ریسپریدون

برای بیمارانی که هرگز RISPERDAL خوراکی مصرف نکرده‌اند، توصیه می‌شود قبل از شروع درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی‌رهش، قابلیت تحمل با RISPERDAL خوراکی ایجاد شود. ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش باید هر 2 هفته یکبار با تزریق درون عضلانی (IM) دلتوئید یا گلوتئال تزریق شود. هر تزریق باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی با استفاده از سوزن ایمنی بسته مناسب انجام شود [دوز و نحوه تجویز (2.8) را ببینید]. برای تجویز دلتوئید، از تزریق متناوب سوزن 1 اینچی بین دو بازو استفاده کنید. برای تزریق گلوتئال، از تزریق متناوب سوزن 2 اینچی بین دو باسن استفاده کنید. به صورت داخل وریدی تجویز نکنید. برای بیمارانی که هرگز RISPERDAL خوراکی مصرف نکرده‌اند، قبل از شروع درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی‌رهش، تحمل باید با RISPERDAL خوراکی ایجاد شود. (2) با تزریق عضلانی دلتوئید یا گلوتئال عمیق (IM). هر تزریق باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی و با استفاده از سوزن ایمنی محصور شده مناسب (1 اینچ برای تجویز دلتوئید تزریق متناوب بین دو بازو و 2 اینچ برای تزریق گلوتئال تزریق متناوب بین دو باسن) انجام شود. به صورت داخل وریدی تجویز نکنید. ( 2 ) 25 میلی گرم عضلانی (IM) هر 2 هفته. بیمارانی که به 25 میلی گرم پاسخ نمی دهند ممکن است از دوز بالاتر 37.5 میلی گرم یا 50 میلی گرم بهره مند شوند. حداکثر دوز نباید از 50 میلی گرم هر 2 هفته تجاوز کند. (2) RISPERDAL خوراکی (یا یک داروی ضد روان پریشی دیگر) باید همراه با اولین تزریق ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش داده شود و به مدت 3 هفته ادامه یابد (و سپس قطع شود) تا اطمینان حاصل شود که غلظت های پلاسمایی درمانی کافی از ریسپریدون برای سوسپانسیون طولانی رهش تزریق می شود. (2) تنظیم رو به بالا دوز ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش نباید بیشتر از هر 4 هفته انجام شود. اثرات بالینی هر تنظیم دوز رو به بالا نباید زودتر از 3 هفته پس از تزریق پیش بینی شود. (2) از تزریق ناخواسته در رگ خونی خودداری کنید. (5.16) برای دستورالعمل استفاده، به بخش 2.8 اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید.

2.1 اسکیزوفرنی دوز توصیه شده برای درمان اسکیزوفرنی 25 میلی گرم IM (داخل عضلانی) هر 2 هفته است. اگرچه پاسخ دوز برای اثربخشی برای ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش ثابت نشده است، برخی از بیمارانی که به 25 میلی گرم پاسخ نمی دهند ممکن است از دوز بالاتر 37.5 میلی گرم یا 50 میلی گرم سود ببرند. حداکثر دوز نباید از 50 میلی گرم ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش هر 2 هفته تجاوز کند. هیچ سود اضافی با دوزهای بیشتر از 50 میلی گرم ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش مشاهده نشد. با این حال، بروز بالاتری از عوارض جانبی مشاهده شد. اثر ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش در درمان اسکیزوفرنی در کارآزمایی های بالینی کنترل شده برای بیش از 12 هفته ارزیابی نشده است. اگرچه مطالعات کنترل شده برای پاسخ به این سوال که بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی چه مدت باید با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش درمان شوند، انجام نشده است، نشان داده شده است که ریسپریدون خوراکی در به تاخیر انداختن زمان عود در مصرف طولانی مدت موثر است. توصیه می شود که بیماران پاسخ دهنده به درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش در کمترین دوز مورد نیاز ادامه دهند. پزشکی که تصمیم می گیرد از ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت استفاده کند، باید به طور دوره ای خطرات و مزایای طولانی مدت دارو را برای هر بیمار مورد ارزیابی مجدد قرار دهد.

2.2 اختلال دوقطبی دوز توصیه شده برای تک درمانی یا درمان کمکی با لیتیوم یا والپروات برای درمان نگهدارنده اختلال دوقطبی I 25 میلی گرم IM (داخل عضلانی) هر 2 هفته است. برخی از بیماران ممکن است از دوز بالاتر 37.5 میلی گرم یا 50 میلی گرم بهره مند شوند. دوزهای بالای 50 میلی گرم در این جمعیت مطالعه نشده است. پزشکی که تصمیم می گیرد از ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت استفاده کند، باید به طور دوره ای خطرات و مزایای طولانی مدت دارو را برای هر بیمار مورد ارزیابی مجدد قرار دهد.

2.3 اطلاعات دوز عمومی، زمانی که عوامل بالینی نیاز به تنظیم دوز دارند، مانند بیماران مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی، برای برخی از تداخلات دارویی که باعث افزایش غلظت ریسپریدون در پلاسما می شوند [به تداخلات دارویی (7.11) مراجعه کنید. اثربخشی دوز 12.5 میلی گرم در کارآزمایی های بالینی بررسی نشده است. RISPERDAL خوراکی (یا یک داروی ضد روان پریشی دیگر) باید همراه با اولین تزریق ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش داده شود و به مدت 3 هفته ادامه یابد (و سپس قطع شود) تا اطمینان حاصل شود که غلظت های پلاسمایی درمانی کافی قبل از مرحله آزادسازی اصلی ریسپریدون از محل انتشار دارو وجود دارد. . تنظیم دوز به سمت بالا نباید بیشتر از هر 4 هفته انجام شود. اثرات بالینی این تنظیم دوز را نباید زودتر از 3 هفته پس از اولین تزریق با دوز بالاتر پیش بینی کرد. در بیماران مبتلا به عوامل بالینی مانند نارسایی کبدی یا کلیوی یا تداخلات دارویی خاصی که باعث افزایش غلظت ریسپریدون در پلاسما می شود [به تداخلات دارویی (7.11) مراجعه کنید]، کاهش دوز تا 12.5 میلی گرم ممکن است مناسب باشد. اثربخشی دوز 12.5 میلی گرم در کارآزمایی های بالینی بررسی نشده است. از ترکیب دو دوز مختلف ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی در یک بار مصرف خودداری کنید. قسمت استفاده نشده را دور بریزید.

2.4 دوز در جمعیت های خاص سالمندان برای بیماران مسن تحت درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش، دوز توصیه شده 25 میلی گرم IM (داخل عضلانی) هر 2 هفته است. RISPERDAL خوراکی (یا یک داروی ضد روان پریشی دیگر) باید همراه با اولین تزریق ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش داده شود و باید به مدت 3 هفته ادامه یابد تا اطمینان حاصل شود که غلظت های درمانی کافی در پلاسما قبل از مرحله آزادسازی اصلی ریسپریدون از محل تزریق حفظ می شود (23 در داروشناسی مراجعه کنید). نارسایی کلیوی یا کبدی بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی باید قبل از شروع درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش با دوزهای تیتر شده از RISPERDAL خوراکی درمان شوند. دوز اولیه توصیه شده 0.5 میلی گرم RISPERDAL خوراکی دو بار در روز در طول هفته اول است که می تواند به 1 میلی گرم دو بار در روز یا 2 میلی گرم یک بار در روز در هفته دوم افزایش یابد. اگر دوز کل روزانه حداقل 2 میلی گرم RISPERDAL خوراکی به خوبی تحمل شود، تزریق 25 میلی گرم ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش می تواند هر 2 هفته یکبار تجویز شود. مکمل خوراکی باید به مدت 3 هفته پس از اولین تزریق ادامه یابد تا زمانی که آزادسازی اصلی ریسپریدون از محل تزریق آغاز شود. در برخی بیماران، تیتراسیون کندتر ممکن است از نظر پزشکی مناسب باشد. از طرف دیگر، دوز شروع ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش 12.5 میلی گرم ممکن است مناسب باشد. اثربخشی دوز 12.5 میلی گرم در کارآزمایی های بالینی بررسی نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ممکن است توانایی کمتری در حذف ریسپریدون نسبت به بزرگسالان عادی داشته باشند. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی ممکن است افزایش در کسر آزاد ریسپریدون داشته باشند که احتمالاً منجر به افزایش اثر می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران مسن و بیمارانی که مستعد واکنش‌های افت فشار خون هستند یا چنین واکنش‌هایی برای آنها خطر خاصی ایجاد می‌کند باید از مداخلات غیردارویی که به کاهش بروز افت فشار خون ارتواستاتیک کمک می‌کند (مثلاً نشستن روی لبه تخت برای چند دقیقه قبل از تلاش برای ایستادن در صبح و به آرامی بلند شدن از وضعیت نشسته) آموزش داده شود. این بیماران باید از کاهش سدیم یا کم آبی بدن و شرایطی که افت فشار خون را تشدید می کند (مصرف الکل، دمای بالای محیط و غیره) اجتناب کنند. نظارت بر علائم حیاتی ارتواستاتیک باید در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

2.5 شروع مجدد درمان در بیمارانی که قبلاً متوقف شده‌اند هیچ داده‌ای برای پرداختن به شروع مجدد درمان وجود ندارد. در هنگام شروع مجدد بیمارانی که برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش درمان با ریسپریدون قطع شده است، مکمل با RISPERDAL خوراکی (یا داروهای ضد روان پریشی دیگر) باید تجویز شود.

2.6 تغییر از سایر داروهای ضد روان پریشی هیچ داده ای به طور سیستماتیک جمع آوری نشده است که به طور خاص به تغییر بیماران از سایر آنتی سایکوتیک ها به ریسپریدون برای تعلیق تزریقی طولانی رهش یا در مورد تجویز همزمان با سایر داروهای ضد روان پریشی پرداخته شود. آنتی سایکوتیک های قبلی باید به مدت 3 هفته پس از اولین تزریق ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش ادامه یابد تا اطمینان حاصل شود که غلظت های درمانی تا زمان شروع فاز آزادسازی اصلی ریسپریدون از محل تزریق حفظ می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. برای بیمارانی که هرگز RISPERDAL خوراکی مصرف نکرده‌اند، توصیه می‌شود قبل از شروع درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی‌رهش، قابلیت تحمل با RISPERDAL خوراکی ایجاد شود. همانطور که با سایر داروهای ضد روان پریشی توصیه می شود، نیاز به ادامه داروهای EPS موجود باید به صورت دوره ای مجدداً ارزیابی شود.

2.7 تجویز همزمان ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت با برخی از داروهای دیگر تجویز همزمان کاربامازپین و سایر القاء کننده های آنزیم CYP 3A4 (مانند فنی توئین، ریفامپین، فنوباربیتال) همراه با کاهش غلظت ریسپریدون در پلاسما می تواند مورد انتظار باشد. ریسپریدون و 9-هیدروکسی ریسپریدون با هم، که می تواند منجر به کاهش شود اثربخشی ریسپریدون برای درمان سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت دوز ریسپریدون باید بر این اساس برای بیمارانی که این القاء کننده های آنزیمی را دریافت می کنند، تیتر شود، به ویژه در زمان شروع یا قطع درمان با این القا کننده ها [به تداخلات دارویی (7.11) مراجعه کنید]. در شروع درمان با کاربامازپین یا سایر القا کننده های شناخته شده آنزیم کبدی CYP 3A4، بیماران باید در طی 4 تا 8 هفته اول به دقت تحت نظر باشند، زیرا ممکن است دوز ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش تنظیم شود. ممکن است نیاز به افزایش دوز یا RISPERDAL خوراکی اضافی در نظر گرفته شود. در صورت قطع کاربامازپین یا سایر القا کننده های آنزیم کبدی CYP 3A4، دوز ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش باید مجدداً ارزیابی شود و در صورت لزوم کاهش یابد. بیماران ممکن است بین 2 تا 4 هفته قبل از قطع برنامه ریزی شده کاربامازپین یا سایر القاء کننده های CYP 3A4 از دوز کمتری از ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش استفاده کنند تا برای افزایش مورد انتظار در غلظت ریسپریدون پلاسما به اضافه 9-هیدروکسی ریسپریدون تنظیم شود. برای بیمارانی که با دوز توصیه شده 25 میلی گرم ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش درمان می شوند و مصرف کاربامازپین یا سایر القاء کننده های آنزیم CYP 3A4 را قطع می کنند، توصیه می شود درمان را با دوز 25 میلی گرم ادامه دهند، مگر اینکه قضاوت بالینی نیاز به کاهش دوز افزایش یافته ریسپریناز برای تزریق ریسپریدون داشته باشد. 12.5 میلی گرم یا نیاز به قطع مصرف دارد ریسپریدون برای درمان سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش. اثربخشی دوز 12.5 میلی گرم در کارآزمایی های بالینی بررسی نشده است. نشان داده شده است که فلوکستین و پاروکستین، مهارکننده‌های CYP 2D6، غلظت پلاسمایی ریسپریدون را به ترتیب 2.5 تا 2.8 و 3 تا 9 برابر افزایش می‌دهند. فلوکستین بر غلظت پلاسمایی 9- هیدروکسی ریسپریدون تأثیری نداشت. پاروکستین غلظت 9-هیدروکسی ریسپریدون را حدود 10 درصد کاهش داد. در صورت مصرف همزمان فلوکستین یا پاروکستین، دوز ریسپریدون باید بر این اساس تیتر شود. در صورت شروع یا قطع مصرف همزمان فلوکستین یا پاروکستین، پزشک باید دوز ریسپریدون را برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش مجدداً ارزیابی کند. هنگامی که شروع فلوکستین یا پاروکستین در نظر گرفته می شود، ممکن است بیماران بین 2 تا 4 هفته قبل از شروع برنامه ریزی شده درمان با فلوکستین یا پاروکستین، دوز کمتری از ریسپریدون را برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش مصرف کنند تا برای افزایش مورد انتظار در غلظت ریسپریدون پلاسما تنظیم شود. هنگامی که فلوکستین یا پاروکستین در بیمارانی که دوز توصیه شده 25 میلی گرم ریسپریدون را برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش دریافت می کنند، شروع می شود، توصیه می شود درمان با دوز 25 میلی گرم ادامه یابد، مگر اینکه قضاوت بالینی نیاز به کاهش ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت یا سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش 5 میلی گرم داشته باشد. برای انتشار طولانی درمان سوسپانسیون تزریقی هنگامی که ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش در بیمارانی که قبلاً فلوکستین یا پاروکستین دریافت کرده اند شروع می شود، می توان دوز اولیه 12.5 میلی گرم را در نظر گرفت. اثربخشی دوز 12.5 میلی گرم در کارآزمایی های بالینی بررسی نشده است. اثرات قطع درمان همزمان فلوکستین یا پاروکستین بر فارماکوکینتیک ریسپریدون و 9-هیدروکسی ریسپریدون مطالعه نشده است [به تداخلات دارویی (7.11) مراجعه کنید].

