آلوژنیک Thymocyte Depleted Thymus Tissue-Agdc

RETHYMIC توسط یک روش جراحی تجویز می شود. محدوده دوز توصیه شده 5000 تا 22000 میلی متر مربع از سطح بدن گیرنده RETHYMIC/m2 (BSA) است. (2) درمان سرکوب کننده ایمنی برای بیمارانی که RETHYMIC بر اساس فنوتیپ بیماری و سطح PHA دریافت می کنند توصیه می شود. (14)

2.1 دوز RETHYMIC توسط یک روش جراحی تجویز می شود. دوز بر اساس سطح کل برش های RETHYMIC و سطح بدن گیرنده (BSA) تعیین می شود. یک برش RETHYMIC به عنوان محتویات روی یک غشای فیلتر تعریف می شود. برش های RETHYMIC از نظر اندازه و شکل متغیر هستند. محدوده دوز توصیه شده 5000 تا 22000 میلی متر مربع سطح RETHYMIC/m2 BSA گیرنده است. سازنده دوز را از قبل برای بیمار خاص محاسبه می کند. مقدار محصول ارائه شده در مرکز تولید تنظیم می شود تا اطمینان حاصل شود که حداکثر دوز برای بیمار قابل تجاوز نیست. برای هر بیمار حداکثر 42 برش RETHYMIC کشت داده می شود. در زمان جراحی، پرسنل سازنده بخشی از محصول را که حداقل دوز را نشان می دهد، به تیم جراحی اطلاع می دهند. بیمارانی که شواهدی مبنی بر پیوند مادر یا پاسخ افزایش یافته به فیتوهماگلوتینین (PHA) دارند باید RETHYMIC را با داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی دریافت کنند (جدول 2).

