ریلوزول

ریلوزول برای درمان اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) اندیکاسیون دارد. ریلوزول برای درمان اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) اندیکاسیون دارد (1)

دوز توصیه شده برای ریلوزول 50 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. ریلوزول باید حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از غذا مصرف شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. آمینوترانسفرازهای سرم را قبل و در طول درمان با ریلوزول اندازه گیری کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. · دوز توصیه شده: 50 میلی گرم دو بار در روز، حداقل 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از غذا مصرف شود (2) · اندازه گیری آمینوترانسفرازهای سرم قبل و در طول درمان (2، 5.1)

قرص ریلوزول، USP 50 میلی‌گرمی به‌صورت قرصی به رنگ سفید تا مایل به سفید، با روکش فیلم کپسولی شکل، با علامت RIL در یک طرف و 50 در طرف دیگر موجود است. قرص: 50 میلی گرم (3)

ریلوزول در بیمارانی که سابقه واکنش های شدید حساسیت به ریلوزول یا هر یک از اجزای آن را دارند (آنافیلاکسی رخ داده است) منع مصرف دارد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران با سابقه واکنش های حساسیت شدید به ریلوزول یا هر یک از اجزای آن (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی · آسیب کبدی: استفاده از ریلوزول در بیماران با افزایش سطح پایه آمینوترانسفرازهای سرم بیش از 5 برابر حد بالای طبیعی توصیه نمی شود. در صورت وجود شواهدی از اختلال عملکرد کبد، ریلوزول را قطع کنید (5.1) · نوتروپنی: به بیماران توصیه کنید هر گونه بیماری تب دار را گزارش کنند (5.2) · بیماری بینابینی ریه: در صورت بروز بیماری بینابینی ریه، ریلوزول را قطع کنید (5.3)

• پانکراتیت: گزارش هایی از پانکراتیت حاد پس از فروش گزارش شده است. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، مصرف ریلوزول را فوراً قطع کنید (5.4)

5.1 آسیب کبدی مواردی از آسیب کبدی ناشی از دارو، که برخی از آنها کشنده بودند، در بیمارانی که ریلوزول مصرف می کردند گزارش شده است. افزایش بدون علامت ترانس آمینازهای کبدی نیز گزارش شده است و در برخی بیماران پس از مصرف مجدد ریلوزول عود کرده است. در مطالعات بالینی، بروز افزایش ترانس آمینازهای کبدی در بیماران تحت درمان با ریلوزول بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود. بروز افزایش ALT بالای 5 برابر حد بالای طبیعی (ULN) در بیماران تحت درمان با ریلوزول 2 درصد بود. حداکثر افزایش در ALT در عرض 3 ماه پس از شروع ریلوزول رخ داد. حدود 50% و 8% از بیماران تحت درمان با ریلوزول در مطالعات 1 و 2 تلفیقی، به ترتیب حداقل یک سطح ALT بالاتر از ULN و بالاتر از 3 برابر ULN داشتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. بیماران را از نظر علائم و نشانه های آسیب کبدی، هر ماه در 3 ماه اول درمان و پس از آن به صورت دوره ای تحت نظر بگیرید. اگر سطح ترانس آمینازهای کبدی بیماران بیش از 5 برابر ULN باشد، استفاده از ریلوزول توصیه نمی شود. در صورت وجود شواهدی از اختلال عملکرد کبد (به عنوان مثال، افزایش بیلی روبین)، مصرف ریلوزول را قطع کنید.

5.2 نوتروپنی مواردی از نوتروپنی شدید (تعداد نوتروفیل مطلق کمتر از 500 در میلی متر مکعب) در 2 ماه اول درمان با ریلوزول گزارش شده است. به بیماران توصیه کنید که بیماری های تب دار را گزارش کنند.

5.3 بیماری بینابینی ریه بیماری بینابینی ریه، از جمله پنومونیت حساسیت مفرط، در بیمارانی که ریلوزول مصرف می‌کنند، رخ داده است. در صورت بروز بیماری بینابینی ریه، مصرف ریلوزول را بلافاصله قطع کنید.