2.8 دستورالعمل استفاده فقط برای تزریق عضلانی دلتوئید یا گلوتئال منابع مهم برای اطلاعات بیشتر، از www.amneal.com دیدن کنید یا با Amneal Pharmaceuticals LLC به شماره 1-877-835-5472 تماس بگیرید. اطلاعات مهم ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت نیاز به توجه دقیق به این دستورالعمل های گام به گام برای استفاده برای کمک به اطمینان از تجویز موفقیت آمیز دارد. از اجزای ارائه شده استفاده کنید اجزای موجود در این بسته تک دوز به طور خاص برای استفاده با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی طراحی شده اند. ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش باید فقط در رقیق کننده عرضه شده در بسته تک دوز بازسازی شود. هیچ یک از اجزای بسته تک دوز را جایگزین نکنید. سوسپانسیون را پس از آماده سازی نگهداری نکنید، دوز را در اسرع وقت پس از آماده سازی برای جلوگیری از ته نشین شدن مصرف کنید. دوز مناسب کل محتویات ویال باید تجویز شود تا اطمینان حاصل شود که دوز مورد نظر ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش تحویل داده می شود. استفاده مجدد نکنید. دستگاه‌های پزشکی برای عملکرد مورد نظر به ویژگی‌های مواد خاصی نیاز دارند. این ویژگی ها فقط برای تک دوز تأیید شده است. هرگونه تلاش برای پردازش مجدد دستگاه برای استفاده مجدد بعدی ممکن است بر یکپارچگی دستگاه تأثیر منفی بگذارد یا منجر به بدتر شدن عملکرد شود. محتویات بسته تک دوز آداپتور ویال سرنگ از پیش پر شده ویال Terumo SurGuard ® 3 Injection Needles مرحله 1: اجزاء را جمع آوری کنید بسته تک دوز را بیرون بیاورید 30 دقیقه صبر کنید بسته تک دوز را از یخچال خارج کنید و اجازه دهید حداقل 30 دقیقه در دمای اتاق بماند. به هیچ وجه گرم نکنید. آداپتور ویال را به ویال وصل کنید درپوش رنگی ویال را بردارید. بالای درپوش خاکستری را با یک سواب الکلی پاک کنید. اجازه دهید در هوا خشک شود. درپوش لاستیکی خاکستری را جدا نکنید. آداپتور ویال را آماده کنید تاول استریل را مطابق شکل نگه دارید. لایه پشتی کاغذ را جدا کنید. آداپتور ویال را از تاول خارج نکنید. به هیچ وجه نوک سنبله را لمس نکنید. این منجر به آلودگی خواهد شد. آداپتور ویال را به ویال وصل کنید ویال را روی یک سطح سخت قرار دهید و در پایه نگه دارید. آداپتور ویال وسط روی درپوش لاستیکی خاکستری. آداپتور ویال را مستقیماً به سمت بالای ویال فشار دهید تا محکم در جای خود بچسبد. آداپتور ویال را در زاویه قرار ندهید یا رقیق کننده ممکن است پس از انتقال به ویال نشت کند. سرنگ از پیش پر شده را به آداپتور ویال وصل کنید تاول استریل را خارج کنید تا ویال را عمودی نگه دارید تا از نشت آن جلوگیری شود. پایه ویال را نگه دارید و تاول استریل را بالا بکشید تا خارج شود. تکان نخورید. دهانه لور در معرض آداپتور ویال را لمس نکنید. این منجر به آلودگی خواهد شد. از چنگال مناسب استفاده کنید و یقه سفید را در نوک سرنگ نگه دارید. در هنگام مونتاژ سرنگ را کنار بشکه شیشه ای نگه ندارید. کلاهک را بردارید با نگه داشتن یقه سفید، کلاه سفید را جدا کنید. کلاه سفید را نپیچانید یا قطع نکنید. به نوک سرنگ دست نزنید. این منجر به آلودگی خواهد شد. کلاه شکسته را می توان دور انداخت. سرنگ را به آداپتور ویال وصل کنید آداپتور ویال را با دامن نگه دارید تا ثابت بماند. سرنگ را با یقه سفید نگه دارید سپس نوک آن را در دهانه لور آداپتور ویال قرار دهید. بشکه شیشه ای سرنگ را نگه ندارید. این ممکن است باعث شل شدن یا جدا شدن یقه سفید شود. سرنگ را با یک حرکت چرخشی محکم در جهت عقربه های ساعت به آداپتور ویال وصل کنید تا زمانی که احساس راحتی کنید. بیش از حد سفت نکنید. سفت شدن بیش از حد ممکن است باعث شکستن نوک سرنگ شود. مرحله 2: بازسازی میکروسفرها تزریق رقیق کننده مقدار کامل رقیق کننده را از سرنگ به داخل ویال تزریق کنید. میکروسفرها را در رقیق کننده معلق کنید. همانطور که نشان داده شده است، همچنان میله پیستون را نگه دارید، به شدت به مدت حداقل 10 ثانیه تکان دهید. تعلیق را بررسی کنید. هنگامی که به درستی مخلوط شود، سوسپانسیون یکنواخت، غلیظ و به رنگ شیری به نظر می رسد. میکروکره ها در مایع قابل مشاهده خواهند بود. بلافاصله به مرحله بعدی بروید تا تعلیق حل نشود. سوسپانسیون را به طور کامل به ویال اینورت سرنگ منتقل کنید. به آرامی میله پیستون را به سمت پایین بکشید تا کل محتویات ویال به داخل سرنگ خارج شود. آداپتور ویال را بردارید یقه سفید را روی سرنگ نگه دارید و آداپتور ویال را باز کنید. بخش پارگی برچسب ویال در محل سوراخ. برای اهداف شناسایی، برچسب جدا شده را روی سرنگ بمالید. ویال و آداپتور ویال را به طور مناسب دور بیندازید. مرحله 3: وصل کردن سوزن، سوزن مناسب را انتخاب کنید. سوزن را بر اساس محل تزریق (گلوتئال یا دلتوئید) انتخاب کنید. سوزن را بچسبانید کیسه تاول را تا قسمتی باز کنید و از آن برای گرفتن پایه سوزن استفاده کنید، همانطور که نشان داده شده است. یقه سفید را روی سرنگ نگه دارید، سرنگ را با یک حرکت چرخشی محکم در جهت عقربه‌های ساعت به اتصال لور سوزن وصل کنید تا کاملاً محکم شود. به دهانه لور سوزن دست نزنید. این منجر به آلودگی خواهد شد. میکروسفرها را مجدداً معلق کنید کیسه تاول را کاملاً بردارید. درست قبل از تزریق، سرنگ را دوباره به شدت تکان دهید، زیرا مقداری ته نشین شدن رخ داده است. مرحله 4: دوز تزریق کنید محافظ سوزن شفاف را بردارید، مطابق شکل، دستگاه ایمنی سوزن را به سمت سرنگ برگردانید. سپس یقه سفید را روی سرنگ نگه دارید و محافظ شفاف سوزن را با دقت بیرون بکشید. محافظ سوزن شفاف را نپیچانید، زیرا ممکن است اتصال لور شل شود. حباب های هوا را بردارید سوزن را به صورت عمودی نگه دارید و به آرامی ضربه بزنید تا حباب های هوا به سمت بالا بالا بیایند. میله پیستون را به آرامی و با دقت به سمت بالا فشار دهید تا هوا خارج شود. تزریق بلافاصله کل محتویات سرنگ را به صورت عضلانی (IM) در عضله گلوتئال یا دلتوئید بیمار تزریق کنید. تزریق گلوتئال باید در ربع فوقانی خارجی ناحیه گلوتئال انجام شود. به صورت داخل وریدی تجویز نکنید. سوزن را در دستگاه ایمنی با یک دست، دستگاه ایمنی سوزن را با زاویه 45 درجه روی یک سطح سخت و صاف قرار دهید. با یک حرکت محکم و سریع فشار دهید تا سوزن کاملاً در دستگاه ایمنی درگیر شود. از آسیب سوزن زدن جلوگیری کنید: از دو دست استفاده نکنید. دستگاه ایمنی سوزن را عمداً جدا نکنید یا به اشتباه استفاده نکنید. اگر سوزن خم شده یا آسیب دیده است، سعی نکنید سوزن را صاف کنید یا دستگاه ایمنی را درگیر نکنید. سوزن ها را به درستی دور بیندازید بررسی کنید تا مطمئن شوید که دستگاه ایمنی سوزن کاملا درگیر شده است. در ظرف مورد تایید مواد تیز بیندازید. همچنین سوزن استفاده نشده ارائه شده در بسته تک دوز را دور بریزید. 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی حوادث عروق مغزی، از جمله سکته مغزی، در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل. ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش برای استفاده در بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است. (5.2) سندرم بدخیم نورولپتیک: با قطع فوری و نظارت دقیق کنترل شود. (5.3) دیسکینزی دیررس: در صورت مناسب بودن بالینی، درمان را قطع کنید. (5.4) تغییرات متابولیک: داروهای ضد روان پریشی غیر معمول با تغییرات متابولیکی مرتبط بوده است که ممکن است خطر قلبی عروقی/عروقی مغزی را افزایش دهد. این تغییرات متابولیک شامل هیپرگلیسمی، دیس لیپیدمی و افزایش وزن است. (5.5) هیپرگلیسمی و دیابت شیرین: بیماران را از نظر علائم هیپرگلیسمی از جمله پلی دیپسی، پلی اوری، پلی فاژی و ضعف تحت نظر بگیرید. قند خون را در بیماران دیابتی یا در معرض خطر ابتلا به دیابت به طور منظم کنترل کنید. (5.5) دیس لیپیدمی: تغییرات نامطلوبی در بیماران تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک مشاهده شده است. (5.5) افزایش وزن: افزایش وزن قابل توجهی گزارش شده است. افزایش وزن را کنترل کنید. (5.5) هیپرپرولاکتینمی: درمان ریسپریدون ممکن است سطح پرولاکتین را افزایش دهد. هیپرپرولاکتینمی طولانی مدت، زمانی که با هیپوگنادیسم همراه باشد، می تواند منجر به کاهش تراکم استخوان در مردان و زنان شود. (5.6) افت فشار خون ارتواستاتیک: همراه با سرگیجه، تاکی کاردی، برادی کاردی و سنکوپ می تواند رخ دهد، به ویژه در طول تیتراسیون دوز اولیه با ریسپریدون خوراکی. در بیماران مبتلا به بیماری های قلبی عروقی، بیماری عروق مغزی و شرایطی که می توانند بر پاسخ های همودینامیک تأثیر بگذارند، احتیاط کنید. (5.7) لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز با داروهای ضد روان پریشی، از جمله ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش گزارش شده است. بیماران با سابقه شمارش گلبول های سفید پایین (WBC) یا لکوپنی/نوتروپنی ناشی از دارو باید شمارش کامل سلول های خونی (CBC) خود را به طور مکرر در طول چند ماه اول درمان کنترل کنند و قطع ریسپریدون برای تعلیق تزریقی طولانی رهش باید در اولین نشانه کاهش بالینی WBC در نظر گرفته شود. عدم وجود سایر عوامل ایجاد کننده (5.9) بالقوه برای اختلال شناختی و حرکتی: دارای پتانسیل آسیب رساندن به قضاوت، تفکر و مهارت های حرکتی است. هنگام کار با ماشین آلات، از جمله اتومبیل، احتیاط کنید. (5.10) تشنج: در بیماران با سابقه تشنج یا با شرایطی که به طور بالقوه آستانه تشنج را کاهش می دهند، با احتیاط مصرف شود. (5.11) دیسفاژی: اختلال حرکت و آسپیراسیون مری ممکن است رخ دهد. در بیماران در معرض خطر پنومونی آسپیراسیون با احتیاط مصرف شود. (5.12) پریاپیسم: گزارش شده است. پریاپیسم شدید ممکن است نیاز به مداخله جراحی داشته باشد. (5.13) از تزریق ناخواسته در رگ خونی خودداری کنید. (5.15)

5.1 افزایش مرگ و میر در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند، در معرض افزایش خطر مرگ هستند. تجزیه و تحلیل 17 کارآزمایی کنترل شده با دارونما (مدت مدال 10 هفته)، عمدتاً در بیمارانی که داروهای ضد روان پریشی غیر معمول مصرف می کردند، خطر مرگ را در بیماران تحت درمان با دارو بین 1.6 تا 1.7 برابر خطر مرگ در بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در طول یک کارآزمایی کنترل شده معمولی 10 هفته ای، میزان مرگ و میر در بیماران تحت درمان با دارو حدود 4.5 درصد بود، در مقایسه با نرخ حدود 2.6 درصد در گروه دارونما. اگرچه علل مرگ متفاوت بود، اما به نظر می‌رسد که بیشتر مرگ‌ها ماهیت قلبی عروقی (مانند نارسایی قلبی، مرگ ناگهانی) یا عفونی (مانند ذات‌الریه) داشته باشند. مطالعات مشاهده ای نشان می دهد که، مشابه داروهای ضد روان پریشی غیر معمول، درمان با داروهای آنتی سایکوتیک معمولی ممکن است مرگ و میر را افزایش دهد. میزانی که یافته های افزایش مرگ و میر در مطالعات مشاهده ای ممکن است به داروی ضد روان پریشی نسبت داده شود، برخلاف برخی از ویژگی ها (ویژگی های) بیماران، مشخص نیست. ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت برای درمان روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به جعبه هشدار مراجعه کنید].

5.2 عوارض جانبی عروق مغزی، از جمله سکته مغزی، در بیماران مسن مبتلا به سایکوز مرتبط با دمانس عوارض جانبی عروق مغزی (مانند سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا)، از جمله مرگ و میر، در بیماران (میانگین سن 85 سال، محدوده 73 تا 97 سال) در کارآزمایی‌های بیماران مسن یا سالمند در بیماران یکساله گزارش شد. روان پریشی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، بروز عوارض جانبی عروق مغزی در بیماران تحت درمان با ریسپریدون خوراکی در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما به‌طور قابل‌توجهی بالاتر بود. ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [همچنین به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید].

5.3 سندرم بدخیم نورولپتیک سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS)، یک مجموعه علائم بالقوه کشنده، در ارتباط با داروهای ضد روان پریشی گزارش شده است. تظاهرات بالینی NMS عبارتند از هایپر تب، سفتی عضلانی، تغییر وضعیت ذهنی از جمله هذیان و بی ثباتی اتونومیک (نبض نامنظم یا فشار خون، تاکی کاردی، دیافورز و دیس ریتمی قلبی). علائم اضافی ممکن است شامل افزایش کراتین فسفوکیناز، میوگلوبینوری (رابدومیولیز) و نارسایی حاد کلیه باشد. در صورت مشکوک به NMS، بلافاصله ریسپریدون را برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش قطع کنید و درمان و نظارت علامتی را ارائه دهید.

5.4 دیسکینزی دیررس دیسکینزی دیررس، یک سندرم متشکل از حرکات غیر ارادی و غیر قابل برگشت بالقوه، ممکن است در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی ایجاد شود. اگرچه به نظر می رسد شیوع این سندرم در میان افراد مسن، به ویژه زنان مسن، بالاترین میزان باشد، نمی توان پیش بینی کرد که کدام بیماران به این سندرم مبتلا می شوند. اینکه آیا فرآورده های دارویی آنتی سایکوتیک در پتانسیل آنها برای ایجاد دیسکینزی دیررس متفاوت است یا خیر، ناشناخته است. خطر ابتلا به دیسکینزی دیررس و احتمال برگشت ناپذیر شدن آن با طول مدت درمان و دوز تجمعی افزایش می یابد. این سندرم می تواند پس از دوره های درمانی نسبتاً کوتاه، حتی در دوزهای کم ایجاد شود. همچنین ممکن است پس از قطع درمان رخ دهد. در صورت قطع درمان ضد روان پریشی، دیسکینزی دیررس ممکن است به طور جزئی یا کامل از بین برود. درمان ضد روان پریشی، به خودی خود، ممکن است علائم و نشانه های سندرم را سرکوب کند (یا تا حدی سرکوب کند)، و احتمالاً روند اصلی را پنهان کند. اثری که سرکوب علامتی بر سیر طولانی مدت سندرم دارد ناشناخته است. با توجه به این ملاحظات، ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش باید به روشی تجویز شود که به احتمال زیاد بروز دیسکینزی دیررس را به حداقل برساند. درمان آنتی سایکوتیک مزمن باید به طور کلی برای بیماران اختصاص داده شود: (1) کسانی که از بیماری مزمنی رنج می برند که مشخص است به داروهای ضد روان پریشی پاسخ می دهد و (2) که درمان های جایگزین، به همان اندازه موثر، اما بالقوه کمتر مضر برای آنها در دسترس یا مناسب نیست. در بیمارانی که نیاز به درمان مزمن دارند، کمترین دوز و کوتاه ترین مدت درمان پاسخ بالینی رضایت بخشی را ایجاد می کند. به طور دوره ای نیاز به ادامه درمان را مجددا ارزیابی کنید. اگر علائم و نشانه های دیسکینزی دیررس در بیمار تحت درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش ظاهر شود، باید قطع دارو را در نظر گرفت. با این حال، برخی از بیماران ممکن است به درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش علیرغم وجود سندرم نیاز داشته باشند.