2.2 دستورالعمل های اجرایی کاشت جراحی RETHYMIC باید توسط یک تیم جراحی واجد شرایط در یک جلسه جراحی در یک بیمارستان واجد شرایط انجام شود. RETHYMIC باید در عضله چهار سر ران طبق دستورالعمل ارائه شده در زیر کاشته شود. کاشت RETHYMIC در عضله چهارسر ران به بستر سالمی از بافت عضلانی نیاز دارد. آماده سازی برای روش کاشت: ظروف کشت اتاق عمل (ظروف کشت بافت 100 میلی متری استریل) و سالین برای تزریق توسط اتاق عمل عرضه می شود. یک منبع کافی از ظروف کشت اتاق عمل و سالین باید توسط بیمارستان برای استفاده در روش کاشت ارائه شود. این محصول توسط پرسنل تولیدی به اتاق عمل تحویل داده می شود. دوز توصیه شده بر اساس BSA بیمار تعیین می شود. سازنده دوز را از قبل برای بیمار خاص محاسبه می کند. پرسنل تولیدی و کارکنان اتاق عمل تایید می کنند که لات تحویل شده برای گیرنده مورد نظر است. پرسنل تولید حداقل تعداد برش های RETHYMIC را که باید برای دستیابی به حداقل دوز کاشته شوند به تیم جراحی اطلاع می دهند. تاریخ انقضا و زمان انقضای محصول برای کل لات روی هر ظروف پلی استایرن (ظروف محصول دارویی) برچسب زده شده است. همیشه برش های RETHYMIC را به صورت غیرعفونی مدیریت کنید. در صورت وجود شواهدی از آلودگی استفاده نکنید. در خارج از میدان استریل، پرسنل تولیدی RETHYMIC را از جعبه حمل و نقل باز می کنند. هر بار یک ظرف محصول دارویی از جعبه محصول دارو و جعبه حمل و نقل خارج می شود. پرسنل تولیدی جعبه محصول دارو و هر ظرف محصول دارویی را برای علائم آلودگی، آسیب، ریختن یا نشت بررسی می کنند. اگر آسیب به ظروف محصول دارویی، نشت، ریزش یا شواهدی از آلودگی مشاهده شود، پرسنل سازنده به تیم جراحی اطلاع می‌دهند که لات قابل کاشت نیست. هنگامی که تیم جراحی آماده شد، پرسنل تولیدی و کارکنان جراحی انتقال محصول دارویی را به میدان جراحی استریل آغاز می کنند. پرسنل تولیدی یک ظرف محصول دارویی را که حاوی حداکثر 4 برش RETHYMIC بر روی حداکثر 2 اسفنج جراحی، با هر برش RETHYMIC بر روی یک غشای فیلتر است، برای کارکنان جراحی در نزدیکی میدان استریل حمل می‌کنند. پرسنل تولیدی ظرف محصول دارو را باز می کنند تا برش های RETHYMIC را در معرض دید قرار دهند. عضو تیم جراحی از یک جفت پنس برای برداشتن تک تک برش‌های RETHYMIC با غشاهای فیلترشان از ظرف محصول دارویی استفاده می‌کند (شکل 1). عضو تیم جراحی هر برش RETHYMIC را با غشای فیلترش در یک ظرف کشت بافت استریل 100 میلی‌متری ("ظرف کشت اتاق عمل") حاوی تقریباً 2 میلی‌لیتر سالین بدون مواد نگهدارنده قرار می‌دهد که در میدان استریل روی میز ابزار قرار دارد. این کار برای انتقال تمام برش های RETHYMIC از اولین ظرف محصول دارویی به یک ظرف کشت استریل اتاق عمل تکرار می شود. پس از اینکه اولین مجموعه از برش های RETHYMIC برای کاشت جراحی آماده شد و در اختیار جراح قرار گرفت، یک ظرف محصول دارویی دیگر با برش های RETHYMIC به کارمندان جراحی منتقل می شود تا از غشای فیلتر آنها همانطور که در بالا توضیح داده شد خارج شود. با استفاده از 2 جفت فورسپس استریل، عضو تیم جراحی باید از یک جفت پنس برای نگه داشتن فیلتر در جای خود استفاده کند در حالی که از پنس دیگر برای خراش دادن و شل کردن برش RETHYMIC از غشای فیلتر استفاده می کند (شکل 1). سپس، در حالی که از یک جفت پنس برای نگه داشتن فیلتر در جای خود استفاده می کند، عضو تیم جراحی از پنس دیگر استفاده می کند تا با بالا کشیدن بافت، برش RETHYMIC را از غشای فیلتر جدا کند. اعضای تیم جراحی هر برش RETHYMIC را به طور جداگانه در ظرف کشت اتاق عمل حاوی نمک در مزرعه استریل بالای غشای فیلتر اصلی خود قرار می دهند. در این مرحله از روش، برش RETHYMIC از یک برش صاف تر به شکل متراکم و توده ای تغییر می کند. سپس جراح اولین مجموعه از برش های RETHYMIC را کاشت می کند. کارمند تیم جراحی باید مجموعه بعدی حداکثر 4 برش RETHYMIC را از ظرف محصول دارویی بعدی در ظرف کشت دوم اتاق عمل به همان روش پردازش کند در حالی که جراح به کاشت مجموعه اول تا 4 برش ادامه می دهد. هنگامی که جراح کاشت اولین مجموعه از برش‌های RETHYMIC را به پایان می‌رساند، عضو تیم جراحی ظرف کشت بعدی اتاق عمل را روی زمین جراحی انتقال داده و آماده می‌کند. این چرخه را تا زمانی که تمام بافت مورد نظر در طول عمل کاشت منتقل شود ادامه دهید. شکل 1: آماده سازی برای روش کاشت شکل 1: در میدان استریل، از فورسپس برای انتقال تک تک برش‌های RETHYMIC با غشاهای فیلترشان از ظرف محصول دارو به ظرف کشت اتاق عمل استفاده می‌شود (تصاویر سمت چپ). یک جفت پنس برای خراش دادن و برداشتن برش RETHYMIC از غشای فیلتر در ظرف کشت اتاق عمل به منظور آماده سازی برای برداشتن آسان قبل از کاشت استفاده می شود (تصاویر سمت راست). شکل 1 کاشت RETHYMIC: پس از القای بیهوشی عمومی، یک برش پوستی جمجمه-دمی (معمولاً ~ 5 سانتی متر طول؛ شکل 2) باید روی قسمت قدامی ران ایجاد شود. اندازه برش و استفاده از یک یا هر دو پا برای عمل کاشت با توجه به اندازه بیمار، توده عضلانی او و مقدار بافتی که قرار است کاشته شود تعیین می شود. اگر می توان تمام یا تقریباً تمام بافت را در یک پا کاشت، باید فقط از یک پا استفاده کرد. شکل 2: برش جراحی و باز کردن فاشیا فاسیای باز برای نمایان شدن عضلات کمپارتمان قدامی (شکل 2). با استفاده از گیره لوزه یا ابزار مشابه، یک جیب بین رشته های عضلانی ایجاد کنید. هر پاکت باید در امتداد شیارهای طبیعی در سراسر گروه عضلانی چهار سر ران ایجاد شود. تک تک برش‌های RETHYMIC باید تقریباً ۱ سانتی‌متر عمق و تقریباً ۱ سانتی‌متر از همدیگر در پاکت‌های بین رشته‌های عضلانی در عضله چهار سر ران کاشته شوند (شکل ۳). شکل 3: برش های RETHYMIC انفرادی ایمپلنت یک برش RETHYMIC بزرگ یا ضخیم ممکن است به صلاحدید جراح به نصف بریده شود تا اطمینان حاصل شود که برش پس از کاشت توسط بافت عضلانی احاطه شده است. تا حد امکان برش های RETHYMIC را در محدوده دوز توصیه شده 5000 تا 22000 میلی متر مربع از بافت تیموس فرآوری شده/m2 BSA گیرنده کاشت کنید. در طول عمل، جراح از قضاوت خود استفاده می کند تا مزایای کاشت برش های RETHYMIC اضافی را در مقابل خطر(هایی) که ممکن است با کاشت در توده عضلانی محدود، تعداد مکان های کاشت و سایر ملاحظات بیمار مرتبط باشد، متعادل کند. هنگامی که هر برش RETHYMIC کاشته شد، باید به طور کامل توسط بافت عضلانی پوشانده شود. سپس باید از یک نخ بخیه قابل جذب برای بستن پاکتی که برش RETHYMIC در آن کاشته شده است استفاده شود (شکل 4). شکل 4: بستن محل کاشت پس از کاشت دوز مورد نظر، هموستاز را تایید کنید. برش پوست را با 2 لایه بخیه قابل جذب ببندید و از یک پانسمان استاندارد مانند نوارهای بسته کننده زخم یا چسب پوست استفاده کنید. فاسیا را باز بگذارید تا فضایی برای تورم محفظه عضلانی ایجاد شود. ممکن است از یک پانسمان انسدادی برای جلوگیری از آلودگی استفاده شود. شکل 2 شکل 3 شکل 4

