ریپرتینیب

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سندرم اریترودیسستزی پالمار-پلانتار: بر اساس شدت، QINLOCK را متوقف کرده و با دوز مشابه یا کاهش یافته از سر بگیرید. (2.2، 5.1) بدخیمی های پوستی اولیه جدید: ارزیابی های پوستی را هنگام شروع QINLOCK و به طور معمول در طول درمان انجام دهید. (5.2) فشار خون بالا: QINLOCK را در بیماران مبتلا به فشار خون کنترل نشده شروع نکنید و فشار خون را در طول درمان کنترل کنید. بر اساس شدت، QINLOCK را متوقف کنید و سپس با همان دوز یا کاهش دوز از سرگیری کنید یا برای همیشه قطع کنید. (2.2، 5.3) اختلال عملکرد قلب: کسر تخلیه را با اکوکاردیوگرام یا اسکن MUGA قبل از شروع QINLOCK و در طول درمان، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، ارزیابی کنید. QINLOCK را برای اختلال عملکرد سیستولیک بطن چپ برای درجه 3 یا 4 برای همیشه قطع کنید. (2.2، 5.4) خطر اختلال در بهبود زخم: QINLOCK را حداقل 1 هفته قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. حداقل تا 2 هفته پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم مصرف نکنید. ایمنی از سرگیری QINLOCK پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است. (5.5) حساسیت به نور: ممکن است باعث واکنش های حساسیت به نور شود. به بیماران توصیه کنید قرار گرفتن در معرض مستقیم اشعه ماوراء بنفش را محدود کنند. (5.6) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.7، 8.1، 8.3)

5.1 سندرم اریترودیسستزی کف پایی در INVICTUS، در 21 درصد از 85 بیمار که QINLOCK دریافت کردند، سندرم اریترودیسستزی کف پا-پلنتار درجه 1-2 (PPES) رخ داد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. PPES منجر به قطع دوز در 1.2٪ بیماران، قطع دوز در 2.4٪ از بیماران و کاهش دوز در 1.2٪ از بیماران شد. بر اساس شدت، QINLOCK را متوقف کنید و سپس با همان دوز یا دوز کاهش یافته از سر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید].

5.2 بدخیمی های پوستی اولیه جدید در INVICTUS، کارسینوم سلول سنگفرشی پوستی (cuSCC) در 4.7 درصد از 85 بیمار دریافت کننده QINLOCK، با میانگین زمان تا رویداد 4.6 ماه (محدوده: 3.8 تا 6 ماه) رخ داد. در جمعیت ایمنی تلفیقی، cuSCC و کراتوآکانتوما به ترتیب در 7٪ و 1.9٪ از بیماران رخ داد. در INVICTUS، ملانوم در 2.4٪ از 85 بیمار دریافت کننده QINLOCK رخ داد. در جمعیت ایمنی تلفیقی، ملانوم در 0.9٪ از بیماران رخ داده است. هنگام شروع QINLOCK و به طور معمول در طول درمان، ارزیابی های پوستی را انجام دهید. ضایعات پوستی مشکوک را با برش و ارزیابی درماتوپاتولوژیک مدیریت کنید. QINLOCK را با همان دوز ادامه دهید.

