ریلزابروتینیب

WAYRILZ برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایمنی پایدار یا مزمن (ITP) که پاسخ ناکافی به درمان قبلی داشته اند نشان داده شده است. WAYRILZ یک مهارکننده کیناز است که برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایمنی پایدار یا مزمن (ITP) که پاسخ ناکافی به درمان قبلی داشته اند نشان داده شده است. (1)

برای توصیه های مهم قبل از درمان، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.1، 2.3) دوز توصیه شده: 400 میلی گرم خوراکی دو بار در روز. به طور کامل با آب، با یا بدون غذا قورت دهید. قرص ها را نبرید، له نکنید یا نجوید. (2.2)

2.1 آزمایش توصیه شده قبل از شروع WAYRILZ وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را قبل از شروع درمان WAYRILZ بررسی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده WAYRILZ 400 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. WAYRILZ را می توان تقریباً در همان زمان هر روز با یا بدون غذا مصرف کرد. در بیمارانی که علائم گوارشی را تجربه می کنند، مصرف WAYRILZ همراه با غذا ممکن است تحمل را بهبود بخشد. به بیماران توصیه کنید که قرص ها را به طور کامل با یک لیوان آب قورت دهند. به بیماران توصیه کنید که قرص ها را بریده، له نکنند و نجوند. در صورت فراموشی یک نوبت، بیماران باید دوز فراموش شده وایریلز را در اسرع وقت در همان روز و با فاصله حداقل 2 ساعت از دوز برنامه ریزی شده بعدی بعدی مصرف کنند. در صورت مصرف آنتی اسید یا آنتاگونیست گیرنده هیستامین H2، دوز WAYRILZ را حداقل 2 ساعت قبل از آنتی اسید یا آنتاگونیست گیرنده هیستامین H2 تجویز کنید.

2.3 نظارت و تغییرات دوز برای سمیت کبدی بیلی روبین و ترانس آمینازها را در ابتدا و همانطور که از نظر بالینی در طول درمان با WAYRILZ نشان داده شده است، ارزیابی کنید. برای بیمارانی که بعد از WAYRILZ آزمایش‌های کبدی غیرطبیعی ایجاد می‌کنند، بیشتر از نظر ناهنجاری‌های تست کبدی و علائم و نشانه‌های بالینی سمیت کبدی تحت نظر باشند. اگر مشکوک به آسیب کبدی ناشی از دارو (DILI) هستید، از مصرف WAYRILZ خودداری کنید. پس از تایید DILI، WAYRILZ را قطع کنید.

قرص ها: هر قرص 400 میلی گرمی روکش شده به رنگ نارنجی، کپسولی شکل و با علامت "P" در یک طرف و "400" در طرف دیگر است. قرص: 400 میلی گرم (3)

هیچ کدام

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت های جدی: بیماران را از نظر علائم و نشانه های عفونت تحت نظر بگیرید، به سرعت ارزیابی کنید و درمان کنید. (5.1) سمیت کبدی، از جمله آسیب کبدی ناشی از دارو: بیلی روبین و ترانس آمینازها را در ابتدا و همانطور که از نظر بالینی در طول درمان نشان داده شده است، ارزیابی کنید. (5.2) سمیت جنینی- جنینی: بر اساس داده های اولیه حیوانی، WAYRILZ ممکن است باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنید. (5.3، 8.1، 8.3)

5.1 عفونت های جدی خطر افزایش عفونت های جدی (از جمله باکتریایی، ویروسی یا قارچی) در بیماران تحت درمان با مهارکننده های تیروزین کیناز بروتون (BTK) از جمله WAYRILZ ممکن است رخ دهد. در کارآزمایی LUNA-3، پنومونی کشنده در یک شرکت‌کننده در گروه WAYRILZ رخ داد. سایر عفونت‌های جدی [هر یک (0.8٪)] شامل عفونت COVID-19، عفونت زخم، و یک بیمار عفونت مجاری ادراری و آبسه کلیه را تجربه کرد. بیماران را از نظر علائم و نشانه های عفونت تحت نظر بگیرید و به طور مناسب درمان کنید.

