ریسپریدون

برای بیمارانی که هرگز ریسپریدون خوراکی مصرف نکرده‌اند، توصیه می‌شود قبل از شروع درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی‌رهش، قابلیت تحمل با ریسپریدون خوراکی ایجاد شود. ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی مدت باید هر 2 هفته یکبار با تزریق عضلانی دلتوئید یا گلوتئال تزریق شود. هر تزریق باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی با استفاده از سوزن ایمنی بسته مناسب انجام شود [دوز و نحوه تجویز (2.8) را ببینید]. برای تجویز دلتوئید، از تزریق متناوب سوزن 1 اینچی بین دو بازو استفاده کنید. برای تزریق گلوتئال، از تزریق متناوب سوزن 2 اینچی بین دو باسن استفاده کنید. به صورت داخل وریدی تجویز نکنید. برای بیمارانی که هرگز ریسپریدون خوراکی مصرف نکرده اند، قبل از شروع درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش، تحمل آن باید با ریسپریدون خوراکی ایجاد شود. (2) با تزریق عضلانی دلتوئید یا گلوتئال عمیق (IM). هر تزریق باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی و با استفاده از سوزن ایمنی محصور شده مناسب (1 اینچ برای تجویز دلتوئید تزریق متناوب بین دو بازو و 2 اینچ برای تزریق گلوتئال تزریق متناوب بین دو باسن) انجام شود. به صورت داخل وریدی تجویز نکنید. ( 2 ) 25 میلی گرم عضلانی (IM) هر 2 هفته. بیمارانی که به 25 میلی گرم پاسخ نمی دهند ممکن است از دوز بالاتر 37.5 میلی گرم یا 50 میلی گرم بهره مند شوند. حداکثر دوز نباید از 50 میلی گرم هر 2 هفته تجاوز کند. (2) ریسپریدون خوراکی (یا یک داروی ضد روان پریشی دیگر) باید همراه با اولین تزریق ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی مدت داده شود، و به مدت 3 هفته ادامه یابد (و سپس قطع شود) تا اطمینان حاصل شود که غلظت های پلاسما درمانی کافی از ریسپریدون برای سوسپانسیون قابل رهش قابل تزریق است. ( 2 ) تنظیم رو به بالا دوز ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش نباید بیشتر از هر 4 هفته انجام شود. اثرات بالینی هر تنظیم دوز رو به بالا نباید زودتر از 3 هفته پس از تزریق پیش بینی شود. (2) از تزریق ناخواسته در رگ خونی خودداری کنید. (5.16) برای دستورالعمل استفاده، به بخش 2.8 اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید.

2.1 اسکیزوفرنی دوز توصیه شده برای درمان اسکیزوفرنی 25 میلی گرم عضلانی هر 2 هفته است. اگرچه پاسخ دوز برای اثربخشی برای ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش ثابت نشده است، برخی از بیمارانی که به 25 میلی گرم پاسخ نمی دهند ممکن است از دوز بالاتر 37.5 میلی گرم یا 50 میلی گرم بهره مند شوند. حداکثر دوز نباید از 50 میلی گرم ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت هر 2 هفته تجاوز کند. هیچ سود اضافی با دوزهای بیشتر از 50 میلی گرم ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مشاهده نشد. با این حال، بروز بالاتری از عوارض جانبی مشاهده شد. اثربخشی ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت در درمان اسکیزوفرنی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده برای بیش از 12 هفته ارزیابی نشده است. اگرچه مطالعات کنترل شده برای پاسخ به این سوال که بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی چه مدت باید با ریسپریدون برای تعلیق تزریقی طولانی مدت درمان شوند، انجام نشده است، نشان داده شده است که ریسپریدون خوراکی در به تاخیر انداختن زمان عود در استفاده طولانی مدت موثر است. توصیه می شود که بیماران پاسخ دهنده به درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش در کمترین دوز مورد نیاز ادامه دهند. پزشکی که تصمیم می گیرد از ریسپریدون برای تعلیق تزریقی طولانی رهش برای دوره های طولانی استفاده کند، باید به طور دوره ای خطرات و مزایای بلندمدت دارو را برای هر بیمار مورد ارزیابی مجدد قرار دهد.

2.2 اختلال دوقطبی دوز توصیه شده برای تک درمانی یا درمان کمکی با لیتیوم یا والپروات برای درمان نگهدارنده اختلال دوقطبی I 25 میلی گرم عضلانی هر 2 هفته است. برخی از بیماران ممکن است از دوز بالاتر 37.5 میلی گرم یا 50 میلی گرم بهره مند شوند. دوزهای بالای 50 میلی گرم در این جمعیت مطالعه نشده است. پزشکی که تصمیم می گیرد از ریسپریدون برای تعلیق تزریقی طولانی رهش برای دوره های طولانی استفاده کند، باید به طور دوره ای خطرات و مزایای بلندمدت دارو را برای هر بیمار مورد ارزیابی مجدد قرار دهد.

2.3 اطلاعات دوز عمومی، زمانی که عوامل بالینی نیاز به تنظیم دوز دارند، مانند بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی، برای برخی از تداخلات دارویی که باعث افزایش غلظت ریسپریدون در پلاسما می شوند، ممکن است دوز اولیه کمتر از 12.5 میلی گرم مناسب باشد. اثربخشی دوز 12.5 میلی گرم در کارآزمایی های بالینی بررسی نشده است. ریسپریدون خوراکی (یا داروی ضد روان پریشی دیگر) باید همراه با اولین تزریق ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی مدت داده شود و به مدت 3 هفته ادامه یابد (و سپس قطع شود) تا اطمینان حاصل شود که غلظت های پلاسمایی درمانی کافی قبل از فاز اصلی رهایش ریسپریدون از محل انتشار داروها حفظ می شود. )] . تنظیم دوز به سمت بالا نباید بیشتر از هر 4 هفته انجام شود. اثرات بالینی این تنظیم دوز را نباید زودتر از 3 هفته پس از اولین تزریق با دوز بالاتر پیش بینی کرد. در بیماران مبتلا به عوامل بالینی مانند نارسایی کبدی یا کلیوی یا تداخلات دارویی خاصی که غلظت ریسپریدون در پلاسما را افزایش می‌دهند [به تداخلات دارویی (7.11) مراجعه کنید]، کاهش دوز تا 12.5 میلی‌گرم ممکن است مناسب باشد. اثربخشی دوز 12.5 میلی گرم در کارآزمایی های بالینی بررسی نشده است. از ترکیب دو دوز مختلف ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی در یک بار مصرف خودداری کنید.

2.4 دوز در افراد مسن خاص برای بیماران مسن تحت درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت، دوز توصیه شده 25 میلی گرم عضلانی هر 2 هفته است. ریسپریدون خوراکی (یا یک داروی ضد روان پریشی دیگر) باید همراه با اولین تزریق ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش داده شود و باید به مدت 3 هفته ادامه یابد تا اطمینان حاصل شود که غلظت های پلاسما درمانی کافی قبل از مرحله آزادسازی اصلی ریسپریدون از محل تزریق حفظ می شود. نارسایی کلیوی یا کبدی بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی باید قبل از شروع درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش با دوزهای تیتر شده ریسپریدون خوراکی درمان شوند. دوز اولیه توصیه شده 0.5 میلی گرم ریسپریدون خوراکی دو بار در روز در هفته اول است که می توان آن را به 1 میلی گرم دو بار در روز یا 2 میلی گرم یک بار در روز در هفته دوم افزایش داد. اگر دوز کلی روزانه حداقل 2 میلی گرم ریسپریدون خوراکی به خوبی تحمل شود، تزریق 25 میلی گرم ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی مدت می تواند هر 2 هفته یکبار تجویز شود. مکمل خوراکی باید به مدت 3 هفته پس از اولین تزریق ادامه یابد تا زمانی که آزادسازی اصلی ریسپریدون از محل تزریق آغاز شود. در برخی بیماران، تیتراسیون کندتر ممکن است از نظر پزشکی مناسب باشد. از طرف دیگر، دوز شروع ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت 12.5 میلی گرم ممکن است مناسب باشد. اثربخشی دوز 12.5 میلی گرم در کارآزمایی های بالینی بررسی نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ممکن است توانایی کمتری در حذف ریسپریدون نسبت به بزرگسالان عادی داشته باشند. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی ممکن است افزایش در کسر آزاد ریسپریدون داشته باشند که احتمالاً منجر به افزایش اثر می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران مسن و بیمارانی که مستعد واکنش‌های افت فشار خون هستند یا چنین واکنش‌هایی برای آنها خطر خاصی ایجاد می‌کند باید از مداخلات غیردارویی که به کاهش بروز افت فشار خون ارتواستاتیک کمک می‌کند (مثلاً نشستن روی لبه تخت برای چند دقیقه قبل از تلاش برای ایستادن در صبح و به آرامی بلند شدن از وضعیت نشسته) آموزش داده شود. این بیماران باید از کاهش سدیم یا کم آبی بدن و شرایطی که افت فشار خون را تشدید می کند (مصرف الکل، دمای بالای محیط و غیره) اجتناب کنند. نظارت بر علائم حیاتی ارتواستاتیک باید در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

2.5 شروع مجدد درمان در بیمارانی که قبلاً متوقف شده‌اند هیچ داده‌ای برای پرداختن به شروع مجدد درمان وجود ندارد. در هنگام شروع مجدد بیمارانی که دوره‌ای از درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش داشته‌اند، باید مکمل ریسپریدون خوراکی (یا داروهای ضد روان‌پریشی دیگر) تجویز شود.

2.6 تغییر از سایر داروهای ضد روان پریشی هیچ داده ای به طور سیستماتیک جمع آوری نشده است که به طور خاص به تعویض بیماران از سایر داروهای ضد روان پریشی به ریسپریدون برای تعلیق تزریقی طولانی رهش یا در مورد تجویز همزمان با سایر داروهای ضد روان پریشی پرداخته شود. داروهای ضد روان پریشی قبلی باید به مدت 3 هفته پس از اولین تزریق ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت ادامه یابد تا اطمینان حاصل شود که غلظت های درمانی تا زمان شروع فاز آزادسازی اصلی ریسپریدون از محل تزریق حفظ می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که هرگز ریسپریدون خوراکی مصرف نکرده‌اند، توصیه می‌شود قبل از شروع درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی‌رهش، قابلیت تحمل با ریسپریدون خوراکی ایجاد شود. همانطور که در مورد سایر داروهای ضد روان پریشی توصیه می شود، نیاز به ادامه داروهای EPS موجود باید به طور دوره ای مجدداً ارزیابی شود.

2.7 مصرف همزمان ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش با برخی از داروهای دیگر انتظار می رود مصرف همزمان کاربامازپین و سایر القاء کننده های آنزیم CYP 3A4 (مانند فنی توئین، ریفامپین، فنوباربیتال) با ریسپریدون باعث کاهش غلظت پلاسمایی و ریسپریدون در پلاسمای خون شود. 9-هیدروکسی ریسپریدون ترکیب شده است که می تواند منجر به کاهش شود اثربخشی ریسپریدون برای درمان سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت دوز ریسپریدون باید بر این اساس برای بیمارانی که این القا کننده های آنزیمی را دریافت می کنند، تیتر شود، به ویژه در زمان شروع یا قطع درمان با این القا کننده ها [به تداخلات دارویی (7.11) مراجعه کنید]. در شروع درمان با کاربامازپین یا سایر القا کننده های شناخته شده آنزیم کبدی CYP 3A4، بیماران باید در طی 4 تا 8 هفته اول به دقت تحت نظر باشند، زیرا ممکن است نیاز به تنظیم دوز ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی مدت داشته باشد. ممکن است لازم باشد افزایش دوز یا ریسپریدون خوراکی اضافی در نظر گرفته شود. در صورت قطع کاربامازپین یا سایر القا کننده های آنزیم کبدی CYP 3A4، دوز ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش باید مجدداً ارزیابی شود و در صورت لزوم کاهش یابد. بیماران ممکن است بین 2 تا 4 هفته قبل از قطع برنامه ریزی شده کاربامازپین یا سایر القاء کننده های CYP 3A4 از دوز کمتری از ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش استفاده کنند تا برای افزایش مورد انتظار در غلظت ریسپریدون پلاسما به اضافه 9-هیدروکسی ریسپریدون تنظیم شود. برای بیمارانی که با دوز توصیه شده 25 میلی گرم ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش درمان می شوند و مصرف کاربامازپین یا سایر القاء کننده های آنزیم CYP3A4 را قطع می کنند، توصیه می شود که درمان را با دوز 25 میلی گرم ادامه دهند، مگر اینکه قضاوت بالینی ایجاب کند که دوز مصرفی ریسپریدون به اکسپناز قابل مصرف کاهش یابد. 12.5 میلی گرم یا نیاز به قطع مصرف دارد ریسپریدون برای درمان سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت. اثربخشی دوز 12.5 میلی گرم در کارآزمایی های بالینی بررسی نشده است. نشان داده شده است که فلوکستین و پاروکستین، مهارکننده‌های CYP 2D6، غلظت پلاسمایی ریسپریدون را به ترتیب 2.5 تا 2.8 و 3 تا 9 برابر افزایش می‌دهند. فلوکستین بر غلظت پلاسمایی 9-هیدروکسی ریسپریدون تأثیری نداشت. پاروکستین غلظت 9-هیدروکسی ریسپریدون را حدود 10 درصد کاهش داد. هنگام مصرف همزمان فلوکستین یا پاروکستین، دوز ریسپریدون باید بر این اساس تیتر شود. در صورت شروع یا قطع مصرف همزمان فلوکستین یا پاروکستین، پزشک باید دوز ریسپریدون را برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش مجدداً ارزیابی کند. هنگامی که شروع فلوکستین یا پاروکستین در نظر گرفته می شود، ممکن است بیماران بین 2 تا 4 هفته قبل از شروع برنامه ریزی شده درمان فلوکستین یا پاروکستین، دوز کمتری از ریسپریدون را برای تعلیق تزریقی طولانی رهش مصرف کنند تا برای افزایش مورد انتظار در غلظت ریسپریدون پلاسما تنظیم شود. هنگامی که فلوکستین یا پاروکستین در بیمارانی که دوز توصیه شده 25 میلی گرم ریسپریدون را برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش دریافت می کنند، شروع می شود، توصیه می شود که درمان با دوز 25 میلی گرمی ادامه یابد، مگر اینکه قضاوت بالینی ایجاب کند که ریسپریدون برای دوز طولانی مدت تزریقی 5 یا تعلیق تزریقی قطع شود. ریسپریدون برای انتشار طولانی مدت درمان سوسپانسیون تزریقی هنگامی که ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت در بیمارانی که قبلاً فلوکستین یا پاروکستین دریافت می کردند شروع می شود، می توان دوز اولیه 12.5 میلی گرم را در نظر گرفت. اثربخشی دوز 12.5 میلی گرم در کارآزمایی های بالینی بررسی نشده است. اثرات قطع درمان همزمان فلوکستین یا پاروکستین بر فارماکوکینتیک ریسپریدون و 9-هیدروکسی ریسپریدون مطالعه نشده است [به تداخلات دارویی (7.11) مراجعه کنید].