5.5 تغییرات متابولیک داروهای ضد روان پریشی غیر معمول با تغییرات متابولیکی که ممکن است خطر قلبی عروقی/عروقی مغزی را افزایش دهد همراه بوده است. این تغییرات متابولیک شامل هیپرگلیسمی، دیس لیپیدمی و افزایش وزن بدن است. در حالی که نشان داده شده است که همه داروهای موجود در این کلاس تغییرات متابولیکی ایجاد می کنند، هر دارو مشخصات خطر خاص خود را دارد. هیپرگلیسمی و دیابت قندی قند خون و دیابت شیرین، در برخی موارد شدید و همراه با کتواسیدوز یا کمای هیپراسمولار یا مرگ، در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک از جمله ریسپریدون گزارش شده است. ارزیابی رابطه بین مصرف آنتی‌سایکوتیک غیر معمول و ناهنجاری‌های گلوکز به دلیل احتمال افزایش خطر ابتلا به دیابت شیرین در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی و افزایش بروز دیابت در جمعیت عمومی پیچیده است. با توجه به این عوامل مخدوش کننده، رابطه بین مصرف آنتی سایکوتیک غیر معمول و عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی به طور کامل درک نشده است. با این حال، مطالعات اپیدمیولوژیک افزایش خطر عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی اضطراری درمان را در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول نشان می دهد. برآورد دقیق خطر برای عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول در دسترس نیست. بیماران با تشخیص ثابت دیابت شیرین که با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک، از جمله ریسپریدون شروع شده اند، باید به طور منظم برای بدتر شدن کنترل گلوکز تحت نظر باشند. بیمارانی که عوامل خطر ابتلا به دیابت را دارند (مانند چاقی، سابقه خانوادگی دیابت) که درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک از جمله ریسپریدون را شروع می کنند، باید در ابتدای درمان و به طور دوره ای در طول درمان آزمایش قند خون ناشتا انجام دهند. هر بیمار تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک، از جمله ریسپریدون، باید از نظر علائم هیپرگلیسمی از جمله پلی دیپسی، پلی اوری، پلی فاژی و ضعف تحت نظر باشد. بیمارانی که در طول درمان با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول از جمله ریسپریدون دچار علائم هیپرگلیسمی می شوند، باید آزمایش قند خون ناشتا انجام دهند. در برخی موارد، با قطع آنتی سایکوتیک غیر معمول، از جمله ریسپریدون، هیپرگلیسمی برطرف شده است. با این حال، برخی از بیماران نیاز به ادامه درمان ضد دیابت با وجود قطع ریسپریدون داشتند. داده های تلفیقی از 3 مطالعه دوسوکور کنترل شده با دارونما در افراد مبتلا به اسکیزوفرنی و 4 مطالعه تک درمانی دوسوکور با کنترل دارونما در افراد مبتلا به مانیا دوقطبی با ریسپریدون خوراکی در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: تغییر در گلوکز تصادفی از هفت مطالعه کنترل شده با دارونما، 3 تا 8 هفته، با دوز ثابت یا انعطاف پذیر در افراد بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی یا شیدایی دوقطبی با ریسپریدون خوراکی RISPERDAL دارونما 1 میلی گرم در روز به 8 میلی گرم در روز از 8 میلی گرم در روز > 8 میلی گرم در روز N=555 N=748 N=164 گلوکز سرم -1.4 0.8 0.6 نسبت بیماران با شیفت گلوکز سرم (< 140 mg/dL تا 200 ≥ mg/dL) 0.6٪ (3/525) 0.4٪ (3/702) 0٪ (0/158) در مطالعات طولانی مدت، کنترل شده و کنترل نشده در افراد بالغ، RISPERDAL خوراکی با میانگین تغییر در گلوکز 2.8+ mg/dL در هفته 24 و 4+4 میلی گرم در هفته در هفته 24 همراه بود (N=4. (N=50). دیس لیپیدمی تغییرات نامطلوبی در لیپیدها در بیماران تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک مشاهده شده است. داده های تلفیقی از 7 مطالعه کنترل شده با دارونما، 3 تا 8 هفته، با دوز ثابت یا انعطاف پذیر در افراد بالغ مبتلا به اسکیزوفرنی یا شیدایی دوقطبی در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: تغییر در لیپیدهای تصادفی از هفت مطالعه کنترل شده با دارونما، 3 تا 8 هفته، با دوز ثابت یا منعطف در افراد بالغ مبتلا به اسکیزوفرنی یا شیدایی دوقطبی با ریسپریدون خوراکی RISPERDAL دارونما 1 میلی گرم در روز به 8 میلی گرم در روز از 8 میلی گرم در هر روز > 16 میلی گرم در هر روز. کلسترول N=559 N=742 N=156 تغییر از پایه 0.6 6.9 1.8 تری گلیسیرید N=183 N=307 N=123 تغییر از پایه -17.4 -4.9 -8.3 نسبت بیماران با کلسترول شیفتی (< 200 mg/dL تا 240 mg/dL ≥) 2.7٪ (10/368) 4.3٪ (22/516) 6.3٪ (6/96) تری گلیسیرید (6/96) mg/dL ≥ 50 تا 50 1.1٪ (2/180) 2.7٪ (8/301) 2.5٪ (3/121) در مطالعات طولانی مدت، کنترل شده و کنترل نشده، RISPERDAL خوراکی با میانگین تغییر در (الف) کلسترول غیر ناشتا 4.4+ mg/dL در هفته 214 و 2.5+ mg/dL در هفته 25 همراه بود (N=5. هفته 48 (N=86); و (ب) تری گلیسیریدهای غیر ناشتا 19.9+ mg/dL در هفته 24 (N=52). افزایش وزن افزایش وزن با استفاده از داروهای ضد روان پریشی غیر معمول مشاهده شده است. کنترل بالینی وزن توصیه می شود. داده های یک مطالعه 12 هفته ای با دوز ثابت کنترل شده با دارونما در افراد بالغ مبتلا به اسکیزوفرنی در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: میانگین تغییر در وزن بدن (کیلوگرم) و نسبت افراد با افزایش ≥ 7 درصدی در وزن بدن از یک مطالعه 12 هفته ای با دوز ثابت کنترل شده با دارونما در افراد بالغ مبتلا به اسکیزوفرنی ریسپریدون برای طولانی مدت رهش ریسپریدون تزریقی طولانی مدت (mg 9 = 0N3 تعلیق) میلی گرم (N=87) وزن (کیلوگرم) تغییر از پایه -1.4 - 0.5 1.2 افزایش وزن ≥ 7% افزایش نسبت به پایه 6% 10% 8% در حالت کنترل نشده، مطالعه طولانی مدت، با برچسب باز، ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش با میانگین تغییر وزن 2.1 + کیلوگرم در هفته 24 (N = 268) و + 2.8 کیلوگرم در هفته 50 (N = 199) همراه بود.

5.6 هیپرپرولاکتینمی مانند سایر داروهایی که گیرنده های دوپامین D 2 را متضاد می کنند، ریسپریدون سطح پرولاکتین را افزایش می دهد و این افزایش در طول تجویز مزمن ادامه می یابد. ریسپریدون با سطوح بالاتری از افزایش پرولاکتین نسبت به سایر داروهای ضد روان پریشی همراه است. هیپرپرولاکتینمی ممکن است GnRH هیپوتالاموس را سرکوب کند و در نتیجه ترشح گنادوتروپین هیپوفیز را کاهش دهد. این، به نوبه خود، ممکن است عملکرد تولید مثل را با اختلال در استروئیدوژنز غدد جنسی در بیماران زن و مرد مهار کند. گالاکتوره، آمنوره، ژنیکوماستی و ناتوانی جنسی در بیماران دریافت کننده ترکیبات افزایش دهنده پرولاکتین گزارش شده است. هیپرپرولاکتینمی طولانی مدت زمانی که با هیپوگنادیسم همراه باشد ممکن است منجر به کاهش تراکم استخوان در افراد زن و مرد شود. آزمایش‌های کشت بافت نشان می‌دهد که تقریباً یک سوم سرطان‌های سینه انسان در شرایط آزمایشگاهی وابسته به پرولاکتین هستند، که اگر تجویز این داروها در بیمار مبتلا به سرطان پستان قبلاً شناسایی شده در نظر گرفته شود، یک عامل بالقوه اهمیت دارد. افزایش در غده هیپوفیز، غده پستانی و نئوپلازی سلول جزایر پانکراس (آدنوکارسینوم پستان، آدنوم هیپوفیز و پانکراس) در مطالعات سرطان زایی ریسپریدون انجام شده در موش و موش مشاهده شد [به سم شناسی غیر بالینی مراجعه کنید (13.1)]. مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده نتایج متناقضی را هنگام بررسی ارتباط بالقوه بین هیپرپرولاکتینمی و سرطان سینه نشان داده است.

5.7 هیپوتانسیون ارتواستاتیک ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش ممکن است باعث افت فشار خون ارتواستاتیک همراه با سرگیجه، تاکی کاردی و در برخی بیماران سنکوپ شود، به ویژه در طول دوره تیتراسیون اولیه با ریسپریدون خوراکی، که احتمالاً منعکس کننده خواص آنتاگونیستی آلفا آدرنرژیک آن است. سنکوپ در 0.8٪ (12/1499 بیمار) از بیماران تحت درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی در مطالعات با دوز چندگانه گزارش شد. به بیماران باید مداخلات غیردارویی که به کاهش بروز افت فشار خون ارتواستاتیک کمک می کند آموزش داده شود (مثلاً نشستن روی لبه تخت برای چند دقیقه قبل از ایستادن در صبح و به آرامی بلند شدن از حالت نشسته). ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش باید با احتیاط خاص در (1) بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی شناخته شده (سابقه انفارکتوس میوکارد یا ایسکمی، نارسایی قلبی یا اختلالات هدایتی)، بیماری عروق مغزی و شرایطی که بیماران را مستعد افت فشار خون و کم‌خونی و کم‌آبی بدن می‌کند، استفاده شود. نارسایی کلیوی یا کبدی. نظارت بر علائم حیاتی ارتواستاتیک باید در تمام این بیماران در نظر گرفته شود و در صورت بروز افت فشار خون باید کاهش دوز در نظر گرفته شود. افت فشار خون قابل توجه بالینی با مصرف همزمان ریسپردال خوراکی و داروهای ضد فشار خون مشاهده شده است.

5.8 افتادن خواب آلودگی، افت فشار خون وضعیتی، بی ثباتی حرکتی و حسی با استفاده از داروهای ضد روان پریشی، از جمله ریسپریدون برای تعلیق تزریقی طولانی رهش، گزارش شده است که ممکن است منجر به افتادن و در نتیجه، شکستگی یا سایر آسیب های مرتبط با سقوط شود. برای بیماران، به‌ویژه افراد مسن، با بیماری‌ها، شرایط یا داروهایی که می‌توانند این اثرات را تشدید کنند، خطر زمین خوردن را هنگام شروع درمان آنتی‌سایکوتیک و به طور مکرر برای بیمارانی که درمان طولانی‌مدت آنتی‌سایکوتیک دارند، ارزیابی کنید.

5.9 لکوپنی، نوتروپنی و اثر کلاس آگرانولوسیتوز: در کارآزمایی بالینی و/یا تجربه پس از بازاریابی، رویدادهای لکوپنی/نوتروپنی به طور موقت مربوط به داروهای ضد روان پریشی، از جمله ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی گزارش شده است. آگرانولوسیتوز نیز گزارش شده است. عوامل خطر احتمالی برای لکوپنی/نوتروپنی عبارتند از: تعداد کم گلبول های سفید خون (WBC) و سابقه لکوپنی/نوتروپنی ناشی از دارو. بیمارانی که دارای سابقه گلبول‌سفید پایین بالینی قابل توجه یا لکوپنی/نوتروپنی ناشی از دارو هستند، باید شمارش کامل خون (CBC) خود را به طور مکرر در طی چند ماه اول درمان کنترل کنند و قطع ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی‌رهش باید در اولین نشانه‌ای از کاهش بالینی قابل‌توجه در WBC در نظر گرفته شود. عوامل بیماران مبتلا به نوتروپنی قابل توجه بالینی باید به دقت از نظر تب یا سایر علائم یا نشانه های عفونت تحت نظر قرار گیرند و در صورت بروز چنین علائم یا نشانه هایی به سرعت تحت درمان قرار گیرند. بیماران مبتلا به نوتروپنی شدید (تعداد مطلق نوتروفیل <1000/mm3) باید ریسپریدون را برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش قطع کنند و WBC آنها را تا زمان بهبودی پیگیری کنند.

5.10 پتانسیل اختلالات شناختی و حرکتی خواب‌آلودگی توسط 5% بیماران تحت درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی‌رهش در کارآزمایی‌های چند دوز گزارش شد. از آنجایی که ریسپریدون دارای پتانسیل آسیب رساندن به قضاوت، تفکر یا مهارت های حرکتی است، بیماران باید در مورد کار با ماشین آلات خطرناک، از جمله اتومبیل، هشدار داده شوند، تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش تأثیر نامطلوبی بر آنها ندارد.

5.11 تشنج در طول آزمایش قبل از بازاریابی، تشنج در 0.3٪ (5/1499 بیمار) از بیماران تحت درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش رخ داد. بنابراین، ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش باید در بیماران با سابقه تشنج با احتیاط مصرف شود.

5.12 دیسفاژی اختلال حرکت و آسپیراسیون مری با مصرف داروهای ضد روان پریشی مرتبط است. پنومونی آسپیراسیون یکی از علل شایع عوارض و مرگ و میر در بیماران مبتلا به زوال عقل پیشرفته آلزایمر است. ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش و سایر داروهای ضد روان پریشی باید در بیمارانی که در معرض خطر پنومونی آسپیراسیون هستند با احتیاط استفاده شود [همچنین به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید].

5.13 پریاپیسم پریاپیسم طی نظارت پس از بازاریابی گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. پریاپیسم شدید ممکن است نیاز به مداخله جراحی داشته باشد.

5.14 تنظیم دمای بدن اختلال در تنظیم دمای بدن به عوامل ضد روان پریشی نسبت داده شده است. هیپرترمی و هیپوترمی هر دو در ارتباط با RISPERDAL خوراکی یا ریسپریدون برای استفاده از سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش گزارش شده است. هنگام تجویز ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش برای بیمارانی که در معرض دمای شدید قرار می گیرند، احتیاط توصیه می شود.

5.15 تجویز ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش باید در عضله دلتوئید یا گلوتئال تزریق شود و باید مراقب بود تا از تزریق ناخواسته در رگ خونی جلوگیری شود [به دوز و نحوه مصرف (2) و عوارض جانبی (6) مراجعه کنید.

5.16 استئودیستروفی و ​​تومورها در حیوانات ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش باعث ایجاد استئودیستروفی در موش های صحرایی نر و ماده در یک مطالعه سمیت 1 ساله و یک مطالعه سرطان زایی 2 ساله با دوز 40 میلی گرم بر کیلوگرم با تزریق داخل عضلانی (داخل عضلانی) شد. ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی، تومورهای توبولار کلیوی (آدنوم، آدنوکارسینوم) و فئوکروموسیتوم آدرنومدولاری را در موش‌های صحرایی نر در مطالعه سرطان‌زایی 2 ساله با دوز 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم تزریق داخل عضلانی (داخل عضلانی) هر 2 هفته یکبار تولید کرد. علاوه بر این، ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش باعث افزایش نشانگر تکثیر سلولی در بافت کلیه در مردان در مطالعه سمیت 1 ساله و در مردان حامل تومور کلیوی در مطالعه سرطان زایی 2 ساله با 40 میلی گرم بر کیلوگرم تزریق داخل عضلانی (هر 2 هفته قبل از عضلانی کم بود) دوز یا در زنان در هر مطالعه). دوز اثر برای استئودیستروفی و ​​یافته های تومور 8 برابر حداکثر دوز توصیه شده IM (داخل عضلانی) انسان (MRHD) (50 میلی گرم) بر اساس mg/m 2 است و با قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) 2 برابر قرار گرفتن در معرض پلاسما مورد انتظار (AUC) در IM (داخل عضلانی) MRHD همراه است. دوز بدون اثر برای این یافته‌ها 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم (برابر mg/m2 IM (داخل عضلانی) MRHD بود. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) در دوز بدون اثر یک سوم قرار گرفتن در معرض پلاسما مورد انتظار (AUC) در IM (داخل عضلانی) MRHD بود. در مطالعات روی ریسپریدون خوراکی، نه تومور کلیوی یا آدرنال و نه استئودیستروفی دیده نشد. استئودیستروفی در سگها با دوزهای تا 14 برابر (بر اساس AUC) IM (داخل عضلانی) MRHD در یک مطالعه سمیت 1 ساله مشاهده نشد. تومورهای توبولار و آدرنومدولاری کلیه در موش های صحرایی نر و سایر یافته های تومور با جزئیات بیشتر در بخش 13.1 (سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری) توضیح داده شده است. ارتباط این یافته ها با خطر انسانی ناشناخته است.