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بعید است که بازسازی ایمنی کافی برای محافظت در برابر عفونت قبل از 6 تا 12 ماه پس از درمان با رتیمیک ایجاد شود. با توجه به وضعیت سیستم ایمنی بیماران آتیمیک، اقدامات کنترل عفونت باید تا زمانی که ایجاد عملکرد تیموس ایجاد شود، دنبال شود. (5.1) بیماران در معرض خطر ابتلا به بیماری پیوند در مقابل میزبان (GVHD) را تحت نظر و درمان کنید. (5.2) برای ایجاد اختلالات خود ایمنی، از جمله شمارش کامل خون با افتراقی، آنزیم های کبدی، کراتینین سرم، آزمایش ادرار و عملکرد تیروئید نظارت کنید. (5.3) نارسایی کلیوی از قبل یک عامل خطر برای مرگ است. (5.4) عفونت سیتومگالوویروس از قبل ممکن است منجر به مرگ قبل از توسعه عملکرد تیموس شود. (5.5) برای ایجاد اختلال لنفوپرولیفراتیو (سرطان خون) نظارت کنید. (5.6) انتقال بیماری های عفونی ممکن است رخ دهد زیرا RETHYMIC از بافت انسانی مشتق شده است. (5.7) در بیمارانی که RETHYMIC دریافت کرده اند، تا زمانی که معیارهای عملکرد ایمنی برآورده نشده باشد، ایمن سازی نباید انجام شود. (5.8) بیماران باید برای آنتی بادی های ضد HLA قبل از درمان آزمایش شوند. (5.9)