2.8 دستورالعمل استفاده فقط برای تزریق داخل عضلانی دلتوئید یا گلوتئال منابع مهم برای اطلاعات بیشتر با شماره تلفن 2872-888-838-1 با Teva تماس بگیرید. اطلاعات مهم ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت نیاز به توجه دقیق به این دستورالعمل های گام به گام برای استفاده برای کمک به اطمینان از تجویز موفقیت آمیز دارد. از اجزای ارائه شده استفاده کنید اجزای موجود در این بسته دوز به طور خاص برای استفاده با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی مدت طراحی شده اند. ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت باید فقط در رقیق کننده عرضه شده در بسته دوز بازسازی شود. هیچ یک از اجزای بسته دوز را جایگزین نکنید. سوسپانسیون را پس از آماده سازی نگهداری نکنید، دوز را در اسرع وقت پس از آماده سازی برای جلوگیری از ته نشین شدن مصرف کنید. دوز مناسب کل محتویات ویال باید تجویز شود تا اطمینان حاصل شود که دوز مورد نظر ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش تحویل داده شده است. دستگاه تک دوز استفاده مجدد نکنید. دستگاه‌های پزشکی برای عملکرد مورد نظر به ویژگی‌های مواد خاصی نیاز دارند. این ویژگی ها فقط برای تک دوز تأیید شده است. هرگونه تلاش برای پردازش مجدد دستگاه برای استفاده مجدد بعدی ممکن است بر یکپارچگی دستگاه تأثیر منفی بگذارد یا منجر به بدتر شدن عملکرد شود. محتویات بسته دوز مرحله 1 جمع آوری اجزای بسته دوز را بیرون بیاورید آداپتور ویال را به ویال وصل کنید 30 دقیقه صبر کنید بسته دوز را از یخچال خارج کرده و اجازه دهید حداقل 30 دقیقه در دمای اتاق بماند قبل از اینکه دوباره بسازید. به هیچ وجه گرم نکنید. درپوش را از ویال بردارید درپوش رنگی ویال را بردارید. بالای درپوش خاکستری را با یک سواب الکلی پاک کنید. اجازه دهید در هوا خشک شود. درپوش لاستیکی خاکستری را جدا نکنید. آداپتور ویال را آماده کنید تاول استریل را مطابق شکل نگه دارید. لایه پشتی تاول را جدا کنید و آداپتور ویال را با نگه داشتن بین درپوش سفید سفید و دامن از بسته بندی آن خارج کنید. در هیچ زمانی نوک سنبله و کانکتور نوک لور آداپتور ویال را لمس نکنید. این منجر به آلودگی خواهد شد. آداپتور ویال را به ویال وصل کنید ویال را روی یک سطح سخت قرار دهید و در پایه نگه دارید. آداپتور ویال وسط روی درپوش لاستیکی خاکستری. آداپتور ویال را مستقیماً به سمت بالای ویال فشار دهید تا محکم در جای خود بچسبد. نوک لور آداپتور ویال را با دستمال مرطوب الکلی تمیز کنید آداپتور ویال را با زاویه روی آن قرار ندهید یا رقیق کننده ممکن است پس از انتقال به ویال نشت کند. تکان نخورید. اتصال نوک لور در معرض آداپتور ویال را لمس نکنید. این منجر به آلودگی خواهد شد. سرنگ از پیش پر شده را به آداپتور ویال وصل کنید از گیره مناسب استفاده کنید یقه سفید را در نوک سرنگ نگه دارید. در هنگام مونتاژ سرنگ را کنار بشکه شیشه ای نگه ندارید. کلاهک را بردارید با نگه داشتن یقه سفید، کلاه سفید را جدا کنید. کلاه سفید را نپیچانید یا قطع نکنید. به نوک سرنگ دست نزنید. این منجر به آلودگی خواهد شد. کلاه شکسته را می توان دور انداخت. سرنگ را به آداپتور ویال وصل کنید آداپتور ویال را با دامن نگه دارید تا ثابت بماند. سرنگ را با یقه سفید نگه دارید سپس نوک را در کانکتور نوک لور آداپتور ویال قرار دهید. بشکه سرنگ شیشه ای را نگه ندارید. این ممکن است باعث شل شدن یا جدا شدن یقه سفید شود. سرنگ را با یک حرکت چرخشی محکم در جهت عقربه های ساعت به آداپتور ویال وصل کنید تا زمانی که احساس راحتی کنید. بیش از حد سفت نکنید. سفت شدن بیش از حد ممکن است باعث شکستن نوک سرنگ شود. مرحله 2 بازسازی میکروسفرها رقیق کننده را تزریق کنید مقدار کل رقیق کننده را از سرنگ به داخل ویال تزریق کنید. میکروسفرها را در رقیق کننده معلق کنید. همانطور که نشان داده شده است، همچنان میله پیستون را نگه دارید، به شدت به مدت حداقل 10 ثانیه تکان دهید. تعلیق را بررسی کنید. هنگامی که به درستی مخلوط شود، سوسپانسیون یکنواخت، غلیظ و به رنگ شیری به نظر می رسد. میکروکره ها در مایع قابل مشاهده خواهند بود. بلافاصله به مرحله بعدی بروید تا تعلیق حل نشود. سوسپانسیون را به طور کامل به ویال اینورت سرنگ منتقل کنید. به آرامی میله پیستون را به سمت پایین بکشید تا کل محتویات ویال به داخل سرنگ خارج شود. آداپتور ویال را بردارید یقه سفید را روی سرنگ نگه دارید و آداپتور ویال را باز کنید. بخش پارگی برچسب ویال در محل سوراخ. برای اهداف شناسایی، برچسب جدا شده را روی سرنگ بمالید. ویال و آداپتور ویال را به طور مناسب دور بیندازید. مرحله 3 وصل کردن سوزن سوزن مناسب را انتخاب کنید سوزن را بر اساس محل تزریق (گلوتئال یا دلتوئید) انتخاب کنید. سوزن را بچسبانید کیسه تاول را تا قسمتی باز کنید و از آن برای گرفتن پایه سوزن استفاده کنید، همانطور که نشان داده شده است. یقه سفید را روی سرنگ نگه دارید، سرنگ را با یک حرکت چرخشی محکم در جهت عقربه‌های ساعت به اتصال لور سوزن وصل کنید تا کاملاً محکم شود. به دهانه لور سوزن دست نزنید. این منجر به آلودگی خواهد شد. میکروسفرها را مجدداً معلق کنید کیسه تاول را کاملاً بردارید. درست قبل از تزریق، سرنگ را دوباره به شدت تکان دهید، زیرا مقداری ته نشین شدن رخ داده است. مرحله 4 تزریق دوز محافظ سوزن شفاف را بردارید دستگاه ایمنی سوزن را مطابق شکل به سمت سرنگ به عقب برگردانید. سپس یقه سفید را روی سرنگ نگه دارید و محافظ شفاف سوزن را با دقت بیرون بکشید. محافظ سوزن شفاف را نپیچانید، زیرا ممکن است اتصال لور شل شود. حباب های هوا را بردارید سوزن را در حالت عمودی نگه دارید و به آرامی ضربه بزنید تا حباب های هوا به سمت بالا بالا بیایند. میله پیستون را به آرامی و با دقت به سمت بالا فشار دهید تا هوا خارج شود. تزریق بلافاصله کل محتویات سرنگ را به صورت عضلانی (IM) در عضله گلوتئال یا دلتوئید بیمار تزریق کنید. تزریق گلوتئال باید در ربع فوقانی خارجی ناحیه گلوتئال انجام شود. به صورت داخل وریدی تجویز نکنید. سوزن را در دستگاه ایمنی با یک دست، دستگاه ایمنی سوزن را با زاویه 45 درجه روی یک سطح سخت و صاف قرار دهید. با یک حرکت محکم و سریع فشار دهید تا سوزن کاملاً در دستگاه ایمنی درگیر شود. از آسیب سوزن زدن جلوگیری کنید: از دو دست استفاده نکنید. دستگاه ایمنی سوزن را عمداً جدا نکنید یا به اشتباه استفاده نکنید. اگر سوزن خم شده یا آسیب دیده است، سعی نکنید سوزن را صاف کنید یا دستگاه ایمنی را درگیر نکنید. سوزن ها را به درستی دور بیندازید بررسی کنید تا مطمئن شوید که دستگاه ایمنی سوزن کاملا درگیر شده است. در ظرف مورد تایید مواد تیز بیندازید. همچنین سوزن استفاده نشده ارائه شده در بسته دوز را دور بریزید. 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی حوادث عروق مغزی، از جمله سکته مغزی، در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل. ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت برای استفاده در بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل (5.2) سندرم بدخیم نورولپتیک تایید نشده است: با قطع فوری و نظارت دقیق (5.3) دیسکینزی دیررس: در صورت مناسب بودن بالینی، درمان را قطع کنید (5.4) تغییرات متابولیک: داروهای ضد روان پریشی غیر معمول با تغییرات متابولیکی که ممکن است خطر قلبی عروقی/عروقی مغزی را افزایش دهد، همراه بوده است. این تغییرات متابولیک شامل هیپرگلیسمی، دیس لیپیدمی و افزایش وزن است. (5.5) هیپرگلیسمی و دیابت شیرین: بیماران را از نظر علائم هیپرگلیسمی از جمله پلی دیپسی، پلی اوری، پلی فاژی و ضعف تحت نظر بگیرید. قند خون را در بیماران دیابتی یا در معرض خطر ابتلا به دیابت به طور منظم کنترل کنید. (5.5) دیس لیپیدمی: تغییرات نامطلوبی در بیماران تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک مشاهده شده است. (5.5) افزایش وزن: افزایش وزن قابل توجهی گزارش شده است. افزایش وزن را کنترل کنید. (5.5) هیپرپرولاکتینمی: درمان ریسپریدون ممکن است سطح پرولاکتین را افزایش دهد. هیپرپرولاکتینمی طولانی مدت، زمانی که با هیپوگنادیسم همراه باشد، می تواند منجر به کاهش تراکم استخوان در مردان و زنان شود. (5.6) افت فشار خون ارتواستاتیک: همراه با سرگیجه، تاکی کاردی، برادی کاردی، و سنکوپ می تواند رخ دهد، به ویژه در طول تیتراسیون دوز اولیه با ریسپریدون خوراکی. در بیماران مبتلا به بیماری های قلبی عروقی، بیماری عروق مغزی و شرایطی که می توانند بر پاسخ های همودینامیک تأثیر بگذارند، احتیاط کنید. (5.7) لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز همراه با داروهای ضد روان پریشی، از جمله ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی، گزارش شده است. بیماران با سابقه شمارش گلبول‌های سفید پایین (WBC) یا لکوپنی/نوتروپنی ناشی از دارو باید شمارش کامل سلول‌های خونی (CBC) خود را به طور مکرر در طی چند ماه اول درمان کنترل کنند و قطع مصرف ریسپریدون برای تعلیق تزریقی با رهش طولانی‌مدت باید در کاهش بالینی قابل توجه در اولین علامت بالینی در نظر گرفته شود. عدم وجود سایر عوامل ایجاد کننده (5.9) بالقوه برای اختلال شناختی و حرکتی: دارای پتانسیل آسیب رساندن به قضاوت، تفکر و مهارت های حرکتی است. هنگام کار با ماشین آلات، از جمله اتومبیل، احتیاط کنید. (5.10) تشنج: در بیماران با سابقه تشنج یا با شرایطی که به طور بالقوه آستانه تشنج را کاهش می دهند، با احتیاط مصرف شود. (5.11) دیسفاژی: اختلال حرکت و آسپیراسیون مری ممکن است رخ دهد. در بیماران در معرض خطر پنومونی آسپیراسیون با احتیاط مصرف شود. (5.12) پریاپیسم: گزارش شده است. پریاپیسم شدید ممکن است نیاز به مداخله جراحی داشته باشد. (5.13) از تزریق ناخواسته در رگ خونی خودداری کنید. (5.15)

5.1 افزایش مرگ و میر در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند، در معرض افزایش خطر مرگ هستند. تجزیه و تحلیل 17 کارآزمایی کنترل شده با دارونما (مدت مدال 10 هفته)، عمدتاً در بیمارانی که داروهای ضد روان پریشی غیر معمول مصرف می کردند، خطر مرگ را در بیماران تحت درمان با دارو بین 1.6 تا 1.7 برابر خطر مرگ در بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در طول یک کارآزمایی کنترل شده معمولی 10 هفته ای، میزان مرگ و میر در بیماران تحت درمان با دارو حدود 4.5 درصد بود، در مقایسه با نرخ حدود 2.6 درصد در گروه دارونما. اگرچه علل مرگ متفاوت بود، اما به نظر می‌رسد که بیشتر مرگ‌ها ماهیت قلبی عروقی (مانند نارسایی قلبی، مرگ ناگهانی) یا عفونی (مانند ذات‌الریه) داشته باشند. مطالعات مشاهده ای نشان می دهد که، مشابه داروهای ضد روان پریشی غیر معمول، درمان با داروهای آنتی سایکوتیک معمولی ممکن است مرگ و میر را افزایش دهد. میزانی که یافته های افزایش مرگ و میر در مطالعات مشاهده ای ممکن است به داروی ضد روان پریشی نسبت داده شود، برخلاف برخی از ویژگی ها (ویژگی های) بیماران، مشخص نیست. ریسپریدون برای تعلیق تزریقی با رهش طولانی مدت برای درمان روانپریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به هشدار جعبه مراجعه کنید].

5.2 عوارض جانبی عروق مغزی، از جمله سکته مغزی، در بیماران مسن مبتلا به سایکوز مرتبط با دمانس عوارض جانبی عروق مغزی (مانند سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا)، از جمله مرگ و میر، در بیماران (میانگین سن 85 سال، محدوده 73 تا 97 سال) در کارآزمایی‌های بیماران مسن یا سالمند در بیماران یکساله گزارش شد. روان پریشی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، بروز عوارض جانبی عروق مغزی در بیماران تحت درمان با ریسپریدون خوراکی در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما به‌طور قابل‌توجهی بالاتر بود. ریسپریدون برای تعلیق تزریقی با رهش طولانی مدت برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [همچنین به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید].

5.3 سندرم بدخیم نورولپتیک سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS)، یک مجموعه علائم بالقوه کشنده، در ارتباط با داروهای ضد روان پریشی گزارش شده است. تظاهرات بالینی NMS عبارتند از پرپیرکسی، سفتی عضلانی، تغییر وضعیت ذهنی از جمله هذیان، و بی ثباتی اتونومیک (نبض یا فشار خون نامنظم، تاکی کاردی، دیافورز، و دیس ریتمی قلبی). علائم اضافی ممکن است شامل افزایش کراتین فسفوکیناز، میوگلوبینوری (رابدومیولیز) و نارسایی حاد کلیه باشد. در صورت مشکوک به NMS، بلافاصله مصرف ریسپریدون را برای تعلیق تزریقی طولانی رهش قطع کنید و درمان و نظارت علامتی را ارائه دهید.

5.4 دیسکینزی دیررس دیسکینزی دیررس، یک سندرم متشکل از حرکات غیر ارادی و غیر قابل برگشت بالقوه، ممکن است در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی ایجاد شود. اگرچه به نظر می رسد شیوع این سندرم در میان افراد مسن، به ویژه زنان مسن، بالاترین میزان باشد، نمی توان پیش بینی کرد که کدام بیماران به این سندرم مبتلا می شوند. اینکه آیا فرآورده های دارویی آنتی سایکوتیک در پتانسیل آنها برای ایجاد دیسکینزی دیررس متفاوت است یا خیر، ناشناخته است. خطر ابتلا به دیسکینزی دیررس و احتمال برگشت ناپذیر شدن آن با طول مدت درمان و دوز تجمعی افزایش می یابد. این سندرم می تواند پس از دوره های درمانی نسبتاً کوتاه، حتی در دوزهای کم ایجاد شود. همچنین ممکن است پس از قطع درمان رخ دهد. در صورت قطع درمان ضد روان پریشی، دیسکینزی دیررس ممکن است به طور جزئی یا کامل از بین برود. درمان ضد روان پریشی، به خودی خود، ممکن است علائم و نشانه های سندرم را سرکوب کند (یا تا حدی سرکوب کند)، و احتمالاً روند اصلی را پنهان کند. اثری که سرکوب علامتی بر سیر طولانی مدت سندرم دارد ناشناخته است. با توجه به این ملاحظات، ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت باید به روشی تجویز شود که به احتمال زیاد بروز دیسکینزی دیررس را به حداقل برساند. درمان ضد روان پریشی مزمن باید به طور کلی برای بیماران در نظر گرفته شود: (1) کسانی که از بیماری مزمنی رنج می‌برند که به داروهای ضد روان پریشی پاسخ می‌دهد، و (2) که درمان‌های جایگزین، به همان اندازه مؤثر، اما بالقوه کمتر مضر برای آنها در دسترس یا مناسب نیست. در بیمارانی که نیاز به درمان مزمن دارند، کمترین دوز و کوتاه ترین مدت درمان پاسخ بالینی رضایت بخشی را ایجاد می کند. به طور دوره ای نیاز به ادامه درمان را مجددا ارزیابی کنید. اگر علائم و نشانه های دیسکینزی دیررس در بیمار تحت درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی مدت ظاهر شود، باید قطع دارو را در نظر گرفت. با این حال، برخی از بیماران ممکن است نیاز به درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی داشته باشند، علیرغم وجود سندرم.