5.3 پرفشاری خون در INVICTUS، فشار خون درجه 1-3 در 14% از 85 بیمار دریافت کننده QINLOCK رخ داده است، از جمله فشار خون درجه 3 در 7% [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. QINLOCK را در بیماران مبتلا به فشار خون کنترل نشده شروع نکنید. قبل از شروع QINLOCK فشار خون را به اندازه کافی کنترل کنید. فشار خون را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است در طول درمان با QINLOCK کنترل کنید و درمان ضد فشار خون را در صورت لزوم شروع یا تنظیم کنید. بر اساس شدت، QINLOCK را متوقف کنید و سپس با همان دوز کاهش یافته یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.4 اختلال عملکرد قلب در INVICTUS، نارسایی قلبی در 1.2٪ از 85 بیمار دریافت کننده QINLOCK رخ داد. در جمعیت ایمنی تلفیقی، اختلال عملکرد قلبی (شامل نارسایی قلبی، نارسایی حاد بطن چپ، اختلال عملکرد دیاستولیک و هیپرتروفی بطن) در 1.7٪ از بیماران رخ داده است، از جمله عوارض جانبی درجه 3 در 1.1٪. در INVICTUS، درجه 3 کاهش کسر جهشی در 1.3٪ از 77 بیماری که QINLOCK دریافت کردند و یک اکوکاردیوگرام پایه و حداقل یک اکوکاردیوگرام پس از خط اولیه داشتند، رخ داد. در جمعیت ایمنی تلفیقی، درجه 3 کاهش کسر جهشی در 1.9٪ از 263 بیمار که QINLOCK دریافت کردند و یک اکوکاردیوگرام پایه و حداقل یک اکوکاردیوگرام پس از خط اولیه داشتند، رخ داد. در INVICTUS، اختلال عملکرد قلبی منجر به قطع دوز در 1.2٪ از 85 بیمار دریافت کننده QINLOCK شد. ایمنی QINLOCK در بیماران با کسر جهشی پایه زیر 50٪ ارزیابی نشده است. کسر جهشی را با اکوکاردیوگرام یا اسکن MUGA قبل از شروع QINLOCK و در طول درمان، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، ارزیابی کنید. QINLOCK را برای اختلال عملکرد سیستولیک بطن چپ برای درجه 3 یا 4 برای همیشه قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید].

5.5 خطر اختلال در ترمیم زخم در بیمارانی که داروهایی دریافت می‌کنند که مسیر سیگنالینگ فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) را مهار می‌کنند، می‌تواند بروز کند. بنابراین QINLOCK این پتانسیل را دارد که بر بهبود زخم تأثیر منفی بگذارد. QINLOCK را حداقل یک هفته قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید. حداقل به مدت 2 هفته پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم مصرف نکنید. ایمنی از سرگیری QINLOCK پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است.

5.6 حساسیت به نور QINLOCK ممکن است باعث واکنش های حساسیت به نور شود. در تمام بیماران تحت درمان با QINLOCK در کارآزمایی‌های بالینی (n=621)، واکنش‌های حساسیت به نور در 0.6٪ از بیماران رخ داد. به بیماران توصیه کنید در طول درمان با QINLOCK و حداقل یک هفته پس از قطع درمان، قرار گرفتن در معرض مستقیم اشعه ماوراء بنفش را محدود کنند.

5.7 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، QINLOCK در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. تجویز خوراکی ریپرتینیب به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به ناهنجاری‌هایی می‌شود که عمدتاً با سیستم‌های قلبی عروقی و اسکلتی، تغییرات آناتومیک، کاهش وزن بدن جنین و افزایش از دست دادن پس از لانه‌گزینی در مواجهه با تقریباً نصف دوز توصیه‌شده 150 میلی‌گرم یک بار در روز (بر اساس سطح AUC زیر منحنی) مرتبط است. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با QINLOCK و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با QINLOCK و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: سندرم اریترودیسستزی پالمار-پلانتار [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] بدخیمی های پوستی اولیه جدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] فشار خون بالا [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] [اخطارهای پیش از عملکرد قلبی] حساسیت به نور [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] شایع‌ترین عوارض جانبی (≥20%) آلوپسی، خستگی، حالت تهوع، درد شکم، یبوست، درد عضلانی، اسهال، کاهش اشتها، اریترودیسستزی کف دست و کف پا و استفراغ. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (≥4٪) افزایش لیپاز و کاهش فسفات بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Deciphera Pharmaceuticals، LLC به شماره 1-888-724-3274 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. مگر اینکه در غیر این صورت مشخص شود، جمعیت ایمنی تلفیقی که در هشدارها و اقدامات احتیاطی توضیح داده شده است، منعکس کننده قرار گرفتن در معرض QINLOCK به عنوان یک عامل منفرد در 351 بیمار مبتلا به تومورهای جامد پیشرفته است که در یک یافته دوز برچسب باز با کارآزمایی گسترش کوهورت یا INVICTUS ثبت نام کرده بودند. در میان بیمارانی که در این کارآزمایی‌ها QINLOCK دریافت کردند، 52 درصد به مدت 6 ماه یا بیشتر و 21 درصد بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. بیماران تومور استرومایی گوارشی که درمان قبلی با ایماتینیب، سونیتینیب و رگورافنیب دریافت کرده بودند ایمنی QINLOCK در INVICTUS ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران QINLOCK 150 میلی گرم خوراکی یک بار در روز (85=n) یا دارونما (43=n) دریافت کردند. از بین بیمارانی که QINLOCK دریافت کردند، 46 درصد به مدت 6 ماه یا بیشتر و 3.5 درصد بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 31 درصد از بیمارانی که QINLOCK دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی که در بیش از 2% بیماران رخ داد، درد شکم (4.7%)، کم خونی (3.5%)، تهوع (2.4%) و استفراغ (2.4%) بود. قطع دائم به دلیل یک واکنش نامطلوب در 8 درصد از بیمارانی که QINLOCK دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی در ≥1٪ از بیماران شد شامل بدتر شدن سلامت عمومی بدن (2.4٪)، کم خونی (1.2٪)، نارسایی قلبی (1.2٪)، PPES (1.2٪)، و استفراغ (1.2٪). وقفه در دوز به دلیل یک واکنش نامطلوب در 24٪ از بیمارانی که QINLOCK دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در بیش از 2% بیماران داشتند شامل تهوع (3.5%)، افزایش بیلی روبین خون (2.4%) و PPES (2.4%) بود. کاهش دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 7٪ از بیمارانی که QINLOCK دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که منجر به کاهش دوز در 2/1% بیماران شد، درد شکم، بی قراری، آلوپسی، آرتریت، درماتوز، اختلال گوارشی، هیپراستزی، میالژی، PPES و کاهش وزن بود. شایع‌ترین عوارض جانبی (بیشتر از 20%) آلوپسی، خستگی، تهوع، درد شکم، یبوست، میالژی، اسهال، کاهش اشتها، PPES و استفراغ بود. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (≥4٪) افزایش لیپاز و کاهش فسفات بود. جدول 2 واکنش های نامطلوب در INVICTUS را خلاصه می کند. جدول 2: عوارض جانبی (≥10%) در بیماران مبتلا به تومور استرومایی گوارشی که QINLOCK را در INVICTUS دریافت کردند واکنش نامطلوب QINLOCK (N=85) دارونما (N=43) درجات 1-4 درجه 3-4 درجات 1-4 درجات 3-4 درجات 3-4 پوستی 20 ساب بریدگی. سندرم اریترودیسستزی کف دست-پلانتار 21 0 0 0 خشکی پوست 13 0 7 0 خارش 11 0 4.7 0 خستگی عمومی 42 3.5 23 2.3 ادم محیطی 17 1.2 7 0 آستنیا 13 1.2 14 4.7 تهوع گوارشی 39 3.5 12 0 درد شکم 36 7 30 4.7 یبوست 34 1.2 19 0 اسهال 28 1.2 14 2.3 استفراغ 500 210 اسکلتی عضلانی و بافت همبند میالژی 32 1.2 12 0 آرترالژی 18 0 4.7 0 اسپاسم عضلانی 15 0 4.7 0 متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 27 1.2 21 2.3 بررسی ها کاهش وزن 12 سیستم Nv 190 سردرد 19 0 4.7 0 فشار خون عروقی 14 7 4.7 0 تنگی نفس تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن 13 0 0 0 جدول 3 ناهنجاری های آزمایشگاهی در INVICTUS را خلاصه می کند. جدول 3: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥10%) بدتر شدن از پایه در بیماران مبتلا به تومور استرومایی دستگاه گوارش که QINLOCK را با تفاوت بین بازوها >5% در مقایسه با دارونما در INVICTUS CPK=کراتین فسفوکیناز دریافت کردند. INR=نسبت نرمال شده بین المللی; AST = آسپارتات آمینوترانسفراز. ALT=آلانین آمینوترانسفراز a. مخرج مورد استفاده برای محاسبه نرخ از 82 تا 83 برای QINLOCK و 34 تا 40 برای دارونما بر اساس تعداد بیماران با مقدار پایه و حداقل یک مقدار پس از درمان متغیر بود. ب فقط شامل ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 می شود. ناهنجاری آزمایشگاهی QINLOCK a (N=85) دارونما a (N=43) درجات 1-4 درجه 3-4 b درجه 1-4 درجه 3-4 هماتولوژی افزایش زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال 35 0 9 0 افزایش INR 21 3.8 کاهش 015 2.5 0 شیمی افزایش لیپاز 32 7 13 8 کاهش فسفات 26 4.9 2.5 0 افزایش تری گلیسیرید 26 2.4 23 0 کاهش کلسیم 23 0 8 0 افزایش بیلی روبین خون 2 5 2.5 افزایش CPK 21 1.2 10 0 کاهش سدیم 17 2.4 10 2.5 افزایش کراتینین 16 0 18 0 افزایش آمیلاز سرم 13 1.2 5 0 افزایش ALT 1202 واکنش منفی دارد. در کمتر از 10 درصد از بیماران تحت درمان با QINLOCK در INVICTUS شامل نوروپاتی حسی محیطی، درماتیت آکنه فرم و راش بود. عوارض جانبی مرتبط بالینی که در کمتر از 10 درصد از بیماران در جمعیت ایمنی تلفیقی رخ داد، شامل حوادث ایسکمیک قلبی (از جمله سندرم حاد کرونری و ایست قلبی کشنده یا انفارکتوس میوکارد) بود. حساسیت به نور در 0.6٪ رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر ریپرتینیب یک مهارکننده تیروزین کیناز است که گیرنده پروتوآنکوژن KIT تیروزین کیناز (KIT) و گیرنده فاکتور رشد مشتق شده از پلاکت A (PDGFRA) کیناز، از جمله جهش های نوع وحشی، اولیه و ثانویه را مهار می کند. ریپرتینیب همچنین سایر کینازها را در شرایط آزمایشگاهی مانند PDGFRB، TIE2، VEGFR2 و BRAF مهار می کند.

12.2 روابط مواجهه-پاسخ فارماکودینامیک روابط مواجهه-پاسخ ریپرتینیب و دوره زمانی فارماکودینامیک به طور کامل مشخص نشده است. الکتروفیزیولوژی قلب پس از درمان با QINLOCK در دوز توصیه شده 150 میلی گرم خوراکی یک بار در روز، افزایش متوسط ​​زیادی در فاصله QTc (یعنی بیش از 20 میلی ثانیه) مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک ریپرتینیب و متابولیت به همان اندازه فعال آن (DP-5439) در مطالعات بالینی مشخص شد. در بیماران مبتلا به بدخیمی های پیشرفته، AUC ریپرتینیب 0-24 ساعت به طور متناسب در محدوده دوز 20-250 میلی گرم (0.13 تا 1.67 برابر دوز توصیه شده) افزایش یافت، اما Cmax کمتر از دوز متناسب بود. DP-5439 C max و AUC 0-24h کمتر از متناسب با دوز در محدوده دوز 50-250 میلی گرم (0.33 تا 1.67 برابر دوز توصیه شده) بود. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در Cmax و AUC 0-24 ساعت بین تجویز QINLOCK با یک وعده غذایی پرچرب (به ترتیب 150، 250 و 500-600 کالری از پروتئین، کربوهیدرات و چربی) و تحت شرایط ناشتا مشاهده نشد. پارامترهای فارماکوکینتیک ریپرتینیب و DP-5439 در جدول 5 خلاصه شده است. جدول 5: پارامترهای فارماکوکینتیک ریپرتینیب و DP-5439 a. تخمین زده شده بر اساس چرخه 1، روز 15 ب. پس از یک دوز خوراکی 150 میلی گرم CV = ضریب تغییرات. C max = حداکثر غلظت پلاسما. AUC 0-12h =منطقه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان صفر تا 12 ساعت. AUC 0-24h =منطقه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان صفر تا 24 ساعت. T max = زمان رسیدن به حداکثر غلظت پارامتر Ripretinib DP-5439 اطلاعات عمومی قرار گرفتن در معرض حالت پایدار پس از QINLOCK 150 میلی گرم یک بار در روز [میانگین (CV%)] C max (ng/mL) 761 (32) 804 (46) AUC 0-12 ساعت (ng)

• h/mL) 5678 (32) 7138 (44) زمان تا حالت پایدار [روزها] 14 14 نسبت تجمع (AUC 0-12 ساعت) [میانگین (CV%)] a 1.7 (55) 5.29 (49) جذب 6 bma2 توزیع پروتئین حداکثر 5 ساعت (در شرایط آزمایشگاهی) آلبومین سرم انسانی 99.8% 99.7% گلیکوپروتئین اسید α-1 99.4% > 99.8% حجم ظاهری توزیع حالت پایدار، L [میانگین (CV%)] b 307 (39) 507 (51) حذف کلیرانس ظاهری، L/hr [میانگین (CV%)] b 15.3 (45) 17.5 (63) نیمه عمر، ساعت [میانگین (CV%)] b 14.8 (30) 17.8 (23) متابولیسم مسیرهای متابولیک عمده CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 مینور، CYPYP2CD6، CYP2CD8، CYP2C8 جزئی و CYP2D6 مسیرهای دفع مدفوع 34% 6% ادرار 0.02% 0.1% جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک ریپرتینیب بر اساس سن (19 تا 87 سال)، جنس، مشاهده نشد. نژاد (سفید، سیاه و آسیایی)، وزن بدن (39 تا 138 کیلوگرم)، تومور (GIST یا سایر تومورهای جامد)، گاسترکتومی قبلی، نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (CLcr 30 تا <90 میلی لیتر در دقیقه تخمین زده شده توسط Cockcroft-Gault)، و اختلال خفیف کبدی (total birubli ULN) 1 تا 1.5 × ULN و AST هر). اثرات نارسایی شدید کلیوی (CLcr 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه) بر فارماکوکینتیک ریپرتینیب مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در افراد با نارسایی خفیف کبدی، هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در AUC 0-Last و Cmax در مقایسه با افراد سالم مشابه وجود نداشت. در افراد با نارسایی کبدی متوسط، ریپرتینیب AUC 0-آخرین 2 برابر افزایش یافت در حالی که Cmax در مقایسه با افراد سالم مشابه بدون تغییر بود. ترکیب AUC 0-آخرین ریپرتینیب و DP-5439 1.5 برابر افزایش یافت. در افراد با نارسایی شدید کبدی، ریپرتینیب AUC 0-آخرین 2.6 برابر افزایش یافت و Cmax در مقایسه با افراد سالم همتا 24 درصد کاهش یافت. ترکیب AUC 0-آخرین ریپرتینیب و DP-5439 1.4 برابر افزایش یافت. میزان مشاهده شده افزایش ریپرتینیب و ترکیب مواجهه با ریپرتینیب و DP-5439 در افراد مبتلا به نارسایی کبدی، بر اساس مشخصات ایمنی شناخته شده ریپرتینیب، بعید است که از نظر بالینی مرتبط باشد. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل آنزیم‌های CYP: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک رپاگلینید (سوبسترای حساس برای CYP2C8) هنگام استفاده همزمان با QINLOCK مشاهده نشد. مهارکننده های قوی CYP3A: مصرف همزمان QINLOCK با ایتراکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A و همچنین یک مهارکننده P-gp) ریپرتینیب C max را 36٪ و AUC 0-inf را تا 99٪ افزایش داد و همچنین DP-5439 AUC 0-inf را 99٪ بدون تغییر در Cmax افزایش داد. القا کننده های قوی CYP3A: مصرف همزمان QINLOCK با ریفامپین (یک القاء کننده قوی CYP3A) ریپرتینیب C max را 18٪ و AUC 0-inf را تا 61٪ کاهش داد و همچنین DP-5439 AUC 0-inf را تا 57٪ با افزایش Cmax به میزان 37٪ کاهش داد. القاء کننده CYP3A متوسط: تجویز همزمان QINLOCK با efavirenz (یک القاء کننده CYP3A متوسط) پیش بینی شده بود که ریپرتینیب C max را تا 24٪ کاهش دهد و AUC 0-inf را تا 56٪ کاهش دهد. مهارکننده های پمپ پروتون: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در مواجهه پلاسما با ریپرتینیب و DP-5439 هنگامی که QINLOCK با پانتوپرازول (یک مهارکننده پمپ پروتون) تجویز شد، مشاهده نشد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های CYP: ریپرتینیب و DP-5439 القاء کننده CYP1A2، CYP2B6، یا CYP3A4 نیستند. سیستم های حمل و نقل: ریپرتینیب و DP-5439 سوبستراهایی برای P-glycoprotein (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) هستند. ریپرتینیب یک مهارکننده P-gp و BCRP است. DP-5439 یک مهارکننده BCRP و پروتئین اکستروژن چند دارویی و سمی 1 (MATE1) است. بسترهای UGT1A: ریپرتینیب مهارکننده UGT1A1، UGT1A3، UGT1A4، UGT1A7 و UGT1A8 است.

فارماکوکینتیک ریپرتینیب و متابولیت به همان اندازه فعال آن (DP-5439) در مطالعات بالینی مشخص شد. در بیماران مبتلا به بدخیمی های پیشرفته، AUC ریپرتینیب 0-24 ساعت به طور متناسب در محدوده دوز 20-250 میلی گرم (0.13 تا 1.67 برابر دوز توصیه شده) افزایش یافت، اما Cmax کمتر از دوز متناسب بود. DP-5439 C max و AUC 0-24h کمتر از متناسب با دوز در محدوده دوز 50-250 میلی گرم (0.33 تا 1.67 برابر دوز توصیه شده) بود. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در Cmax و AUC 0-24 ساعت بین تجویز QINLOCK با یک وعده غذایی پرچرب (به ترتیب 150، 250 و 500-600 کالری از پروتئین، کربوهیدرات و چربی) و تحت شرایط ناشتا مشاهده نشد. پارامترهای فارماکوکینتیک ریپرتینیب و DP-5439 در جدول 5 خلاصه شده است. جدول 5: پارامترهای فارماکوکینتیک ریپرتینیب و DP-5439 a. تخمین زده شده بر اساس چرخه 1، روز 15 ب. پس از یک دوز خوراکی 150 میلی گرم CV = ضریب تغییرات. C max = حداکثر غلظت پلاسما. AUC 0-12h =منطقه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان صفر تا 12 ساعت. AUC 0-24h =منطقه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان صفر تا 24 ساعت. T max = زمان رسیدن به حداکثر غلظت پارامتر Ripretinib DP-5439 اطلاعات عمومی قرار گرفتن در معرض حالت پایدار پس از QINLOCK 150 میلی گرم یک بار در روز [میانگین (CV%)] C max (ng/mL) 761 (32) 804 (46) AUC 0-12 ساعت (ng)