5.4 پانکراتیت پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت نکروزان کشنده و غیر کشنده، در بیماران تحت درمان با ریلوزول در شرایط پس از فروش مشاهده شده است. پانکراتیت هفته ها تا چندین سال پس از شروع مصرف ریلوزول رخ می دهد. به بیماران و مراقبان باید هشدار داده شود که درد شکمی، حالت تهوع، استفراغ و/یا بی اشتهایی می تواند از علائم پانکراتیت باشد که نیاز به ارزیابی فوری پزشکی دارد. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، فورا مصرف ریلوزول را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید. اگر یک علت جایگزین شناسایی شود، ممکن است شروع مجدد ریلوزول در نظر گرفته شود.

مهارکننده‌های قوی تا متوسط CYP1A2: مصرف همزمان ممکن است عوارض جانبی مرتبط با ریلوزول را افزایش دهد (7.1) القاءکننده‌های قوی تا متوسط CYP1A2: مصرف همزمان ممکن است منجر به کاهش اثربخشی شود (7.2) · داروهای کبدی ممکن است برای بیمارانی که ریلوزول سمیت دارند (داروهای سمی با ریلوزول را افزایش می‌دهد) 7.3)

7.1 عواملی که ممکن است غلظت خونی ریلوزول را افزایش دهند مهارکننده‌های CYP1A2 تجویز همزمان ریلوزول (یک سوبسترای CYP1A) با مهارکننده‌های CYP1A2 در یک کارآزمایی بالینی مورد ارزیابی قرار نگرفت. با این حال، یافته‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهد که احتمال افزایش مواجهه با ریلوزول وجود دارد. استفاده همزمان از مهارکننده‌های CYP1A2 قوی یا متوسط (مانند سیپروفلوکساسین، انوکساسین، فلووکسامین، متوکسالن، مکزیلتین، داروهای ضد بارداری خوراکی، تیابندازول، ومورافنیب، زیلوتون) با ریلوزول ممکن است خطر ابتلا به واکنش‌های اجتماعی را افزایش دهد. (12.3) ] .

7.2 عواملی که ممکن است غلظت پلاسمایی ریلوزول را کاهش دهند القاء کننده های CYP1A2 تجویز همزمان ریلوزول (یک سوبسترای CYP1A) با القا کننده های CYP1A2 در یک کارآزمایی بالینی مورد ارزیابی قرار نگرفت. با این حال، یافته‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهد که احتمال کاهش مواجهه با ریلوزول وجود دارد. قرار گرفتن در معرض کمتر ممکن است منجر به کاهش اثربخشی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.3 داروهای هپاتوتوکسیک کارآزمایی‌های بالینی در بیماران ALS بیمارانی را که داروهای همزمان بالقوه سمیت کبدی داشتند (مانند آلوپورینول، متیل دوپا، سولفاسالازین) حذف کردند. بیماران تحت درمان با ریلوزول که سایر داروهای سمی کبدی مصرف می کنند ممکن است در معرض افزایش خطر سمیت کبدی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: · آسیب کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] · نوتروپنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] · بیماری بینابینی ریه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3 مراجعه کنید)]]

• پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بروز بیشتر یا مساوی 5 درصد و بیشتر از دارونما) آستنی، تهوع، سرگیجه، کاهش عملکرد ریه و درد شکم (6.1) برای گزارش عوارض جانبی مشکوک، واکنش‌های جنسی، سقط جنین بود. 1-877-272-7901 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. واکنش های نامطلوب در کارآزمایی های بالینی کنترل شده در کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به ALS (مطالعه 1 و 2)، در مجموع 313 بیمار 50 میلی گرم ریلوزول را دو بار در روز دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی در گروه ریلوزول (حداقل در 5 درصد از بیماران و بیشتر از گروه دارونما) آستنی، حالت تهوع، سرگیجه، کاهش عملکرد ریه و درد شکم بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع مصرف در گروه ریلوزول شد، تهوع، درد شکم، یبوست و افزایش ALT بود. تفاوتی در میزان عوارض جانبی منجر به قطع مصرف در زنان و مردان وجود نداشت. با این حال، بروز سرگیجه در زنان (11%) بیشتر از مردان (4%) بود. مشخصات واکنش های جانبی در بیماران مسن و جوان مشابه بود. داده های کافی برای تعیین اینکه آیا تفاوت هایی در پروفایل واکنش های جانبی در نژادهای مختلف وجود دارد یا خیر وجود نداشت. جدول 1 واکنش های نامطلوبی را که در حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با ریلوزول (50 میلی گرم دو بار در روز) در مطالعه 1 و 2 تلفیقی و با نرخی بالاتر از دارونما رخ داده اند، فهرست می کند. جدول 1. عوارض جانبی در کارآزمایی های تلفیقی کنترل شده با دارونما (مطالعات 1 و 2) در بیماران مبتلا به ALS Riluzole 50 میلی گرم دو بار در روز (N=313) دارونما (N=320) استنی 19% 12% تهوع 16% 11% کاهش عملکرد ریه 9% فشار خون بالا 10% 4% استفراغ 4% 2% آرترالژی 4% 3% سرگیجه 4% 3% خشکی دهان 4% 3% بی خوابی 4% 3% خارش 4% 3% تاکی کاردی 3% 1% نفخ شکم 3% 2% افزایش سرفه 3% 2% ادم محیطی 3% 2% عفونت مجاری ادراری 3% 2% پارستزی محیطی 2% 0% خواب آلودگی 2% 1% سرگیجه 2% 1% اگزما 2% 1% 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده از ریزوآپ شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. · هپاتیت حاد و هپاتیت سمی ایکتریک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] · نارسایی توبولار کلیوی

• پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]

علائم گزارش شده از مصرف بیش از حد پس از مصرف ریلوزول از 1.5 تا 3 گرم (30 تا 60 برابر دوز توصیه شده) شامل انسفالوپاتی سمی حاد، کما، خواب آلودگی، از دست دادن حافظه و متهموگلوبینمی بود. هیچ پادزهر خاصی برای درمان مصرف بیش از حد ریلوزول در دسترس نیست. برای اطلاعات فعلی در مورد مدیریت مسمومیت یا مصرف بیش از حد، با مرکز ملی کنترل مسمومیت به شماره 1-800-222-1222 یا www.poison.org تماس بگیرید.

· بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه ای در مورد ریلوزول در زنان باردار انجام نشده است و گزارش های موردی برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو ناکافی بوده است. خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی و سقط جنین در بیماران مبتلا به اسکلروز جانبی آمیوتروفیک ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. در مطالعاتی که ریلوزول به صورت خوراکی برای حیوانات باردار تجویز شد، سمیت رشدی (کاهش زنده ماندن جنین/فرزند، رشد و تکامل عملکردی) در دوزهای مرتبط بالینی مشاهده شد [به داده ها مراجعه کنید]. بر اساس این نتایج، زنان باید در مورد خطر احتمالی برای جنین مرتبط با استفاده از ریلوزول در دوران بارداری آگاه شوند. داده‌های حیوانی تجویز خوراکی ریلوزول (3، 9 یا 27 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به کاهش رشد جنین (وزن و طول بدن) در دوز بالا شد. دوز میانی، دوز بی اثر برای سمیت رشد جنینی، تقریباً برابر با دوز توصیه شده روزانه انسان (RHDD، 100 میلی گرم) بر اساس mg/m2 است. هنگامی که ریلوزول به صورت خوراکی (3، 10 یا 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی تجویز شد، مرگ و میر جنینی در دوز بالا افزایش یافت و وزن بدن جنین کاهش یافت و تغییرات مورفولوژیکی به طور کلی افزایش یافت، اما کمترین دوز مورد آزمایش قرار گرفت. دوز بدون اثر (3 mg/kg/day) برای سمیت رشد جنینی کمتر از RHDD بر اساس mg/m2 است. سمیت مادری در بالاترین دوز آزمایش شده در موش و خرگوش مشاهده شد. هنگامی که ریلوزول به صورت خوراکی (3، 8 یا 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به موش‌های نر و ماده قبل و در طول جفت‌گیری و موش‌های ماده در طول بارداری و شیردهی تجویز شد، افزایش مرگ و میر جنینی و کاهش زنده‌مانی، رشد و تکامل عملکردی فرزندان پس از تولد در دوز بالا مشاهده شد. دوز میانی، دوز بی اثر برای مسمومیت رشدی قبل و بعد از تولد، تقریباً برابر با RHDD بر اساس mg/m2 است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا ریلوزول در شیر انسان دفع می شود یا خیر. ریلوزول یا متابولیت های آن در شیر موش های شیرده شناسایی شده است. به زنان باید توصیه شود که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و احتمال بروز عوارض جانبی جدی در شیرخواران از ریلوزول ناشناخته است.