5.2 سمیت کبدی، از جمله آسیب کبدی ناشی از دارو سمیت کبدی، از جمله موارد شدید، تهدید کننده زندگی، و بالقوه کشنده DILI، می تواند در بیماران تحت درمان با مهارکننده های BTK رخ دهد. در کارآزمایی‌های بالینی WAYRILZ در بیماران مبتلا به ITP، افزایش ترانس آمینازهای کبدی رخ داد و عموماً شدت آن خفیف تا متوسط ​​بود. بیلی روبین و ترانس آمینازها را در ابتدا و همانطور که از نظر بالینی در طول درمان با WAYRILZ نشان داده شده است، ارزیابی کنید. برای بیمارانی که بعد از WAYRILZ آزمایش‌های کبدی غیرطبیعی ایجاد می‌کنند، بیشتر از نظر ناهنجاری‌های تست کبدی و علائم و نشانه‌های بالینی سمیت کبدی تحت نظر باشند. اگر مشکوک به DILI است، از WAYRILZ خودداری کنید. پس از تایید DILI، WAYRILZ را قطع کنید.

5.3 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته‌های حاصل از مطالعات اولیه تولید مثل حیوانی، WAYRILZ ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. یافته‌های نامطلوب احشایی و اسکلتی در جنین‌های موش صحرایی با دوز سمی برای مادر در مواجهه‌های 22 برابر قرار گرفتن در معرض انسان [براساس ناحیه زیر منحنی (AUC)] در حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) و ناهنجاری‌های احشایی کلیوی در یک جنین خرگوش منفرد در زمان قرار گرفتن در معرض MAUR در 5.6 برابر انسان روی داد. قبل از شروع درمان با WAYRILZ وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با WAYRILZ و به مدت 1 هفته پس از دوز نهایی از یک روش موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

مهارکننده های CYP3A: از مصرف همزمان با مهارکننده های CYP3A متوسط ​​یا قوی خودداری کنید. (7.1) القاء کننده های CYP3A: از مصرف همزمان با القا کننده های CYP3A متوسط ​​یا قوی خودداری کنید. (7.1) عوامل کاهش دهنده اسید معده: از مصرف همزمان با مهارکننده های پمپ پروتون (PPIs) خودداری کنید. WAYRILZ باید حداقل 2 ساعت قبل از مصرف آنتی اسید یا آنتاگونیست گیرنده H2 تجویز شود. (7.1)

7.1 اثر سایر داروها بر مهار کننده های CYP3A قوی و متوسط ​​WAYRILZ از مصرف همزمان WAYRILZ با مهار کننده های CYP3A قوی یا متوسط ​​خودداری کنید. اگر نمی‌توان از مهارکننده‌های CYP3A قوی یا متوسط ​​اجتناب کرد و این مهارکننده‌ها در کوتاه‌مدت (مانند داروهای ضدعفونی به مدت هفت روز یا کمتر) استفاده می‌شوند، درمان با WAYRILZ را قطع کنید. از مصرف همزمان گریپ فروت، استار فروت و محصولات حاوی این میوه ها و پرتقال سویا با WAYRILZ خودداری کنید، زیرا اینها مهارکننده های متوسط ​​و قوی CYP3A هستند. Rilzabrutinib یک سوبسترای CYP3A است. مصرف همزمان با یک مهارکننده قوی یا متوسط ​​CYP3A باعث افزایش Cmax و AUC ریلزابروتینیب می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که خطر عوارض جانبی WAYRILZ را افزایش می دهد. القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A از مصرف همزمان WAYRILZ با القا کننده های CYP3A قوی یا متوسط ​​خودداری کنید. Rilzabrutinib یک سوبسترای CYP3A است. مصرف همزمان با یک القاکننده قوی یا متوسط ​​CYP3A باعث کاهش Rilzabrutinib Cmax و AUC می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است اثربخشی WAYRILZ را کاهش دهد. عوامل کاهش دهنده اسید معده دوز WAYRILZ را حداقل 2 ساعت قبل از تجویز آنتی اسید یا آنتاگونیست گیرنده هیستامین H2 تجویز کنید. از مصرف همزمان مهارکننده های پمپ پروتون با WAYRILZ خودداری کنید. Rilzabrutinib حلالیت وابسته به pH را نشان می دهد. عوامل کاهش دهنده اسید قرار گرفتن در معرض ریلزابروتینیب را کاهش می دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است کارایی WAYRILZ را کاهش دهد.

