ریوسیگوات

Adempas یک محرک محلول گوانیلات سیکلاز (sGC) است که برای درمان بزرگسالان مبتلا به:

• فشار خون ریوی ترومبوآمبولیک مزمن (CTEPH) دائمی/عودکننده (گروه 4 سازمان جهانی بهداشت) پس از درمان جراحی یا CTEPH غیرقابل عمل برای بهبود ظرفیت ورزشی و کلاس عملکردی WHO. (1.1)
• فشار خون شریانی ریوی (PAH) (گروه 1 WHO) برای بهبود ظرفیت ورزش، بهبود کلاس عملکردی WHO و به تاخیر انداختن بدتر شدن بالینی. (1.2)

1.1 هیپرتانسیون ریوی مزمن ترومبوآمبولیک Adempas برای درمان بزرگسالان مبتلا به فشار خون ریوی ترومبوآمبولیک مزمن مداوم/عودکننده (CTEPH)، (گروه 4 سازمان جهانی بهداشت) پس از درمان جراحی، یا CTEPH غیرقابل عمل، برای بهبود ظرفیت ورزشی و مطالعات کلاس عملکردی WHO استفاده می‌شود (1).

1.2 فشار خون شریانی ریوی Adempas برای درمان بزرگسالان مبتلا به فشار خون شریانی ریوی (PAH)، (گروه 1 WHO)، برای بهبود ظرفیت ورزش، کلاس عملکردی WHO و به تاخیر انداختن بدتر شدن بالینی نشان داده شده است. اثربخشی در بیماران تحت درمان تک‌درمانی آدمپاس یا در ترکیب با آنتاگونیست‌های گیرنده اندوتلین یا پروستانوئیدها نشان داده شد. مطالعاتی که اثربخشی را ثابت می‌کنند، عمدتاً شامل بیماران با کلاس عملکردی II-III WHO و علل PAH ایدیوپاتیک یا ارثی (61%) یا PAH مرتبط با بیماری‌های بافت همبند (25%) بود [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید.

• درمان را با 1 میلی گرم سه بار در روز شروع کنید. (2.1)
• برای بیمارانی که ممکن است اثر کاهش فشار خون Adempas را تحمل نکنند، دوز اولیه 0.5 میلی گرم، سه بار در روز را در نظر بگیرید. (2.1)
• دوز را 0.5 میلی گرم در فواصل زمانی حداکثر 2 هفته افزایش دهید تا حداکثر 2.5 میلی گرم سه بار در روز تحمل شود. (2.1)
• برای بیمارانی که در بلعیدن مشکل دارند، قرص ها ممکن است خرد شده و با آب یا غذاهای نرم مخلوط شوند. (2.1)

2.1 دوز توصیه شده در بیماران بالغ دوز اولیه توصیه شده 1 میلی گرم 3 بار در روز مصرف می شود. برای بیمارانی که ممکن است اثر کاهش فشار خون Adempas را تحمل نکنند، دوز اولیه 0.5 میلی گرم سه بار در روز مصرف شود. اگر فشار خون سیستولیک بیشتر از 95 میلی‌متر جیوه باقی ماند و بیمار هیچ علامت یا نشانه‌ای از افت فشار خون نداشت، دوز را 0.5 میلی‌گرم سه بار در روز افزایش دهید. افزایش دوز نباید زودتر از 2 هفته فاصله داشته باشد. دوز را می توان تا بالاترین دوز قابل تحمل افزایش داد، تا حداکثر 2.5 میلی گرم سه بار در روز مصرف شود. اگر در هر زمان، بیمار علائم افت فشار خون داشت، دوز را 0.5 میلی گرم سه بار در روز کاهش دهید. قرص های له شده برای بیمارانی که قادر به بلع کامل قرص نیستند، Adempas ممکن است بلافاصله قبل از تجویز له شود و با آب یا غذاهای نرم (مانند سس سیب) مخلوط شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.2 قطع دوز در صورت فراموشی یک دوز، به بیماران توصیه کنید که دوز بعدی را که به طور منظم برنامه ریزی شده است ادامه دهند. در صورتی که Adempas برای 3 روز یا بیشتر قطع شد، Adempas را مجدداً تیتر کنید.

2.3 تست بارداری در زنان دارای پتانسیل باروری، بارداری را قبل از شروع Adempas حذف کنید. [به موارد منع مصرف (4.1)، هشدار و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید].