8.3 ماده ها و نرها با پتانسیل باروری در موش ها، تجویز خوراکی ریلوزول منجر به کاهش شاخص های باروری و افزایش مرگ و میر جنینی شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ریلوزول در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در مطالعات بالینی ریلوزول، 30 درصد از بیماران 65 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کبدی بیماران با اختلال کبدی خفیف [Child-Pugh's (CP) امتیاز A] یا متوسط ​​(CP امتیاز B) در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد، افزایش در AUC داشتند. بنابراین، بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​ممکن است در معرض افزایش خطر عوارض جانبی باشند. تأثیر نارسایی شدید کبدی بر قرار گرفتن در معرض ریلوزول ناشناخته است. استفاده از ریلوزول در بیماران با افزایش سطح پایه آمینوترانسفرازهای سرم بیش از 5 برابر حد طبیعی یا شواهدی از اختلال عملکرد کبد (به عنوان مثال، افزایش بیلی روبین) توصیه نمی شود [فارماکولوژی بالینی (12.3)].

8.7 بیماران ژاپنی در بیماران ژاپنی احتمال بیشتری وجود دارد که غلظت ریلوزول بالاتری داشته باشند. در نتیجه، خطر عوارض جانبی ممکن است در بیماران ژاپنی بیشتر باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر هیچ مطالعه ای در مورد ریلوزول در زنان باردار انجام نشده است و گزارش های موردی برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو ناکافی بوده است. خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی و سقط جنین در بیماران مبتلا به اسکلروز جانبی آمیوتروفیک ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. در مطالعاتی که ریلوزول به صورت خوراکی برای حیوانات باردار تجویز شد، سمیت رشدی (کاهش زنده ماندن جنین/فرزند، رشد و تکامل عملکردی) در دوزهای مرتبط بالینی مشاهده شد [به داده ها مراجعه کنید]. بر اساس این نتایج، زنان باید در مورد خطر احتمالی برای جنین مرتبط با استفاده از ریلوزول در دوران بارداری آگاه شوند. داده‌های حیوانی تجویز خوراکی ریلوزول (3، 9 یا 27 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به کاهش رشد جنین (وزن و طول بدن) در دوز بالا شد. دوز میانی، دوز بی اثر برای سمیت رشد جنینی، تقریباً برابر با دوز توصیه شده روزانه انسان (RHDD، 100 میلی گرم) بر اساس mg/m2 است. هنگامی که ریلوزول به صورت خوراکی (3، 10 یا 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی تجویز شد، مرگ و میر جنینی در دوز بالا افزایش یافت و وزن بدن جنین کاهش یافت و تغییرات مورفولوژیکی به طور کلی افزایش یافت، اما کمترین دوز مورد آزمایش قرار گرفت. دوز بدون اثر (3 mg/kg/day) برای سمیت رشد جنینی کمتر از RHDD بر اساس mg/m2 است. سمیت مادری در بالاترین دوز آزمایش شده در موش و خرگوش مشاهده شد. هنگامی که ریلوزول به صورت خوراکی (3، 8 یا 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به موش‌های نر و ماده قبل و در طول جفت‌گیری و موش‌های ماده در طول بارداری و شیردهی تجویز شد، افزایش مرگ و میر جنینی و کاهش زنده‌مانی، رشد و تکامل عملکردی فرزندان پس از تولد در دوز بالا مشاهده شد. دوز میانی، دوز بی اثر برای مسمومیت رشدی قبل و بعد از تولد، تقریباً برابر با RHDD بر اساس mg/m2 است.