• h/mL) 5678 (32) 7138 (44) زمان تا حالت پایدار [روزها] 14 14 نسبت تجمع (AUC 0-12 ساعت) [میانگین (CV%)] a 1.7 (55) 5.29 (49) جذب 6 bma2 توزیع پروتئین حداکثر 5 ساعت (در شرایط آزمایشگاهی) آلبومین سرم انسانی 99.8% 99.7% گلیکوپروتئین اسید α-1 99.4% > 99.8% حجم ظاهری توزیع حالت پایدار، L [میانگین (CV%)] b 307 (39) 507 (51) حذف کلیرانس ظاهری، L/hr [میانگین (CV%)] b 15.3 (45) 17.5 (63) نیمه عمر، ساعت [میانگین (CV%)] b 14.8 (30) 17.8 (23) متابولیسم مسیرهای متابولیک عمده CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 مینور، CYPYP2CD6، CYP2CD8، CYP2C8 جزئی و CYP2D6 مسیرهای دفع مدفوع 34% 6% ادرار 0.02% 0.1% جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک ریپرتینیب بر اساس سن (19 تا 87 سال)، جنس، مشاهده نشد. نژاد (سفید، سیاه و آسیایی)، وزن بدن (39 تا 138 کیلوگرم)، تومور (GIST یا سایر تومورهای جامد)، گاسترکتومی قبلی، نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (CLcr 30 تا <90 میلی لیتر در دقیقه تخمین زده شده توسط Cockcroft-Gault)، و اختلال خفیف کبدی (total birubli ULN) 1 تا 1.5 × ULN و AST هر). اثرات نارسایی شدید کلیوی (CLcr 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه) بر فارماکوکینتیک ریپرتینیب مطالعه نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در افراد با نارسایی خفیف کبدی، هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در AUC 0-Last و Cmax در مقایسه با افراد سالم مشابه وجود نداشت. در افراد با نارسایی کبدی متوسط، ریپرتینیب AUC 0-آخرین 2 برابر افزایش یافت در حالی که Cmax در مقایسه با افراد سالم مشابه بدون تغییر بود. ترکیب AUC 0-آخرین ریپرتینیب و DP-5439 1.5 برابر افزایش یافت. در افراد با نارسایی شدید کبدی، ریپرتینیب AUC 0-آخرین 2.6 برابر افزایش یافت و Cmax در مقایسه با افراد سالم همتا 24 درصد کاهش یافت. ترکیب AUC 0-آخرین ریپرتینیب و DP-5439 1.4 برابر افزایش یافت. میزان مشاهده شده افزایش ریپرتینیب و ترکیب مواجهه با ریپرتینیب و DP-5439 در افراد مبتلا به نارسایی کبدی، بر اساس مشخصات ایمنی شناخته شده ریپرتینیب، بعید است که از نظر بالینی مرتبط باشد. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل آنزیم‌های CYP: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک رپاگلینید (سوبسترای حساس برای CYP2C8) هنگام استفاده همزمان با QINLOCK مشاهده نشد. مهارکننده های قوی CYP3A: مصرف همزمان QINLOCK با ایتراکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A و همچنین یک مهارکننده P-gp) ریپرتینیب C max را 36٪ و AUC 0-inf را تا 99٪ افزایش داد و همچنین DP-5439 AUC 0-inf را 99٪ بدون تغییر در Cmax افزایش داد. القا کننده های قوی CYP3A: مصرف همزمان QINLOCK با ریفامپین (یک القاء کننده قوی CYP3A) ریپرتینیب C max را 18٪ و AUC 0-inf را تا 61٪ کاهش داد و همچنین DP-5439 AUC 0-inf را تا 57٪ با افزایش Cmax به میزان 37٪ کاهش داد. القاء کننده CYP3A متوسط: تجویز همزمان QINLOCK با efavirenz (یک القاء کننده CYP3A متوسط) پیش بینی شده بود که ریپرتینیب C max را تا 24٪ کاهش دهد و AUC 0-inf را تا 56٪ کاهش دهد. مهارکننده های پمپ پروتون: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در مواجهه پلاسما با ریپرتینیب و DP-5439 هنگامی که QINLOCK با پانتوپرازول (یک مهارکننده پمپ پروتون) تجویز شد، مشاهده نشد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های CYP: ریپرتینیب و DP-5439 القاء کننده CYP1A2، CYP2B6، یا CYP3A4 نیستند. سیستم های حمل و نقل: ریپرتینیب و DP-5439 سوبستراهایی برای P-glycoprotein (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) هستند. ریپرتینیب یک مهارکننده P-gp و BCRP است. DP-5439 یک مهارکننده BCRP و پروتئین اکستروژن چند دارویی و سمی 1 (MATE1) است. بسترهای UGT1A: ریپرتینیب مهارکننده UGT1A1، UGT1A3، UGT1A4، UGT1A7 و UGT1A8 است.