تداخلات ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش با مصرف همزمان سایر داروها به طور سیستماتیک ارزیابی نشده است. داده های تداخل دارویی ارائه شده در این بخش بر اساس مطالعات با RISPERDAL خوراکی است. با توجه به اثرات CNS، هنگام تجویز با سایر داروهای با اثر مرکزی احتیاط کنید. از الکل اجتناب کنید. (7.1) با توجه به اثرات کاهش فشار خون، اثرات کاهش فشار سایر داروهای با این پتانسیل ممکن است افزایش یابد. (7.2) اثرات لوودوپا و آگونیست های دوپامین ممکن است تضاد داشته باشند. (7.3) سایمتیدین و رانیتیدین فراهمی زیستی ریسپریدون را افزایش می دهند. (7.5) کلوزاپین ممکن است کلیرانس ریسپریدون را کاهش دهد. (7.7) فلوکستین و پاروکستین باعث افزایش غلظت ریسپریدون در پلاسما می شوند. (7.12) کاربامازپین و سایر القا کننده های آنزیمی باعث کاهش غلظت ریسپریدون در پلاسما می شوند. (7.13)

7.1 داروها و الکل با اثر مرکزی با توجه به اثرات اولیه ریسپریدون در CNS، هنگام تجویز ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش همراه با سایر داروها یا الکل با اثر مرکزی باید احتیاط کرد.

7.2 داروهای با اثرات فشار خون بالا به دلیل پتانسیل آن برای القای افت فشار خون، ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش ممکن است اثرات کاهش فشار سایر عوامل درمانی با این پتانسیل را افزایش دهد.

7.3 آگونیست های لوودوپا و دوپامین ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش ممکن است با اثرات لوودوپا و آگونیست های دوپامین مخالفت کند.

7.4 آمی تریپتیلین آمی تریپتیلین تأثیری بر فارماکوکینتیک ریسپریدون یا ریسپریدون و 9-هیدروکسی ریسپریدون پس از تجویز همزمان با RISPERDAL خوراکی ندارد.

7.5 سایمتیدین و رانیتیدین سایمتیدین و رانیتیدین فراهمی زیستی ریسپریدون خوراکی را به ترتیب 64 و 26 درصد افزایش دادند. با این حال، سایمتیدین بر AUC ریسپریدون و 9-هیدروکسی ریسپریدون ترکیبی تأثیری نداشت، در حالی که رانیتیدین AUC ریسپریدون و 9-هیدروکسی ریسپریدون ترکیبی را 20٪ افزایش داد.

7.6 متیل فنیدات مصرف همزمان با متیل فنیدات، در صورت تغییر در دوز هر یک از داروها، ممکن است خطر علائم خارج هرمی (EPS) را افزایش دهد. علائم EPS را با مصرف همزمان ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت و متیل فنیدات کنترل کنید [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید].

7.7 کلوزاپین تجویز مزمن کلوزاپین با ریسپریدون ممکن است باعث کاهش کلیرانس ریسپریدون شود.

7.8 لیتیوم دوزهای مکرر RISPERDAL خوراکی (3 میلی گرم دو بار در روز) بر مواجهه (AUC) یا حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) لیتیوم (N=13) تأثیری نداشت.

7.9 والپروات دوزهای مکرر RISPERDAL خوراکی (4 میلی گرم یک بار در روز) بر قبل از دوز یا میانگین غلظت پلاسمایی و قرار گرفتن در معرض (AUC) والپروات (1000 میلی گرم در روز در سه دوز منقسم) در مقایسه با دارونما (N=21) تأثیری نداشت. با این حال، پس از تجویز همزمان RISPERDAL خوراکی، 20٪ افزایش در حداکثر غلظت والپروات پلاسما (C max ) وجود داشت.

7.10 دیگوکسین خوراکی RISPERDAL (0.25 میلی گرم دو بار در روز) اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک دیگوکسین نشان نداد.

7.11 توپیرامات خوراکی RISPERDAL با دوزهای 1 میلی گرم در روز تا 6 میلی گرم در روز همزمان با توپیرامات 400 میلی گرم در روز، منجر به کاهش 23 درصدی در ریسپریدون C max و کاهش 33 درصدی در AUC ریسپریدون 0-12 ساعت در حالت ثابت شد. حداقل کاهش در قرار گرفتن در معرض ریسپریدون و 9-هیدروکسی ریسپریدون ترکیبی و هیچ تغییری برای 9-هیدروکسی ریسپریدون مشاهده نشد. بعید است که این تداخل از اهمیت بالینی برخوردار باشد. هیچ اثر مرتبط بالینی RISPERDAL خوراکی بر فارماکوکینتیک توپیرامات وجود نداشت.

7.12 داروهایی که CYP 2D6 و دیگر ایزوآنزیم‌های CYP را مهار می‌کنند ریسپریدون توسط CYP 2D6 به 9-هیدروکسی ریسپریدون متابولیزه می‌شود، آنزیمی که در جمعیت چندشکلی است و می‌توان آن را با انواع داروهای روان‌گردان و داروهای دیگر مهار کرد (به Pharmacology مراجعه کنید). تداخلات دارویی که باعث کاهش متابولیسم ریسپریدون به 9-هیدروکسی ریسپریدون می شود، باعث افزایش غلظت ریسپریدون در پلاسما و کاهش غلظت 9-هیدروکسی ریسپریدون می شود. تجزیه و تحلیل مطالعات بالینی شامل تعداد کمی از متابولایزرهای ضعیف (70 نفر) نشان نمی دهد که متابولیسم های ضعیف و گسترده دارای نرخ های متفاوتی از عوارض جانبی هستند. مقایسه اثربخشی در دو گروه انجام نشده است. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که داروهای متابولیزه شده توسط سایر ایزوآنزیم های CYP، از جمله 1A1، 1A2، 2C9، 2C19 و 3A4، تنها مهارکننده های ضعیف متابولیسم ریسپریدون هستند. فلوکستین و پاروکستین فلوکستین (20 میلی گرم یک بار در روز) و پاروکستین (20 میلی گرم یک بار در روز)، مهارکننده های CYP 2D6، نشان داده شده است که غلظت پلاسمایی ریسپریدون را به ترتیب 2.5 تا 2.8 و 3 تا 9 برابر افزایش می دهند. فلوکستین بر غلظت پلاسمایی 9-هیدروکسی ریسپریدون تأثیری نداشت. پاروکستین غلظت 9-هیدروکسی ریسپریدون را حدود 10 درصد کاهش داد. در صورت شروع یا قطع مصرف همزمان فلوکستین یا پاروکستین، پزشک باید دوز ریسپریدون را برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش مجدداً ارزیابی کند. هنگامی که شروع فلوکستین یا پاروکستین در نظر گرفته می شود، ممکن است بیماران بین 2 تا 4 هفته قبل از شروع برنامه ریزی شده درمان با فلوکستین یا پاروکستین، دوز کمتری از ریسپریدون را برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش مصرف کنند تا برای افزایش مورد انتظار در غلظت ریسپریدون پلاسما تنظیم شود. هنگامی که فلوکستین یا پاروکستین در بیمارانی که دوز توصیه شده 25 میلی گرم ریسپریدون را برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش دریافت می کنند، شروع می شود، توصیه می شود درمان با دوز 25 میلی گرمی ادامه یابد، مگر اینکه قضاوت بالینی ایجاب کند که ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش به دوز 1 میلی گرم کاهش یابد. ریسپریدون برای رهش طولانی درمان سوسپانسیون تزریقی هنگامی که ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش در بیمارانی که قبلاً فلوکستین یا پاروکستین دریافت کرده اند شروع می شود، می توان دوز اولیه 12.5 میلی گرم را در نظر گرفت. اثربخشی دوز 12.5 میلی گرم در کارآزمایی های بالینی مورد بررسی قرار نگرفته است [همچنین به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. اثرات قطع درمان همزمان فلوکستین یا پاروکستین بر فارماکوکینتیک ریسپریدون و 9-هیدروکسی ریسپریدون مطالعه نشده است. اریترومایسین تداخل معنی داری بین RISPERDAL خوراکی و اریترومایسین وجود نداشت.

7.13 کاربامازپین و سایر القاء کننده های آنزیم CYP 3A4 مصرف همزمان کاربامازپین با RISPERDAL خوراکی باعث کاهش غلظت پلاسمایی حالت پایدار ریسپریدون و 9-هیدروکسی ریسپریدون در حدود 50 درصد شد. به نظر نمی رسد غلظت پلاسمایی کاربامازپین تحت تأثیر قرار گیرد. مصرف همزمان سایر القاء کننده های آنزیم CYP 3A4 (مانند فنی توئین، ریفامپین و فنوباربیتال) با ریسپریدون ممکن است باعث کاهش مشابه در غلظت های پلاسمایی ترکیبی ریسپریدون و 9-هیدروکسی ریسپریدون شود که می تواند منجر به کاهش اثربخشی risperidone-rejectable rejectionase شود. در شروع درمان با کاربامازپین یا سایر القا کننده های شناخته شده آنزیم کبدی، بیماران باید در طی 4 تا 8 هفته اول به دقت تحت نظر باشند، زیرا ممکن است نیاز به تنظیم دوز ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش داشته باشد. ممکن است نیاز به افزایش دوز یا RISPERDAL خوراکی اضافی در نظر گرفته شود. در صورت قطع کاربامازپین یا سایر القا کننده های آنزیم کبدی CYP 3A4، دوز ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش باید مجدداً ارزیابی شود و در صورت لزوم کاهش یابد. بیماران ممکن است بین 2 تا 4 هفته قبل از قطع برنامه ریزی شده کاربامازپین یا سایر القاء کننده های آنزیم CYP 3A4 از دوز کمتری از ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش استفاده کنند تا برای افزایش مورد انتظار در غلظت ریسپریدون پلاسما به اضافه 9 هیدروکسی ریسپریدون تنظیم شود. برای بیمارانی که با دوز توصیه شده 25 میلی گرم ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش درمان می شوند و مصرف کاربامازپین یا سایر القاء کننده های آنزیم CYP 3A4 را قطع می کنند، توصیه می شود درمان را با دوز 25 میلی گرم ادامه دهند، مگر اینکه قضاوت بالینی نیاز به کاهش دوز افزایش یافته ریسپریناز برای تزریق ریسپریدون داشته باشد. 12.5 میلی گرم یا نیاز به قطع مصرف دارد ریسپریدون برای درمان سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش. اثربخشی دوز 12.5 میلی گرم در کارآزمایی های بالینی مورد بررسی قرار نگرفته است [همچنین به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید].

7.14 داروهای متابولیزه شده توسط CYP 2D6 مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ریسپریدون یک مهار کننده نسبتا ضعیف CYP 2D6 است. بنابراین، انتظار نمی رود ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش به طور قابل ملاحظه ای از کلیرانس داروهایی که توسط این مسیر آنزیمی متابولیزه می شوند، جلوگیری کند. در مطالعات تداخل دارویی، RISPERDAL خوراکی تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک دونپزیل و گالانتامین که توسط CYP 2D6 متابولیزه می شوند، نداشت.