5.5 تغییرات متابولیک داروهای ضد روان پریشی غیر معمول با تغییرات متابولیکی که ممکن است خطر قلبی عروقی/عروقی مغزی را افزایش دهد همراه بوده است. این تغییرات متابولیک شامل هیپرگلیسمی، دیس لیپیدمی و افزایش وزن بدن است. در حالی که نشان داده شده است که تمام داروهای موجود در این کلاس تغییرات متابولیکی ایجاد می کنند، هر دارو مشخصات خطر خاص خود را دارد. هیپرگلیسمی و دیابت قندی قند خون و دیابت شیرین، در برخی موارد شدید و همراه با کتواسیدوز یا کمای هیپراسمولار یا مرگ، در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک از جمله ریسپریدون گزارش شده است. ارزیابی رابطه بین مصرف آنتی‌سایکوتیک غیر معمول و ناهنجاری‌های گلوکز به دلیل احتمال افزایش خطر ابتلا به دیابت شیرین در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی و افزایش بروز دیابت در جمعیت عمومی پیچیده است. با توجه به این عوامل مخدوش کننده، رابطه بین مصرف آنتی سایکوتیک غیر معمول و عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی به طور کامل درک نشده است. با این حال، مطالعات اپیدمیولوژیک افزایش خطر عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی اضطراری درمان را در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول نشان می دهد. برآورد دقیق خطر برای عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول در دسترس نیست. بیماران با تشخیص ثابت دیابت شیرین که با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک، از جمله ریسپریدون شروع شده اند، باید به طور منظم برای بدتر شدن کنترل گلوکز تحت نظر باشند. بیمارانی که عوامل خطر ابتلا به دیابت را دارند (مانند چاقی، سابقه خانوادگی دیابت) که درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک از جمله ریسپریدون را شروع می کنند، باید در ابتدای درمان و به طور دوره ای در طول درمان آزمایش قند خون ناشتا انجام دهند. هر بیمار تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک، از جمله ریسپریدون، باید از نظر علائم هیپرگلیسمی از جمله پلی دیپسی، پلی اوری، پلی فاژی و ضعف تحت نظر باشد. بیمارانی که در طول درمان با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول از جمله ریسپریدون دچار علائم هیپرگلیسمی می شوند، باید آزمایش قند خون ناشتا انجام دهند. در برخی موارد، با قطع آنتی سایکوتیک غیر معمول، از جمله ریسپریدون، هیپرگلیسمی برطرف شده است. با این حال، برخی از بیماران نیاز به ادامه درمان ضد دیابت با وجود قطع ریسپریدون داشتند. داده های تلفیقی از 3 مطالعه دوسوکور کنترل شده با دارونما در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی و 4 مطالعه تک درمانی دوسوکور با کنترل دارونما در افراد مبتلا به مانیا دوقطبی با ریسپریدون خوراکی در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1. تغییر در گلوکز تصادفی از هفت مطالعه کنترل شده با دارونما، 3 تا 8 هفته، با دوز ثابت یا انعطاف پذیر در افراد بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی یا شیدایی دوقطبی با ریسپریدون خوراکی ریسپریدون دارونما 1 تا 8 میلی گرم در روز > 8 تا 16 میلی گرم در لیتر از 5 میلی گرم در روز N=748 N=164 گلوکز سرم -1.4 0.8 0.6 نسبت بیماران با شیفت گلوکز سرم 0.6% 0.4% 0% (<140 mg/dL تا ≥200 mg/dL) (3/525) (3/702) (0/158) در مطالعات طولانی مدت، کنترل شده و کنترل نشده در افراد بالغ، ریسپریدون با میانگین تغییر در گلوکز +2.8 mg/dL در هفته 24 (N=151) و +4.1 mg/dL در هفته 48 (N=5) همراه بود. دیس لیپیدمی تغییرات نامطلوبی در لیپیدها در بیماران تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک مشاهده شده است. داده های تلفیقی از 7 مطالعه کنترل شده با دارونما، 3 تا 8 هفته، با دوز ثابت یا انعطاف پذیر در افراد بالغ مبتلا به اسکیزوفرنی یا شیدایی دوقطبی در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2. تغییر در لیپیدهای تصادفی از هفت مطالعه کنترل شده با دارونما، 3 تا 8 هفته، با دوز ثابت یا انعطاف پذیر در افراد بالغ مبتلا به اسکیزوفرنی یا شیدایی دوقطبی با ریسپریدون خوراکی ریسپریدون دارونما 1 تا 8 میلی گرم در روز > 8 تا 16 میلی گرم در روز > 8 تا 16 میلی گرم در روز، میانگین 5 میلی گرم در روز N=742 N=156 تغییر از پایه 0.6 6.9 1.8 تری گلیسیرید N=183 N=307 N=123 تغییر از پایه -17.4 -4.9 -8.3 نسبت بیماران با کلسترول شیفت 2.7% 4.3% 6.3% (<200 mg/dL تا 240 mg/dL) (10/368) (22/516) (6/96) تری گلیسیرید 1.1% 2.7% 2.5% mg/dL (500≥ mg/dL) (2/180) (8/301) (3/121) در مطالعات طولانی مدت، کنترل شده و کنترل نشده، ریسپریدون با میانگین تغییر در (الف) کلسترول غیر ناشتا 4.4+ mg/dL در هفته 24 (N=231) و +5.5 mg/dL (در هفته 8=4) همراه بود. و (ب) تری گلیسیریدهای غیر ناشتا 19.9+ mg/dL در هفته 24 (N=52). افزایش وزن افزایش وزن با استفاده از داروهای ضد روان پریشی غیر معمول مشاهده شده است. کنترل بالینی وزن توصیه می شود. داده های یک مطالعه 12 هفته ای با دوز ثابت کنترل شده با دارونما در افراد بالغ مبتلا به اسکیزوفرنی در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3. میانگین تغییر در وزن بدن (کیلوگرم) و نسبت افراد با افزایش ≥7٪ در وزن بدن از یک مطالعه 12 هفته ای با دوز ثابت کنترل شده با دارونما در افراد بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی ریسپریدون برای طولانی مدت رهش (25 میلی گرم N = 09 mg تعلیق تزریقی) (N=87) وزن (کیلوگرم) تغییر از پایه -1.4 - 0.5 1.2 افزایش وزن ≥7% افزایش نسبت به پایه 6% 10% 8% در حالت کنترل نشده، مطالعه طولانی‌مدت با برچسب باز، ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش با میانگین تغییر وزن 2.1+ کیلوگرم در هفته 24 (N=268) و +2.8 کیلوگرم در هفته 50 (N=199) همراه بود.

5.6 هیپرپرولاکتینمی مانند سایر داروهایی که گیرنده های دوپامین D 2 را متضاد می کنند، ریسپریدون سطح پرولاکتین را افزایش می دهد و این افزایش در طول تجویز مزمن ادامه می یابد. ریسپریدون با سطوح بالاتری از افزایش پرولاکتین نسبت به سایر داروهای ضد روان پریشی همراه است. هیپرپرولاکتینمی ممکن است GnRH هیپوتالاموس را سرکوب کند و در نتیجه ترشح گنادوتروپین هیپوفیز را کاهش دهد. این، به نوبه خود، ممکن است عملکرد تولید مثل را با اختلال در استروئیدوژنز غدد جنسی در بیماران زن و مرد مهار کند. گالاکتوره، آمنوره، ژنیکوماستی و ناتوانی جنسی در بیماران دریافت کننده ترکیبات افزایش دهنده پرولاکتین گزارش شده است. هیپرپرولاکتینمی طولانی مدت زمانی که با هیپوگنادیسم همراه باشد ممکن است منجر به کاهش تراکم استخوان در افراد زن و مرد شود. آزمایش‌های کشت بافت نشان می‌دهد که تقریباً یک سوم سرطان‌های سینه انسان در شرایط آزمایشگاهی وابسته به پرولاکتین هستند، که اگر تجویز این داروها در بیمار مبتلا به سرطان پستان قبلاً شناسایی شده در نظر گرفته شود، یک عامل بالقوه اهمیت دارد. افزایش در غده هیپوفیز، غده پستانی و نئوپلازی سلول جزایر پانکراس (آدنوکارسینوم پستان، آدنوم هیپوفیز و پانکراس) در مطالعات سرطان زایی ریسپریدون انجام شده در موش و موش مشاهده شد [به سم شناسی غیر بالینی مراجعه کنید] (13). مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده نتایج متناقضی را هنگام بررسی ارتباط بالقوه بین هیپرپرولاکتینمی و سرطان سینه نشان داده است.

5.7 هیپوتانسیون ارتواستاتیک ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت ممکن است باعث افت فشار خون ارتواستاتیک همراه با سرگیجه، تاکی کاردی و در برخی بیماران سنکوپ شود، به ویژه در طول دوره تیتراسیون اولیه با ریسپریدون خوراکی، که احتمالاً منعکس کننده خاصیت آلفا آدرنرژیک آن است. سنکوپ در 0.8٪ (12/1499 بیمار) از بیماران تحت درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی مدت در مطالعات با دوز چندگانه گزارش شد. به بیماران باید مداخلات غیردارویی که به کاهش بروز افت فشار خون ارتواستاتیک کمک می کند آموزش داده شود (مثلاً نشستن روی لبه تخت برای چند دقیقه قبل از ایستادن در صبح و به آرامی بلند شدن از حالت نشسته). ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش باید با احتیاط خاص در (1) بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی شناخته شده (سابقه انفارکتوس میوکارد یا ایسکمی، نارسایی قلبی یا ناهنجاری های هدایتی)، بیماری عروق مغزی، و شرایطی که بیماران را مستعد ابتلا به افت فشار خون، کم آب و 2، بیماران کم خون و کم خونی می کند، استفاده شود. نارسایی کلیوی یا کبدی. نظارت بر علائم حیاتی ارتواستاتیک باید در همه این بیماران در نظر گرفته شود و در صورت بروز افت فشار خون باید دوز کاهش یابد. افت فشار بالینی قابل توجهی با مصرف همزمان ریسپریدون خوراکی و داروهای ضد فشار خون مشاهده شده است.

5.8 سقوط خواب آلودگی، افت فشار خون وضعیتی، بی ثباتی حرکتی و حسی با استفاده از داروهای ضد روان پریشی از جمله ریسپریدون برای تعلیق تزریقی طولانی مدت گزارش شده است که ممکن است منجر به افتادن و در نتیجه شکستگی یا سایر آسیب های مرتبط با سقوط شود. برای بیماران، به‌ویژه افراد مسن، با بیماری‌ها، شرایط یا داروهایی که می‌توانند این اثرات را تشدید کنند، خطر زمین خوردن را هنگام شروع درمان آنتی‌سایکوتیک و به طور مکرر برای بیمارانی که درمان طولانی‌مدت آنتی‌سایکوتیک دارند، ارزیابی کنید.

5.9 لکوپنی، نوتروپنی و اثر کلاس آگرانولوسیتوز: در کارآزمایی بالینی و/یا تجربه پس از بازاریابی، رویدادهای لکوپنی/نوتروپنی به طور موقت مربوط به داروهای ضد روان پریشی، از جمله ریسپریدون برای تعلیق تزریقی با رهش طولانی گزارش شده است. آگرانولوسیتوز نیز گزارش شده است. عوامل خطر احتمالی برای لکوپنی/نوتروپنی عبارتند از: تعداد کم گلبول های سفید خون (WBC) و سابقه لکوپنی/نوتروپنی ناشی از دارو. بیمارانی که دارای سابقه گلبول‌سفید پایین بالینی قابل‌توجه یا لکوپنی/نوتروپنی ناشی از دارو هستند، باید شمارش کامل خون (CBC) خود را به طور مکرر در طی چند ماه اول درمان کنترل کنند و قطع ریسپریدون برای تعلیق تزریقی طولانی‌رهش باید در اولین نشانه کاهش بالینی قابل توجه سایر WBC در نظر گرفته شود. عوامل بیماران مبتلا به نوتروپنی قابل توجه بالینی باید به دقت از نظر تب یا سایر علائم یا نشانه های عفونت تحت نظر قرار گیرند و در صورت بروز چنین علائم یا نشانه هایی به سرعت تحت درمان قرار گیرند. بیماران مبتلا به نوتروپنی شدید (تعداد مطلق نوتروفیل <1000/mm 3) باید ریسپریدون را برای تعلیق تزریقی طولانی رهش قطع کنند و WBC آنها را تا زمان بهبودی پیگیری کنند.

5.10 پتانسیل اختلالات شناختی و حرکتی خواب آلودگی توسط 5 درصد از بیماران تحت درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی مدت در کارآزمایی های چند دوز گزارش شده است. از آنجایی که ریسپریدون پتانسیل ایجاد اختلال در قضاوت، تفکر یا مهارت های حرکتی را دارد، بیماران باید در مورد کار با ماشین آلات خطرناک، از جمله خودروها، احتیاط کنند تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که درمان با ریسپریدون برای تعلیق تزریقی طولانی رهش تأثیر نامطلوبی بر آنها ندارد.

5.11 تشنج در طول آزمایش قبل از بازاریابی، تشنج در 0.3٪ (5/1499 بیمار) از بیماران تحت درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی مدت رخ داد. بنابراین، ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی مدت باید در بیماران با سابقه تشنج با احتیاط مصرف شود.

5.12 دیسفاژی اختلال حرکت و آسپیراسیون مری با مصرف داروهای ضد روان پریشی مرتبط است. پنومونی آسپیراسیون یکی از علل شایع عوارض و مرگ و میر در بیماران مبتلا به زوال عقل پیشرفته آلزایمر است. ریسپریدون برای تعلیق تزریقی طولانی رهش و سایر داروهای ضد جنون باید با احتیاط در بیمارانی که در معرض خطر ذات الریه آسپیراسیون هستند استفاده شود [همچنین به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید].

5.13 پریاپیسم پریاپیسم طی نظارت پس از بازاریابی گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. پریاپیسم شدید ممکن است نیاز به مداخله جراحی داشته باشد.

5.14 تنظیم دمای بدن اختلال در تنظیم دمای بدن به عوامل ضد روان پریشی نسبت داده شده است. هیپرترمی و هیپوترمی هر دو در ارتباط با ریسپریدون خوراکی یا ریسپریدون برای استفاده از سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی گزارش شده است. هنگام تجویز ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت برای بیمارانی که در معرض دمای شدید قرار می گیرند، احتیاط می شود.

5.15 تجویز ریسپریدون سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش باید در عضله دلتوئید یا گلوتئال تزریق شود، و باید مراقب بود که از تزریق ناخواسته به رگ خونی جلوگیری شود [به دوز و نحوه تجویز (2) و عوارض جانبی (6) مراجعه کنید].

5.16 استئودیستروفی و ​​تومورها در حیوانات ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت باعث ایجاد استئودیستروفی در موش های صحرایی نر و ماده در یک مطالعه سمیت 1 ساله و یک مطالعه سرطان زایی 2 ساله با دوز 40 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت عضلانی هر 2 هفته شد. ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت تومورهای توبولار کلیوی (آدنوم، آدنوکارسینوم) و فئوکروموسیتوم های آدرنومدولاری را در موش های صحرایی نر در مطالعه سرطان زایی 2 ساله با 40 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته یکبار تولید کرد. علاوه بر این، ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت باعث افزایش نشانگر تکثیر سلولی در بافت کلیه در مردان در مطالعه سمیت 1 ساله و در مردان حامل تومور کلیه در مطالعه سرطان زایی 2 ساله با دوز 40 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته به صورت عضلانی شد. (تکثیر سلولی در دوز پایین یا در زنان در هر دو مطالعه اندازه‌گیری نشد.) دوز اثر برای استئودیستروفی و ​​یافته‌های تومور 8 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده داخل عضلانی انسان (MRHD) (50 میلی‌گرم) بر اساس mg/m 2 است و با قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) 2 برابر بیشتر از MRHD پلاسما مورد انتظار (AUC) همراه است. دوز بدون اثر برای این یافته ها 5 میلی گرم بر کیلوگرم (برابر mg/m2 MRHD عضلانی برابر است). قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) در دوز بدون اثر یک سوم قرار گرفتن در معرض پلاسما مورد انتظار (AUC) در MRHD داخل عضلانی بود. در مطالعات روی ریسپریدون خوراکی، نه تومور کلیوی یا آدرنال و نه استئودیستروفی دیده نشد. استئودیستروفی با دوزهای تا 14 برابر (بر اساس AUC) MRHD عضلانی در یک مطالعه سمیت 1 ساله در سگ ها مشاهده نشد. تومورهای توبولار و آدرنومدولاری کلیه در موش های صحرایی نر و سایر یافته های تومور با جزئیات بیشتر در بخش 13.1 (سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری) توضیح داده شده است. ارتباط این یافته ها با خطر انسانی ناشناخته است.