2.4 مصرف در بیماران سیگاری در صورت تحمل در بیماران سیگاری، تیتراسیون را به دوزهای بالاتر از 2.5 میلی گرم سه بار در روز در نظر بگیرید. ممکن است در بیمارانی که سیگار را ترک می کنند، کاهش دوز لازم باشد [به تداخلات دارویی (7.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.5 مهارکننده‌های قوی CYP و P-gp/BCRP هنگام شروع Adempas در بیمارانی که سیتوکروم P450 قوی (CYP) و P-گلیکوپروتئین/پروتئین مقاوم به سرطان پستان (P-gp/BCRP) مانند مهارکننده‌های ککئول، کئوآزول (مثلاً بازدارنده‌های ضدکئوآزول، کئوآزول، ککونازول) را شروع می‌کنند، دوز اولیه 0.5 میلی‌گرم را سه بار در روز در نظر بگیرید. ایتراکونازول) یا مهارکننده های پروتئاز HIV (به عنوان مثال، ریتوناویر). علائم و نشانه‌های افت فشار خون را در شروع و درمان با مهارکننده‌های قوی CYP و P-gp/BCRP کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، تداخلات دارویی (7.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.6 انتقال به و از Adempas

• سیلدنافیل را حداقل 24 ساعت قبل از تجویز Adempas قطع کنید [به موارد منع مصرف (4.3) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.
• تادالافیل را حداقل 48 ساعت قبل از تجویز Adempas قطع کنید [به موارد منع مصرف (4.3) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. شروع Adempas را با دوز اولیه 0.5 میلی گرم در بیماران در معرض خطر افت فشار خون در نظر بگیرید [به مقدار و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. علائم و نشانه‌های افت فشار خون را در شروع بررسی کنید.
• حداقل 24 ساعت قبل از تجویز یک مهارکننده PDE5، Adempas را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1)، موارد منع مصرف (4.3) و تداخلات دارویی (7) را ببینید. علائم و نشانه‌های افت فشار خون را در شروع بررسی کنید.

قرص ها: روکش شده، گرد، دو محدب:

• 0.5 میلی گرم، سفید، با علامت ضربدر BAYER در یک طرف و 0.5 و R در سمت دیگر
• 1 میلی گرم، زرد کم رنگ، با علامت ضربدر "BAYER" در یک طرف و "1" و "R" در طرف دیگر
• 1.5 میلی گرم، زرد-نارنجی، با ضربدر "BAYER" در یک طرف و "1.5" و "R" در طرف دیگر
• 2 میلی گرم، نارنجی کم رنگ، با ضربدر "BAYER" در یک طرف و "2" و "R" در طرف دیگر
• 2.5 میلی گرم، قرمز-نارنجی، با ضربدر "BAYER" در یک طرف و "2.5" و "R" در طرف دیگر قرص: 0.5 میلی گرم، 1 میلی گرم، 1.5 میلی گرم، 2 میلی گرم و 2.5 میلی گرم ( 3 )

• بارداری (4.1)
• استفاده با اهداکنندگان نیترات یا اکسید نیتریک به هر شکلی (4.2، 7.1)
• استفاده با مهارکننده های PDE (2.6، 4.3، 7.1)
• بیماران با استفاده همزمان از سایر محرک های محلول گوانیلات سیکلاز (sGC). (4.4، 7.1)
• فشار خون ریوی مرتبط با پنومونی بینابینی ایدیوپاتیک (PH-IIP) (4.5)

4.1 بارداری استفاده از Adempas در بیماران باردار منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

4.2 اهداکنندگان نیترات و اکسید نیتریک تجویز همزمان Adempas با نیترات ها یا اهداکنندگان اکسید نیتریک (مانند آمیل نیتریت) به هر شکلی منع مصرف دارد [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

4.3 مهارکننده های فسفودی استراز تجویز همزمان Adempas با مهارکننده های خاص PDE-5 (مانند سیلدنافیل، تادالافیل یا واردنافیل) یا مهارکننده های غیراختصاصی PDE-5 (مانند دی پیریدامول یا تئوفیلین) منع مصرف دارد. فارماکولوژی (12.2)]. در عرض 24 ساعت از سیلدنافیل استفاده نکنید. 24 ساعت قبل یا ظرف 48 ساعت بعد از تادالافیل تجویز نشود.