موارد زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار می‌گیرند: افزایش مرگ و میر در بیماران مسن مبتلا به روان‌پریشی مرتبط با زوال عقل [به جعبه هشدار و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. عوارض جانبی عروق مغزی، از جمله سکته مغزی، در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سندرم بدخیم نورولپتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. دیسکینزی دیررس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. تغییرات متابولیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. هایپرپرولاکتینمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. افت فشار خون ارتواستاتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. سقوط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. لکوپنی/نوتروپنی و آگرانولوسیتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. بالقوه برای اختلالات شناختی و حرکتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. دیسفاژی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. پریاپیسم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. اختلال در تنظیم دمای بدن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]. اجتناب از تزریق ناخواسته به رگ خونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]. استئودیستروفی و ​​تومورها در حیوانات [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید]. شایع ترین واکنش های جانبی در کارآزمایی های بالینی در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی (≥ 5%) عبارت بودند از: سردرد، پارکینسونیسم، سرگیجه، آکاتیزیا، خستگی، یبوست، سوء هاضمه، آرامبخشی، افزایش وزن، درد در اندام ها و خشکی دهان. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در دوره‌های دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در کارآزمایی‌های اختلال دوقطبی، افزایش وزن (5٪ در کارآزمایی تک درمانی) و لرزش و پارکینسونیسم (≥ 10٪ در کارآزمایی درمان کمکی) بود. شایع ترین واکنش های جانبی که با قطع مصرف 12 هفته کارآزمایی دوسوکور و کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی (که باعث قطع مصرف در 1٪ از بیماران شد) بیقراری، افسردگی، اضطراب و آکاتیزیا بود. واکنش‌های جانبی که با قطع دوره‌های دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در کارآزمایی‌های اختلال دوقطبی همراه بود، هیپرگلیسمی (یک بیمار در کارآزمایی تک‌درمانی) و هیپوکینزی و دیسکینزی دیررس (یک بیمار در کارآزمایی درمان کمکی) بود. داده های شرح داده شده در این بخش از یک پایگاه داده کارآزمایی بالینی مشتمل بر 2392 بیمار است که در معرض یک یا چند دوز ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش برای درمان اسکیزوفرنی قرار گرفته اند. از این 2392 بیمار، 332 بیمار بودند که ریسپریدون را برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش در حالی که در یک کارآزمایی 12 هفته ای دوسوکور کنترل شده با دارونما شرکت داشتند، دریافت کردند. دویست و دو (202) از 332 بیمار اسکیزوفرنی بودند که 25 میلی گرم یا 50 میلی گرم ریسپریدون را برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش دریافت کردند. شرایط و طول مدت درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش در سایر کارآزمایی‌های بالینی بسیار متفاوت بود و شامل (در دسته‌های همپوشانی) دوز کور، ثابت و انعطاف‌پذیر، مطالعات کنترل‌شده با دارونما یا فعال و مراحل باز مطالعات، بیماران بستری و سرپایی و کوتاه‌مدت (از 12 سال به بالا) بود. قرار گرفتن در معرض ایمنی با جمع آوری عوارض جانبی و انجام معاینات فیزیکی، علائم حیاتی، وزن بدن، آنالیزهای آزمایشگاهی و ECG ارزیابی شد. علاوه بر مطالعات انجام شده در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی، داده های ایمنی از کارآزمایی ارائه شده است که کارآیی و ایمنی ریسپریدون را برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش هنگام استفاده به عنوان تک درمانی برای درمان نگهدارنده در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی I ارزیابی می کند. افراد در این مطالعه چند مرکزی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، بیماران بزرگسالی بودند که معیارهای DSM-IV را برای اختلال دوقطبی نوع یک داشتند و در مصرف ریسپریدون (تزریق خوراکی یا طولانی‌اثر) پایدار بودند، روی سایر داروهای ضد روان‌پریشی یا تثبیت‌کننده‌های خلقی پایدار بودند یا یک دوره حاد را تجربه می‌کردند. پس از یک دوره 3 هفته ای درمان با ریسپریدون خوراکی برچسب باز (N = 440)، آزمودنی هایی که در این دوره پاسخ اولیه به ریسپریدون خوراکی نشان دادند و کسانی که در هنگام ورود به مطالعه روی ریسپریدون (تزریق خوراکی یا طولانی اثر) پایدار بودند، وارد یک دوره تثبیت 26 هفته ای ریسپریدون با برچسب باز برای ریسپریدون طولانی مدت شدند. (N=501). آزمودنی هایی که در این دوره پاسخ ثابتی از خود نشان دادند، سپس به یک دوره 24 ماهه دوسوکور و کنترل شده با دارونما تقسیم شدند که در آن ریسپریدون را برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش (N=154) یا دارونما (N=149) به عنوان تک درمانی دریافت کردند. افرادی که عود کرده‌اند یا دوره دوسوکور را کامل کرده‌اند، می‌توانند یک ریسپریدون برچسب باز 8 هفته‌ای را برای دوره تمدید تعلیق تزریقی با رهش طولانی (N=160) انتخاب کنند. داده‌های ایمنی نیز از کارآزمایی ارائه شده است که کارایی و ایمنی ریسپریدون را برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش هنگام استفاده به عنوان درمان نگهدارنده کمکی در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی ارزیابی می‌کند. افراد در این مطالعه چند مرکزی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما، بیماران بزرگسالی بودند که معیارهای DSM-IV را برای اختلال دوقطبی نوع I یا نوع II داشتند و حداقل 4 دوره اختلال خلقی را تجربه کردند که نیاز به مداخله روانپزشکی/بالینی در 12 ماه گذشته داشت، شامل حداقل 2 قسمت در 6 ماه قبل از شروع مطالعه. در شروع این مطالعه، همه بیماران (N=275) وارد مرحله درمان 16 هفته‌ای با برچسب باز شدند که در آن ریسپریدون را برای سوسپانسیون تزریقی طولانی‌رهش دریافت کردند و به درمان خود طبق معمول ادامه دادند که شامل تثبیت‌کننده‌های خلقی مختلف (عمدتاً لیتیوم و والپروات)، داروهای ضدافسردگی و یا داروهای ضد افسردگی بود. بیمارانی که در پایان این مرحله درمان با برچسب باز 16 هفته ای به بهبودی رسیدند (N = 139) سپس به صورت تصادفی در یک مرحله 52 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما قرار گرفتند که در آن ریسپریدون را برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی (N = 72) یا دارونما (n=67 به عنوان درمان مشترک) دریافت کردند. بیمارانی که در پایان مرحله درمان با برچسب باز 16 هفته ای به بهبودی نرسیدند، می توانند به دریافت ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش به عنوان درمان کمکی به صورت برچسب باز ادامه دهند، علاوه بر ادامه درمان خود به طور معمول، تا 36 هفته دیگر که از نظر بالینی تا 2 هفته در مجموع تا 2 هفته نشان داده شده است. این بیماران (70=N) نیز در ارزیابی ایمنی قرار گرفتند. عوارض جانبی در طول قرار گرفتن در معرض درمان مورد مطالعه توسط تحقیقات عمومی به دست آمد و توسط محققین بالینی با استفاده از اصطلاحات خود ثبت شد. در نتیجه، برای ارائه یک تخمین معنادار از نسبت افرادی که عوارض جانبی را تجربه می‌کنند، رویدادها با استفاده از اصطلاحات MedDRA در دسته‌های استاندارد شده گروه‌بندی شدند. در سراسر این بخش، عوارض جانبی گزارش شده است. عوارض جانبی، عوارض جانبی هستند که بر اساس ارزیابی جامع اطلاعات عوارض جانبی موجود، به طور منطقی با استفاده از ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش (واکنش‌های دارویی) مرتبط هستند. ارتباط علت و معلولی برای ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی اغلب نمی تواند به طور قابل اعتماد در موارد فردی ایجاد شود. علاوه بر این، از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی نباشد. اکثریت همه عوارض جانبی از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​بودند. شایع‌ترین عوارض جانبی در کارآزمایی‌های بالینی در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی (≥ 5%) سردرد، پارکینسونیسم، سرگیجه، آکاتیزیا، خستگی، یبوست، سوء هاضمه، آرام‌بخشی، افزایش وزن، درد در اندام‌ها و خشکی دهان بود. شایع ترین واکنش های جانبی در کارآزمایی های بالینی در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی افزایش وزن (5٪ در کارآزمایی تک درمانی) و لرزش و پارکینسونیسم (≥ 10٪ در کارآزمایی درمان کمکی) بود. (6) شایع ترین واکنش های جانبی که با قطع کارآزمایی های بالینی در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی همراه بود، بی قراری، افسردگی، اضطراب و آکاتیزیا بود. واکنش‌های جانبی که با قطع کارآزمایی‌های اختلال دوقطبی همراه بود، هیپرگلیسمی (یک کارآزمایی تک درمانی) و هیپوکینزی و دیسکینزی دیررس (هر یک از افراد در کارآزمایی درمان کمکی) بود. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Amneal Pharmaceuticals LLC به شماره 1-877-835-5472 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 کارآزمایی‌های بالینی واکنش‌های نامطلوب معمول مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما - اسکیزوفرنی جدول 4، واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده در 2 درصد یا بیشتر از ریسپریدون را برای بیماران تحت درمان با تعلیق تزریقی طولانی رهش، مبتلا به اسکیزوفرنیا، 1-1-1 فهرست می‌کند. کارآزمایی کنترل شده با دارونما جدول 4: عوارض جانبی در ≥ 2% ریسپریدون برای تعلیق تزریقی طولانی مدت -بیماران تحت درمان مبتلا به اسکیزوفرنی در یک کارآزمایی 12 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما، درصد بیمارانی که رویدادی را گزارش می کنند Resperidone-Resperidone-Repension5 50 میلی گرم عوارض جانبی (N=99) (N=103) (N=98) اختلالات چشمی تاری دید 2 3 0 دستگاه گوارش اختلالات یبوست 5 7 1 خشکی دهان 0 7 1 سوء هاضمه 6 6 0 حالت تهوع 3 4 5 دندان درد 1 3 0 ترشح بیش از حد بزاق 4 1 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی * 3 9 0 ادم محیطی 2 3 1 1 درد و تب 1 آلودگی ها عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 2 0 1 بررسی ها افزایش وزن 5 4 2 کاهش وزن 4 1 1 اسکلتی عضلانی و پیوندی اختلالات بافتی درد در اندام 6 2 1 اختلالات سیستم عصبی سردرد 15 21 12 پارکینسونیسم * 8 15 9 سرگیجه 7 11 6 آکاتیزیا * 4 11 6 آرامبخشی * 5 6 3 لرزش 0 3 0 سنکوپ 2 هیپوتراسیا 201 و اختلالات مدیاستن سرفه 4 2 3 احتقان سینوس 2 0 0 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی آکنه 2 2 0 خشکی پوست 2 0 0 * خستگی شامل خستگی و آستنی است. پارکینسونیسم شامل اختلال خارج هرمی، سفتی اسکلتی عضلانی، سفتی عضلات و برادی‌کینزی است. آکاتیسیا شامل آکاتیزیا و بیقراری است. آرامبخشی شامل آرامبخشی و خواب آلودگی است. عوارض جانبی معمول مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما - اختلال دوقطبی جدول 5، عوارض جانبی اورژانسی درمان را که در 2% یا بیشتر از ریسپریدون برای بیماران تحت درمان با سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش در دوره 24 ماهه درمان با پلاسبو دوبار گزارش شده فهرست می‌کند. اثربخشی و ایمنی ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش هنگامی که به عنوان تک درمانی برای درمان نگهدارنده در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی I تجویز می شود. جدول 5: عوارض جانبی در ≥ 2٪ از بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی I تحت درمان با ریسپریدون برای تعلیق تزریقی طولانی رهش به عنوان مونوتراپی در یک سیستم کارآزمایی 24 ماهه دوسوکور، کنترل شده با دارونما/کلاس اندامی، درصد واکنش نامطلوب آناز از سوی اعضای بدن برای بیماران گزارش شده مشروط تعلیق (N=154) دارونما (N=149) بررسی ها افزایش وزن 5 1 عصبی اختلالات سیستمی سرگیجه 3 1 اختلالات عروقی فشار خون بالا 3 1 جدول 6 عوارض جانبی اورژانسی درمان را فهرست می کند که در 4 درصد یا بیشتر از بیماران در مرحله درمان 52 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما از یک کارآزمایی که کارآیی و ایمنی ریسپریدون را برای بیماران درمان نگهدارنده با رهش طولانی مدت در درمان مینی رهش افزایش می دهد، فهرست می کند. با اختلال دوقطبی. جدول 6: عوارض جانبی در ≥ 4٪ از بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی تحت درمان با ریسپریدون برای تعلیق تزریقی طولانی مدت به عنوان درمان کمکی در یک سیستم کارآزمایی 52 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما/کلاس ارگانی گزارش دهی واکنش نامطلوب برای بیماران تعلیق تزریقی + درمان به طور معمول a (N=72) دارونما + درمان به طور معمول a (N=67) اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف راه رفتن غیرطبیعی 4 0 عفونت ها و هجوم عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 6 3 بررسی ها افزایش وزن 7 1 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 6 1 افزایش اشتها 4 0 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند 6 اختلالات آرترالژی و بافت همبند 6 اختلالات آرترالژی و پارگی 4 15 6 دیسکینزی b 6 3 آرامبخش c 7 1 اختلال در توجه 4 0 اختلالات دستگاه تناسلی و پستان آمنوره 4 1 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 4 1 a بیماران ریسپریدون دوسوکور را برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش یا علاوه بر داروهای تثبیت کننده و دارونما، که شامل درمان مداوم و داروهای تثبیت کننده می شد، دریافت کردند. داروهای ضد اضطراب b پارکینسونیسم شامل سفتی عضلات، هیپوکینزی، سفتی چرخ دنده و برادی‌کینزی است. دیسکینزی شامل انقباض عضلانی و دیسکینزی است. ج آرامبخشی شامل آرامبخشی و خواب آلودگی است. سایر عوارض جانبی مشاهده شده در طی ارزیابی کارآزمایی بالینی ریسپریدون عوارض جانبی اضافی زیر در کمتر از 2% از ریسپریدون برای بیماران تحت درمان با سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش در کارآزمایی دوسوکور اسکیزوفرنی، قابل کنترل با پلاسبو، در < 2% از مجموعه داده آز-risperid توسعه یافته روی داد. بیماران تحت درمان با تعلیق در موارد فوق دوره دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما مجموعه داده‌های کارآزمایی اختلال دوقطبی تک‌تراپی، یا در کمتر از 4 درصد ریسپریدون برای بیماران تحت درمان با سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی‌مدت در دوره دوسوکور، دوره کنترل‌شده با دارونما از مجموعه داده‌های کارآزمایی اختلال دوقطبی درمان کمکی. موارد زیر همچنین شامل واکنش‌های جانبی اضافی گزارش شده با هر فرکانس در ریسپریدون برای بیماران تحت درمان با سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی است که در مراحل باز مطالعات اختلال دوقطبی فوق و در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات دوسوکور، کنترل شده فعال و برچسب باز در اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی شرکت کردند. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی، نوتروپنی اختلالات قلبی: تاکی کاردی، بلوک دهلیزی-بطنی درجه یک، تپش قلب، برادی کاردی سینوسی، بلوک شاخه چپ، برادی کاردی، تاکی کاردی سینوسی، بلوک شاخه سمت راست گوش و اختلالات لابیرنت: اختلالات گوش درد هایپروکرین، سرگیجه: التهاب ملتحمه، کاهش حدت بینایی اختلالات گوارشی: اسهال، استفراغ، درد بالای شکم، درد شکم، ناراحتی معده، گاستریت اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: درد محل تزریق، ناراحتی قفسه سینه، درد قفسه سینه، بیماری مانند آنفولانزا، سستی، ضعف، سفتی، سفتی محل تزریق، تورم محل تزریق، واکنش محل تزریق، ادم صورت اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت بیش از حد عفونت و هجوم: نازوفارنژیت، آنفولانزا، برونشیت، عفونت ادراری، رینیت، عفونت مجاری تنفسی، عفونت گوش، ذات الریه، عفونت دستگاه تنفسی تحتانی، فارنژیت، سینوزیت، عفونت ویروسی، عفونت، عفونت موضعی، سیستیت، گاستروانتریت، آبسه زیر جلدی: سقوط و درد ناشی از عمل جراحی افزایش پرولاکتین خون، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، الکتروکاردیوگرام غیرطبیعی، گاما گلوتامیل ترانسفراز افزایش، گلوکز خون افزایش، آنزیم کبدی افزایش، آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش، QT طولانی شدن الکتروکاردیوگرام، وجود گلوکز ادرار اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: بی اشتهایی، هیپرگلیسمی بافتی وضعیت غیرطبیعی، میالژی، کمردرد، باسن درد، ضعف عضلانی، گردن درد، درد قفسه سینه عضلانی-اسکلتی اختلالات سیستم عصبی: هماهنگی غیر طبیعی، دیستونی، دیسکینزی دیررس، ترشح آب دهان، پارستزی، سرگیجه وضعیتی، تشنج، آکینزی، اختلال حرکتی، هیپوکینزی، بی خوابی، بی قراری، اضطراب، اختلال خواب، افسردگی، بی خوابی اولیه، کاهش میل جنسی، عصبی بودن اختلالات کلیوی و ادراری: بی اختیاری ادرار اختلالات سیستم تولید مثل و پستان: گالاکتوره، اولیگومنوره، اختلال نعوظ، اختلال عملکرد جنسی، اختلال انزال، ژنیکوماستی، ناراحتی سینه، قاعدگی نامنظم، تاخیر در قاعدگی، اختلال قاعدگی، تاخیر در انزال، اختلالات تنفسی، درد قفسه سینه و مدیاستن رینوره اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: بثورات، اگزما، خارش عمومی، خارش اختلالات عروقی: افت فشار خون، افت فشار خون ارتواستاتیک عوارض جانبی اضافی گزارش شده با RISPERDAL خوراکی فهرستی از عوارض جانبی اضافی است که در طول ارزیابی کارآزمایی بالینی RISPERDAL خوراکی گزارش شده است، صرف نظر از فراوانی بروز: اختلالات خونی و لنفاوی: گرانولوسیتوپنی اختلالات قلبی: بلوک دهلیزی-بطنی اختلالات گوش و هزارتو: وزوز گوش اختلالات چشمی: پرخونی چشم، ترشحات چشم، چرخش چشم، ادم پلک، تورم چشم، پوسته پوسته شدن لبه پلک، خشکی چشم، اشک ریزش افزایش یافته، فتوفوبی: گالوکسین گلوکوما. درد شکم فوقانی، دیسفاژی، مدفوع، ناراحتی شکمی، بی اختیاری مدفوع، تورم لب، شیلیت، آپتیالیسم اختلالات عمومی: تشنگی، احساس غیرطبیعی، اختلال در راه رفتن، ادم حفره ای، ادم، لرز، ناراحتی، سندروم قطع دارو، سرماخوردگی عمومی، اختلالات: حساسیت به دارو عفونت ها و آلودگی ها: تونسیلیت، عفونت چشم، سلولیت، اوتیت میانی، اونیکومیکوز، آکارودرماتیت، برونکوپنومونی، عفونت دستگاه تنفسی، تراکئوبرونشیت، اوتیت میانی مزمن بررسی ها: افزایش دمای بدن، افزایش ضربان قلب، افزایش تعداد ائوزینوفیل، کاهش تعداد گلبول های سفید، کاهش هموگلوبین، افزایش کراتین فسفوکیناز خون، کاهش هماتوکریت، کاهش دمای بدن، کاهش فشار خون، افزایش ترانس آمینازها اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: پلی دیپسی اسکلتی عضلانی، اختلالات بافت همبند: تورم مفاصل، سفتی مفاصل، رابدومیولیز، تورتیکولی اختلالات سیستم عصبی: هیپرتونی، اختلال تعادل، دیزآرتری، عدم پاسخگویی به محرک ها، سطح هوشیاری افسرده، اختلال حرکتی، هیپوکینزی، لرزش استراحت پارکینسونی، حمله ایسکمیک گذرا، تصادف عروق مغزی، رخساره های پوشانده، اختلال گفتار، از دست دادن هوشیاری، انقباضات غیرارادی عضلانی، آکینزی، اختلالات عصبی دیابتی، ایسکمی عصبی مغزی، ایسکمی مغزی، ایسکمی مغزی اغما، تیتوبه سر اختلالات روانپزشکی: عاطفه کند، حالت گیجی، بی خوابی میانی، بی حالی، آنورگاسمی اختلالات کلیوی و ادراری: شب ادراری، دیسوری، پولاکیوری اختلالات سیستم تولید مثل و پستان: ترشحات واژن، اختلال انزال پسرفته، انزال رتروگراد، انزال سینه، انزال مجدد اختلالات قفسه سینه و مدیاستن: اپیستاکسی، خس خس سینه، آسپیراسیون ذات الریه، دیسفونی، سرفه مولد، احتقان ریوی، احتقان دستگاه تنفسی، رال، اختلال تنفسی، هیپرونتیلاسیون، ادم بینی اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: اریتم، تغییر رنگ پوست، ضایعات پوستی، اختلالات پوستی، بثورات اریتماتوز، راش پاپولار، هیپرکراتوز، شوره سر، درماتیت سبورئیک، بثورات ژنرالیزه، بثورات ماکولوپاپولار اختلالات عروقی: گرگرفتگی قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی اسکیزوفرنی تقریباً 11٪ (202/22) ریسپریدون برای بیماران تحت درمان با سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش در کارآزمایی اسکیزوفرنی دوسوکور و کنترل شده با دارونما 12 هفته ای (در مقایسه با 1/38٪ درمان نامطلوب) که دارونما دریافت کردند. عوارض جانبی مرتبط با قطع دو یا چند ریسپریدون برای بیماران تحت درمان با سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش عبارت بودند از: بی قراری (3%)، افسردگی (2%)، اضطراب (1%) و آکاتیزیا (1%). اختلال دوقطبی در دوره درمان 24 ماهه دوسوکور و کنترل شده با دارونما در کارآزمایی که کارآیی و ایمنی ریسپریدون را برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی ارزیابی می‌کند، هنگام استفاده به عنوان تک‌تراپی برای درمان نگهدارنده در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی I، 1 (0.6٪) از 154 بیمار ریسپناز قابل تزریق برای بیماران مبتلا به risperided resperided. به دلیل یک واکنش نامطلوب (هیپرگلیسمی). در مرحله 52 هفته ای دوسوکور کارآزمایی کنترل شده با پلاسبو که در آن ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی به عنوان درمان کمکی برای بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی علاوه بر ادامه درمان آنها به طور معمول، تقریباً 4٪ (3/72) ریسپریدوناز ریسپریدون با درمان طولانی مدت تزریقی تجویز شد. به یک نامطلوب این رویداد، در مقایسه با 1.5٪ (1/67) از بیماران تحت درمان با دارونما. عوارض جانبی مرتبط با قطع ریسپریدون برای بیماران تحت درمان با سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش عبارت بودند از: هیپوکینزی (یک بیمار) و دیسکینزی دیررس (یک بیمار). وابستگی به دوز عوارض جانبی در کارآزمایی‌های بالینی علائم اکستراپیرامیدال دو روش برای اندازه‌گیری علائم خارج هرمی (EPS) در کارآزمایی 12 هفته‌ای دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما استفاده شد که سه دوز ریسپریدون را برای بیماران با رهش طولانی مدت سوسپانسیون تزریقی (25 میلی‌گرم، 5 میلی‌گرم، 5 میلی‌گرم) و 5 میلی‌گرم در محل، مقایسه کرد. اسکیزوفرنی، از جمله: (1) بروز گزارشات خود به خودی از علائم EPS. و (2) تغییر از پایه به نقطه پایانی در نمره کل (مجموع نمرات خرده مقیاس پارکینسونیسم، دیستونی و دیسکینزی) مقیاس درجه بندی علائم اکستراپیرامیدال (ESRS). همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است، بروز کلی عوارض جانبی مرتبط با EPS (آکاتیزیا، دیستونی، پارکینسونیسم و ​​لرزش) در بیماران تحت درمان با 25 میلی گرم ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش با بیماران تحت درمان با دارونما قابل مقایسه بود. بروز عوارض جانبی مرتبط با EPS در بیمارانی که با 50 میلی گرم ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش درمان شده بودند، بیشتر بود. تغییر میانه از پایه به نقطه پایانی در نمره کل ESRS در بیماران تحت درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما هیچ بدتری را نشان نداد: 0 (گروه دارونما). -1 (گروه 25 میلی گرم، به طور قابل توجهی کمتر از گروه دارونما)؛ و 0 (گروه 50 میلی گرم). اثر کلاس دیستونی: علائم دیستونی، انقباضات غیرطبیعی طولانی گروه های عضلانی، ممکن است در افراد مستعد در چند روز اول درمان رخ دهد. علائم دیستونیک عبارتند از: اسپاسم عضلات گردن، گاهی اوقات تا سفتی گلو، مشکل در بلع، مشکل در تنفس و/یا بیرون زدگی زبان پیشرفت می کند. در حالی که این علائم می توانند در دوزهای پایین رخ دهند، اما با قدرت بالا و در دوزهای بالاتر داروهای نسل اول آنتی سایکوتیک، اغلب و با شدت بیشتری بروز می کنند. خطر ابتلا به دیستونی حاد در مردان و گروه های سنی جوان تر مشاهده می شود. تغییرات در ECG الکتروکاردیوگرام 202 بیمار اسکیزوفرنی تحت درمان با 25 میلی گرم یا 50 میلی گرم ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی و 98 بیمار اسکیزوفرنی تحت درمان با دارونما در کارآزمایی 12 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما مورد ارزیابی قرار گرفت. در مقایسه با دارونما، تفاوت آماری معنی‌داری در فواصل QTc (با استفاده از فاکتورهای اصلاحی فریدریشیا و خطی) در طول درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی‌رهش وجود نداشت. الکتروکاردیوگرام 227 بیمار مبتلا به اختلال دوقطبی I در دوره 24 ماهه دوسوکور و کنترل شده با دارونما مورد ارزیابی قرار گرفت. هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فواصل QTc (با استفاده از فریدریشیا و فاکتورهای اصلاح خطی) در طول درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش در مقایسه با دارونما وجود نداشت. الکتروکاردیوگرام 85 بیمار مبتلا به اختلال دوقطبی در کارآزمایی 52 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما مورد ارزیابی قرار گرفت. در طول درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی 25 میلی گرم، 37.5 میلی گرم یا 50 میلی گرم در فواصل QTc (با استفاده از فاکتورهای اصلاحی Fridericia و خطی) تفاوت آماری معنی داری وجود نداشت که به عنوان درمان کمکی علاوه بر ادامه درمان به طور معمول در مقایسه با دارونما تجویز می شد. ارزیابی درد و واکنش‌های موضعی در محل تزریق میانگین شدت درد تزریق گزارش شده توسط بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی با استفاده از مقیاس آنالوگ بصری (0 = بدون درد تا 100 = درد غیرقابل تحمل) در تمام گروه‌های درمانی از اولین تا آخرین تزریق کاهش یافت (دارونما: 16.7 میلی‌گرم: 16.7 تا 12.5: 12.0; 18.2 تا 11.8). پس از تزریق ششم (هفته 10)، رتبه بندی محققین نشان داد که 1٪ از بیماران تحت درمان با 25 میلی گرم یا 50 میلی گرم ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش، قرمزی، تورم یا سفتی را در محل تزریق تجربه کردند. در یک مطالعه جداگانه برای مشاهده تحمل موضعی که در آن ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش هر 2 هفته یکبار در طی 8 هفته در عضله دلتوئید تجویز شد، هیچ بیمار درمان را به دلیل درد یا واکنش موضعی در محل تزریق قطع نکرد. رتبه‌بندی‌های بالینی نشان داد که تنها قرمزی، تورم یا سفتی خفیف در محل تزریق در افراد تحت درمان با 37.5 میلی‌گرم یا 50 میلی‌گرم ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی‌رهش 2 ساعت پس از تزریق دلتوئید مشاهده شد. همه رتبه‌بندی‌ها در ارزیابی قبل از دوز تزریق بعدی 2 هفته بعد به حالت اولیه بازگشتند. در هیچ موردی واکنش متوسط ​​یا شدید مشاهده نشد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید ریسپریدون شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، نمی توان فراوانی آنها را به طور قابل اعتماد تخمین زد: آگرانولوسیتوز، آلوپسی، واکنش آنافیلاکسی، آنژیوادم، فیبریلاسیون دهلیزی، افزایش کلسترول خون، افزایش تری گلیسیرید خون، کاتاتونی، دیابت قندی، کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به اختلال متابولیسم گلوکز، سندرم ترک دارو، نوزادی، دیسگوزی، هیپوگلیسمی، کاهش قند خون ترشح، انسداد روده، زردی، شیدایی، پانکراتیت، پریاپیسم، طولانی شدن QT، سندرم آپنه خواب، خواب آلودگی، سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز سمی اپیدرمی (SJS/TEN)، ترومبوسیتوپنی، پورپورای ترومبوسیتوپنی ترومبوتیک و مسمومیت مجدد با آب. علاوه بر این، عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مشاهده شده است: اختلالات عروق مغزی، از جمله حوادث عروقی مغز و تشدید دیابت. انسداد شریان شبکیه پس از تزریق ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی در طی نظارت پس از بازاریابی گزارش شده است. این در حضور آناستوموز شریانی وریدی غیر طبیعی گزارش شده است. واکنش‌های جدی محل تزریق از جمله آبسه، سلولیت، کیست، هماتوم، نکروز، ندول و زخم با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی‌رهش در طی نظارت پس از بازاریابی گزارش شده است. موارد جدا شده نیاز به مداخله جراحی داشتند. به ندرت، مواردی از واکنش آنافیلاکسی پس از تزریق ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش در طول تجربه پس از بازاریابی در بیمارانی که قبلا ریسپریدون خوراکی را تحمل کرده اند گزارش شده است. موارد پس از بازاریابی علائم خارج هرمی (دیستونی و دیسکینزی) در بیمارانی که همزمان متیل فنیدات و ریسپریدون مصرف می‌کردند، در صورت افزایش یا کاهش در دوز، شروع یا قطع هر دو یا هر دو دارو گزارش شده است.