تداخلات ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش با مصرف همزمان سایر داروها به طور سیستماتیک ارزیابی نشده است. داده های تداخل دارویی ارائه شده در این بخش بر اساس مطالعات با ریسپریدون خوراکی است. با توجه به اثرات CNS، هنگام تجویز با سایر داروهای با اثر مرکزی احتیاط کنید. از الکل اجتناب کنید. (7.1) با توجه به اثرات کاهش فشار خون، اثرات کاهش فشار سایر داروهای با این پتانسیل ممکن است افزایش یابد. (7.2) اثرات لوودوپا و آگونیست های دوپامین ممکن است تضاد داشته باشند. (7.3) سایمتیدین و رانیتیدین فراهمی زیستی ریسپریدون را افزایش می دهند. (7.5) کلوزاپین ممکن است کلیرانس ریسپریدون را کاهش دهد. (7.7) فلوکستین و پاروکستین باعث افزایش غلظت ریسپریدون در پلاسما می شوند. (7.12) کاربامازپین و سایر القا کننده های آنزیمی باعث کاهش غلظت ریسپریدون در پلاسما می شوند. (7.13)

7.1 داروها و الکل با اثر مرکزی با توجه به اثرات اولیه ریسپریدون در CNS، هنگام تجویز ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش همراه با سایر داروها یا الکل با اثر مرکزی باید احتیاط کرد.

7.2 داروهای با اثرات فشار خون بالا به دلیل پتانسیل آن برای القای فشار خون، سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش ریسپریدون ممکن است اثرات کاهش فشار سایر عوامل درمانی با این پتانسیل را افزایش دهد.

7.3 لوودوپا و آگونیست های دوپامین ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش ممکن است با اثرات لوودوپا و آگونیست های دوپامین مخالفت کند.

7.4 آمی تریپتیلین آمی تریپتیلین تأثیری بر فارماکوکینتیک ریسپریدون یا ریسپریدون و 9-هیدروکسی ریسپریدون پس از تجویز همزمان با ریسپریدون خوراکی ندارد.

7.5 سایمتیدین و رانیتیدین سایمتیدین و رانیتیدین فراهمی زیستی ریسپریدون خوراکی را به ترتیب 64 و 26 درصد افزایش دادند. با این حال، سایمتیدین بر AUC ریسپریدون و 9-هیدروکسی ریسپریدون ترکیبی تأثیری نداشت، در حالی که رانیتیدین AUC ریسپریدون و 9-هیدروکسی ریسپریدون ترکیبی را 20٪ افزایش داد.

7.6 متیل فنیدات مصرف همزمان با متیل فنیدات، در صورت تغییر در دوز هر یک از داروها، ممکن است خطر علائم خارج هرمی (EPS) را افزایش دهد. علائم EPS را با مصرف همزمان ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش و متیل فنیدات کنترل کنید [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید].

7.7 کلوزاپین تجویز مزمن کلوزاپین با ریسپریدون ممکن است باعث کاهش کلیرانس ریسپریدون شود.

7.8 لیتیوم دوزهای مکرر ریسپریدون خوراکی (3 میلی گرم دو بار در روز) بر میزان مواجهه (AUC) یا حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) لیتیوم (N=13) تأثیری نداشت.

7.9 والپروات دوزهای مکرر ریسپریدون خوراکی (4 میلی گرم یک بار در روز) بر قبل از دوز یا میانگین غلظت پلاسمایی و قرار گرفتن در معرض (AUC) والپروات (1000 میلی گرم در روز در سه دوز منقسم) در مقایسه با دارونما (N=21) تأثیری نداشت. با این حال، پس از تجویز همزمان ریسپریدون خوراکی، افزایش 20 درصدی در اوج غلظت پلاسمایی والپروات (C max) وجود داشت.

7.10 دیگوکسین ریسپریدون خوراکی (0.25 میلی گرم دو بار در روز) اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک دیگوکسین نشان نداد.

7.11 توپیرامات ریسپریدون خوراکی که در دوزهای 1 تا 6 میلی گرم در روز به همراه توپیرامات 400 میلی گرم در روز تجویز می شود، منجر به کاهش 23 درصدی در ریسپریدون C max و کاهش 33 درصدی در AUC ریسپریدون 0-12 ساعت در حالت پایدار شد. حداقل کاهش در قرار گرفتن در معرض ریسپریدون و 9-هیدروکسی ریسپریدون ترکیبی، و هیچ تغییری برای 9-هیدروکسی ریسپریدون مشاهده نشد. بعید است که این تداخل از اهمیت بالینی برخوردار باشد. هیچ اثر مرتبط بالینی ریسپریدون خوراکی بر فارماکوکینتیک توپیرامات وجود نداشت.

7.12 داروهایی که CYP 2D6 و سایر ایزوآنزیم‌های CYP را مهار می‌کنند ریسپریدون توسط CYP 2D6 به 9-هیدروکسی ریسپریدون متابولیزه می‌شود، آنزیمی که در جمعیت چندشکلی است و می‌تواند توسط انواع داروهای روان‌گردان و داروهای دیگر مهار شود. تداخلات دارویی که باعث کاهش متابولیسم ریسپریدون به 9-هیدروکسی ریسپریدون می شود، باعث افزایش غلظت ریسپریدون در پلاسما و کاهش غلظت 9-هیدروکسی ریسپریدون می شود. تجزیه و تحلیل مطالعات بالینی شامل تعداد کمی از متابولایزرهای ضعیف (70 نفر) نشان نمی دهد که متابولیسم های ضعیف و گسترده دارای نرخ های متفاوتی از عوارض جانبی هستند. مقایسه اثربخشی در دو گروه انجام نشده است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که داروهای متابولیزه شده توسط سایر ایزوآنزیم های CYP، از جمله 1A1، 1A2، 2C9، 2C19، و 3A4، تنها مهارکننده های ضعیف متابولیسم ریسپریدون هستند. فلوکستین و پاروکستین فلوکستین (20 میلی گرم یک بار در روز) و پاروکستین (20 میلی گرم یک بار در روز)، مهارکننده های CYP 2D6، نشان داده شده است که غلظت پلاسمایی ریسپریدون را به ترتیب 2.5 تا 2.8 و 3 تا 9 برابر افزایش می دهند. فلوکستین بر غلظت پلاسمایی 9-هیدروکسی ریسپریدون تأثیری نداشت. پاروکستین غلظت 9-هیدروکسی ریسپریدون را حدود 10 درصد کاهش داد. در صورت شروع یا قطع مصرف همزمان فلوکستین یا پاروکستین، پزشک باید دوز ریسپریدون را برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش مجدداً ارزیابی کند. هنگامی که شروع فلوکستین یا پاروکستین در نظر گرفته می شود، ممکن است بیماران بین 2 تا 4 هفته قبل از شروع برنامه ریزی شده درمان فلوکستین یا پاروکستین، دوز کمتری از ریسپریدون را برای تعلیق تزریقی طولانی رهش مصرف کنند تا برای افزایش مورد انتظار در غلظت ریسپریدون پلاسما تنظیم شود. هنگامی که فلوکستین یا پاروکستین در بیمارانی که دوز توصیه شده 25 میلی گرم ریسپریدون را برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش دریافت می کنند، شروع می شود، توصیه می شود که درمان با دوز 25 میلی گرمی ادامه یابد، مگر اینکه قضاوت بالینی ایجاب کند که ریسپریدون برای دوز طولانی مدت تزریقی 5 یا تعلیق تزریقی قطع شود. ریسپریدون برای انتشار طولانی مدت درمان سوسپانسیون تزریقی هنگامی که ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت در بیمارانی که قبلاً فلوکستین یا پاروکستین دریافت می کردند شروع می شود، می توان دوز اولیه 12.5 میلی گرم را در نظر گرفت. اثربخشی دوز 12.5 میلی گرم در کارآزمایی های بالینی مورد بررسی قرار نگرفته است [همچنین به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. اثرات قطع درمان همزمان فلوکستین یا پاروکستین بر فارماکوکینتیک ریسپریدون و 9-هیدروکسی ریسپریدون مطالعه نشده است. اریترومایسین تداخل معنی داری بین ریسپریدون خوراکی و اریترومایسین وجود نداشت.

7.13 کاربامازپین و سایر القاء کننده های آنزیم CYP 3A4 مصرف همزمان کاربامازپین با ریسپریدون خوراکی غلظت پلاسمایی ریسپریدون و 9-هیدروکسی ریسپریدون را تا حدود 50 درصد کاهش داد. به نظر نمی رسد غلظت پلاسمایی کاربامازپین تحت تأثیر قرار گیرد. مصرف همزمان سایر القاء کننده های آنزیم CYP 3A4 (مانند فنی توئین، ریفامپین و فنوباربیتال) با ریسپریدون ممکن است باعث کاهش مشابهی در غلظت ترکیبی ریسپریدون و 9-هیدروکسی ریسپریدون در پلاسما شود که می تواند منجر به کاهش اثربخشی Expenseable Respension Resperided. در شروع درمان با کاربامازپین یا سایر القا کننده های شناخته شده آنزیم کبدی، بیماران باید در طی 4 تا 8 هفته اول به دقت تحت نظر باشند، زیرا ممکن است نیاز به تنظیم دوز ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی مدت داشته باشد. ممکن است لازم باشد افزایش دوز یا ریسپریدون خوراکی اضافی در نظر گرفته شود. در صورت قطع کاربامازپین یا سایر القا کننده های آنزیم کبدی CYP 3A4، دوز ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش باید مجدداً ارزیابی شود و در صورت لزوم کاهش یابد. بیماران ممکن است بین 2 تا 4 هفته قبل از قطع برنامه ریزی شده کاربامازپین یا سایر القاء کننده های آنزیم CYP 3A4 از دوز کمتری از ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش استفاده کنند تا با افزایش مورد انتظار در غلظت ریسپریدون پلاسما به اضافه 9-هیدروکسیریسپرید تنظیم شود. برای بیمارانی که با دوز توصیه شده 25 میلی‌گرم ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش درمان می‌شوند و مصرف کاربامازپین یا سایر القاکننده‌های آنزیم CYP 3A4 را قطع می‌کنند، توصیه می‌شود که درمان را با دوز 25 میلی‌گرم ادامه دهند، مگر اینکه قضاوت بالینی نیاز به کاهش دوز مصرفی ریسپریدون به Resperidone را داشته باشد. 12.5 میلی گرم یا نیاز به قطع مصرف دارد ریسپریدون برای درمان سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت. اثربخشی دوز 12.5 میلی‌گرم در کارآزمایی‌های بالینی بررسی نشده است. بنابراین، انتظار نمی رود ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش به طور قابل ملاحظه ای از کلیرانس داروهایی که توسط این مسیر آنزیمی متابولیزه می شوند، جلوگیری کند. در مطالعات تداخل دارویی، ریسپریدون خوراکی تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک دونپزیل و گالانتامین که توسط CYP 2D6 متابولیزه می شوند، نداشت.