4.4 محرک های محلول گوانیلات سیکلاز Adempas در بیمارانی که استفاده همزمان از سایر محرک های گوانیلات سیکلاز محلول (sGC) دارند، منع مصرف دارد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

4.5 پرفشاری خون ریوی مرتبط با پنومونی بینابینی ایدیوپاتیک (PH-IIP) Adempas در بیماران مبتلا به فشار خون ریوی مرتبط با پنومونی بینابینی ایدیوپاتیک (PH-IIP) منع مصرف دارد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• افت فشار خون علامت دار (5.2)
• خونریزی (5.3)
• ادم ریوی در بیماران مبتلا به بیماری انسداد سیاهرگ ریه. در صورت تایید، درمان را قطع کنید (5.4)

5.1 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس داده های حاصل از مطالعات تولید مثل حیوانی، Adempas ممکن است هنگام تجویز به یک بیمار باردار باعث آسیب جنین شود و در دوران بارداری منع مصرف دارد. داده های انسانی موجود برای ریوسیگوات وجود یا عدم وجود نقص مادرزادی عمده مربوط به استفاده از Adempas را ثابت نمی کند. به بیمارانی که می توانند باردار شوند در مورد خطرات احتمالی جنین مشاوره دهید. قبل از شروع درمان با Adempas حاملگی را حذف کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که قبل از شروع درمان، در طول درمان با Adempas و حداقل یک ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، مصرف Adempas را در اسرع وقت قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3)، موارد منع مصرف (4.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) را ببینید].

5.2 هیپوتانسیون Adempas فشار خون را کاهش می دهد. پتانسیل افت فشار خون یا ایسکمی علامتی را در بیماران مبتلا به هیپوولمی، انسداد شدید جریان خروجی بطن چپ، افت فشار خون در حالت استراحت، اختلال عملکرد اتونوم، یا درمان همزمان با داروهای ضد فشار خون یا مهارکننده‌های قوی CYP و P-gp/BCRP در نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.2.3) و داروشناسی مراجعه کنید. در صورت بروز علائم یا نشانه های افت فشار خون، کاهش دوز را در نظر بگیرید.

5.3 خونریزی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما، در 2.4 درصد از بیمارانی که Adempas مصرف می‌کردند، خونریزی جدی در مقایسه با 0 درصد از بیماران دارونما رخ داد. هموپتیزی جدی در 5 (1٪) از بیمارانی که Adempas مصرف می کردند در مقایسه با 0 بیمار دارونما، از جمله یک رویداد با پیامد کشنده رخ داد. حوادث هموراژیک جدی نیز شامل 2 بیمار با خونریزی واژینال، 2 بیمار با خونریزی محل کاتتر و 1 نفر با هماتوم ساب دورال، هماتمز و خونریزی داخل شکمی بود.

5.4 بیماری انسداد وریدی ریه گشادکننده عروق ریوی ممکن است به طور قابل توجهی وضعیت قلبی عروقی بیماران مبتلا به بیماری انسداد سیاهرگ ریه (PVOD) را بدتر کند. بنابراین تجویز Adempas به چنین بیمارانی توصیه نمی شود. در صورت بروز علائم ادم ریوی، احتمال PVOD مرتبط باید در نظر گرفته شود و در صورت تایید، درمان با Adempas قطع شود.

• مهارکننده های قوی CYP و P-gp/BCRP: برای بیمارانی که مهارکننده های قوی CYP و P-gp/BCRP دریافت می کنند، دوز اولیه 0.5 میلی گرم سه بار در روز را در نظر بگیرید. افت فشار خون را کنترل کنید. (7.2)
• آنتی اسیدها: مصرف را حداقل 1 ساعت جدا کنید. (7.2)

7.1 تداخلات فارماکودینامیکی با سایر محرک‌های گوانیلات سیکلاز محلول آدمپاس: تجویز همزمان آدمپاس در بیمارانی که از سایر محرک‌های گوانیلات سیکلاز محلول (sGC) استفاده می‌کنند، منع مصرف دارد [منع مصرف (4.4) را ببینید]. نیترات ها: مصرف همزمان Adempas با نیترات ها یا اهداکنندگان اکسید نیتریک (مانند آمیل نیتریت) به هر شکلی به دلیل افت فشار خون منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.2) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. مهارکننده های PDE: مصرف همزمان Adempas با مهارکننده‌های خاص PDE-5 (مانند سیلدنافیل، تادالافیل یا واردنافیل) و مهارکننده‌های غیراختصاصی PDE (مانند دی‌پیریدامول یا تئوفیلین)، به دلیل افت فشار خون منع مصرف دارد. در عرض 24 ساعت از سیلدنافیل استفاده نکنید. 24 ساعت قبل یا ظرف 48 ساعت پس از تادالافیل تجویز نکنید [به مقدار و نحوه مصرف (2.6) مراجعه کنید]. تجربه بالینی با تجویز همزمان Adempas و سایر مهارکننده های فسفودی استراز (به عنوان مثال، میلرینون، سیلوستازول، روفلومیلاست) محدود است.