بارداری: ممکن است باعث علائم خارج هرمی و/یا ترک در نوزادانی شود که در معرض سه ماهه سوم قرار دارند. (8.1) نارسایی کلیوی یا کبدی: قبل از شروع درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش، دوز مناسب را با RISPERDAL خوراکی مصرف کنید. دوز شروع کمتر ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش 12.5 میلی گرم ممکن است در برخی بیماران مناسب باشد. (2.4) استفاده در کودکان: ایمنی و اثربخشی در بیماران کمتر از 18 سال ثابت نشده است. (8.4) سالمندان: دوز مصرفی برای بیماران مسن سالم مانند افراد غیر مسن سالم است. افراد مسن ممکن است بیشتر از افراد غیر مسن مستعد اثرات ارتواستاتیک باشند. (8.5)

8.1 خلاصه خطر بارداری نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی قرار گرفته اند، در معرض خطر علائم خارج هرمی و/یا ترک پس از زایمان هستند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). به طور کلی، داده های موجود از مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده در مورد زنان باردار که در معرض ریسپریدون قرار گرفته اند، خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را نشان نداده است (به داده ها مراجعه کنید). خطراتی برای مادر در ارتباط با اسکیزوفرنی درمان نشده یا اختلال دوقطبی I و قرار گرفتن در معرض داروهای ضد روان پریشی، از جمله ریسپریدون برای تعلیق تزریقی طولانی رهش، در دوران بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). ریسپریدون در افراد بالغ تا 8 هفته پس از تجویز تک دوز ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش در پلاسما مشاهده شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اهمیت بالینی ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش که قبل از بارداری یا هر زمان در طول بارداری تجویز می شود، مشخص نیست. تجویز خوراکی ریسپریدون به موش‌های باردار باعث ایجاد شکاف کام در دوزهای 3 تا 4 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) شد و سمیت مادری 4 برابر MRHD بر اساس سطح بدن mg/m2 مشاهده شد. ریسپریدون در دوزهای تا 6 برابر MRHD بر اساس سطح بدن mg/m2 تراتوژن در موش‌ها یا خرگوش‌ها نبود. افزایش مرده‌زایی و کاهش وزن هنگام تولد پس از تجویز خوراکی ریسپریدون به موش‌های باردار با 1.5 برابر MRHD بر اساس سطح بدن mg/m2 رخ داد. هنگامی که سدها 0.6 برابر MRHD دوز شدند و مرگ و میر فرزندان در دوزهای 0.1 تا 3 برابر MRHD بر اساس سطح بدن mg/m2 افزایش یافت، یادگیری در فرزندان موش مختل شد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین خطر اسکیزوفرنی درمان نشده یا اختلال دوقطبی I برای مادر وجود دارد، از جمله افزایش خطر عود، بستری شدن در بیمارستان و خودکشی. اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی I با افزایش پیامدهای نامطلوب پری ناتال از جمله زایمان زودرس همراه است. مشخص نیست که آیا این نتیجه مستقیم بیماری است یا سایر عوامل همراه. عوارض جانبی جنین/نوزادی علائم خارج هرمی و/یا ترک، از جمله بی قراری، هیپرتونی، هیپوتونی، لرزش، خواب آلودگی، دیسترس تنفسی و اختلال تغذیه در نوزادانی که در معرض داروهای ضد روان پریشی، از جمله ریسپریدون برای تری پنیستر سوم حاملگی تزریقی قرار گرفته اند، گزارش شده است. این علائم از نظر شدت متفاوت است. نوزادان را از نظر علائم خارج هرمی و/یا ترک کنترل کنید و علائم را به طور مناسب مدیریت کنید. برخی از نوزادان طی چند ساعت یا چند روز بدون درمان خاص بهبود یافتند. دیگران نیاز به بستری طولانی مدت داشتند. داده های انسانی داده های منتشر شده از مطالعات مشاهده ای، ثبت تولد و گزارش های موردی در مورد استفاده از داروهای ضد روان پریشی غیر معمول در دوران بارداری، ارتباط واضحی با داروهای ضد روان پریشی و نقایص مادرزادی عمده گزارش نمی دهند. یک مطالعه مشاهده ای آینده نگر شامل 6 زن تحت درمان با ریسپریدون، عبور ریسپریدون از جفت را نشان داد. یک مطالعه همگروهی گذشته نگر از پایگاه داده Medicaid بر روی 9258 زن که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی قرار گرفته بودند، افزایش خطر کلی برای نقایص مادرزادی عمده را نشان نداد. افزایش اندکی در خطر عمده نقایص مادرزادی (RR=1.26، 95% فاصله اطمینان (CI): 1.02 تا 1.56) و ناهنجاری‌های قلبی (RR=1.26، 95% فاصله اطمینان (CI): 0.88 تا 1.81) در زیرگروهی متشکل از 1566 زن که در اولین بارداری در معرض تری‌پریدون قرار گرفتند. با این حال، هیچ مکانیسم عمل برای توضیح تفاوت در نرخ ناهنجاری وجود دارد. داده های حیوانی تجویز خوراکی ریسپریدون به موش های باردار در طول اندام زایی باعث ایجاد شکاف کام با دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز می شود که 3 برابر MRHD 16 میلی گرم در روز بر اساس سطح بدن میلی گرم بر متر مربع است. سمیت مادری در 4 برابر MRHD رخ داده است. ریسپریدون هنگامی که به صورت خوراکی در موش‌ها با دوز 0.6 تا 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و خرگوش‌ها با دوز 0.3 تا 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، که تا 6 برابر MRHD ریسپریدون 16 میلی‌گرم در روز بر اساس سطح بدن میلی‌گرم بر مترمربع است، تراتوژن نبود. یادگیری در فرزندان موش‌هایی که در طول بارداری به صورت خوراکی با دوز 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز مصرف می‌شدند، که 0.6 برابر MRHD است و مرگ سلول‌های عصبی در مغز جنین موش‌هایی که در دوران بارداری با دوزهای 1 و 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مصرف می‌شدند افزایش می‌یابد که 0.6 و 1.2 برابر MRHD2 بر اساس سطح بدن بر اساس سطح میلی‌گرم در متر است. رشد پس از تولد و رشد فرزندان نیز به تعویق افتاد. مرگ و میر فرزندان موش در طول 4 روز اول شیردهی افزایش یافت، زمانی که موش‌های باردار در طول دوران بارداری 0.16 تا 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز که 0.1 تا 3 برابر MRHD 16 میلی‌گرم در روز بر اساس سطح بدن میلی‌گرم بر مترمربع است، مصرف شد. مشخص نیست که آیا این مرگ و میرها به دلیل تأثیر مستقیم بر روی جنین یا نوزادان یا تأثیرات روی سدها بوده است. دوز بدون اثر نمی تواند تعیین شود. نرخ مرده زایی در mg/kg 2.5 یا 1.5 برابر MRHD بر اساس سطح بدن mg/m2 افزایش یافت. در یک مطالعه متقابل پرورش موش، تعداد فرزندان زنده کاهش یافت، تعداد مرده‌زایی افزایش یافت، و وزن هنگام تولد در فرزندان موش‌های باردار تحت درمان با دارو کاهش یافت. علاوه بر این، تعداد مرگ و میرها تا روز اول در میان فرزندان موش‌های باردار تحت درمان با دارو افزایش یافت، صرف نظر از اینکه آیا این فرزندان به صورت متقابل پرورش داده شده‌اند یا خیر. همچنین به نظر می‌رسد که ریسپریدون رفتار مادر را مختل می‌کند، زیرا افزایش وزن و بقای فرزندان (از روز 1 تا 4 شیردهی) در فرزندانی که برای کنترل متولد می‌شوند اما توسط سدهای تحت درمان با دارو پرورش می‌یابند کاهش می‌یابد. همه این اثرات در mg/kg 5 رخ داد که 3 برابر MRHD بر اساس mg/m2 و تنها دوز آزمایش شده در مطالعه است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های محدودی از ادبیات منتشر شده وجود ریسپریدون و متابولیت آن، 9-هیدروکسی ریسپریدون، در شیر مادر در دوز نسبی شیرخوار بین 2.3 تا 4.7 درصد دوز تنظیم شده با وزن مادر را گزارش می دهد. گزارش‌هایی از آرام‌بخشی، عدم رشد، بی‌حالی و علائم خارج هرمی (لرزش و حرکات غیرطبیعی ماهیچه‌ها) در نوزادانی که با شیر مادر در معرض ریسپریدون هستند، وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). ریسپریدون در افراد بالغ تا 8 هفته پس از تجویز تک دوز ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش در پلاسما مشاهده شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] و اهمیت بالینی در شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود مشخص نیست. اطلاعاتی در مورد اثرات ریسپریدون بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی که در معرض ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش از طریق شیر مادر قرار می گیرند، باید از نظر آرامبخشی بیش از حد، عدم رشد، لرزش و علائم خارج هرمی (لرزش و حرکات غیرطبیعی عضلات) تحت نظر باشند.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری زنان بر اساس عملکرد فارماکولوژیک ریسپریدون (آنتاگونیسم گیرنده D2)، درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش ممکن است منجر به افزایش سطح پرولاکتین سرم شود که ممکن است منجر به کاهش پتانسیل باروری برگشت‌پذیر در زنان شود. اقدامات احتیاطی (5.6) ].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش در بیماران اطفال ثابت نشده است. با این حال، مطالعات سم شناسی حیوانات جوان با ریسپریدون خوراکی انجام شده است. مطالعات حیوانی نوجوانان سگ های جوان از هفته های 10 تا 50 سالگی با ریسپریدون خوراکی (معادل دوره کودکی تا نوجوانی در انسان)، با دوزهای 0.31، 1.25، یا 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، که بر اساس 1.2، 3.5 برابر MR/3 در روز، 1.2، 3.5 برابر MR/3 برای کودکان است، تحت درمان با ریسپریدون خوراکی قرار گرفتند. mg/m2 سطح بدن. طول و تراکم استخوان با دوز بدون اثر mg/kg/day 31/0 کاهش یافت. این دوز AUC پلاسمایی ریسپریدون به اضافه متابولیت فعال پالیپریدون آن (9-هیدروکسی ریسپریدون) را تولید کرد که مشابه آن در کودکان و نوجوانان دریافت کننده MRHD 6 میلی گرم در روز بود. علاوه بر این، بلوغ جنسی در تمام دوزها در مردان و زنان به تاخیر افتاد. اثرات فوق برگشت پذیری کمی را در زنان پس از یک دوره بهبودی بدون دارو 12 هفته نشان داد. موش‌های صحرایی که از روز 12 تا 50 سالگی با ریسپریدون خوراکی درمان شدند (معادل دوره نوزادی تا نوجوانی در انسان) عملکرد یادگیری و حافظه را مختل کردند (فقط در ماده‌ها قابل برگشت است)، با دوز بی‌اثر 0.63 میلی‌گرم/کیلوگرم، که بر اساس mg/kg/mg/day 0.5 برابر MR در روز برای کودکان 0.5 برابر است. مساحت سطح این دوز باعث ایجاد AUC پلاسمایی ریسپریدون به اضافه پالیپریدون در حدود نیمی از مواجهه مشاهده شده در انسان در MRHD شد. هیچ اثر ثابت دیگری بر رشد عصبی-رفتاری یا تولید مثلی تا بالاترین دوز آزمایش شده 1.25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز که 1 برابر MRHD است مشاهده نشد و AUC پلاسما ریسپریدون به اضافه پالیپریدون تولید کرد که حدود دو سوم میزان مشاهده شده در انسان در MRHD 6 میلی گرم در روز برای کودکان بود.