5.1 کنترل عفونت و ایمونوپروفیلاکسی بازسازی ایمنی کافی برای محافظت در برابر عفونت بعید است قبل از 6-12 ماه پس از درمان با RETHYMIC ایجاد شود. با توجه به وضعیت ضعیف سیستم ایمنی بیماران آتیمیک، اقدامات کنترل عفونت را تا زمانی که توسعه عملکرد تیموس که از طریق فلوسیتومتری اندازه گیری شده است، ایجاد شود، دنبال کنید. این باید شامل مشاوره بیماران و مراقبان آنها در مورد شیوه های خوب شستشوی دست ها و به حداقل رساندن قرار گرفتن در معرض بازدیدکنندگان باشد. بیماران را از نظر علائم عفونت از جمله تب به دقت تحت نظر بگیرید. اگر تب ایجاد شد، بیمار را با خون و سایر کشت‌ها ارزیابی کنید و طبق علائم بالینی با داروهای ضد میکروبی درمان کنید. بیماران باید تحت درمان جایگزینی ایمونوگلوبولین قرار گیرند تا زمانی که همه معیارهای زیر برآورده شوند: دیگر در سرکوب سیستم ایمنی (حداقل 10٪ از سلول های CD3 + T از نظر فنوتیپ ساده نیستند). حداقل 9 ماه پس از درمان پاسخ فیتوهماگلوتینین (PHA) در محدوده طبیعی. IgA طبیعی سرم نیز مطلوب است اما لازم نیست. دو ماه پس از توقف درمان جایگزینی ایمونوگلوبولین، سطح پایین IgG باید بررسی شود. اگر سطح پایین IgG برای سن در محدوده طبیعی باشد، بیمار می تواند جایگزین ایمونوگلوبولین را متوقف کند. اگر سطح پایین IgG کمتر از محدوده طبیعی برای سن باشد، درمان جایگزینی ایمونوگلوبولین باید مجدداً شروع شود و قبل از آزمایش مجدد با استفاده از دستورالعمل‌های بالا به مدت یک سال ادامه یابد. قبل و بعد از درمان با RETHYMIC، بیماران باید در پروفیلاکسی پنومونی پنومونی Pneumocystis jiroveci ادامه داشته باشند تا زمانی که تمام معیارهای زیر برآورده شوند: دیگر تحت سرکوب سیستم ایمنی نیست (حداقل 10٪ از سلول های CD3+ T از نظر فنوتیپ ساده هستند). حداقل 9 ماه پس از درمان پاسخ PHA در محدوده طبیعی. تعداد سلول های CD4+ T > 200 سلول در میلی متر 3.

5.2 بیماری پیوند در مقابل میزبان در مطالعات بالینی با RETHYMIC، GVHD در 11 (10%) بیمار تحت درمان با RETHYMIC رخ داد که 6 نفر (55%) فوت کردند. RETHYMIC ممکن است باعث ایجاد یا تشدید GVHD از قبل موجود شود. هفت بیمار (7٪) GVHD اتولوگ، 3 بیمار (3٪) GVHD را به دلیل سلول های مادر و 1 بیمار (1٪) GVHD را به دلیل سلول های پیوند سلول های خونساز قبلی (HCT) تجربه کردند. عوامل خطر برای GVHD شامل فنوتیپ ناهنجاری کامل DiGeorge غیر معمول، HCT قبلی و پیوند مادر است. GVHD ممکن است به صورت تب، بثورات، لنفادنوپاتی، افزایش بیلی روبین و آنزیم های کبدی، آنتریت و/یا اسهال ظاهر شود. بیمارانی که پاسخ تکثیری سلول های T پایه بالا به PHA > 5000 cpm یا بیش از 20 برابر پس زمینه دارند، باید درمان های سرکوب کننده سیستم ایمنی را برای کاهش خطر GVHD دریافت کنند (جدول 2 و جدول 3). ایجاد علائم GVHD باید به دقت تحت نظر باشد و به سرعت درمان شود.