7.2 تداخلات فارماکوکینتیک با سیگار کشیدن آدمپاس: غلظت پلاسمایی در افراد سیگاری در مقایسه با افراد غیرسیگاری 50 تا 60 درصد کاهش می یابد. بر اساس مدل‌سازی فارماکوکینتیک، برای بیماران سیگاری، دوزهای بالاتر از 2.5 میلی‌گرم سه بار در روز ممکن است به منظور مطابقت با مواجهه با بیماران غیرسیگاری در نظر گرفته شود. ایمنی و اثربخشی دوزهای Adempas بالاتر از 2.5 میلی گرم سه بار در روز ثابت نشده است. در بیمارانی که سیگار را ترک می کنند باید کاهش دوز را در نظر گرفت [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مهارکننده های قوی CYP و P-gp/BCRP: مصرف همزمان ریوسیگوات با مهارکننده‌های قوی سیتوکروم CYP و مهارکننده‌های P-gp/BCRP مانند داروهای ضد قارچ آزول (به عنوان مثال، کتوکونازول، ایتراکونازول) یا مهارکننده‌های پروتئاز HIV (مانند ریتوناویر) باعث افزایش قرار گرفتن در معرض ریوسیگوات می‌شود و ممکن است منجر به کاهش فشار خون شود. هنگام شروع Adempas در بیمارانی که مهارکننده های قوی CYP و P-gp/BCRP دریافت می کنند، دوز اولیه 0.5 میلی گرم 3 بار در روز را در نظر بگیرید. علائم و نشانه‌های افت فشار خون را در شروع و درمان با مهارکننده‌های قوی CYP و P-gp/BCRP کنترل کنید. در بیمارانی که ممکن است اثر کاهش فشار ریوسیگوات را تحمل نکنند، باید کاهش دوز را در نظر گرفت [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. القا کننده های قوی CYP3A: القا کننده های قوی CYP3A (به عنوان مثال، ریفامپین، فنی توئین، کاربامازپین، فنوباربیتال یا خارمریم) ممکن است به طور قابل توجهی قرار گرفتن در معرض ریوسیگوات را کاهش دهند. هنگامی که القا کننده های قوی CYP3A همزمان تجویز می شوند، داده هایی برای راهنمایی دوز ریوسیگوات در دسترس نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. آنتی اسیدها: آنتی اسیدها مانند هیدروکسید آلومینیوم/هیدروکسید منیزیم جذب ریوسیگوات را کاهش می دهند و نباید در عرض 1 ساعت پس از مصرف Adempas مصرف شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• مسمومیت جنین و جنین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• فشار خون پایین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] واکنش‌های جانبی که بیشتر (≥3%) روی آدمپاس در مقایسه با دارونما رخ می‌دهند عبارتند از: سردرد، سوء هاضمه/گاستریت، سرگیجه، حالت تهوع، اسهال، افت فشار خون، استفراغ، کم خونی، رفلاکس معده به مری، و احتقان. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Bayer HealthCare Pharmaceuticals تماس بگیرید. در 1-888-842-2937 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های ایمنی شرح داده شده در زیر نشان دهنده قرار گرفتن در معرض ادمپاس در دو کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به CTEPH غیرقابل عمل یا عود کننده/مداوم (CHEST-1) و بیماران PAH بدون درمان یا قبل از درمان (PATENT-1) است. جمعیت (Adempas: n = 490؛ دارونما: n = 214) بین 18 تا 80 سال بود [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2) مراجعه کنید]. مشخصات ایمنی Adempas در بیماران مبتلا به CTEPH غیر قابل جراحی یا عود کننده/مداوم (CHEST-1) و PAH بدون درمان یا از قبل درمان شده (PATENT-1) مشابه بود. بنابراین، واکنش‌های نامطلوب دارویی (ADRs) شناسایی‌شده از کارآزمایی‌های 12 و 16 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما برای PAH و CTEPH به ترتیب ادغام شدند، و آن‌هایی که بیشتر روی Adempas نسبت به دارونما (≥3%) رخ می‌دهند، در جدول 1 در زیر نشان داده شده‌اند. بیشتر واکنش های نامطلوب در جدول 1 را می توان به مکانیسم اتساع عروقی اثر Adempas نسبت داد. نرخ کلی قطع مصرف به دلیل یک عارضه جانبی در کارآزمایی‌های اصلی کنترل‌شده با دارونما 2.9 درصد برای Adempas و 5.1 درصد برای دارونما (داده‌های تلفیقی) بود. جدول 1: عوارض جانبی بیشتر (≥3%) در Adempas نسبت به دارونما (تجمیع شده از CHEST-1 و PATENT-1) واکنش های نامطلوب Adempas % (n=490) دارونما % (n=214) سردرد 27 18 سوء هاضمه و گاستریت 14 استفاده 2120 اسهال 12 8 فشار خون 10 4 استفراغ 10 7 کم خونی (شامل پارامترهای آزمایشگاهی) 7 2 بیماری ریفلاکس معده به مری 5 2 یبوست 5 1 رویدادهای دیگر که در Adempas در مقایسه با دارونما بیشتر دیده شد و بالقوه مرتبط با درمان بود: تپش قلب، احتقان بینی، اپیستاکسی، دیسفاژی، اتساع شکم و ادم محیطی. با مشاهده طولانی‌تر در مطالعات طولانی‌مدت کنترل نشده، پروفایل ایمنی مشابه آنچه در کارآزمایی‌های فاز 3 کنترل شده با دارونما مشاهده شد، بود.