8.5 استفاده در سالمندان در یک مطالعه برچسب باز، 57 بیمار مسن (بیش از 65 سال) مبتلا به اسکیزوفرنی یا اختلال اسکیزوافکتیو از نظر بالینی پایدار، ریسپریدون را برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش هر 2 هفته به مدت حداکثر 12 ماه دریافت کردند. به طور کلی، هیچ تفاوتی در تحمل ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش بین بیماران مسن سالم و غیر مسن مشاهده نشد. بنابراین، توصیه های دوز برای بیماران مسن سالم مانند بیماران غیر مسن است. از آنجایی که بیماران مسن نسبت به بیماران غیر مسن تمایل بیشتری به افت فشار خون ارتواستاتیک دارند، به بیماران مسن باید مداخلات غیردارویی را آموزش داد که به کاهش بروز افت فشار خون ارتواستاتیک کمک می کند (مثلاً نشستن روی لبه تخت برای چند دقیقه قبل از اینکه صبح بایستد و به آرامی از حالت نشسته بلند شود). علاوه بر این، نظارت بر علائم حیاتی ارتواستاتیک باید در بیماران مسن که افت فشار خون ارتواستاتیک برای آنها نگران کننده است در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. مصرف همزمان با فوروزماید در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس در دو مورد از چهار کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل، در بیمارانی که با فوروزماید به همراه ریسپریدون خوراکی درمان شده بودند، در مقایسه با بیمارانی که با فوروزه بعلاوه ریسپریدون خوراکی به تنهایی یا با فورزیدون به همراه ریس آمیزی خوراکی درمان شده بودند، میزان مرگ و میر بالاتری مشاهده شد. هیچ مکانیسم پاتولوژیک برای توضیح این یافته شناسایی نشده است و هیچ الگوی ثابتی برای علت مرگ مشاهده نشد. افزایش مرگ و میر در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل با استفاده از ریسپریدون خوراکی بدون توجه به مصرف همزمان با فوروزماید مشاهده شد. ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی کادر (5.1) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی یا کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی، قبل از شروع درمان با ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش، ریسپریدون خوراکی را با دقت تیتر کنید. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ممکن است توانایی کمتری در حذف ریسپریدون نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی کلیه داشته باشند. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی ممکن است افزایش در کسر آزاد ریسپریدون داشته باشند که احتمالاً منجر به افزایش اثر می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون یا دمانس بادی لوی بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون یا دمانس با بدن لوی می توانند حساسیت بیشتری به ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش را تجربه کنند. تظاهرات می تواند شامل گیجی، انسداد، بی ثباتی وضعیتی همراه با افتادن های مکرر، علائم خارج هرمی و ویژگی های بالینی مطابق با سندرم بدخیم نورولپتیک باشد.

خلاصه خطر نوزادانی که در سه ماهه سوم بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی قرار گرفته اند در معرض خطر علائم خارج هرمی و/یا ترک بعد از زایمان قرار دارند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). به طور کلی، داده های موجود از مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده در مورد زنان باردار که در معرض ریسپریدون قرار گرفته اند، خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را نشان نداده است (به داده ها مراجعه کنید). خطراتی برای مادر در ارتباط با اسکیزوفرنی درمان نشده یا اختلال دوقطبی I و قرار گرفتن در معرض داروهای ضد روان پریشی، از جمله ریسپریدون برای تعلیق تزریقی طولانی رهش، در دوران بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). ریسپریدون در افراد بالغ تا 8 هفته پس از تجویز تک دوز ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش در پلاسما مشاهده شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اهمیت بالینی ریسپریدون برای سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش که قبل از بارداری یا هر زمان در طول بارداری تجویز می شود، مشخص نیست. تجویز خوراکی ریسپریدون به موش‌های باردار باعث ایجاد شکاف کام در دوزهای 3 تا 4 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) شد و سمیت مادری 4 برابر MRHD بر اساس سطح بدن mg/m2 مشاهده شد. ریسپریدون در دوزهای تا 6 برابر MRHD بر اساس سطح بدن mg/m2 تراتوژن در موش‌ها یا خرگوش‌ها نبود. افزایش مرده‌زایی و کاهش وزن هنگام تولد پس از تجویز خوراکی ریسپریدون به موش‌های باردار با 1.5 برابر MRHD بر اساس سطح بدن mg/m2 رخ داد. هنگامی که سدها 0.6 برابر MRHD دوز شدند و مرگ و میر فرزندان در دوزهای 0.1 تا 3 برابر MRHD بر اساس سطح بدن mg/m2 افزایش یافت، یادگیری در فرزندان موش مختل شد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین خطر اسکیزوفرنی درمان نشده یا اختلال دوقطبی I برای مادر وجود دارد، از جمله افزایش خطر عود، بستری شدن در بیمارستان و خودکشی. اسکیزوفرنی و اختلال دوقطبی I با افزایش پیامدهای نامطلوب پری ناتال از جمله زایمان زودرس همراه است. مشخص نیست که آیا این نتیجه مستقیم بیماری است یا سایر عوامل همراه. عوارض جانبی جنین/نوزادی علائم خارج هرمی و/یا ترک، از جمله بی قراری، هیپرتونی، هیپوتونی، لرزش، خواب آلودگی، دیسترس تنفسی و اختلال تغذیه در نوزادانی که در معرض داروهای ضد روان پریشی، از جمله ریسپریدون برای تری پنیستر سوم حاملگی تزریقی قرار گرفته اند، گزارش شده است. این علائم از نظر شدت متفاوت است. نوزادان را از نظر علائم خارج هرمی و/یا ترک کنترل کنید و علائم را به طور مناسب مدیریت کنید. برخی از نوزادان طی چند ساعت یا چند روز بدون درمان خاص بهبود یافتند. دیگران نیاز به بستری طولانی مدت داشتند. داده های انسانی داده های منتشر شده از مطالعات مشاهده ای، ثبت تولد و گزارش های موردی در مورد استفاده از داروهای ضد روان پریشی غیر معمول در دوران بارداری، ارتباط واضحی با داروهای ضد روان پریشی و نقایص مادرزادی عمده گزارش نمی دهند. یک مطالعه مشاهده ای آینده نگر شامل 6 زن تحت درمان با ریسپریدون، عبور ریسپریدون از جفت را نشان داد. یک مطالعه همگروهی گذشته نگر از پایگاه داده Medicaid بر روی 9258 زن که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد روان پریشی قرار گرفته بودند، افزایش خطر کلی برای نقایص مادرزادی عمده را نشان نداد. افزایش اندکی در خطر عمده نقایص مادرزادی (RR=1.26، 95% فاصله اطمینان (CI): 1.02 تا 1.56) و ناهنجاری‌های قلبی (RR=1.26، 95% فاصله اطمینان (CI): 0.88 تا 1.81) در زیرگروهی متشکل از 1566 زن که در اولین بارداری در معرض تری‌پریدون قرار گرفتند. با این حال، هیچ مکانیسم عمل برای توضیح تفاوت در نرخ ناهنجاری وجود دارد. داده های حیوانی تجویز خوراکی ریسپریدون به موش های باردار در طول اندام زایی باعث ایجاد شکاف کام با دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز می شود که 3 برابر MRHD 16 میلی گرم در روز بر اساس سطح بدن میلی گرم بر متر مربع است. سمیت مادری در 4 برابر MRHD رخ داده است. ریسپریدون هنگامی که به صورت خوراکی در موش‌ها با دوز 0.6 تا 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و خرگوش‌ها با دوز 0.3 تا 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، که تا 6 برابر MRHD ریسپریدون 16 میلی‌گرم در روز بر اساس سطح بدن میلی‌گرم بر مترمربع است، تراتوژن نبود. یادگیری در فرزندان موش‌هایی که در طول بارداری به صورت خوراکی با دوز 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز مصرف می‌شدند، که 0.6 برابر MRHD است و مرگ سلول‌های عصبی در مغز جنین موش‌هایی که در دوران بارداری با دوزهای 1 و 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مصرف می‌شدند افزایش می‌یابد که 0.6 و 1.2 برابر MRHD2 بر اساس سطح بدن بر اساس سطح میلی‌گرم در متر است. رشد پس از تولد و رشد فرزندان نیز به تعویق افتاد. مرگ و میر فرزندان موش در طول 4 روز اول شیردهی افزایش یافت، زمانی که موش‌های باردار در طول دوران بارداری 0.16 تا 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز که 0.1 تا 3 برابر MRHD 16 میلی‌گرم در روز بر اساس سطح بدن میلی‌گرم بر مترمربع است، مصرف شد. مشخص نیست که آیا این مرگ و میرها به دلیل تأثیر مستقیم بر روی جنین یا نوزادان یا تأثیرات روی سدها بوده است. دوز بدون اثر نمی تواند تعیین شود. نرخ مرده زایی در mg/kg 2.5 یا 1.5 برابر MRHD بر اساس سطح بدن mg/m2 افزایش یافت. در یک مطالعه متقابل پرورش موش، تعداد فرزندان زنده کاهش یافت، تعداد مرده‌زایی افزایش یافت، و وزن هنگام تولد در فرزندان موش‌های باردار تحت درمان با دارو کاهش یافت. علاوه بر این، تعداد مرگ و میرها تا روز اول در میان فرزندان موش‌های باردار تحت درمان با دارو افزایش یافت، صرف نظر از اینکه آیا این فرزندان به صورت متقابل پرورش داده شده‌اند یا خیر. همچنین به نظر می‌رسد که ریسپریدون رفتار مادر را مختل می‌کند، زیرا افزایش وزن و بقای فرزندان (از روز 1 تا 4 شیردهی) در فرزندانی که برای کنترل متولد می‌شوند اما توسط سدهای تحت درمان با دارو پرورش می‌یابند کاهش می‌یابد. همه این اثرات در mg/kg 5 رخ داد که 3 برابر MRHD بر اساس mg/m2 و تنها دوز آزمایش شده در مطالعه است.

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثر ریسپریدون در اسکیزوفرنی نامشخص است. فعالیت درمانی این دارو در اسکیزوفرنی می تواند از طریق ترکیبی از تضاد گیرنده دوپامین نوع 2 (D2) و سروتونین نوع 2 (5HT2) انجام شود. اثر بالینی ریسپریدون ناشی از غلظت های ترکیبی ریسپریدون و متابولیت فعال اصلی آن، 9-هیدروکسی ریسپریدون (پالیپریدون) است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تضاد در گیرنده های دیگر به جز D 2 و 5HT 2 ممکن است برخی از اثرات دیگر ریسپریدون را توضیح دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک ریسپریدون یک آنتاگونیست مونوآمینرژیک با میل ترکیبی بالا (Ki از 0.12 nM تا 7.3 nM) برای سروتونین نوع 2 (5HT 2)، دوپامین نوع 2 (D2)، α1 و α2 آدرنرژیک و گیرنده های H1 هیستامین است. ریسپریدون میل ترکیبی کم تا متوسط (Ki از 47 نانومولار تا 253 نانومولار) را برای گیرنده‌های سروتونین 5HT 1C، 5HT 1D و 5HT 1A، میل ترکیبی ضعیف (Ki از 620 نانومولار تا 800 نانومولار) برای جایگاه‌های doloma-doloma و noperiitive و do1pa نشان داد. میل ترکیبی (هنگامی که در غلظت های > 10-5 مولار آزمایش می شود) برای گیرنده های موسکارینی کولینرژیک یا β1 و β2 آدرنرژیک.