7.2 تأثیر WAYRILZ بر سایر داروها بسترهای CYP3A برای واکنش های جانبی سوبسترای CYP3A که همزمان تجویز می شود، بیشتر نظارت کنید و تنظیم دوز را مطابق با اطلاعات تجویزی بستر CYP3A در نظر بگیرید. Rilzabrutinib یک مهارکننده متوسط ​​CYP3A است و قرار گرفتن در معرض این سوبستراها را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که خطر عوارض جانبی مرتبط با این بسترها را افزایش می دهد. بسترهای P-gp، BCRP، و OATP1B برای واکنش‌های نامطلوب سوبسترای P-gp، BCRP، یا OATP1B که همزمان تجویز می‌شوند، بیشتر نظارت کنید، مگر اینکه در اطلاعات تجویز بستر، زمانی که WAYRILZ همزمان با غلظت‌های P-gp، BCP1BB، یا OATP1B، کمترین غلظت سرب را تغییر می‌دهد، توصیه می‌شود. واکنش های نامطلوب Rilzabrutinib یک مهارکننده P-gp، BCRP و OATP1B در شرایط آزمایشگاهی است. اثر مصرف همزمان WAYRILZ با سوبستراهای OATP1B و BCRP در مطالعات بالینی ثابت نشده است. با این حال، بر اساس پتانسیل مهاری در شرایط آزمایشگاهی [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، استفاده همزمان از WAYRILZ ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این بسترها را افزایش دهد.

عوارض جانبی مهم بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: عفونت های جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سمیت کبدی، از جمله آسیب کبدی ناشی از دارو [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] شایع ترین واکنش های جانبی (شیوع ناخواسته، سردرد ≥10٪) بود. درد و COVID-19. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Genzyme Corporation به شماره 1-800-633-1610 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی WAYRILZ در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور (DB)، کنترل شده با دارونما و گروه موازی (LUNA-3)، که در آن 202 بیمار بزرگسال مبتلا به ITP دائمی یا مزمن WAYRILZ (n=133) یا دارونما (n=69) را دریافت کردند [به مطالعات بالینی مراجعه کنید] (1) مورد ارزیابی قرار گرفت. در طول دوره 24 هفته ای DB، میانگین مدت قرار گرفتن در معرض WAYRILZ 98 روز (محدوده: 22 تا 182) بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥10%) اسهال، حالت تهوع، سردرد، درد شکم و COVID-19 بود. عوارض جانبی منجر به قطع WAYRILZ شامل اریتم ندوزوم، نوتروپنی، آرترالژی، سوء هاضمه، سردرد، درد در اندام‌ها، ناراحتی شکمی، اسهال، تهوع و ذات‌الریه بود و در 5/4 درصد از بیماران رخ داد. جدول 1 واکنش های جانبی رایج از مطالعه LUNA-3 را نشان می دهد. جدول 1: عوارض جانبی رایج عوارض جانبی که در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با WAYRILZ و حداقل 3 درصد بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داده است. در بیماران مبتلا به ITP در طول دوره دوسوکور مطالعه LUNA-3 واکنش‌های جانبی WAYRILZ (N=133) دارونما (N=69) همه درجات % درجه 3 یا بالاتر % همه درجات % درجه 3 یا بالاتر % اسهال 32 0 10 0 تهوع 78 هس 20 درد شکم ترم گروهی 14 0 1 0 کووید-19 14 0.8 4 0 آرترالژی 9 0 4 0 سرگیجه 8 0 1 0 نازوفارنژیت 7 0 3 0 استفراغ 7 0 1 0 سوء هاضمه 5 0 0 0 0 Cough 0 0 عوارض جانبی خاص رویدادهای گوارشی در دوره DB مطالعه LUNA-3، شایع ترین عوارض جانبی گوارشی (GI) اسهال (32%)، تهوع (20%) و درد شکم (14%) در گروه WAYRILZ بود. این رویدادها درجه 1 یا 2 بودند. از بین کسانی که عوارض جانبی GI را تجربه کردند، 2 بیمار به دلیل عوارض جانبی GI درمان را قطع کردند. بهبود یا بهبودی با درمان حمایتی که امکان ادامه درمان WAYRILZ را فراهم می‌کند در 91 درصد بیماران مبتلا به اسهال، 85 درصد با حالت تهوع و 79 درصد با درد شکم رخ داده است. نوتروپنی در دوره DB مطالعه LUNA-3، نوتروپنی درجه 1 یا 2 در 11 درصد از بیماران گروه WAYRILZ رخ داد.