در موارد مصرف بیش از حد، فشار خون باید به دقت کنترل و در صورت لزوم حمایت شود. بر اساس اتصال گسترده به پروتئین پلاسما، انتظار نمی رود ریوسیگوات قابل دیالیز باشد.

خلاصه خطر بر اساس داده‌های حاصل از مطالعات تولید مثل حیوانی، Adempas ممکن است باعث آسیب جنین شود، از جمله نقص‌های مادرزادی و مرگ جنین، و سقط جنین در صورت تجویز در یک بیمار باردار و در دوران بارداری منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]. داده‌های موجود از متون منتشر شده و نظارت پس از بازاریابی در طول یک دهه استفاده از ریوسیگوات، خطر افزایش نقص‌های مادرزادی را شناسایی نکرده است. با این حال، این داده‌ها محدود هستند و وجود یا عدم وجود خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین را اثبات نمی‌کنند. محدودیت های روش شناختی این گزارش های پس از بازاریابی شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و داده های از دست رفته این محدودیت‌ها مانع از ایجاد یک برآورد قابل اعتماد از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از ریوسیگوات توسط مادر می‌شود. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز خوراکی ریوسیگوات به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی به ترتیب در مواجهه با انسان، تراتوژن و سمیت جنینی داشت. در مطالعات تولیدمثلی با خرگوش‌های باردار، تجویز خوراکی ریوسیگوات در طول اندام‌زایی باعث سقط جنین و سمیت جنینی در مواجهه تقریباً 4 برابر و 13 برابر، حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) شد. به بیماران باردار در مورد خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید [به موارد منع مصرف (4.1) مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌های حیوانی در موش‌هایی که ریوسیگوات را به صورت خوراکی (1، 5 و 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی تجویز کردند، در بالاترین دوز آزمایش‌شده، افزایش میزان نقص بطنی-سپتوم قلبی مشاهده شد. بالاترین دوز شواهدی از سمیت مادر (کاهش وزن بدن) ایجاد کرد. از دست دادن پس از لانه گزینی به طور قابل توجهی از اواسط دوز 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز افزایش یافت. قرار گرفتن در معرض پلاسما در کمترین دوزی که در آن هیچ عوارض جانبی مشاهده نشد تقریباً 0.4 برابر در انسان با حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 2.5 میلی گرم سه بار در روز بر اساس ناحیه زیر منحنی تمرکز زمان (AUC) برای داروی غیرمجاز در موش و انسان است. قرار گرفتن در معرض پلاسما در بالاترین دوز (25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) تقریباً 8 برابر در انسان در MRHD است در حالی که قرار گرفتن در معرض دوز متوسط ​​(5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) تقریباً 2 برابر در انسان در MRHD است. در خرگوش‌هایی که دوزهای 0.5، 1.5 و 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند، افزایش سقط‌های خودبه‌خودی با شروع دوز میانی mg/kg 1.5 مشاهده شد و افزایش جذب در mg/kg 5 مشاهده شد. قرار گرفتن در معرض پلاسما در این دوزها به ترتیب 4 برابر و 13 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD بود.

ایمنی و اثربخشی Adempas در بیماران اطفال ثابت نشده است [به سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید].

از کل تعداد افراد در مطالعات بالینی Adempas، 23٪ 65 سال و بالاتر و 6٪ 75 سال و بیشتر بودند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. بیماران مسن بیشتر در معرض Adempas قرار گرفتند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