موارد زیر در سایر بخش های برچسب گذاری با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار می گیرند: افزایش مرگ و میر در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید] عوارض جانبی عروق مغزی، از جمله سکته مغزی، در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] سندروم های پیش خفیف و بیماری های عصبی 5.3] دیسکینزی دیررس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] تغییرات متابولیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] هیپرپرولاکتینمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] افت فشار خون ارتواستاتیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] سقوط [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] بالقوه برای اختلالات شناختی و حرکتی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] تشنج [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] دیسفاژی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)] پریاپیسم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)] اختلال در تنظیم دمای بدن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14 5.14 از حمله احتیاطی در پیشگیری از رگ های خونی رجوع کنید] و اقدامات احتیاطی (5.15)] استئودیستروفی و تومورها در حیوانات [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید] شایع‌ترین عوارض جانبی در کارآزمایی‌های بالینی در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی (≥ 5%) عبارت بودند از: سردرد، پارکینسونیسم، سرگیجه، آکاتیزیا، خستگی، یبوست، سوء هاضمه، آرام‌بخشی، افزایش وزن، درد در اندام‌ها و خشکی دهان. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در دوره‌های دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در کارآزمایی‌های اختلال دوقطبی، افزایش وزن (5٪ در کارآزمایی تک درمانی) و لرزش و پارکینسونیسم (≥ 10٪ در کارآزمایی درمان کمکی) بود. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی که با قطع مصرف 12 هفته کارآزمایی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی (که باعث قطع در 1٪ از بیماران شد) بی‌قراری، افسردگی، اضطراب و آکاتیزیا بود. واکنش‌های جانبی که با قطع دوره‌های دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در کارآزمایی‌های اختلال دوقطبی همراه بود، هیپرگلیسمی (یک بیمار در کارآزمایی تک‌درمانی) و هیپوکینزی و دیسکینزی دیررس (یک بیمار در کارآزمایی درمان کمکی) بود. داده های شرح داده شده در این بخش از یک پایگاه داده کارآزمایی بالینی مشتمل بر 2392 بیمار در معرض یک یا چند دوز ریسپریدون برای تعلیق تزریقی طولانی مدت برای درمان اسکیزوفرنی مشتق شده است. از این 2392 بیمار، 332 بیمار بودند که ریسپریدون را برای تعلیق تزریقی طولانی مدت در حین شرکت در یک کارآزمایی 12 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما دریافت کردند. دویست و دو (202) از 332 بیمار اسکیزوفرنی بودند که 25 میلی گرم یا 50 میلی گرم ریسپریدون را برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش دریافت کردند. شرایط و مدت درمان با ریسپریدون برای تعلیق تزریقی طولانی رهش در سایر کارآزمایی‌های بالینی بسیار متفاوت بود و شامل (در دسته‌های همپوشانی) دوز کور، ثابت و انعطاف‌پذیر، مطالعات کنترل‌شده با دارونما یا فعال و مراحل باز مطالعات، بیماران بستری و سرپایی (از هفته‌ها تا 4 تا 1 سال) بود. قرار گرفتن در معرض ایمنی با جمع آوری عوارض جانبی و انجام معاینات فیزیکی، علائم حیاتی، وزن بدن، آنالیزهای آزمایشگاهی و ECG ارزیابی شد. علاوه بر مطالعات انجام شده در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، داده های ایمنی از کارآزمایی ارائه شده است که کارآیی و ایمنی ریسپریدون را برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش هنگامی که به عنوان تک درمانی برای درمان نگهدارنده در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی I تجویز می شود، ارزیابی می کند. افراد در این مطالعه چند مرکزی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، بیماران بزرگسالی بودند که معیارهای DSM-IV را برای اختلال دوقطبی نوع یک داشتند و در مصرف ریسپریدون (تزریق خوراکی یا طولانی‌اثر) پایدار بودند، روی سایر داروهای ضد روان‌پریشی یا تثبیت‌کننده‌های خلقی پایدار بودند یا یک دوره حاد را تجربه می‌کردند. پس از یک دوره 3 هفته ای درمان با ریسپریدون خوراکی برچسب باز (N = 440)، آزمودنی هایی که در این دوره پاسخ اولیه به ریسپریدون خوراکی نشان دادند و کسانی که در زمان ورود به مطالعه روی ریسپریدون (تزریق خوراکی یا طولانی اثر) پایدار بودند، وارد یک دوره تثبیت پذیر 26 هفته ای از ریسپریدون خوراکی باز شدند. (N=501). آزمودنی هایی که در این دوره پاسخ ثابتی از خود نشان دادند، سپس به یک دوره ۲۴ ماهه دوسوکور و کنترل شده با دارونما تقسیم شدند که در آن ریسپریدون را برای تعلیق تزریقی طولانی رهش (N=154) یا دارونما (N=149) را به عنوان تک درمانی دریافت کردند. افرادی که عود کرده‌اند یا دوره دوسوکور را کامل کرده‌اند، می‌توانند یک ریسپریدون 8 هفته‌ای با برچسب باز برای دوره تمدید تعلیق تزریقی طولانی‌رهش (N=160) را انتخاب کنند. داده‌های ایمنی نیز از یک کارآزمایی ارائه شده است که کارایی و ایمنی ریسپریدون را برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش هنگام استفاده به عنوان درمان نگهدارنده کمکی در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی ارزیابی می‌کند. افراد در این مطالعه چند مرکزی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما، بیماران بزرگسالی بودند که معیارهای DSM-IV را برای اختلال دوقطبی نوع I یا نوع II داشتند و حداقل 4 دوره اختلال خلقی را تجربه کردند که نیاز به مداخله روانپزشکی/بالینی در 12 ماه گذشته داشت، شامل حداقل 2 قسمت در 6 ماه قبل از شروع مطالعه. در شروع این مطالعه، همه بیماران (N=275) وارد مرحله درمان 16 هفته‌ای با برچسب باز شدند که در آن ریسپریدون را برای تعلیق تزریقی با رهش طولانی‌مدت علاوه بر ادامه درمان طبق معمول، که شامل تثبیت‌کننده‌های خلقی مختلف (عمدتاً لیتیوم و والپروات و داروهای ضدافسردگی) بود، دریافت کردند. بیمارانی که در پایان این مرحله درمان با برچسب باز 16 هفته ای به بهبودی رسیدند (N = 139) سپس به یک مرحله 52 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما تقسیم شدند که در آن ریسپریدون را برای تعلیق تزریقی طولانی رهش (N = 72) یا دارونما (به عنوان درمان کمکی به طور معمول در 67 نفر) دریافت کردند. بیمارانی که در پایان مرحله درمان با برچسب باز 16 هفته ای به بهبودی نرسیدند، می توانند به دریافت ریسپریدون برای تعلیق تزریقی با رهش طولانی مدت به عنوان درمان کمکی به صورت برچسب باز ادامه دهند، علاوه بر ادامه درمان خود به طور معمول، تا 36 هفته دیگر که در مجموع تا 2 هفته از نظر بالینی تا یک دوره نشان داده شده است. این بیماران (70=N) نیز در ارزیابی ایمنی قرار گرفتند. عوارض جانبی در طول قرار گرفتن در معرض درمان مورد مطالعه توسط تحقیقات عمومی به دست آمد و توسط محققین بالینی با استفاده از اصطلاحات خود ثبت شد. در نتیجه، برای ارائه یک تخمین معنادار از نسبت افرادی که عوارض جانبی را تجربه می‌کنند، رویدادها با استفاده از اصطلاحات MedDRA در دسته‌های استاندارد شده گروه‌بندی شدند. در سراسر این بخش، عوارض جانبی گزارش شده است. عوارض جانبی عوارض جانبی هستند که بر اساس ارزیابی جامع اطلاعات عوارض جانبی موجود، به طور منطقی با استفاده از ریسپریدون برای تعلیق تزریقی طولانی رهش (واکنش های جانبی دارویی) مرتبط هستند. یک ارتباط سببی برای ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی‌مدت اغلب نمی‌تواند به طور قابل اعتماد در موارد فردی ایجاد شود. علاوه بر این، از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی نباشد. اکثریت همه عوارض جانبی از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​بودند. شایع‌ترین عوارض جانبی در کارآزمایی‌های بالینی در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی (≥ 5%) سردرد، پارکینسونیسم، سرگیجه، آکاتیزیا، خستگی، یبوست، سوء هاضمه، آرام‌بخشی، افزایش وزن، درد در اندام‌ها و خشکی دهان بود. شایع ترین واکنش های جانبی در کارآزمایی های بالینی در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی افزایش وزن (5٪ در کارآزمایی تک درمانی) و لرزش و پارکینسونیسم (≥ 10٪ در کارآزمایی درمان کمکی) بود. (6) شایع ترین واکنش های جانبی که با قطع کارآزمایی های بالینی در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی همراه بود، بی قراری، افسردگی، اضطراب و آکاتیزیا بود. واکنش‌های جانبی که با قطع کارآزمایی‌های اختلال دوقطبی همراه بود، هیپرگلیسمی (یک کارآزمایی تک درمانی) و هیپوکینزی و دیسکینزی دیررس (هر یک از افراد در کارآزمایی درمان کمکی) بود. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Teva با شماره 1-888-838-2872 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 کارآزمایی‌های بالینی واکنش‌های نامطلوب معمول مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما - اسکیزوفرنی در جدول 4، واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده در 2 درصد یا بیشتر ریسپریدون برای بیماران تحت درمان با تعلیق تزریقی با رهش طولانی‌مدت، با oneschofrenia 1,2-insch. کارآزمایی کنترل شده با دارونما جدول 4. عوارض جانبی در ≥2% ریسپریدون برای بیماران تحت درمان با سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت مبتلا به اسکیزوفرنی در یک کارآزمایی 12 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما درصد بیماران گزارش رویداد ریسپریدون برای بیماران تحت درمان با رهش طولانی مدت 50 میلی گرم عوارض جانبی (N=99) (N=103) (N=98) اختلالات چشمی تاری دید 2 3 0 دستگاه گوارش اختلالات یبوست خشکی دهان سوء هاضمه حالت تهوع دندان درد ترشح بیش از حد بزاق 5 0 6 3 1 4 7 7 6 4 3 1 1 1 0 5 0 0 اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف خستگی * ادم محیطی درد پیرکسی 3 2 4 110 آلودگی ها عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 2 0 1 بررسی ها افزایش وزن کاهش وزن 5 4 4 1 2 1 اسکلتی عضلانی و پیوندی اختلالات بافتی درد در اندام 6 2 1 اختلالات سیستم عصبی سردرد پارکینسونیسم* سرگیجه آکاتیزیا* آرامبخش* ترمور سنکوپ Hypoesthesia 15 8 7 4 5 0 2 2 21 15 11 11 6 3 1 0 0 16039 و اختلالات مدیاستن سرفه احتقان سینوس 4 2 2 0 3 0 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی آکنه خشکی پوست 2 2 2 0 0 0 * خستگی شامل خستگی و آستنی است. پارکینسونیسم شامل اختلال خارج هرمی، سفتی عضلانی اسکلتی، سفتی عضلانی و برادی‌کینزی است. آکاتیسیا شامل آکاتیزیا و بیقراری است. آرامبخشی شامل آرامبخشی و خواب آلودگی است. عوارض جانبی معمول مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما - اختلال دوقطبی جدول 5، عوارض جانبی اورژانسی درمان گزارش‌شده در 2 درصد یا بیشتر ریسپریدون برای بیماران تحت درمان با تعلیق تزریقی طولانی‌رهش را در دوره 24 ماهه درمان‌شده با سه‌قطبی، ارزیابی می‌کند. اثربخشی و ایمنی ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش هنگامی که به عنوان تک درمانی برای درمان نگهدارنده در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی I تجویز می شود. جدول 5. عوارض جانبی در ≥2٪ از بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی I تحت درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش به عنوان مونوتراپی در یک کارآزمایی 24 ماهه دوسوکور و کنترل شده با دارونما درصد بیماران گزارش رویداد سیستم/کلاس اندامی واکنش نامطلوب (N=154) (N=149) بررسی ها افزایش وزن 5 1 عصبی اختلالات سیستمی سرگیجه 3 1 اختلالات عروقی فشار خون بالا 3 1 جدول 6 عوارض جانبی اورژانسی در درمان را فهرست می کند که در 4 درصد یا بیشتر از بیماران در مرحله درمان 52 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما در یک کارآزمایی که کارآیی و ایمنی ریسپریدوناز را برای درمان نگهدارنده غیرقابل تحمل به عنوان درمان تکمیلی تکمیلی- مجدد تکمیلی گزارش می کند، نشان می دهد. در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی. جدول 6. عوارض جانبی در ≥ 4 درصد از بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی تحت درمان با ریسپریدون برای تعلیق تزریقی طولانی مدت به عنوان درمان کمکی در یک کارآزمایی 52 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما درصد بیماران گزارش کننده رویداد Insperidone-Resperidone + Placebo Extremet درمان کلاس سیستم/ارگان به طور معمول یک درمان به طور معمول یک واکنش نامطلوب (N=72) (N=67) اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف راه رفتن غیرطبیعی 4 0 عفونت ها و هجوم عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 6 3 بررسی ها افزایش وزن 7 1 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 6 1 افزایش اشتها 4 0 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند 6 اختلالات آرترالژی و بافت همبند 6 اختلالات آرترالژی و پارگی 4 15 6 دیسکینزی b 6 3 آرامبخش c 7 1 اختلال در توجه 4 0 اختلالات سیستم تناسلی و پستان آمنوره 4 1 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 4 1 a بیماران ریسپریدون دوسوکور را برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش یا دارونما که علاوه بر تثبیت کننده ها، تثبیت کننده ها، داروهای تثبیت کننده معمولی، داروهای تثبیت کننده، درمان مداوم آنها را دریافت کردند. و/یا داروهای ضد اضطراب b پارکینسونیسم شامل سفتی عضلات، هیپوکینزی، سفتی چرخ دنده و برادی‌کینزی است. دیسکینزی شامل انقباض عضلانی و دیسکینزی است. ج آرامبخشی شامل آرامبخشی و خواب آلودگی است. سایر عوارض جانبی مشاهده شده در طی ارزیابی کارآزمایی بالینی ریسپریدون واکنش‌های جانبی اضافی زیر در کمتر از 2% از ریسپریدون برای بیماران تحت درمان با تعلیق تزریقی طولانی‌رهش در کارآزمایی دوسوکور اسکیزوفرنی و کنترل‌شده با دارونما از مجموعه داده‌های Exported-Rejectle بالا، در <2% رخ داد. بیماران تحت درمان با تعلیق در موارد فوق دوره دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما مجموعه داده‌های کارآزمایی اختلال دوقطبی تک‌تراپی، یا در کمتر از 4 درصد از ریسپریدون برای بیماران تحت درمان با تعلیق تزریقی با رهش طولانی‌مدت در دوره دوسوکور، دوره کنترل‌شده با دارونما از مجموعه داده‌های کارآزمایی اختلال دوقطبی درمان کمکی. موارد زیر همچنین شامل واکنش‌های جانبی اضافی گزارش‌شده در ریسپریدون برای بیماران تحت درمان با سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی است که در مراحل باز مطالعات اختلال دوقطبی فوق و در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات دوسوکور، کنترل‌شده فعال و برچسب باز در اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی شرکت کرده‌اند. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی، نوتروپنی اختلالات قلبی: تاکی کاردی، بلوک دهلیزی-بطنی درجه یک، تپش قلب، برادی کاردی سینوسی، بلوک شاخه چپ، برادی کاردی، تاکی کاردی سینوسی، بلوک شاخه سمت راست گوش و اختلالات لابیرنت: اختلالات گوش درد هایپروکرین، سرگیجه: التهاب ملتحمه، کاهش حدت بینایی اختلالات گوارشی: اسهال، استفراغ، درد بالای شکم، درد شکم، ناراحتی معده، گاستریت اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: درد محل تزریق، ناراحتی قفسه سینه، درد قفسه سینه، بیماری مانند آنفولانزا، سستی، ضعف، سفتی، سفتی محل تزریق، تورم محل تزریق، واکنش محل تزریق، ادم صورت اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت بیش از حد عفونت و هجوم: نازوفارنژیت، آنفولانزا، برونشیت، عفونت ادراری، رینیت، عفونت مجاری تنفسی، عفونت گوش، ذات الریه، عفونت دستگاه تنفسی تحتانی، فارنژیت، سینوزیت، عفونت ویروسی، عفونت، عفونت موضعی، سیستیت، گاستروانتریت، آبسه زیر جلدی: سقوط و درد ناشی از عمل جراحی افزایش پرولاکتین خون، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، الکتروکاردیوگرام غیرطبیعی، گاما گلوتامیل ترانسفراز افزایش، گلوکز خون افزایش، آنزیم کبدی افزایش، آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش، QT طولانی شدن الکتروکاردیوگرام، وجود گلوکز ادرار اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: بی اشتهایی، هیپرگلیسمی بافتی وضعیت غیرطبیعی، میالژی، کمردرد، باسن درد، ضعف عضلانی، گردن درد، درد قفسه سینه عضلانی-اسکلتی اختلالات سیستم عصبی: هماهنگی غیر طبیعی، دیستونی، دیسکینزی دیررس، ترشح آب دهان، پارستزی، سرگیجه وضعیتی، تشنج، آکینزی، اختلال حرکتی، هیپوکینزی، بی خوابی، بی قراری، اضطراب، اختلال خواب، افسردگی، بی خوابی اولیه، کاهش میل جنسی، عصبی بودن اختلالات کلیوی و ادراری: بی اختیاری ادرار اختلالات سیستم تولید مثل و پستان: گالاکتوره، اولیگومنوره، اختلال نعوظ، اختلال عملکرد جنسی، اختلال انزال، ژنیکوماستی، ناراحتی سینه، قاعدگی نامنظم، تاخیر در قاعدگی، اختلال قاعدگی، تاخیر در انزال، اختلالات تنفسی، درد قفسه سینه و مدیاستن رینوره اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: بثورات، اگزما، خارش عمومی، خارش اختلالات عروقی: افت فشار خون، افت فشار خون ارتواستاتیک عوارض جانبی اضافی گزارش شده با ریسپریدون خوراکی فهرستی از عوارض جانبی اضافی است که در طول ارزیابی کارآزمایی بالینی ریسپریدون خوراکی گزارش شده است، بدون توجه به فراوانی بروز: اختلالات خونی و لنفاوی: گرانولوسیتوپنی اختلالات قلبی: بلوک دهلیزی-بطنی اختلالات گوش و هزارتو: وزوز گوش اختلالات چشمی: پرخونی چشم، ترشحات چشم، چرخش چشم، ادم پلک، تورم چشم، پوسته پوسته شدن لبه پلک، خشکی چشم، اشک ریزش افزایش یافته، فتوفوبی: گالوکسین گلوکوما. درد شکم فوقانی، دیسفاژی، مدفوع، ناراحتی شکمی، بی اختیاری مدفوع، تورم لب، شیلیت، آپتیالیسم اختلالات عمومی: تشنگی، احساس غیرطبیعی، اختلال در راه رفتن، ادم حفره ای، ادم، لرز، ناراحتی، سندروم قطع دارو، سرماخوردگی عمومی، اختلالات: حساسیت به دارو عفونت ها و آلودگی ها: تونسیلیت، عفونت چشم، سلولیت، اوتیت میانی، اونیکومیکوز، آکارودرماتیت، برونکوپنومونی، عفونت دستگاه تنفسی، تراکئوبرونشیت، اوتیت میانی مزمن بررسی ها: افزایش دمای بدن، افزایش ضربان قلب، افزایش تعداد ائوزینوفیل، کاهش تعداد گلبول های سفید، کاهش هموگلوبین، افزایش کراتین فسفوکیناز خون، کاهش هماتوکریت، کاهش دمای بدن، کاهش فشار خون، افزایش ترانس آمینازها اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: پلی دیپسی اسکلتی عضلانی، بافت همبند، تورم مفاصل، سفتی مفاصل، رابدومیولیز، تورتیکولی اختلالات سیستم عصبی: هیپرتونی، اختلال تعادل، دیزآرتری، عدم پاسخگویی به محرک ها، سطح هوشیاری افسرده، اختلال حرکتی، هیپوکینزی، لرزش استراحت پارکینسونی، حمله ایسکمیک گذرا، تصادف عروق مغزی، رخساره های پوشانده، اختلال گفتار، از دست دادن هوشیاری، انقباضات غیرارادی عضلانی، آکینزی، اختلالات عصبی دیابتی، ایسکمی عصبی مغزی، ایسکمی مغزی، ایسکمی مغزی اغما، تیتوبه سر اختلالات روانپزشکی: عاطفه کند، حالت گیجی، بی خوابی میانی، بی حالی، آنورگاسمی اختلالات کلیوی و ادراری: شب ادراری، دیسوری، پولاکیوری اختلالات سیستم تولید مثل و پستان: ترشحات واژن، اختلال انزال پسرفته، انزال رتروگراد، انزال سینه، انزال مجدد اختلالات قفسه سینه و مدیاستن: اپیستاکسی، خس خس سینه، آسپیراسیون ذات الریه، دیسفونی، سرفه مولد، احتقان ریوی، احتقان دستگاه تنفسی، رال، اختلال تنفسی، هیپرونتیلاسیون، ادم بینی اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: اریتم، تغییر رنگ پوست، ضایعات پوستی، اختلالات پوستی، بثورات اریتماتوز، راش پاپولار، هیپرکراتوز، شوره سر، درماتیت سبورئیک، بثورات ژنرالیزه، بثورات ماکولوپاپولار اختلالات عروقی: گرگرفتگی قطع به دلیل عوارض جانبی اسکیزوفرنی تقریباً 11٪ (22/202) ریسپریدون برای بیماران تحت درمان با تعلیق تزریقی طولانی رهش در 12 هفته دوسوکور، کنترل شده با دارونما، در مقایسه با 3٪ درمان اسکیزوفرنی قطع شده، در مقایسه با 1٪ (13/98) که دارونما دریافت کردند. عوارض جانبی مرتبط با قطع دو یا چند ریسپریدون برای بیماران تحت درمان با سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش عبارت بودند از: بی قراری (3%)، افسردگی (2%)، اضطراب (1%) و آکاتیزیا (1%). اختلال دوقطبی در دوره درمان 24 ماهه دوسوکور و کنترل شده با دارونما در کارآزمایی که کارآیی و ایمنی ریسپریدون را برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش ارزیابی می‌کند، زمانی که به عنوان تک‌تراپی برای درمان نگهدارنده در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی I تجویز می‌شود، 1 (0.6%) از 154 ریسپریدون قابل تزریق برای تزریق بیماران تحت درمان با تعلیق به دلیل یک واکنش نامطلوب (هیپرگلیسمی). در مرحله 52 هفته ای دوسوکور کارآزمایی کنترل شده با دارونما که در آن ریسپریدون برای تعلیق تزریقی طولانی مدت به عنوان درمان کمکی برای بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی علاوه بر ادامه درمان آنها به طور معمول، تقریباً 4٪ (3/72) از بیماران ریسپریدون-Rejectable Resperidone برای Extenset تجویز شد. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی این رویداد، در مقایسه با 1.5٪ (1/67) از بیماران تحت درمان با دارونما. عوارض جانبی مرتبط با قطع ریسپریدون برای بیماران تحت درمان با سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش عبارت بودند از: هیپوکینزی (یک بیمار) و دیسکینزی دیررس (یک بیمار). وابستگی دوز عوارض جانبی در کارآزمایی‌های بالینی علائم اکستراپیرامیدال دو روش برای اندازه‌گیری علائم خارج هرمی (EPS) در کارآزمایی 12 هفته‌ای دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما استفاده شد که سه دوز ریسپریدون را برای بیماران با رهش طولانی مدت با سوسپانسیون تزریقی 25 میلی‌گرم، 5 میلی‌گرم و 5 میلی‌گرم با محلول (25 میلی‌گرم، 5 میلی‌گرم و 5 میلی‌گرم) در محل انجام داد. اسکیزوفرنی، از جمله: (1) بروز گزارشات خود به خودی از علائم EPS. و (2) تغییر از پایه به نقطه پایانی در نمره کل (مجموع نمرات خرده مقیاس پارکینسونیسم، دیستونی و دیسکینزی) مقیاس درجه بندی علائم اکستراپیرامیدال (ESRS). همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است، بروز کلی عوارض جانبی مرتبط با EPS (آکاتیزیا، دیستونی، پارکینسونیسم و ​​لرزش) در بیماران تحت درمان با 25 میلی گرم ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی مدت با بیمارانی که با دارونما درمان شده بودند، قابل مقایسه بود. بروز عوارض جانبی مرتبط با EPS در بیمارانی که با 50 میلی گرم ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش درمان شده بودند، بیشتر بود. میانگین تغییر از پایه به نقطه پایانی در نمره کل ESRS در بیماران تحت درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما: 0 (گروه دارونما) بدتر نشد. -1 (گروه 25 میلی گرم، به طور قابل توجهی کمتر از گروه دارونما)؛ و 0 (گروه 50 میلی گرم). اثر کلاس دیستونی: علائم دیستونی، انقباضات غیرطبیعی طولانی گروه های عضلانی، ممکن است در افراد مستعد در چند روز اول درمان رخ دهد. علائم دیستونیک عبارتند از: اسپاسم عضلات گردن، گاهی اوقات به سفت شدن گلو، مشکل در بلع، مشکل در تنفس، و/یا بیرون زدگی زبان. در حالی که این علائم می توانند در دوزهای پایین رخ دهند، اما با قدرت بالا و در دوزهای بالاتر داروهای نسل اول آنتی سایکوتیک، اغلب و با شدت بیشتری بروز می کنند. خطر ابتلا به دیستونی حاد در مردان و گروه های سنی جوان تر مشاهده می شود. تغییرات در ECG الکتروکاردیوگرام 202 بیمار اسکیزوفرنی تحت درمان با 25 میلی گرم یا 50 میلی گرم ریسپریدون برای تعلیق تزریقی طولانی مدت و 98 بیمار اسکیزوفرنی تحت درمان با دارونما در کارآزمایی 12 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما مورد ارزیابی قرار گرفت. در مقایسه با دارونما، هیچ تفاوت آماری معنی داری در فواصل QTc (با استفاده از فاکتورهای اصلاح خطی فریدریشیا) در طول درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی مدت وجود نداشت. الکتروکاردیوگرام 227 بیمار مبتلا به اختلال دوقطبی I در دوره 24 ماهه دوسوکور و کنترل شده با دارونما مورد ارزیابی قرار گرفت. هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فواصل QTc (با استفاده از فریدریشیا و فاکتورهای اصلاح خطی) در طول درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش در مقایسه با دارونما وجود نداشت. الکتروکاردیوگرام 85 بیمار مبتلا به اختلال دوقطبی در کارآزمایی 52 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما مورد ارزیابی قرار گرفت. در طول درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش 25 میلی گرم، 37.5 میلی گرم یا 50 میلی گرم در فواصل QTc (با استفاده از فاکتورهای اصلاحی فریدریشیا و خطی) تفاوت آماری معنی داری وجود نداشت که به عنوان درمان کمکی علاوه بر ادامه درمان به طور معمول در مقایسه با دارونما تجویز می شد. ارزیابی درد و واکنش‌های موضعی در محل تزریق میانگین شدت درد تزریق گزارش شده توسط بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی با استفاده از مقیاس آنالوگ بصری (0 = بدون درد تا 100 = درد غیرقابل تحمل) در تمام گروه‌های درمانی از اولین تا آخرین تزریق کاهش یافت (دارونما: 16.7 میلی‌گرم: 16.7 تا 12.5: 12.0; 18.2 تا 11.8). پس از تزریق ششم (هفته 10)، رتبه بندی محققین نشان داد که 1٪ از بیماران تحت درمان با 25 میلی گرم یا 50 میلی گرم ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی مدت، قرمزی، تورم یا سفتی را در محل تزریق تجربه کردند. در یک مطالعه جداگانه برای مشاهده تحمل موضعی که در آن ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت هر 2 هفته یکبار در طی 8 هفته در عضله دلتوئید تجویز شد، هیچ بیمار درمان را به دلیل درد یا واکنش موضعی در محل تزریق قطع نکرد. رتبه‌بندی‌های بالینی نشان داد که تنها قرمزی، تورم یا سفتی خفیف در محل تزریق در افراد تحت درمان با 37.5 میلی‌گرم یا 50 میلی‌گرم ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت 2 ساعت پس از تزریق دلتوئید مشاهده شد. همه رتبه‌بندی‌ها در ارزیابی قبل از دوز تزریق بعدی 2 هفته بعد به حالت اولیه بازگشتند. در هیچ موردی واکنش متوسط ​​یا شدید مشاهده نشد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید ریسپریدون شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، نمی توان فراوانی آنها را به طور قابل اعتماد تخمین زد: آگرانولوسیتوز، آلوپسی، واکنش آنافیلاکسی، آنژیوادم، فیبریلاسیون دهلیزی، افزایش کلسترول خون، افزایش تری گلیسیرید خون، کاتاتونی، دیابت قندی، کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به اختلال متابولیسم گلوکز، سندرم ترک دارو، نوزادی، دیسگوزی، هیپوگلیسمی، کاهش قند خون ترشح، انسداد روده، یرقان، مانیا، پانکراتیت، پریاپیسم، طولانی شدن QT، سندرم آپنه خواب، خواب آلودگی، سندرم استیونز جانسون و نکرولیز سمی اپیدرمی (SJS/TEN)، ترومبوسیتوپنی، پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک و مسمومیت ادراری. علاوه بر این، عوارض جانبی زیر در طول مصرف پس از تایید ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی مدت مشاهده شده است: اختلالات عروقی مغز، از جمله حوادث عروقی مغز، و تشدید دیابت. انسداد شریان شبکیه پس از تزریق ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت طی نظارت پس از فروش گزارش شده است. این در حضور آناستوموز شریانی وریدی غیر طبیعی گزارش شده است. واکنش‌های جدی محل تزریق شامل آبسه، سلولیت، کیست، هماتوم، نکروز، ندول و زخم با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی‌رهش طی نظارت پس از بازاریابی گزارش شده است. موارد جدا شده نیاز به مداخله جراحی داشتند. مواردی از واکنش آنافیلاکتیک پس از تزریق ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت در بیمارانی که قبلا ریسپریدون خوراکی را تحمل کرده اند، بسیار بندرت در تجربه پس از فروش گزارش شده است. موارد پس از بازاریابی علائم خارج هرمی (دیستونی و دیسکینزی) در بیمارانی که همزمان متیل فنیدات و ریسپریدون مصرف می‌کردند، در صورت افزایش یا کاهش دوز، شروع یا قطع هر دو یا هر دو دارو گزارش شده است.