در صورت مصرف بیش از حد، بیمار را از نظر هر گونه علائم یا علائم عوارض جانبی به دقت تحت نظر بگیرید و بلافاصله درمان علامتی مناسب را آغاز کنید. برای توصیه‌های بیشتر برای مدیریت مصرف بیش از حد، با خط راهنمای Poison Help (1-800-222-1222) یا یک سم‌شناس پزشکی تماس بگیرید.

خلاصه خطر بر اساس داده های حیوانی، WAYRILZ ممکن است باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی ریلزابروتینیب به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی در مواجهه 4 تا 10 برابر انسان (بر اساس AUC) با حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) 400 میلی‌گرم دو بار در روز، عوارض رشدی نامطلوب ایجاد نکرد. با این حال، یافته‌های نامطلوب احشایی و اسکلتی در جنین‌های موش صحرایی با دوز سمی مادر در مواجهه 22 برابر انسان (بر اساس AUC) در MRHD رخ داد (به داده‌ها مراجعه کنید). هیچ داده بالینی در دسترس در مورد استفاده از WAYRILZ در دوران بارداری برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن و سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی Rilzabrutinib داده‌شده به موش‌های باردار از طریق گاواژ خوراکی با دوز 50، 150 یا 300 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی (روز 7 تا 17 حاملگی) در مواجهه‌هایی که تقریباً 10 برابر بیشتر از دوز بالینی توصیه‌شده برای انسان (AUR HDC در حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان) بود، اثرات نامطلوبی بر رشد جنین و جنین نداشت. افزایش بروز از دست دادن پس از لانه گزینی (25%)، استخوان سازی تاخیری مرتبط با میانگین وزن جنین به طور قابل توجهی کمتر (24%)، و افزایش ناهنجاری های اسکلتی (اسکولیوز) و احشایی (ناهنجاری های عروق اصلی، دستگاه ادراری تناسلی و کلیه) در یک مطالعه مقدماتی با میزان سمیت 50 میلی گرم در روز در موش صحرایی مادری رخ داد. که منجر به قرار گرفتن در معرض 22 برابر مواجهه بالینی شد در MRHD، بر اساس AUC. Rilzabrutinib داده شده به خرگوش های باردار از طریق گاواژ خوراکی با دوز 10، 30 یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام زایی (روز بارداری 7 تا 19) در مواجهه با مواجهه تقریباً 4 برابر مواجهه بالینی در MRHD، بر اساس AUC، اثرات نامطلوبی بر رشد جنین و جنین ایجاد نکرد. ناهنجاری‌های احشایی کلیه در یک جنین منفرد در یک مطالعه مقدماتی در خرگوش‌ها با دوز 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز رخ داد که منجر به قرار گرفتن در معرض 6/5 برابر بیشتر از مواجهه بالینی در MRHD بر اساس AUC شد. در یک مطالعه مسمومیت رشدی قبل و بعد از تولد، ریلزابروتینیب با گاواژ خوراکی در دوزهای 50، 150 یا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره های بارداری، زایمان و شیردهی (روز 7 بارداری تا روز 21 شیردهی) به موش های باردار داده شد. کاهش وزن بدن در نوزادان در حضور سمیت مادری با دوز 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، در مواجهه تقریباً 18 برابر MRHD بر اساس AUC مشاهده شد. هیچ اثری از ریلزابروتینیب بر توانایی فرزندان F1 برای تولید مثل یا رشد بعدی F2 در هر دوزی وجود نداشت.