8.3 ماده ها و نرها با پتانسیل باروری در موش ها، تجویز خوراکی ریلوزول منجر به کاهش شاخص های باروری و افزایش مرگ و میر جنینی شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

ایمنی و اثربخشی ریلوزول در بیماران اطفال ثابت نشده است.

در مطالعات بالینی ریلوزول، 30 درصد بیماران 65 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

ریلوزول یکی از اعضای کلاس بنزوتیازول است. نام شیمیایی ریلوزول 2-آمینو-6-(تری فلورومتوکسی) بنزوتیازول است. فرمول مولکولی آن C 8 H 5 F 3 N 2 OS و وزن مولکولی آن 234.2 است. ساختار شیمیایی: ریلوزول یک پودر سفید تا کمی زرد است که آزادانه در استونیتریل، در الکل، در متیلن کلرید، بسیار کمی در هگزان و آب محلول است. قرص Riluzole، USP به صورت قرصی به رنگ سفید تا مایل به سفید، با روکش فیلم کپسولی شکل، با علامت RIL در یک طرف و 50 در سمت دیگر موجود است. هر قرص روکش شده با فیلم برای مصرف خوراکی حاوی 50 میلی گرم ریلوزول و مواد غیر فعال زیر است: هسته: دی بیسیک کلسیم فسفات دی هیدرات، USP. سدیم کراسکارملوز، USP/NF؛ هیپروملوز، USP؛ سلولز میکرو کریستالی، USP/NF؛ استئارات منیزیم، USP/NF؛ دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، USP/NF. پوشش فیلم: Opadry Y-1-7000H سفید (هیپروملوز، USP؛ دی اکسید تیتانیوم، USP. پلی اتیلن گلیکول 400، NF) riluzole-st

12.1 مکانیسم اثر مکانیسمی که توسط آن ریلوزول اثرات درمانی خود را در بیماران مبتلا به ALS اعمال می کند ناشناخته است.

12.2 فارماکودینامیک فارماکودینامیک بالینی ریلوزول در انسان مشخص نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک جدول 2 پارامترهای فارماکوکینتیک ریلوزول را نشان می دهد. جدول 2. پارامترهای فارماکوکینتیک جذب ریلوزول A فراهمی زیستی (خوراکی) تقریباً 60٪ تناسب دوز خطی در محدوده دوز 25 میلی گرم تا 100 میلی گرم هر 12 ساعت (1/2 تا 2 برابر دوز توصیه شده) اثر غذایی AUC ↓ 20% چربی بالا و C توزیع 96% اتصال به پروتئین پلاسما (عمدتا به آلبومین و لیپوپروتئین ها) لیموترش نیمه عمر حذف