آدمپاس (ریوسیگوات) یک قرص محرک گوانیلات سیکلاز محلول برای مصرف خوراکی است. ریوسیگوات متیل 4،6-دیامینو-2-[1-(2-فلوئوروبنزیل)-1H-پیرازولو [3،4-b]پیریدین-3-یل]-5-پیریمیدینیل(متیل) کاربامات با فرمول ساختاری زیر است: C 20 H 19 FN 8 O 2 ماده سفید مایل به زرد، غیر مایل به زرد، با رنگ سفید مایل به زرد، غیر مایل به قرمز وزن مولکولی 422.42 گرم بر مول. به شکل جامد در برابر دما، نور و رطوبت پایدار است. حلالیت در دمای 25 درجه سانتی گراد در آب: 4 میلی گرم در لیتر، در اتانول: 800 میلی گرم در لیتر، در 1/0 HCl (pH 1): 250 میلی گرم در لیتر و در بافر (فسفات) pH 7: 3 میلی گرم در لیتر. در محدوده pH 2 تا 4 حلالیت وابستگی قوی به pH نشان داد. حلالیت در مقادیر pH کمتر افزایش می یابد. هر قرص روکش دار گرد حاوی 0.5 میلی گرم (1.0، 1.5، 2.0، 2.5 میلی گرم) ریوسیگوات است. ترکیبات غیر فعال سلولز میکروکریستالی، کراسپوویدون، هیپروملوز 5cP، لاکتوز مونوهیدرات، استئارات منیزیم، سدیم لوریل سولفات، هیدروکسی پروپیل سلولز، هیپروملوز 3cP، پروپیلن گلیکول و دی اکسید تیتانیوم هستند. قرص های Adempas 1، 1.5، 2 و 2.5 میلی گرمی، علاوه بر این، حاوی اکسید آهن زرد هستند. قرص های Adempas 2 و 2.5 میلی گرمی، علاوه بر این، حاوی اکسید آهن قرمز هستند. ساختار شیمیایی

Riociguat is a stimulator of soluble guanylate cyclase (sGC), an enzyme in the cardiopulmonary system and the receptor for nitric oxide (NO). When NO binds to sGC, the enzyme catalyzes synthesis of the signaling molecule cyclic guanosine monophosphate (cGMP). Intracellular cGMP plays an important role in regulating processes that influence vascular tone, proliferation, fibrosis and inflammation. Pulmonary hypertension is associated with endothelial dysfunction, impaired synthesis of nitric oxide and insufficient stimulation of the NO-sGC-cGMP pathway. Riociguat has a dual mode of action. It sensitizes sGC to endogenous NO by stabilizing the NO-sGC binding. Riociguat also directly stimulates sGC via a different binding site, independently of NO. Riociguat stimulates the NO-sGC-cGMP pathway and leads to increased generation of cGMP with subsequent vasodilation. The active metabolite (M1) of riociguat is 1/3 to 1/10 as potent as riociguat.