ایمنی و اثربخشی WAYRILZ در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از 202 بیمار در مطالعه LUNA-3 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، 36 (18٪) بیمار 65 سال و بالاتر و 9 (5٪) بیمار 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی و اثربخشی بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و جوان تر مشاهده نشد.

WAYRILZ (Rilzabrutinib) یک مهارکننده کیناز است. Rilzabrutinib یک جامد سفید تا مایل به سفید است که آزادانه در اتانول محلول است، به مقدار کمی در الکل ایزوپروپیل حل می شود و عملاً در آب نامحلول است. نام شیمیایی ریلزابروتینیب 1-Piperidinepropanenitrile, 3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d است. ]پیریمیدین-1-ایل]-α-[2-متیل-2-[4-(3-اکستانیل)-1-پیپرازینیل]پروپیلیدین]-β-اکسو-، (3R)-. فرمول مولکولی C 36 H 40 FN 9 O 3 و وزن مولکولی 665.77 دالتون است. فرمول ساختاری شیمیایی ریلزابروتینیب در زیر نشان داده شده است: هر قرص روکش شده با فیلم WAYRILZ برای تجویز خوراکی حاوی 400 میلی گرم ریلزابروتینیب است. مواد غیرفعال موجود در هسته قرص کروسپوویدون (نوع A)، سلولز میکروکریستالی و سدیم استئاریل فومارات است. مواد غیر فعال در پوشش قرص عبارتند از FD&C زرد #6/آلومینیوم FCF زرد غروب آفتاب، ماکروگل/پلی اتیلن گلیکول (PEG)، پلی وینیل الکل تا حدی هیدرولیز شده، تالک و دی اکسید تیتانیوم. ساختار شیمیایی

Rilzabrutinib is a small-molecule, covalent, reversible kinase inhibitor targeting Bruton's tyrosine kinase (BTK). Rilzabrutinib mediates its therapeutic effect in ITP through immune modulation including 1) inhibition of B cell activation, and 2) interruption of antibody-coated cell phagocytosis by Fcγ receptor (FcγR) in spleen and liver. In vitro , rilzabrutinib reduced autoantibody signaling mediated through the FcγR pathway, blocked B cell signaling, and decreased autoantibody generation through effects on B cell activation.

Plasma Exposure and BTK Occupancy WAYRILZ has a short duration of systemic exposure with a long duration of action on the target due to its slow dissociation from BTK. At therapeutic doses in healthy participants, durable BTK occupancy in peripheral blood mononuclear cells was observed over a 24-hour period. Cardiac Electrophysiology In a Thorough QT study, concentration dependent shortening in the QTc interval was observed. Following a single dose of rilzabrutinib 400 mg, the mean maximum QTcF decrease of -7 msec (90% confidence interval: -9 msec to -5 msec) was observed at 2 hours post-dose. The mean maximum QTcF decrease at exposures 4-fold the highest recommended dose, i.e., 400 mg BID, was -10 msec (90% confidence interval: -12 msec to -8 msec) at 2 hours post-dose.