5.3 اختلالات خود ایمنی سی و هفت بیمار (35%) در برنامه بالینی RETHYMIC واکنش های جانبی مرتبط با خود ایمنی را تجربه کردند. این رویدادها شامل: ترومبوسیتوپنی (شامل پورپورای ترومبوسیتوپنی ایدیوپاتیک) در 13 بیمار (12%)، نوتروپنی در 9 بیمار (9%)، پروتئینوری در 7 بیمار (7%)، کم خونی همولیتیک در 7 بیمار (7%)، آلوپسی در 4 بیمار (2%)، کم کاری تیروئید در 2 بیمار (2%) و کم کاری تیروئید در 2 بیمار. آرتریت خودایمنی (آرتریت ایدیوپاتیک و پسوریاتیک نوجوانان) در 2 بیمار (2%). یک بیمار (1%) هر کدام میلیت عرضی، آلبینیسم، پرکاری تیروئید و نارسایی تخمدان را تجربه کردند. شروع حوادث مربوط به خود ایمنی از سه روز قبل از عمل کاشت جراحی تا 16 سال پس از درمان متغیر بود. بیشتر حوادث در سال اول پس از درمان رخ داده است. 2 ماه اول پس از درمان و سپس ماهانه تا 12 ماه پس از درمان، شمارش کامل خون را با تفاوت هفتگی کنترل کنید. آنزیم های کبدی شامل آسپارتات آمینوترانسفراز و آلانین آمینوترانسفراز، سطح کراتینین سرم و آنالیز ادرار باید هر ماه به مدت 3 ماه و سپس هر 3 ماه تا 12 ماه پس از درمان انجام شود. مطالعات عملکرد تیروئید باید قبل از درمان و سپس در 6 ماه و 12 ماه پس از درمان انجام شود. پس از 12 ماه، آزمایش باید سالانه انجام شود.

5.4 نارسایی کلیوی ده بیمار مبتلا به نارسایی کلیوی (افزایش کراتینین سرم در ابتدا) در مطالعات با RETHYMIC تحت درمان قرار گرفتند. پنج نفر از این بیماران در عرض 1 سال و بیمار ششم 3 سال پس از درمان با RETHYMIC فوت کردند. نارسایی کلیوی در ابتدا یک عامل خطر برای مرگ در نظر گرفته می شود.

5.5 عفونت سیتومگالوویروس در مطالعات بالینی با RETHYMIC، 4 نفر از 4 بیمار مبتلا به عفونت CMV از قبل موجود قبل از درمان با RETHYMIC جان خود را از دست دادند. مزایا/خطرات درمان باید قبل از درمان بیماران مبتلا به عفونت CMV از قبل در نظر گرفته شود.

5.6 بدخیمی به دلیل کمبود ایمنی زمینه ای، بیمارانی که RETHYMIC دریافت می کنند ممکن است در معرض خطر ابتلا به اختلال لنفوپرولیفراتیو پس از درمان (سرطان خون) باشند. اهداکننده بافت نوزاد از نظر ویروس اپشتین بار (EBV) و سیتومگالوویروس (CMV) غربالگری می‌شود، اما بیماران باید قبل و 3 ماه پس از درمان با RETHYMIC یا پس از هر گونه قرار گرفتن در معرض یا مشکوک به عفونت CMV یا EBV با استفاده از PCR از نظر EBV و CMV آزمایش شوند.