بارداری: ممکن است باعث علائم خارج هرمی و/یا ترک در نوزادانی شود که در معرض سه ماهه سوم قرار دارند. (8.1) نارسایی کلیوی یا کبدی: قبل از شروع درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش، دوز مناسب را با ریسپریدون خوراکی مصرف کنید. دوز شروع کمتر ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت 12.5 میلی گرم ممکن است در برخی از بیماران مناسب باشد. (2.4) استفاده در کودکان: ایمنی و اثربخشی در بیماران کمتر از 18 سال ثابت نشده است. (8.4) سالمندان: دوز مصرفی برای بیماران مسن سالم مانند افراد غیر مسن سالم است. افراد مسن ممکن است بیشتر از افراد غیر مسن مستعد اثرات ارتواستاتیک باشند. (8.5)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی غیر معمول، از جمله ریسپریدون برای تعلیق تزریقی طولانی رهش قرار دارند، بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند تا بیماران را با تماس با ثبت ملی بارداری برای داروهای ضد روان پریشی غیر معمول به شماره 1-866-961-2388 یا به صورت آنلاین در http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/ ثبت نام کنند. خلاصه خطر نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی قرار گرفته اند در معرض خطر علائم خارج هرمی و/یا ترک بعد از زایمان قرار دارند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). به طور کلی، داده های موجود از مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده در مورد زنان باردار که در معرض ریسپریدون قرار گرفته اند، خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را نشان نداده است (به داده ها مراجعه کنید). خطراتی برای مادر در ارتباط با اسکیزوفرنی درمان نشده یا اختلال دوقطبی I و قرار گرفتن در معرض داروهای ضد روان پریشی، از جمله ریسپریدون برای تعلیق تزریقی طولانی مدت، در دوران بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). ریسپریدون در افراد بالغ تا 8 هفته پس از تجویز تک دوز ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش در پلاسما مشاهده شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اهمیت بالینی ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی که قبل از بارداری یا هر زمان در طول بارداری تجویز می شود، مشخص نیست. تجویز خوراکی ریسپریدون به موش‌های باردار باعث ایجاد شکاف کام در دوزهای 3 تا 4 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) شد و سمیت مادری 4 برابر MRHD بر اساس سطح بدن mg/m2 مشاهده شد. ریسپریدون در دوزهای تا 6 برابر MRHD بر اساس سطح بدن mg/m2 تراتوژن در موش‌ها یا خرگوش‌ها نبود. افزایش مرده‌زایی و کاهش وزن هنگام تولد پس از تجویز خوراکی ریسپریدون به موش‌های باردار با 1.5 برابر MRHD بر اساس سطح بدن mg/m2 رخ داد. هنگامی که سدها 0.6 برابر MRHD دوز شدند و مرگ و میر فرزندان در دوزهای 0.1 تا 3 برابر MRHD بر اساس سطح بدن mg/m2 افزایش یافت، یادگیری در فرزندان موش مختل شد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین خطر اسکیزوفرنی درمان نشده یا اختلال دوقطبی I برای مادر وجود دارد، از جمله افزایش خطر عود، بستری شدن در بیمارستان و خودکشی. اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی I با افزایش پیامدهای نامطلوب پری ناتال از جمله زایمان زودرس همراه است. مشخص نیست که آیا این نتیجه مستقیم بیماری است یا سایر عوامل همراه. عوارض جانبی جنین/نوزادی علائم خارج هرمی و/یا ترک، از جمله بیقراری، هیپرتونی، هیپوتونی، لرزش، خواب آلودگی، دیسترس تنفسی و اختلال تغذیه در نوزادانی که در معرض داروهای ضد روان پریشی، از جمله ریسپریدون برای تزریق تری رهش با رهش طولانی، در دوران بارداری بودند، گزارش شده است. این علائم از نظر شدت متفاوت است. نوزادان را از نظر علائم خارج هرمی و/یا ترک کنترل کنید و علائم را به طور مناسب مدیریت کنید. برخی از نوزادان طی چند ساعت یا چند روز بدون درمان خاص بهبود یافتند. دیگران نیاز به بستری طولانی مدت داشتند. داده های انسانی داده های منتشر شده از مطالعات مشاهده ای، ثبت تولد، و گزارش های موردی در مورد استفاده از داروهای ضد روان پریشی غیر معمول در دوران بارداری، ارتباط واضحی با داروهای ضد روان پریشی و نقایص مادرزادی عمده گزارش نمی دهند. یک مطالعه مشاهده ای آینده نگر شامل 6 زن تحت درمان با ریسپریدون، عبور ریسپریدون از جفت را نشان داد. یک مطالعه همگروهی گذشته نگر از پایگاه داده Medicaid روی 9258 زن که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی قرار گرفته بودند، افزایش خطر کلی برای نقایص مادرزادی عمده را نشان نداد. در زیرگروهی متشکل از 1566 زن که در اولین بارداری در معرض تری اسپریدون قرار گرفتند، افزایش اندکی در خطر عمده نقایص مادرزادی (RR=1.26، 95% فاصله اطمینان (CI): 1.02 تا 1.56) و ناهنجاری های قلبی (RR=1.26، 95% CI: 0.88 تا 1.81) مشاهده شد. با این حال، هیچ مکانیسم عمل برای توضیح تفاوت در نرخ ناهنجاری وجود دارد. داده های حیوانی تجویز خوراکی ریسپریدون به موش های باردار در طول اندام زایی باعث ایجاد شکاف کام با دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز می شود که 3 برابر MRHD 16 میلی گرم در روز بر اساس سطح بدن میلی گرم بر متر مربع است. سمیت مادری در 4 برابر MRHD رخ داده است. ریسپریدون هنگامی که به صورت خوراکی در موش‌ها با دوز 0.6 تا 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و خرگوش‌ها با دوز 0.3 تا 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، که تا 6 برابر MRHD ریسپریدون 16 میلی‌گرم در روز بر اساس سطح بدن میلی‌گرم بر مترمربع است، تراتوژن نبود. یادگیری در فرزندان موش‌هایی که در طول بارداری به صورت خوراکی با دوز 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز مصرف می‌شدند، که 0.6 برابر MRHD است و مرگ سلول‌های عصبی در مغز جنین موش‌هایی که در دوران بارداری با دوزهای 1 و 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مصرف می‌شدند افزایش می‌یابد که 0.6 و 1.2 برابر MRHD2 بر اساس سطح بدن بر اساس سطح میلی‌گرم در متر است. رشد پس از تولد و رشد فرزندان نیز به تعویق افتاد. مرگ و میر فرزندان موش در طول 4 روز اول شیردهی افزایش یافت، زمانی که موش‌های باردار در طول دوران بارداری 0.16 تا 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز که 0.1 تا 3 برابر MRHD 16 میلی‌گرم در روز بر اساس سطح بدن میلی‌گرم بر مترمربع است، مصرف شد. مشخص نیست که آیا این مرگ و میرها به دلیل تأثیر مستقیم بر روی جنین یا نوزادان یا تأثیرات روی سدها بوده است. دوز بدون اثر نمی تواند تعیین شود. میزان مرده زایی در mg/kg 2.5 یا 1.5 برابر MRHD بر اساس سطح بدن mg/m2 افزایش یافت. در یک مطالعه متقابل پرورش موش، تعداد فرزندان زنده کاهش یافت، تعداد مرده‌زایی افزایش یافت، و وزن هنگام تولد در فرزندان موش‌های باردار تحت درمان با دارو کاهش یافت. علاوه بر این، تعداد مرگ و میرها تا روز اول در میان فرزندان موش‌های باردار تحت درمان با دارو افزایش یافت، صرف نظر از اینکه آیا این فرزندان به صورت متقابل پرورش داده شده‌اند یا خیر. همچنین به نظر می‌رسد که ریسپریدون رفتار مادر را مختل می‌کند، زیرا افزایش وزن و بقای فرزندان (از روز 1 تا 4 شیردهی) در فرزندانی که برای کنترل متولد می‌شوند اما توسط سدهای تحت درمان با دارو پرورش می‌یابند کاهش می‌یابد. همه این اثرات در mg/kg 5 رخ دادند که 3 برابر MRHD بر اساس mg/m2 و تنها دوز آزمایش شده در مطالعه است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های محدودی از ادبیات منتشر شده وجود ریسپریدون و متابولیت آن، 9-هیدروکسی ریسپریدون، در شیر مادر را در دوز نسبی شیرخوار بین 2.3 تا 4.7 درصد از دوز تنظیم شده با وزن مادر گزارش می کند. گزارش‌هایی از آرام‌بخشی، عدم رشد، بی‌حالی و علائم خارج هرمی (لرزش و حرکات غیرطبیعی ماهیچه‌ها) در نوزادانی که با شیر مادر در معرض ریسپریدون قرار گرفته‌اند، وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). ریسپریدون در افراد بالغ تا 8 هفته پس از تجویز تک دوز ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش در پلاسما مشاهده شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] و اهمیت بالینی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود مشخص نیست. اطلاعاتی در مورد اثرات ریسپریدون بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی شیردهی باید همراه با نیاز بالینی مادر به ریسپریدون برای تعلیق تزریقی طولانی رهش و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی که در معرض ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی مدت از طریق شیر مادر قرار می گیرند، باید از نظر آرامبخشی بیش از حد، عدم رشد، لرزش و علائم خارج هرمی (لرزش و حرکات غیرطبیعی عضلات) تحت نظر باشند.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری زنان بر اساس عملکرد فارماکولوژیک ریسپریدون (آنتاگونیسم گیرنده D2)، درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش ممکن است منجر به افزایش سطح پرولاکتین سرم شود که ممکن است منجر به کاهش پتانسیل بازگشت باروری زنان شود. اقدامات احتیاطی (5.6)].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت در بیماران اطفال ثابت نشده است. با این حال، مطالعات سم شناسی حیوانات جوان با ریسپریدون خوراکی انجام شده است. مطالعات حیوانی نوجوانان سگ های جوان از هفته های 10 تا 50 سالگی با ریسپریدون خوراکی (معادل دوره کودکی تا نوجوانی در انسان)، با دوزهای 0.31، 1.25، یا 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، که بر اساس 1.2، 3.5 برابر MR/3 در روز، 1.2، 3.5 برابر MR/3 برای کودکان است، تحت درمان با ریسپریدون خوراکی قرار گرفتند. mg/m2 سطح بدن. طول و تراکم استخوان با دوز بدون اثر mg/kg/day 31/0 کاهش یافت. این دوز AUC پلاسمایی ریسپریدون به اضافه متابولیت فعال پالیپریدون آن (9-هیدروکسی ریسپریدون) را تولید کرد که مشابه آن در کودکان و نوجوانان دریافت کننده MRHD 6 میلی گرم در روز بود. علاوه بر این، بلوغ جنسی در هر دوز در مردان و زنان به تاخیر افتاد. اثرات فوق برگشت پذیری کمی را در زنان پس از یک دوره بهبودی بدون دارو 12 هفته نشان داد. موش‌های صحرایی که از روز 12 تا 50 سالگی با ریسپریدون خوراکی درمان شدند (معادل دوره نوزادی تا نوجوانی در انسان) عملکرد یادگیری و حافظه را مختل کردند (فقط در ماده‌ها قابل برگشت است)، با دوز بی‌اثر 0.63 میلی‌گرم/کیلوگرم، که بر اساس mg/kg/mg/day 0.5 برابر MR در روز برای کودکان 0.5 برابر است. مساحت سطح این دوز باعث ایجاد AUC پلاسمایی ریسپریدون به اضافه پالیپریدون در حدود نیمی از مواجهه مشاهده شده در انسان در MRHD شد. هیچ اثر ثابت دیگری بر رشد عصبی-رفتاری یا تولید مثلی تا بالاترین دوز آزمایش شده 1.25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز که 1 برابر MRHD است مشاهده نشد و AUC پلاسما ریسپریدون به اضافه پالیپریدون تولید کرد که حدود دو سوم میزان مشاهده شده در انسان در MRHD 6 میلی گرم در روز برای کودکان بود.