• 12 ساعت (CV=35%)
• تنوع بالای بین فردی در پاکسازی ریلوزول به طور بالقوه به تنوع CYP1A2 نسبت داده می شود. پیامدهای بالینی مشخص نیست. تجمع تقریباً 2 برابر متابولیسم کسر متابولیزه شده (% دوز) حداقل 88% مسیر(های) متابولیک اولیه [in n vitro]
• اکسیداسیون: CYP1A2
• گلوکورونیداسیون مستقیم و متوالی: متابولیت های فعال UGT-HP4 برخی از متابولیت ها از نظر دارویی در شرایط آزمایشگاهی فعال به نظر می رسند، اما پیامدهای بالینی آن مشخص نیست. دفع مسیرهای دفع اولیه (% دوز)
• مدفوع: 5%
• ادرار: 90٪ (2٪ ریلوزول بدون تغییر) جمعیت های خاص نارسایی کبدی در مقایسه با داوطلبان سالم، AUC ریلوزول در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کبدی خفیف (CP نمره A) تقریباً 3 برابر بیشتر بود (نمرات BCPpa مزمن متوسط). فارماکوکینتیک ریلوزول در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (CP امتیاز C) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نژاد پاکسازی ریلوزول در مردان ژاپنی 50 درصد کمتر از افراد قفقازی بود، پس از نرمال شدن وزن بدن [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. جنسیت میانگین AUC ریلوزول در بیماران زن تقریباً 45 درصد بیشتر از بیماران مرد بود. افراد سیگاری پاکسازی ریلوزول در افراد سیگاری 20 درصد بیشتر از افراد غیرسیگاری بود. بیماران سالمند و بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید سن 65 سال یا بالاتر و نارسایی متوسط ​​تا شدید کلیوی تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک ریلوزول ندارند. فارماکوکینتیک ریلوزول در بیماران تحت همودیالیز ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی داروها با پیوند زیاد به پروتئین های پلاسما ریلوزول و وارفارین بسیار به پروتئین های پلاسما متصل می شوند. در شرایط آزمایشگاهی، ریلوزول هیچ جابجایی وارفارین را از پروتئین های پلاسما نشان نداد. اتصال ریلوزول به پروتئین های پلاسما تحت تأثیر وارفارین، دیگوکسین، ایمی پرامین و کینین در غلظت های درمانی بالا در شرایط آزمایشگاهی قرار نگرفت.

مکانیسمی که ریلوزول اثرات درمانی خود را در بیماران مبتلا به ALS اعمال می کند ناشناخته است.

فارماکودینامیک بالینی ریلوزول در انسان مشخص نشده است.

جدول 2 پارامترهای فارماکوکینتیک ریلوزول را نشان می دهد. جدول 2. پارامترهای فارماکوکینتیک جذب ریلوزول A فراهمی زیستی (خوراکی) تقریباً 60٪ تناسب دوز خطی در محدوده دوز 25 میلی گرم تا 100 میلی گرم هر 12 ساعت (1/2 تا 2 برابر دوز توصیه شده) اثر غذایی AUC ↓ 20% چربی بالا و C توزیع 96% اتصال به پروتئین پلاسما (عمدتا به آلبومین و لیپوپروتئین ها) لیموترش نیمه عمر حذف

• 12 ساعت (CV=35%)
• تنوع بالای بین فردی در پاکسازی ریلوزول به طور بالقوه به تنوع CYP1A2 نسبت داده می شود. پیامدهای بالینی مشخص نیست. تجمع تقریباً 2 برابر متابولیسم کسر متابولیزه شده (% دوز) حداقل 88% مسیر(های) متابولیک اولیه [in n vitro]
• اکسیداسیون: CYP1A2
• گلوکورونیداسیون مستقیم و متوالی: متابولیت های فعال UGT-HP4 برخی از متابولیت ها از نظر دارویی در شرایط آزمایشگاهی فعال به نظر می رسند، اما پیامدهای بالینی آن مشخص نیست. دفع مسیرهای دفع اولیه (% دوز)
• مدفوع: 5%
• ادرار: 90٪ (2٪ ریلوزول بدون تغییر) جمعیت های خاص نارسایی کبدی در مقایسه با داوطلبان سالم، AUC ریلوزول در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کبدی خفیف (CP نمره A) تقریباً 3 برابر بیشتر بود (نمرات BCPpa مزمن متوسط). فارماکوکینتیک ریلوزول در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (CP امتیاز C) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نژاد پاکسازی ریلوزول در مردان ژاپنی 50 درصد کمتر از افراد قفقازی بود، پس از نرمال شدن وزن بدن [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. جنسیت میانگین AUC ریلوزول در بیماران زن تقریباً 45 درصد بیشتر از بیماران مرد بود. افراد سیگاری پاکسازی ریلوزول در افراد سیگاری 20 درصد بیشتر از افراد غیرسیگاری بود. بیماران سالمند و بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید سن 65 سال یا بالاتر و نارسایی متوسط ​​تا شدید کلیوی تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک ریلوزول ندارند. فارماکوکینتیک ریلوزول در بیماران تحت همودیالیز ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی داروها با پیوند زیاد به پروتئین های پلاسما ریلوزول و وارفارین بسیار به پروتئین های پلاسما متصل می شوند. در شرایط آزمایشگاهی، ریلوزول هیچ جابجایی وارفارین را از پروتئین های پلاسما نشان نداد. اتصال ریلوزول به پروتئین های پلاسما تحت تأثیر وارفارین، دیگوکسین، ایمی پرامین و کینین در غلظت های درمانی بالا در شرایط آزمایشگاهی قرار نگرفت.