The pharmacokinetics of rilzabrutinib are presented as geometric mean (% coefficient of variation) unless otherwise specified. The C max and AUC of rilzabrutinib increase proportionally following administration of multiple doses of 300 mg to 600 mg. Steady-state plasma levels are reached within 3 days with accumulation up to 1.3-fold at the approved recommended dosage. Following daily doses of 400 mg rilzabrutinib twice daily, the steady-state C max and AUC24h are 150 ng/mL (56%) and 1540 ng.h/mL (57.5%), respectively. Absorption The absolute oral bioavailability of rilzabrutinib is 4.7%. Following a single oral dose of 400 mg rilzabrutinib, the median time to peak plasma concentration (T max ) is approximately 2 hours. Effect of Food: Rilzabrutinib AUC and C max decreased by 20% and 31%, respectively, following administration of a single oral 400 mg dose with a high fat meal (approximately 1,000 calories with 50% of total caloric content from fat). Distribution The volume of distribution at terminal phase (Vz) after IV administration is 149L. Rilzabrutinib is 97.5% bound to plasma proteins and the blood-to-plasma ratio is 0.786. Metabolism Rilzabrutinib is predominantly metabolized by cytochrome P450 3A. Elimination The clearance of rilzabrutinib is time-independent. Following multiple doses of 400 mg twice daily rilzabrutinib in patients with ITP, mean CL/F ranged from 246 to 911 L/h. Based on the population pharmacokinetic analysis in patients with ITP, the mean CL/F was 516 L/h. In Phase 1 studies, the half-life of rilzabrutinib ranged between 1.6 to 4.5 hours. Excretion Following administration of a single 400 mg 14C-labeled rilzabrutinib dose in healthy subjects, approximately 86% of the dose was recovered in feces (9% unchanged) and to a lesser extent in urine (~5%) and bile (~6%). Approximately 0.03% of rilzabrutinib was excreted unchanged in the urine. Special Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of rilzabrutinib were observed based on age (12 to 80 years), sex, race, mild to moderate renal impairment (CL CR 46 to 89 mL/min), or mild hepatic impairment (Child-Pugh class A). Rilzabrutinib exposure (both C max and AUC) increased by approximately 4.5-fold in participants with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B). Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) and CL CR <46 mL/min have not been studied. Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches Effect of Other Drugs on Rilzabrutinib Strong CYP3A inhibitors : Concomitant use with ritonavir (strong CYP3A inhibitor) increased rilzabrutinib C max by approximately 5-fold and AUC by 8-fold at steady state. Moderate CYP3A inhibitors : Concomitant use with moderate CYP3A inhibitors (fluconazole, erythromycin and verapamil) is predicted to increase rilzabrutinib C max and AUC by approximately 3-fold at steady state. Weak CYP3A inhibitors : Cimetidine is predicted to increase rilzabrutinib C max by approximately 2-fold and AUC by 1.6-fold. Strong CYP3A inducers : Coadministration of rifampin (strong CYP3A inducer) decreased rilzabrutinib C max and AUC by approximately 80% at steady state. Moderate CYP3A inducers : Coadministration of moderate CYP3A inducers (efavirenz, rifabutin) is predicted to reduce rilzabrutinib C max and AUC by up to 70% at steady state. Weak CYP3A inducers : Modafinil is predicted to reduce rilzabrutinib C max and AUC by 20%. Proton pump inhibitor : Coadministration of esomeprazole (proton pump inhibitor) decreased rilzabrutinib C max by 55% and AUC by 51%. H2 receptor antagonist : Administration of famotidine (H2 receptor antagonist) two hours after the evening dose of rilzabrutinib decreased the next morning dose of rilzabrutinib C max by 35% and AUC by 28%. P-glycoprotein (P-gp) inhibitor : Coadministration of quinidine (P-gp inhibitor) increased rilzabrutinib C max and AUC by approximately 13% at steady state. Effect of Rilzabrutinib on Other Drugs CYP3A4 substrates : Concomitant use of a single dose of rilzabrutinib 400 mg with midazolam (sensitive CYP3A inhibitor) increased midazolam C max and