8.5 استفاده در دوران سالمندی در یک مطالعه برچسب باز، 57 بیمار مسن (بیشتر از 65 سال) مبتلا به اسکیزوفرنی یا اختلال اسکیزوافکتیو با ثبات بالینی، ریسپریدون را برای تعلیق تزریقی طولانی مدت هر 2 هفته به مدت حداکثر 12 ماه دریافت کردند. به طور کلی، هیچ تفاوتی در تحمل ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش بین بیماران مسن سالم و غیر مسن مشاهده نشد. بنابراین، توصیه های دوز برای بیماران مسن سالم مانند بیماران غیر مسن است. از آنجایی که بیماران مسن نسبت به بیماران غیر مسن تمایل بیشتری به افت فشار خون ارتواستاتیک دارند، به بیماران مسن باید مداخلات غیردارویی را آموزش داد که به کاهش بروز افت فشار خون ارتواستاتیک کمک می کند (مثلاً نشستن روی لبه تخت برای چند دقیقه قبل از اینکه صبح بایستد و به آرامی از حالت نشسته بلند شود). علاوه بر این، نظارت بر علائم حیاتی ارتواستاتیک باید در بیماران مسنی که افت فشار خون ارتواستاتیک برای آنها نگران کننده است در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. مصرف همزمان با فوروزماید در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس در دو مورد از چهار کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل، در بیمارانی که با فوروزماید به همراه ریسپریدون خوراکی درمان شده بودند، در مقایسه با بیمارانی که با فوروزه بعلاوه ریسپریدون خوراکی به تنهایی یا با فورزیدون به همراه ریس آمیزی خوراکی درمان شده بودند، میزان مرگ و میر بالاتری مشاهده شد. هیچ مکانیسم پاتولوژیک برای توضیح این یافته شناسایی نشده است و هیچ الگوی ثابتی برای علت مرگ مشاهده نشد. افزایش مرگ و میر در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل با استفاده از ریسپریدون خوراکی بدون توجه به مصرف همزمان با فوروزماید مشاهده شد. ریسپریدون برای تعلیق تزریقی با رهش طولانی مدت برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی کادر (5.1) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی یا کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی، قبل از شروع درمان با ریسپریدون برای تعلیق تزریقی طولانی رهش، ریسپریدون خوراکی را با دقت تیتر کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ممکن است توانایی کمتری در حذف ریسپریدون نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی کلیه داشته باشند. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی ممکن است افزایش در کسر آزاد ریسپریدون داشته باشند که احتمالاً منجر به افزایش اثر می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون یا دمانس بادی لوی بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون یا دمانس با بدن لویی می توانند حساسیت بیشتری به ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی مدت داشته باشند. تظاهرات می تواند شامل گیجی، انسداد، بی ثباتی وضعیتی همراه با افتادن های مکرر، علائم خارج هرمی و علائم بالینی منطبق با سندرم بدخیم نورولپتیک باشد.

Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to atypical antipsychotics, including Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension, during pregnancy. Healthcare providers are encouraged to register patients by contacting the National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics at 1-866-961-2388 or online at http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/ . Risk Summary Neonates exposed to antipsychotic drugs during the third trimester of pregnancy are at risk for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms following delivery (see Clinical Considerations) . Overall, available data from published epidemiologic studies of pregnant women exposed to risperidone have not established a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes (see Data) . There are risks to the mother associated with untreated schizophrenia or bipolar I disorder and with exposure to antipsychotics, including Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension, during pregnancy (see Clinical Considerations) . Risperidone has been detected in plasma in adult subjects up to 8 weeks after a single-dose administration of Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . The clinical significance of Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension administered before pregnancy or anytime during pregnancy is not known. Oral administration of risperidone to pregnant mice caused cleft palate at doses 3 to 4 times the maximum recommended human dose (MRHD) with maternal toxicity observed at 4-times the MRHD based on mg/m 2 body surface area. Risperidone was not teratogenic in rats or rabbits at doses up to 6-times the MRHD based on mg/m 2 body surface area. Increased stillbirths and decreased birth weight occurred after oral risperidone administration to pregnant rats at 1.5-times the MRHD based on mg/m 2 body surface area. Learning was impaired in offspring of rats when the dams were dosed at 0.6-times the MRHD and offspring mortality increased at doses 0.1 to 3 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-associated Maternal and/or Embryo/Fetal Risk There is a risk to the mother from untreated schizophrenia or bipolar I disorder, including increased risk of relapse, hospitalization, and suicide. Schizophrenia and bipolar I disorder are associated with increased adverse perinatal outcomes, including preterm birth. It is not known if this is a direct result of the illness or other comorbid factors. Fetal/Neonatal Adverse Reactions Extrapyramidal and/or withdrawal symptoms, including agitation, hypertonia, hypotonia, tremor, somnolence, respiratory distress, and feeding disorder have been reported in neonates who were exposed to antipsychotic drugs, including Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension, during the third trimester of pregnancy. These symptoms have varied in severity. Monitor neonates for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms and manage symptoms appropriately. Some neonates recovered within hours or days without specific treatment; others required prolonged hospitalization. Data Human Data Published data from observational studies, birth registries, and case reports on the use of atypical antipsychotics during pregnancy do not report a clear association with antipsychotics and major birth defects. A prospective observational study including 6 women treated with risperidone demonstrated placental passage of risperidone. A retrospective cohort study from a Medicaid database of 9258 women exposed to antipsychotics during pregnancy did not indicate an overall increased risk for major birth defects. There was a small increase in the risk major of birth defects (RR=1.26, 95% CI 1.02 to 1.56) and of cardiac malformations (RR=1.26, 95% CI 0.88 to 1.81) in a subgroup of 1566 women exposed to risperidone during the first trimester of pregnancy; however, there is no mechanism of action to explain the difference in malformation rates. Animal Data Oral administration of risperidone to pregnant mice during organogenesis caused cleft palate at 10 mg/kg/day which is 3 times the MRHD of 16 mg/day based on mg/m 2 body surface area; maternal toxicity occurred at 4 times the MRHD. Risperidone was not teratogenic when administered orally to rats at 0.6 to 10 mg/kg/day and rabbits at 0.3 to 5 mg/kg/day, which are up to 6 times the MRHD of 16 mg/day risperidone based on mg/m 2 body surface area. Learning was impaired in offspring of rats dosed orally throughout pregnancy at 1 mg/kg/day which is 0.6 times the MRHD and neuronal cell death increased in fetal brains of offspring of rats dosed during pregnancy at 1 and 2 mg/kg/day which are 0.6 and 1.2 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area; postnatal development and growth of the offspring were also delayed. Rat offspring mortality increased during the first 4 days of lactation when pregnant rats were dosed throughout gestation at 0.16 to 5 mg/kg/day which are 0.1 to 3 times the MRHD of 16 mg/day based on mg/m 2 body surface area. It is not known whether these deaths were due to a direct effect on the fetuses or pups or to effects on the dams; a no-effect dose could not be determined. The rate of stillbirths was increased at 2.5 mg/kg or 1.5 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area. In a rat cross-fostering study the number of live offspring was decreased, the number of stillbirths increased, and the birth weight was decreased in offspring of drug-treated pregnant rats. In addition, the number of deaths increased by Day 1 among offspring of drug-treated pregnant rats, regardless of whether or not the offspring were cross-fostered. Risperidone also appeared to impair maternal behavior in that offspring body weight gain and survival (from Day 1 to 4 of lactation) were reduced in offspring born to control but reared by drug-treated dams. All of these effects occurred at 5 mg/kg which is 3 times the MRHD based on mg/m 2 and the only dose tested in the study.

12.1 Mechanism of Action The mechanism of action of risperidone in schizophrenia is unclear. The drug’s therapeutic activity in schizophrenia could be mediated through a combination of dopamine Type 2 (D 2 ) and serotonin Type 2 (5HT 2 ) receptor antagonism. The clinical effect from risperidone results from the combined concentrations of risperidone and its major active metabolite, 9-hydroxyrisperidone (paliperidone) [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . Antagonism at receptors other than D 2 and 5HT 2 may explain some of the other effects of risperidone [see Clinical Pharmacology ( 12.1 )] .

12.2 Pharmacodynamics Risperidone is a monoaminergic antagonist with high affinity (Ki of 0.12 to 7.3 nM) for the serotonin Type 2 (5HT 2 ), dopamine Type 2 (D 2 ), α1 and α2 adrenergic, and H 1 histaminergic receptors. Risperidone showed low to moderate affinity (Ki of 47 to 253 nM) for the serotonin 5HT 1C , 5HT 1D , and 5HT 1A receptors, weak affinity (Ki of 620 to 800 nM) for the dopamine D 1 and haloperidol-sensitive sigma site, and no affinity (when tested at concentrations >10 -5 M) for cholinergic muscarinic or β1 and β2 adrenergic receptors.