و جهش زایی و اختلال در باروری سرطان زایی ریلوزول در موش ها یا موش های صحرایی زمانی که به مدت 2 سال در دوزهای خوراکی روزانه تا 20 و 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، سرطان زا نبود که تقریباً برابر با دوز توصیه شده روزانه انسان (RHDD، 100 میلی گرم 2) بر اساس میلی گرم در هر کیلوگرم است. جهش زایی ریلوزول در آزمایشات آزمایشگاهی (جهش معکوس باکتریایی (Ames)، لنفوم موش tk، سنجش انحراف کروموزومی در لنفوسیت های انسانی)، و در داخل بدن (سیتوژنتیک موش و میکرونوکلئوس موش) منفی بود. N-hydroxyriluzole، متابولیت فعال اصلی ریلوزول، برای clastogenicity در روش in vitro لنفوم tk موش و در روش آزمایشگاهی میکرونوکلئوس با استفاده از همان رده سلولی لنفوم موش مثبت بود. N-hydroxyriluzole در سنجش جهش ژن HPRT، روش ایمز (با و بدون موش یا همستر S9)، سنجش انحراف کروموزومی آزمایشگاهی در لنفوسیت‌های انسانی، و سنجش میکرونوکلئوس موش in vivo منفی بود. اختلال باروری هنگامی که ریلوزول (3، 8 یا 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم) به صورت خوراکی در موش‌های نر و ماده قبل و در طول جفت‌گیری تجویز شد و در ماده‌ها در طول بارداری و شیردهی ادامه پیدا کرد، شاخص‌های باروری کاهش یافت و در دوز بالا قدرت جنینی افزایش یافت. این دوز همچنین با سمیت مادری همراه بود. دوز میانی، یک دوز بی اثر برای اثرات بر باروری و رشد اولیه جنین، تقریباً برابر با RHDD بر اساس mg/m2 است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیماران توصیه کنید در صورت تجربه به پزشک خود اطلاع دهند: آسیب کبدی به بیماران توصیه کنید که ریلوزول می تواند باعث آسیب کبدی شود که می تواند کشنده باشد. بیماران را از علائم یا علائم بالینی حاکی از اختلال عملکرد کبدی (به عنوان مثال، حالت تهوع، استفراغ، درد شکمی، خستگی، بی اشتهایی، یا زردی و/یا ادرار تیره) آگاه کنید و در صورت بروز این علائم یا علائم، فوراً با پزشک تماس بگیرید. نوتروپنی به بیماران توصیه کنید که ریلوزول می تواند باعث نوتروپنی شود و در صورت داشتن تب به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیماری بینابینی ریه به بیماران توصیه کنید که ریلوزول می تواند باعث بیماری ریه بینابینی شود و در صورت داشتن علائم تنفسی (مانند سرفه خشک و تنفس دشوار یا سخت) به پزشک خود گزارش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. پانکراتیت به بیماران توصیه کنید که ریلوزول می تواند باعث پانکراتیت شود و در صورت داشتن درد شکمی، تهوع، استفراغ و/یا بی اشتهایی به پزشک خود گزارش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. تولید شده توسط: Alkem Laboratories Ltd., Mumbai - 400 013, India. توزیع شده توسط: Ascend Laboratories, LLC Bedminster, NJ 07921 تجدید نظر: آوریل 2026 PT 1789-05