There is a direct relationship between riociguat plasma concentration and hemodynamic parameters such as systemic vascular resistance, systolic blood pressure, pulmonary vascular resistance (PVR), and cardiac output [see Clinical Studies (14) ] . Hemodynamic parameters were assessed in CTEPH patients in CHEST-1 [see Clinical Studies (14.1) ] . Right heart catheterization was performed at the beginning and the end of the study period in 233 patients. A statistically significant reduction of PVR (-246 dyn*s*cm -5 ) was shown in the Adempas group vs. placebo. Improvements in other hemodynamic parameters (not pre-specified as endpoints) are displayed in Table 2 below. Table 2: CHEST-1, Change In Hemodynamic Parameters from Baseline to Last Visit (Individual Dose Titration to Maximum 2.5 mg Three Times a Day versus placebo) Parameter (unit) Mean change LS mean difference 95% CI Adempas Placebo Pulmonary Capillary Wedge Pressure (mmHg) 0.59 0.18 0.58 –0.36 to 1.53 Right Atrial Pressure (mmHg) –1.04 –0.55 –0.55 –1.72 to 0.62 Pulmonary Arterial Pressure Systolic (mmHg) –6.84 0.95 –7.52 –10.88 to –4.16 Pulmonary Arterial Pressure Diastolic (mmHg) –3.05 0.67 –3.62 –5.30 to –1.95 Pulmonary Arterial Pressure Mean (mmHg) –4.31 0.76 –4.96 –6.75 to –3.16 Mean Arterial Pressure (mmHg) –9.27 –0.29 –9.15 –11.83 to –6.46 Mixed Venous Oxygen Saturation (%) 2.95 –0.44 3.85 1.46 to 6.25 Cardiac Output (L/min) 0.81 –0.03 0.86 0.59 to 1.12 Cardiac Index (L/min/m 2 ) 0.45 –0.01 0.47 0.33 to 0.62 Pulmonary Vascular Resistance (dyn*s*cm -5 ) –226 23.1 –246 –303 to –190 Pulmonary Vascular Resistance Index (dyn*s*cm -5 *m 2 ) –397 48.3 –449 –554 to –344 Systemic Vascular Resistance (dyn*s*cm -5 ) –445 16.6 –478 –602 to –354 Systemic Vascular Resistance Index (dyn*s*cm -5 *m 2 ) –799 53.7 –914 –1141 to –687 Hemodynamic parameters were assessed in PAH patients in PATENT-1 [see Clinical Studies (14.2) ] . Right heart catheterization was performed at the beginning and the end of the study period in 339 patients. A statistically significant reduction of PVR (-226 dyn*sec*cm -5 ) was shown in the Adempas individual titration group (to maximum dose of 2.5 mg three times a day) vs. placebo. Improvement in other relevant hemodynamic parameters (not pre-specified as endpoints) for the individual dose titration group versus placebo are displayed in Table 3. Table 3: PATENT-1, Change in Hemodynamic Parameters from Baseline to Last Visit (Individual Dose Titration to Maximum 2.5 mg Three Times a Day versus Placebo) Parameter (unit) Mean change LS mean difference 95% CI Adempas Placebo Pulmonary Capillary Wedge Pressure (mmHg) 1.08 0.46 0.41 –0.36 to 1.18 Right Atrial Pressure (mmHg) –0.20 0.97 –1.01 –2.15 to 0.13 Pulmonary Arterial Pressure Systolic (mmHg) –5.39 0.78 –6.73 –9.43 to –4.04 Pulmonary Arterial Pressure Diastolic (mmHg) –3.19 –1.12 –2.41 –4.15 to –0.68 Pulmonary Arterial Pressure mean (mmHg) –3.93 –0.5 –3.83 –5.61 to –2.06 Mean Arterial Pressure (mmHg) –8.54 –1.4 –7.25 –9.6 to –4.90 Mixed Venous Oxygen Saturation (%) 3.15 –2.33 5.02 3.2 to 6.84 Cardiac Output (L/min) 0.93 –0.01 0.93 0.7 to 1.15 Cardiac Index (L/min/m 2 ) 0.54 –0.02 0.56 0.44 to 0.69 Pulmonary Vascular Resistance (dyn*s*cm -5 ) –223 –8.9 –226 –281 to –170 Pulmonary Vascular Resistance Index (dyn*s*cm -5 *m 2 ) –374 –22.4 –377 –469 to –285 Systemic Vascular Resistance (dyn*s*cm -5 ) –448 –67.5 –395 –473 to –316 Systemic Vascular Resistance Index (dyn*s*cm -5 *m 2 ) –753 –130 –675 –801 to –550 Biomarkers In the CHEST-1 study, Adempas significantly reduced N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide (NT-proBNP), placebo-corrected mean change from baseline -444 ng/L, 95% CI -843 to -45. In the PATENT-1 study Adempas demonstrated a statistically significant reduction of NT-proBNP, placebo‑corrected mean change from baseline: -432 ng/L, 95% CI –782 to –82. Pharmacodynamic interactions Nitrates: Riociguat 2.5 mg tablets potentiated the blood pressure lowering effect of sublingual nitroglycerin (0.4 mg) taken 4 and 8 hours after riociguat. Syncope was reported in some patients [see Contraindications (4.2) ] . Phosphodiesterase-5 inhibitors: In an exploratory interaction study in 7 patients with PAH on stable sildenafil treatment (20 mg three times a day), single doses of riociguat (0.5 mg and 1 mg sequentially) showed additive hemodynamic effects. Among patients with PAH on stable sildenafil treatment (20 mg, three times a day) and riociguat (1 to 2.5 mg, three times a day) there was one death, possibly related to the combination of these drugs, and a high rate of discontinuation for hypotension [see Contraindications (4.3) ] . Warfarin: Concomitant administration of riociguat and warfarin did not alter prothrombin time. Acetylsalicylic Acid: Concomitant use of riociguat and aspirin did not affect bleeding time or platelet aggregation.