AUC by 2.2-fold as observed in study with healthy participants. Midazolam AUC is predicted to increase up to 3.0-fold in patients with immune thrombocytopenia following coadministration with 400 mg rilzabrutinib twice daily. In Vitro Studies CYP Enzymes : Rilzabrutinib is a substrate of CYP3A. Rilzabrutinib is both an inhibitor and inducer of CYP3A. Transporters : Rilzabrutinib is a substrate of P-gp and BCRP, but not a substrate for OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, or BSEP. Rilzabrutinib inhibits P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, and BSEP at clinically relevant concentrations.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Rilzabrutinib was not carcinogenic in a 6-month study in Tg.rasH2 mice at doses up to 300 mg/kg/day. In a 2-year rat carcinogenicity study at doses of 10, 30 or 100 and 5, 15 or 50 mg/kg/day in males and females, respectively, there were no rilzabrutinib-related tumors. The non-carcinogenic dose was the highest dose tested of 100 mg/kg/day for males and 50 mg/kg/day for females. Rilzabrutinib was not mutagenic in an in vitro bacterial reverse mutagenicity (Ames) assay, was not clastogenic in an in vitro human peripheral lymphocyte chromosomal aberration assay, nor was it clastogenic in an in vivo bone marrow micronucleus assay in rats. In a fertility study in male and female rats, rilzabrutinib was administered for a minimum of 28 days (males) and 15 days (females) prior to cohabitation and continued through gestation day 7 at doses of 50, 150 or 300 mg/kg/day by oral gavage. Rilzabrutinib had no effect on mating, estrous cycle, fertility, sperm parameters, or any ovarian and uterine parameters at any dose.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Storage Instructions Instruct patients to store WAYRILZ at room temperature in the original package and to protect from light and moisture. Administration Instructions Instruct patients to take WAYRILZ orally twice daily at approximately the same time each day with or without food. Advise patients that WAYRILZ tablets should be swallowed whole with a glass of water, and not to cut, crush or chew the tablets [see Dosage and Administration (2.2) ] . Missed Dose Advise patients that if they miss a dose of WAYRILZ, they should take it as soon as possible on the same day and at least 2 hours apart from the next regular scheduled dose. Drug Interactions Advise patients to inform their healthcare providers of all concomitant medications, including over-the-counter medications, vitamins, and herbal supplements. Advise patients to avoid eating grapefruit, starfruit, and Seville oranges and products containing these fruits with WAYRILZ [see Drug Interactions (7.1 , 7.2) ] . Serious Infections Advise patients of the possibility of serious infection, and to report any signs or symptoms [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Hepatotoxicity, Including Drug-Induced Liver Injury Inform patients that liver problems, including severe, life-threatening, or fatal hepatitis, DILI and abnormalities in liver tests, have occurred in patients treated with BTK inhibitors. Advise patients to contact their healthcare provider immediately if they experience abdominal discomfort, dark urine, or jaundice [ see Warnings and Precautions (5.2) ]. Embryo-Fetal Toxicity Advise female patients of reproductive potential that WAYRILZ may cause fetal harm and to inform their healthcare providers of a known or suspected pregnancy. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with WAYRILZ and for 1 week after the last dose [see Warnings and Precautions (5.3) , Use in Specific Populations (8.1 , 8.3) ] . Lactation Advise women not to breastfeed during treatment with WAYRILZ and for at least 1 week after the final dose [see Use in Specific Populations (8.2) ] .

Storage Store at room temperature between 20°C to 25°C (68°F to 77°F); excursions are permitted between 15°C to 30°C (59°F to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature]. Store and dispense in the original package. Protect from light and moisture.