5.7 انتقال عفونت های جدی و بیماری های عفونی قابل انتقال انتقال بیماری عفونی ممکن است رخ دهد زیرا RETHYMIC از بافت انسانی مشتق شده است. این بیماری ممکن است توسط عوامل عفونی شناخته شده یا ناشناخته ایجاد شود. اهداکنندگان از نظر افزایش خطر ابتلا به عفونت با ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV)، ویروس لنفوتروپیک سلول T انسانی (HTLV)، ویروس هپاتیت B (HBV)، ویروس هپاتیت C (HCV)، ترپونما پالیدوم، تریپانوزوما کروزی، ویروس نیل غربی (WNV)، بیماری اسفنجی قابل انتقال (اسفنجی‌فرم انسفالو، انسفالوژانتی‌اسفنجی قابل انتقال) غربالگری می‌شوند. اهداکنندگان همچنین برای شواهد بالینی سپسیس و خطرات بیماری های واگیر مرتبط با پیوند زن غربالگری می شوند. نمونه‌های خون (از اهداکننده بافت نوزاد یا مادر متولد شده، در صورت لزوم) برای انواع HIV 1، 2، و O، HTLV انواع I و II، HBV، HCV، T. pallidum، WNV، و T. cruzi آزمایش می‌شوند. خون از اهداکننده بافت نوزاد نیز برای توکسوپلاسما گوندی، ویروس اپشتین بار (EBV) و CMV آزمایش می شود. RETHYMIC برای عقیمی، اندوتوکسین و مایکوپلاسما آزمایش می شود. این اقدامات خطر انتقال این بیماری ها یا سایر بیماری های عفونی و عوامل بیماری را از بین نمی برد. آزمایش خون اهداکننده مادر و نوزاد نیز برای شواهد عفونت اهداکننده به دلیل سیتومگالوویروس (CMV) انجام می‌شود. تولید محصولات شامل معرف های مشتق شده از خوک و گاو است. در حالی که همه معرف های حیوانی قبل از استفاده از نظر ویروس های حیوانی، باکتری ها، قارچ ها و مایکوپلاسما مورد آزمایش قرار می گیرند، این اقدامات خطر انتقال این یا سایر بیماری های عفونی قابل انتقال و عوامل بیماری را از بین نمی برد. نتایج نهایی تست استریلیت و مایکوپلاسما در زمان استفاده در دسترس نیست، اما پرسنل سازنده هر گونه نتیجه مثبت از آزمایش استریلی را به پزشک اطلاع خواهند داد. وقوع عفونت منتقل شده را به Sumitomo Pharma America به شماره 833-369-9868 گزارش دهید.

5.8 تجویز واکسن، تا زمانی که معیارهای عملکرد ایمنی برآورده نشده باشد، در بیمارانی که RETHYMIC دریافت کرده اند، ایمن سازی نباید انجام شود. واکسن‌های غیرفعال: واکسن‌های غیرفعال ممکن است پس از برآورده شدن تمام معیارهای زیر تجویز شوند: درمان‌های سرکوب‌کننده ایمنی قطع شده‌اند. درمان جایگزین ایمونوگلوبولین (IgG) متوقف شده است. تعداد کل سلول های CD4 + T بیش از 200 سلول در میلی متر 3 است و تعداد سلول های CD4 + T بیشتر از سلول های CD8 + T است (CD4 + > CD8 +). توصیه می شود بیش از 2 واکسن غیرفعال در ماه تزریق نشود. واکسن‌های زنده: واکسن‌های ویروس زنده نباید تا زمانی که بیماران معیارهای واکسن‌های غیرفعال را برآورده کرده و با عوامل غیرفعال (مانند سم کزاز) واکسیناسیون دریافت نکرده باشند، تجویز نشود. هیچ واکسن اضافی (زنده یا غیرفعال)، به جز واکسن آنفلوانزای غیرفعال، نباید ظرف 6 ماه پس از واکسیناسیون با واکسن حاوی سرخک یا ظرف 2 ماه پس از واکسن واریسلا تزریق شود. بررسی پاسخ به واکسیناسیون با آزمایش های مناسب، به ویژه واریسلا و سرخک را در نظر بگیرید.

5.9 آنتی بادی های ضد HLA همه بیماران باید قبل از دریافت RETHYMIC از نظر آنتی بادی های ضد HLA غربالگری شوند. بیمارانی که تست آنتی بادی های ضد HLA مثبت می شوند باید RETHYMIC را از اهدایی دریافت کنند که آن آلل های HLA را بیان نمی کند.

5.10 تایپ HLA تطبیق HLA در بیمارانی که قبلا پیوند سلولهای خونساز (HCT) یا پیوند عضو جامد دریافت کرده اند مورد نیاز است. اگر اهداکننده HCT به طور کامل با گیرنده مطابقت نداشته باشد، بیمارانی که HCT قبلی دریافت کرده‌اند، در معرض افزایش خطر ابتلا به GVHD پس از RETHYMIC هستند. برای به حداقل رساندن این خطر، تطبیق HLA RETHYMIC با آلل‌های دریافت‌کننده که در اهداکننده HCT بیان نشده‌اند، توصیه می‌شود.