12.3 Pharmacokinetics Absorption After a single intramuscular (gluteal) injection of Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension, there is a small initial release of the drug (< 1% of the dose), followed by a lag time of 3 weeks. The main release of the drug starts from 3 weeks onward, is maintained from 4 to 6 weeks, and subsides by 7 weeks following the intramuscular (IM) injection. Therefore, oral antipsychotic supplementation should be given during the first 3 weeks of treatment with Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension to maintain therapeutic levels until the main release of risperidone from the injection site has begun [see Dosage and Administration ( 2 )] . Following single doses of Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension, the pharmacokinetics of risperidone, 9-hydroxyrisperidone (the major metabolite), and risperidone plus 9-hydroxyrisperidone were linear in the dosing range of 12.5 mg to 50 mg. The combination of the release profile and the dosage regimen (intramuscular injections every 2 weeks) of Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension results in sustained therapeutic concentrations. Steady-state plasma concentrations are reached after 4 injections and are maintained for 4 to 6 weeks after the last injection. Following multiple doses of 25 mg and 50 mg Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension, plasma concentrations of risperidone, 9-hydroxyrisperidone, and risperidone plus 9-hydroxyrisperidone were linear. Deltoid and gluteal intramuscular injections at the same doses are bioequivalent and, therefore, interchangeable. Distribution Once absorbed, risperidone is rapidly distributed. The volume of distribution is 1 to 2 L/kg. In plasma, risperidone is bound to albumin and α1-acid glycoprotein. The plasma protein binding of risperidone is approximately 90%, and that of its major metabolite, 9-hydroxyrisperidone, is 77%. Neither risperidone nor 9-hydroxyrisperidone displaces each other from plasma binding sites. High therapeutic concentrations of sulfamethazine (100 mcg/mL), warfarin (10 mcg/mL), and carbamazepine (10 mcg/mL) caused only a slight increase in the free fraction of risperidone at 10 ng/mL and of 9-hydroxyrisperidone at 50 ng/mL, changes of unknown clinical significance. Metabolism and Drug Interactions Risperidone is extensively metabolized in the liver. The main metabolic pathway is through hydroxylation of risperidone to 9-hydroxyrisperidone by the enzyme, CYP 2D6. A minor metabolic pathway is through N-dealkylation. The main metabolite, 9-hydroxyrisperidone, has similar pharmacological activity as risperidone. Consequently, the clinical effect of the drug results from the combined concentrations of risperidone plus 9-hydroxyrisperidone. CYP 2D6, also called debrisoquin hydroxylase, is the enzyme responsible for metabolism of many neuroleptics, antidepressants, antiarrhythmics, and other drugs. CYP 2D6 is subject to genetic polymorphism (about 6% to 8% of Caucasians, and a very low percentage of Asians, have little or no activity and are “poor metabolizers”) and to inhibition by a variety of substrates and some non-substrates, notably quinidine. Extensive CYP 2D6 metabolizers convert risperidone rapidly into 9-hydroxyrisperidone, whereas poor CYP 2D6 metabolizers convert it much more slowly. Although extensive metabolizers have lower risperidone and higher 9-hydroxyrisperidone concentrations than poor metabolizers, the pharmacokinetics of risperidone and 9-hydroxyrisperidone combined, after single and multiple doses, are similar in extensive and poor metabolizers. The interactions of Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension with coadministration of other drugs have not been systematically evaluated in human subjects. Drug interactions are based primarily on experience with oral risperidone. Risperidone could be subject to two kinds of drug-drug interactions. First, inhibitors of CYP 2D6 interfere with conversion of risperidone to 9-hydroxyrisperidone [see Drug Interactions ( 7.11 )] . This occurs with quinidine, giving essentially all recipients a risperidone pharmacokinetic profile typical of poor metabolizers. The therapeutic benefits and adverse effects of risperidone in patients receiving quinidine have not been evaluated, but observations in a modest number (n≅70) of poor metabolizers given oral risperidone do not suggest important differences between poor and extensive metabolizers. Second, co-administration of carbamazepine and other known enzyme inducers (e.g., phenytoin, rifampin, and phenobarbital) with oral risperidone cause a decrease in the combined plasma concentrations of risperidone and 9-hydroxyrisperidone [see Drug Interactions ( 7.12 )] . It would also be possible for risperidone to interfere with metabolism of other drugs metabolized by CYP 2D6. Relatively weak binding of risperidone to the enzyme suggests this is unlikely [see Drug Interactions ( 7.11 )] . Excretion Risperidone and its metabolites are eliminated via the urine and, to a much lesser extent, via the feces. As illustrated by a mass balance study of a single 1 mg oral dose of 14 C-risperidone administered as solution to three healthy male volunteers, total recovery of radioactivity at 1 week was 84%, including 70% in the urine and 14% in the feces. The apparent half-life of risperidone plus 9-hydroxyrisperidone following Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension administration is 3 to 6 days, and is associated with a monoexponential decline in plasma concentrations. This half-life of 3 to 6 days is related to the erosion of the microspheres and subsequent absorption of risperidone. The clearance of risperidone and risperidone plus 9-hydroxyrisperidone was 13.7 L/h and 5.0 L/h in extensive CYP 2D6 metabolizers, and 3.3 L/h and 3.2 L/h in poor CYP 2D6 metabolizers, respectively. No accumulation of risperidone was observed during long-term use (up to 12 months) in patients treated every 2 weeks with 25 mg or 50 mg Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension. The elimination phase is complete approximately 7 to 8 weeks after the last injection. Renal Impairment In patients with moderate to severe renal disease treated with oral risperidone, clearance of the sum of risperidone and its active metabolite decreased by 60% compared with young healthy subjects. Although patients with renal impairment were not studied with Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension, it is recommended that patients with renal impairment be carefully titrated on oral risperidone before treatment with Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension is initiated at a dose of 25 mg. A lower initial dose of 12.5 mg may be appropriate when clinical factors warrant dose adjustment, such as in patients with renal impairment [see Dosage and Administration ( 2.4 )] . Hepatic Impairment While the pharmacokinetics of oral risperidone in subjects with liver disease were comparable to those in young healthy subjects, the mean free fraction of risperidone in plasma was increased by about 35% because of the diminished concentration of both albumin and α1-acid glycoprotein. Although patients with hepatic impairment were not studied with Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension, it is recommended that patients with hepatic impairment be carefully titrated on oral risperidone before treatment with Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension is initiated at a dose of 25 mg. A lower initial dose of 12.5 mg may be appropriate when clinical factors warrant dose adjustment, such as in patients with hepatic impairment [see Dosage and Administration ( 2.4 )] . Elderly In an open-label trial, steady-state concentrations of risperidone plus 9-hydroxyrisperidone in otherwise healthy elderly patients (≥ 65 years old) treated with Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension for up to 12 months fell within the range of values observed in otherwise healthy nonelderly patients. Dosing recommendations are the same for otherwise healthy elderly patients and nonelderly patients [see Dosage and Administration ( 2 )] . Race and Gender Effects No specific pharmacokinetic study was conducted to investigate race and gender effects, but a population pharmacokinetic analysis did not identify important differences in the disposition of risperidone due to gender (whether or not corrected for body weight) or race.

Absorption After a single intramuscular (gluteal) injection of Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension, there is a small initial release of the drug (< 1% of the dose), followed by a lag time of 3 weeks. The main release of the drug starts from 3 weeks onward, is maintained from 4 to 6 weeks, and subsides by 7 weeks following the intramuscular (IM) injection. Therefore, oral antipsychotic supplementation should be given during the first 3 weeks of treatment with Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension to maintain therapeutic levels until the main release of risperidone from the injection site has begun [see Dosage and Administration ( 2 )] . Following single doses of Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension, the pharmacokinetics of risperidone, 9-hydroxyrisperidone (the major metabolite), and risperidone plus 9-hydroxyrisperidone were linear in the dosing range of 12.5 mg to 50 mg. The combination of the release profile and the dosage regimen (intramuscular injections every 2 weeks) of Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension results in sustained therapeutic concentrations. Steady-state plasma concentrations are reached after 4 injections and are maintained for 4 to 6 weeks after the last injection. Following multiple doses of 25 mg and 50 mg Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension, plasma concentrations of risperidone, 9-hydroxyrisperidone, and risperidone plus 9-hydroxyrisperidone were linear. Deltoid and gluteal intramuscular injections at the same doses are bioequivalent and, therefore, interchangeable. Distribution Once absorbed, risperidone is rapidly distributed. The volume of distribution is 1 to 2 L/kg. In plasma, risperidone is bound to albumin and α1-acid glycoprotein. The plasma protein binding of risperidone is approximately 90%, and that of its major metabolite, 9-hydroxyrisperidone, is 77%. Neither risperidone nor 9-hydroxyrisperidone displaces each other from plasma binding sites. High therapeutic concentrations of sulfamethazine (100 mcg/mL), warfarin (10 mcg/mL), and carbamazepine (10 mcg/mL) caused only a slight increase in the free fraction of risperidone at 10 ng/mL and of 9-hydroxyrisperidone at 50 ng/mL, changes of unknown clinical significance. Metabolism and Drug Interactions Risperidone is extensively metabolized in the liver. The main metabolic pathway is through hydroxylation of risperidone to 9-hydroxyrisperidone by the enzyme, CYP 2D6. A minor metabolic pathway is through N-dealkylation. The main metabolite, 9-hydroxyrisperidone, has similar pharmacological activity as risperidone. Consequently, the clinical effect of the drug results from the combined concentrations of risperidone plus 9-hydroxyrisperidone. CYP 2D6, also called debrisoquin hydroxylase, is the enzyme responsible for metabolism of many neuroleptics, antidepressants, antiarrhythmics, and other drugs. CYP 2D6 is subject to genetic polymorphism (about 6% to 8% of Caucasians, and a very low percentage of Asians, have little or no activity and are “poor metabolizers”) and to inhibition by a variety of substrates and some non-substrates, notably quinidine. Extensive CYP 2D6 metabolizers convert risperidone rapidly into 9-hydroxyrisperidone, whereas poor CYP 2D6 metabolizers convert it much more slowly. Although extensive metabolizers have lower risperidone and higher 9-hydroxyrisperidone concentrations than poor metabolizers, the pharmacokinetics of risperidone and 9-hydroxyrisperidone combined, after single and multiple doses, are similar in extensive and poor metabolizers. The interactions of Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension with coadministration of other drugs have not been systematically evaluated in human subjects. Drug interactions are based primarily on experience with oral risperidone. Risperidone could be subject to two kinds of drug-drug interactions. First, inhibitors of CYP 2D6 interfere with conversion of risperidone to 9-hydroxyrisperidone [see Drug Interactions ( 7.11 )] . This occurs with quinidine, giving essentially all recipients a risperidone pharmacokinetic profile typical of poor metabolizers. The therapeutic benefits and adverse effects of risperidone in patients receiving quinidine have not been evaluated, but observations in a modest number (n≅70) of poor metabolizers given oral risperidone do not suggest important differences between poor and extensive metabolizers. Second, co-administration of carbamazepine and other known enzyme inducers (e.g., phenytoin, rifampin, and phenobarbital) with oral risperidone cause a decrease in the combined plasma concentrations of risperidone and 9-hydroxyrisperidone [see Drug Interactions ( 7.12 )] . It would also be possible for risperidone to interfere with metabolism of other drugs metabolized by CYP 2D6. Relatively weak binding of risperidone to the enzyme suggests this is unlikely [see Drug Interactions ( 7.11 )] . Excretion Risperidone and its metabolites are eliminated via the urine and, to a much lesser extent, via the feces. As illustrated by a mass balance study of a single 1 mg oral dose of 14 C-risperidone administered as solution to three healthy male volunteers, total recovery of radioactivity at 1 week was 84%, including 70% in the urine and 14% in the feces. The apparent half-life of risperidone plus 9-hydroxyrisperidone following Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension administration is 3 to 6 days, and is associated with a monoexponential decline in plasma concentrations. This half-life of 3 to 6 days is related to the erosion of the microspheres and subsequent absorption of risperidone. The clearance of risperidone and risperidone plus 9-hydroxyrisperidone was 13.7 L/h and 5.0 L/h in extensive CYP 2D6 metabolizers, and 3.3 L/h and 3.2 L/h in poor CYP 2D6 metabolizers, respectively. No accumulation of risperidone was observed during long-term use (up to 12 months) in patients treated every 2 weeks with 25 mg or 50 mg Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension. The elimination phase is complete approximately 7 to 8 weeks after the last injection. Renal Impairment In patients with moderate to severe renal disease treated with oral risperidone, clearance of the sum of risperidone and its active metabolite decreased by 60% compared with young healthy subjects. Although patients with renal impairment were not studied with Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension, it is recommended that patients with renal impairment be carefully titrated on oral risperidone before treatment with Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension is initiated at a dose of 25 mg. A lower initial dose of 12.5 mg may be appropriate when clinical factors warrant dose adjustment, such as in patients with renal impairment [see Dosage and Administration ( 2.4 )] . Hepatic Impairment While the pharmacokinetics of oral risperidone in subjects with liver disease were comparable to those in young healthy subjects, the mean free fraction of risperidone in plasma was increased by about 35% because of the diminished concentration of both albumin and α1-acid glycoprotein. Although patients with hepatic impairment were not studied with Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension, it is recommended that patients with hepatic impairment be carefully titrated on oral risperidone before treatment with Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension is initiated at a dose of 25 mg. A lower initial dose of 12.5 mg may be appropriate when clinical factors warrant dose adjustment, such as in patients with hepatic impairment [see Dosage and Administration ( 2.4 )] . Elderly In an open-label trial, steady-state concentrations of risperidone plus 9-hydroxyrisperidone in otherwise healthy elderly patients (≥ 65 years old) treated with Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension for up to 12 months fell within the range of values observed in otherwise healthy nonelderly patients. Dosing recommendations are the same for otherwise healthy elderly patients and nonelderly patients [see Dosage and Administration ( 2 )] . Race and Gender Effects No specific pharmacokinetic study was conducted to investigate race and gender effects, but a population pharmacokinetic analysis did not identify important differences in the disposition of risperidone due to gender (whether or not corrected for body weight) or race.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis - Oral Risperidone was administered in the diet at doses of 0.63, 2.5, and 10 mg/kg for 18 months to mice and for 25 months to rats. These doses are equivalent to approximately 0.2, 0.75, and 3 times (mice) and 0.4, 1.5, and 6 times (rats) the MRHD of 16 mg/day, based on mg/m 2 body surface area. A maximum tolerated dose was not achieved in male mice. There was a significant increase in pituitary gland adenomas, endocrine pancreatic adenomas, and mammary gland adenocarcinomas. The table below summarizes the multiples of the human dose on mg/m 2 (mg/kg) basis at which these tumors occurred. Multiples of Maximum Human Dose in mg/m 2 (mg/kg) Tumor Type Species Sex Lowest Effect Highest No-Effect Level Level Pituitary adenomas mouse Female 0.75 (9.4) 0.2 (2.4) Endocrine pancreas adenomas rat Male 1.5 (9.4) 0.4 (2.4) Mammary gland adenocarcinomas mouse Female 0.2 (2.4) none rat Female 0.4 (2.4) none rat Male 6.0 (37.5) 1.5 (9.4) Mammary gland neoplasm, Total rat Male 1.5 (9.4) 0.4 (2.4) Antipsychotic drugs have been shown to chronically elevate prolactin levels in rodents. Serum prolactin levels were not measured during the risperidone carcinogenicity studies; however, measurements during subchronic toxicity studies showed that risperidone elevated serum prolactin levels 5 to 6 fold in mice and rats at the same doses used in the carcinogenicity studies. An increase in mammary, pituitary, and endocrine pancreas neoplasms has been found in rodents after chronic administration of other antipsychotic drugs and is considered to be prolactin-mediated. The relevance for human risk of the findings of prolactin-mediated endocrine tumors in rodents is unclear [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] . Carcinogenesis - Intramuscular Risperidone was evaluated in a 24-month carcinogenicity study in which SPF Wistar rats were treated every 2 weeks with intramuscular (IM) injections of either 5 mg/kg or 40 mg/kg of risperidone. These doses are 1 and 8 times the MRHD (50 mg) on a mg/m 2 basis. A control group received injections of 0.9% NaCl, and a vehicle control group was injected with placebo microspheres. There was a significant increase in pituitary gland adenomas, endocrine pancreas adenomas, and adrenomedullary pheochromocytomas at 8 times the intramuscular MRHD on a mg/m 2 basis. The incidence of mammary gland adenocarcinomas was significantly increased in female rats at both doses (1 and 8 times the intramuscular MRHD on a mg/m 2 basis). A significant increase in renal tubular tumors (adenoma, adenocarcinomas) was observed in male rats at 8 times the intramuscular MRHD on a mg/m 2 basis. Plasma exposures (AUC) in rats were 0.3 and 2 times (at 5 and 40 mg/kg, respectively) the expected plasma exposure (AUC) at the intramuscular MRHD. Dopamine D 2 receptor antagonists have been shown to chronically elevate prolactin levels in rodents. Serum prolactin levels were not measured during the carcinogenicity studies of oral risperidone; however, measurements taken during subchronic toxicity studies showed that oral risperidone elevated serum prolactin levels 5- to 6-fold in mice and rats at the same doses used in the oral carcinogenicity studies. Serum prolactin levels increased in a dose-dependent manner up to 6- and 1.5-fold in male and female rats, respectively, at the end of the 24-month treatment with risperidone every 2 weeks intramuscular. Increases in the incidence of pituitary gland, endocrine pancreas, and mammary gland neoplasms have been found in rodents after chronic administration of other antipsychotic drugs and may be prolactin-mediated. The relevance for human risk of the findings of prolactin-mediated endocrine tumors in rodents is unknown [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] . Mutagenesis No evidence of mutagenic or clastogenic potential for risperidone was found in the in vitro tests of Ames gene mutation, the mouse lymphoma assay, rat hepatocyte DNA-repair assay, the chromosomal aberration test in human lymphocytes, Chinese hamster ovary cells, or in the in vivo micronucleus test in mice, and the sex-linked recessive lethal test in Drosophila . In addition, no evidence of mutagenic potential was found in the in vitro Ames reverse mutation test for Risperidone for Extended-Release Injectable Suspension. Impairment of Fertility Oral risperidone (0.16 to 5 mg/kg) impaired mating, but not fertility, in rat reproductive studies at doses 0.1 to 3 times the oral maximum recommended human dose (MRHD of 16 mg/day) based on mg/m 2 body surface area. The effect appeared to be in females, since impaired mating behavior was not noted in the male fertility study. In a subchronic study in Beagle dogs in which oral risperidone was administered at doses of 0.31 to 5 mg/kg, sperm motility and concentration were decreased at doses 0.6 to 10 times the oral MRHD on mg/m 2 basis. Dose-related decreases were also noted in serum testosterone at the same doses. Serum testosterone and sperm parameters partially recovered, but remained decreased after treatment was discontinued. A no-effect dose could not be determined in either rat or dog.