Riociguat pharmacokinetics are dose proportional from 0.5 to 2.5 mg. Inter-individual variability of riociguat exposure (AUC) across all doses is approximately 60%, and within-subject variability is approximately 30%. Absorption and distribution The absolute bioavailability of riociguat is about 94%. Peak plasma riociguat concentrations were observed within 1.5 hours after tablet intake. Food does not affect the bioavailability of riociguat. Bioavailability (AUC and C max ) of riociguat administered orally as a crushed tablet suspended in applesauce or in water is similar to that of a whole tablet. The volume of distribution at steady state is approximately 30 L. Plasma protein binding in humans is approximately 95%, with serum albumin and α1–acidic glycoprotein being the main binding components. Riociguat is a substrate of P-gp and BCRP. Metabolism and excretion Riociguat is mainly cleared through metabolism by CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 and CYP2J2. Formation of the major active metabolite, M1, is catalyzed by CYP1A1, which is inducible by polycyclic aromatic hydrocarbons such as those present in cigarette smoke. M1 is further metabolized to the inactive N-glucuronide. Plasma concentrations of M1 in patients with PAH are about half those for riociguat. Following oral administration of radiolabeled riociguat in healthy individuals, about 40 and 53% of the total radioactivity was recovered in urine and feces, respectively. There appears to be considerable variability in the proportion of metabolites and unchanged riociguat excreted, but metabolites were the major components of the dose excreted in most individuals. Average systemic clearance of riociguat was about 1.8 L/h in patients with PAH and about 3.4 L/h in healthy subjects. The terminal elimination half-life is about 12 hours in patients and 7 hours in healthy subjects. Specific Populations: The effect of intrinsic factors on riociguat and M1 are shown below in Figure 1. There are no clinically relevant effects of age, sex, weight, or race/ethnicity on the pharmacokinetics of riociguat or M1. No dose adjustment is warranted. Figure 1: Effect of Intrinsic Factors on Riociguat and M1 Pharmacokinetics Drug interactions: The effect of extrinsic factors on riociguat and M1 were studied in healthy subjects and are shown in Figure 2. Figure 2: Effect of Extrinsic Factors on Riociguat and M1 Pharmacokinetics *HIV protease inhibitors are strong CYP3A inhibitors and may increase riociguat plasma concentrations to levels similar to those seen with ketoconazole. ** AUC only, estimated using population pharmacokinetics methods *** AUC only for metabolite, estimated using population pharmacokinetics methods. **** Monitor for signs and symptoms of hypotension on initiation and on treatment with strong CYP and P-gp/BCRP inhibitors [see Dosage and Administration (2.4 , 2.5) , Warnings and Precautions (5.2) and Drug Interactions (7.2) ] . Strong CYP3A inducers: Data are not available to inform dosing of riociguat when strong CYP3A inducers are co-administered [see Drug Interactions (7.2) ]. Effects of Riociguat on other Drugs: Riociguat did not affect the pharmacokinetics of midazolam, warfarin, or sildenafil [see Contraindications (4.3) and Clinical Pharmacology (12.2) ]. Riociguat (2.5 mg three times per day) did not affect the systemic exposure of combined oral contraceptives containing levonorgestrel and ethinyl estradiol when concomitantly administered to healthy female subjects. Effect of Intrinsic Factors on Riociguat and M1 Pharmacokinetics Figure 2: Effect of Extrinsic Factors on Riociguat and M1 Pharmacokinetics

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Embryo-Fetal Toxicity Instruct patients on the risk of fetal harm when Adempas is used during pregnancy [see Warnings and Precautions (5.1) and Use in Specific Populations (8.1) ] . Educate and counsel females of reproductive potential to use effective contraception prior to initiation of treatment with Adempas, during treatment, and for one month after stopping treatment. Instruct patients to contact their healthcare provider immediately if they suspect they may be pregnant. Educate and counsel females of reproductive potential on the use of emergency contraception in the event of unprotected sex or contraceptive failure. Advise pre-pubertal females to report any changes in their reproductive status immediately to their prescriber. Lactation Advise women not to breastfeed during treatment with Adempas [see Use in Specific Populations (8.2) ] . Other Risks Associated with Adempas

• بیماران را از موارد منع مصرف Adempas با اهداکنندگان نیترات یا اکسید نیتریک یا مهارکننده های PDE-5 آگاه کنید.
• به بیماران در مورد خطرات/علائم احتمالی هموپتیزی توصیه کنید و هر گونه علائم بالقوه هموپتیزی را به پزشک خود گزارش دهید.
• به بیماران در مورد دوز، تیتراسیون و نگهداری Adempas آموزش دهید.
• به بیماران در مورد فعالیت‌هایی که ممکن است بر فارماکولوژی Adempas (مهارکننده‌های چند مسیری قوی CYP و مهارکننده‌های P-gp/BCRP و سیگار کشیدن) تأثیر بگذارد، توصیه کنید. به بیماران آموزش دهید که تمام داروهای فعلی و داروهای جدید را به پزشک خود گزارش دهند.
• به بیماران توصیه کنید که در عرض 1 ساعت پس از مصرف Adempas نباید آنتی اسیدها مصرف شود.
• به بیماران اطلاع دهید که Adempas می تواند باعث سرگیجه شود، که می تواند بر توانایی رانندگی و استفاده از ماشین آلات تأثیر بگذارد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید قبل از رانندگی یا کار با ماشین آلات از واکنش خود به آدمپاس آگاه باشند و در صورت نیاز با پزشک خود مشورت کنند. در صورت تشدید سرگیجه با Adempas، بیماران باید با پزشک خود مشورت کنند.