12.3 Pharmacokinetics Absorption After a single intramuscular (gluteal) injection of risperidone for extended-release injectable suspension, there is a small initial release of the drug (< 1% of the dose), followed by a lag time of 3 weeks. The main release of the drug starts from 3 weeks onward, is maintained from 4 to 6 weeks and subsides by 7 weeks following the intramuscular (IM) injection. Therefore, oral antipsychotic supplementation should be given during the first 3 weeks of treatment with risperidone for extended-release injectable suspension to maintain therapeutic levels until the main release of risperidone from the injection site has begun [see Dosage and Administration (2) ] . Following single-doses of risperidone for extended-release injectable suspension, the pharmacokinetics of risperidone, 9-hydroxyrisperidone (the major metabolite) and risperidone plus 9-hydroxyrisperidone were linear in the dosing range of 12.5 mg to 50 mg. The combination of the release profile and the dosage regimen [IM (intramuscular) injections every 2 weeks] of risperidone for extended-release injectable suspension results in sustained therapeutic concentrations. Steady-state plasma concentrations are reached after 4 injections and are maintained for 4 to 6 weeks after the last injection. Following multiple doses of 25 mg and 50 mg risperidone for extended-release injectable suspension, plasma concentrations of risperidone, 9-hydroxyrisperidone and risperidone plus 9-hydroxyrisperidone were linear. Deltoid and gluteal intramuscular injections at the same doses are bioequivalent and, therefore, interchangeable. Distribution Once absorbed, risperidone is rapidly distributed. The volume of distribution is 1 L/kg to 2 L/kg. In plasma, risperidone is bound to albumin and α1-acid glycoprotein. The plasma protein binding of risperidone is approximately 90% and that of its major metabolite, 9-hydroxyrisperidone, is 77%. Neither risperidone nor 9-hydroxyrisperidone displaces each other from plasma binding sites. High therapeutic concentrations of sulfamethazine (100 mcg/mL), warfarin (10 mcg/mL) and carbamazepine (10 mcg/mL) caused only a slight increase in the free fraction of risperidone at 10 ng/mL and of 9-hydroxyrisperidone at 50 ng/mL, changes of unknown clinical significance. Metabolism and Drug Interactions Risperidone is extensively metabolized in the liver. The main metabolic pathway is through hydroxylation of risperidone to 9-hydroxyrisperidone by the enzyme, CYP 2D6. A minor metabolic pathway is through N-dealkylation. The main metabolite, 9-hydroxyrisperidone, has similar pharmacological activity as risperidone. Consequently, the clinical effect of the drug results from the combined concentrations of risperidone plus 9-hydroxyrisperidone. CYP 2D6, also called debrisoquin hydroxylase, is the enzyme responsible for metabolism of many neuroleptics, antidepressants, antiarrhythmics and other drugs. CYP 2D6 is subject to genetic polymorphism (about 6% to 8% of Caucasians and a very low percentage of Asians, have little or no activity and are “poor metabolizers”) and to inhibition by a variety of substrates and some non-substrates, notably quinidine. Extensive CYP 2D6 metabolizers convert risperidone rapidly into 9-hydroxyrisperidone, whereas poor CYP 2D6 metabolizers convert it much more slowly. Although extensive metabolizers have lower risperidone and higher 9-hydroxyrisperidone concentrations than poor metabolizers, the pharmacokinetics of risperidone and 9-hydroxyrisperidone combined, after single and multiple doses, are similar in extensive and poor metabolizers. The interactions of risperidone for extended-release injectable suspension with co-administration of other drugs have not been systematically evaluated in human subjects. Drug interactions are based primarily on experience with oral RISPERDAL. Risperidone could be subject to two kinds of drug-drug interactions. First, inhibitors of CYP 2D6 interfere with conversion of risperidone to 9-hydroxyrisperidone [see Drug Interactions (7.11) ] . This occurs with quinidine, giving essentially all recipients a risperidone pharmacokinetic profile typical of poor metabolizers. The therapeutic benefits and adverse effects of risperidone in patients receiving quinidine have not been evaluated, but observations in a modest number (n≅70) of poor metabolizers given oral RISPERDAL do not suggest important differences between poor and extensive metabolizers. Second, co-administration of carbamazepine and other known enzyme inducers (e.g., phenytoin, rifampin and phenobarbital) with oral RISPERDAL cause a decrease in the combined plasma concentrations of risperidone and 9-hydroxyrisperidone [see Drug Interactions (7.12) ] . It would also be possible for risperidone to interfere with metabolism of other drugs metabolized by CYP 2D6. Relatively weak binding of risperidone to the enzyme suggests this is unlikely [see Drug Interactions (7.11) ] . Excretion Risperidone and its metabolites are eliminated via the urine and, to a much lesser extent, via the feces. As illustrated by a mass balance study of a single 1 mg oral dose of 14 C-risperidone administered as solution to three healthy male volunteers, total recovery of radioactivity at 1 week was 84%, including 70% in the urine and 14% in the feces. The apparent half-life of risperidone plus 9-hydroxyrisperidone following risperidone for extended-release injectable suspension administration is 3 to 6 days and is associated with a monoexponential decline in plasma concentrations. This half-life of 3 to 6 days is related to the erosion of the microspheres and subsequent absorption of risperidone. The clearance of risperidone and risperidone plus 9-hydroxyrisperidone was 13.7 L/h and 5.0 L/h in extensive CYP 2D6 metabolizers and 3.3 L/h and 3.2 L/h in poor CYP 2D6 metabolizers, respectively. No accumulation of risperidone was observed during long-term use (up to 12 months) in patients treated every 2 weeks with 25 mg or 50 mg risperidone for extended-release injectable suspension. The elimination phase is complete approximately 7 to 8 weeks after the last injection. Renal Impairment In patients with moderate to severe renal disease treated with oral RISPERDAL, clearance of the sum of risperidone and its active metabolite decreased by 60% compared with young healthy subjects. Although patients with renal impairment were not studied with risperidone for extended-release injectable suspension, it is recommended that patients with renal impairment be carefully titrated on oral RISPERDAL before treatment with risperidone for extended-release injectable suspension is initiated at a dose of 25 mg. A lower initial dose of 12.5 mg may be appropriate when clinical factors warrant dose adjustment, such as in patients with renal impairment [see Dosage and Administration (2.4) ] . Hepatic Impairment While the pharmacokinetics of oral RISPERDAL in subjects with liver disease were comparable to those in young healthy subjects, the mean free fraction of risperidone in plasma was increased by about 35% because of the diminished concentration of both albumin and α1-acid glycoprotein. Although patients with hepatic impairment were not studied with risperidone for extended-release injectable suspension, it is recommended that patients with hepatic impairment be carefully titrated on oral RISPERDAL before treatment with risperidone for extended-release injectable suspension is initiated at a dose of 25 mg. A lower initial dose of 12.5 mg may be appropriate when clinical factors warrant dose adjustment, such as in patients with hepatic impairment [see Dosage and Administration (2.4) ] . Elderly In an open-label trial, steady-state concentrations of risperidone plus 9-hydroxyrisperidone in otherwise healthy elderly patients (≥ 65 years old) treated with risperidone for extended-release injectable suspension for up to 12 months fell within the range of values observed in otherwise healthy nonelderly patients. Dosing recommendations are the same for otherwise healthy elderly patients and nonelderly patients [see Dosage and Administration (2) ] . Race and Gender Effects No specific pharmacokinetic study was conducted to investigate race and gender effects, but a population pharmacokinetic analysis did not identify important differences in the disposition of risperidone due to gender (whether or not corrected for body weight) or race.

Absorption After a single intramuscular (gluteal) injection of risperidone for extended-release injectable suspension, there is a small initial release of the drug (< 1% of the dose), followed by a lag time of 3 weeks. The main release of the drug starts from 3 weeks onward, is maintained from 4 to 6 weeks and subsides by 7 weeks following the intramuscular (IM) injection. Therefore, oral antipsychotic supplementation should be given during the first 3 weeks of treatment with risperidone for extended-release injectable suspension to maintain therapeutic levels until the main release of risperidone from the injection site has begun [see Dosage and Administration (2) ] . Following single-doses of risperidone for extended-release injectable suspension, the pharmacokinetics of risperidone, 9-hydroxyrisperidone (the major metabolite) and risperidone plus 9-hydroxyrisperidone were linear in the dosing range of 12.5 mg to 50 mg. The combination of the release profile and the dosage regimen [IM (intramuscular) injections every 2 weeks] of risperidone for extended-release injectable suspension results in sustained therapeutic concentrations. Steady-state plasma concentrations are reached after 4 injections and are maintained for 4 to 6 weeks after the last injection. Following multiple doses of 25 mg and 50 mg risperidone for extended-release injectable suspension, plasma concentrations of risperidone, 9-hydroxyrisperidone and risperidone plus 9-hydroxyrisperidone were linear. Deltoid and gluteal intramuscular injections at the same doses are bioequivalent and, therefore, interchangeable. Distribution Once absorbed, risperidone is rapidly distributed. The volume of distribution is 1 L/kg to 2 L/kg. In plasma, risperidone is bound to albumin and α1-acid glycoprotein. The plasma protein binding of risperidone is approximately 90% and that of its major metabolite, 9-hydroxyrisperidone, is 77%. Neither risperidone nor 9-hydroxyrisperidone displaces each other from plasma binding sites. High therapeutic concentrations of sulfamethazine (100 mcg/mL), warfarin (10 mcg/mL) and carbamazepine (10 mcg/mL) caused only a slight increase in the free fraction of risperidone at 10 ng/mL and of 9-hydroxyrisperidone at 50 ng/mL, changes of unknown clinical significance. Metabolism and Drug Interactions Risperidone is extensively metabolized in the liver. The main metabolic pathway is through hydroxylation of risperidone to 9-hydroxyrisperidone by the enzyme, CYP 2D6. A minor metabolic pathway is through N-dealkylation. The main metabolite, 9-hydroxyrisperidone, has similar pharmacological activity as risperidone. Consequently, the clinical effect of the drug results from the combined concentrations of risperidone plus 9-hydroxyrisperidone. CYP 2D6, also called debrisoquin hydroxylase, is the enzyme responsible for metabolism of many neuroleptics, antidepressants, antiarrhythmics and other drugs. CYP 2D6 is subject to genetic polymorphism (about 6% to 8% of Caucasians and a very low percentage of Asians, have little or no activity and are “poor metabolizers”) and to inhibition by a variety of substrates and some non-substrates, notably quinidine. Extensive CYP 2D6 metabolizers convert risperidone rapidly into 9-hydroxyrisperidone, whereas poor CYP 2D6 metabolizers convert it much more slowly. Although extensive metabolizers have lower risperidone and higher 9-hydroxyrisperidone concentrations than poor metabolizers, the pharmacokinetics of risperidone and 9-hydroxyrisperidone combined, after single and multiple doses, are similar in extensive and poor metabolizers. The interactions of risperidone for extended-release injectable suspension with co-administration of other drugs have not been systematically evaluated in human subjects. Drug interactions are based primarily on experience with oral RISPERDAL. Risperidone could be subject to two kinds of drug-drug interactions. First, inhibitors of CYP 2D6 interfere with conversion of risperidone to 9-hydroxyrisperidone [see Drug Interactions (7.11) ] . This occurs with quinidine, giving essentially all recipients a risperidone pharmacokinetic profile typical of poor metabolizers. The therapeutic benefits and adverse effects of risperidone in patients receiving quinidine have not been evaluated, but observations in a modest number (n≅70) of poor metabolizers given oral RISPERDAL do not suggest important differences between poor and extensive metabolizers. Second, co-administration of carbamazepine and other known enzyme inducers (e.g., phenytoin, rifampin and phenobarbital) with oral RISPERDAL cause a decrease in the combined plasma concentrations of risperidone and 9-hydroxyrisperidone [see Drug Interactions (7.12) ] . It would also be possible for risperidone to interfere with metabolism of other drugs metabolized by CYP 2D6. Relatively weak binding of risperidone to the enzyme suggests this is unlikely [see Drug Interactions (7.11) ] . Excretion Risperidone and its metabolites are eliminated via the urine and, to a much lesser extent, via the feces. As illustrated by a mass balance study of a single 1 mg oral dose of 14 C-risperidone administered as solution to three healthy male volunteers, total recovery of radioactivity at 1 week was 84%, including 70% in the urine and 14% in the feces. The apparent half-life of risperidone plus 9-hydroxyrisperidone following risperidone for extended-release injectable suspension administration is 3 to 6 days and is associated with a monoexponential decline in plasma concentrations. This half-life of 3 to 6 days is related to the erosion of the microspheres and subsequent absorption of risperidone. The clearance of risperidone and risperidone plus 9-hydroxyrisperidone was 13.7 L/h and 5.0 L/h in extensive CYP 2D6 metabolizers and 3.3 L/h and 3.2 L/h in poor CYP 2D6 metabolizers, respectively. No accumulation of risperidone was observed during long-term use (up to 12 months) in patients treated every 2 weeks with 25 mg or 50 mg risperidone for extended-release injectable suspension. The elimination phase is complete approximately 7 to 8 weeks after the last injection. Renal Impairment In patients with moderate to severe renal disease treated with oral RISPERDAL, clearance of the sum of risperidone and its active metabolite decreased by 60% compared with young healthy subjects. Although patients with renal impairment were not studied with risperidone for extended-release injectable suspension, it is recommended that patients with renal impairment be carefully titrated on oral RISPERDAL before treatment with risperidone for extended-release injectable suspension is initiated at a dose of 25 mg. A lower initial dose of 12.5 mg may be appropriate when clinical factors warrant dose adjustment, such as in patients with renal impairment [see Dosage and Administration (2.4) ] . Hepatic Impairment While the pharmacokinetics of oral RISPERDAL in subjects with liver disease were comparable to those in young healthy subjects, the mean free fraction of risperidone in plasma was increased by about 35% because of the diminished concentration of both albumin and α1-acid glycoprotein. Although patients with hepatic impairment were not studied with risperidone for extended-release injectable suspension, it is recommended that patients with hepatic impairment be carefully titrated on oral RISPERDAL before treatment with risperidone for extended-release injectable suspension is initiated at a dose of 25 mg. A lower initial dose of 12.5 mg may be appropriate when clinical factors warrant dose adjustment, such as in patients with hepatic impairment [see Dosage and Administration (2.4) ] . Elderly In an open-label trial, steady-state concentrations of risperidone plus 9-hydroxyrisperidone in otherwise healthy elderly patients (≥ 65 years old) treated with risperidone for extended-release injectable suspension for up to 12 months fell within the range of values observed in otherwise healthy nonelderly patients. Dosing recommendations are the same for otherwise healthy elderly patients and nonelderly patients [see Dosage and Administration (2) ] . Race and Gender Effects No specific pharmacokinetic study was conducted to investigate race and gender effects, but a population pharmacokinetic analysis did not identify important differences in the disposition of risperidone due to gender (whether or not corrected for body weight) or race.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis - Oral Risperidone was administered in the diet at doses of 0.63 mg/kg, 2.5 mg/kg and 10 mg/kg for 18 months to mice and for 25 months to rats. These doses are equivalent to approximately 0.2, 0.75 and 3 times (mice) and 0.4, 1.5 and 6 times (rats) the MRHD of 16 mg/day, based on mg/m 2 body surface area. A maximum tolerated dose was not achieved in male mice. There was a significant increase in pituitary gland adenomas, endocrine pancreatic adenomas and mammary gland adenocarcinomas. The table below summarizes the multiples of the human dose on mg/m 2 (mg/kg) basis at which these tumors occurred. Multiples of Maximum Human Dose in mg/m 2 (mg/kg) Tumor Type Species Sex Lowest Effect Level Highest No-Effect Level Pituitary adenomas mouse Female 0.75 (9.4) 0.2 (2.4) Endocrine pancreas adenomas rat Male 1.5 (9.4) 0.4 (2.4) Mammary gland adenocarcinomas mouse Female 0.2 (2.4) none rat Female 0.4 (2.4) none rat Male 6.0 (37.5) 1.5 (9.4) Mammary gland neoplasm, Total rat Male 1.5 (9.4) 0.4 (2.4) Antipsychotic drugs have been shown to chronically elevate prolactin levels in rodents. Serum prolactin levels were not measured during the risperidone carcinogenicity studies; however, measurements during subchronic toxicity studies showed that risperidone elevated serum prolactin levels 5 to 6 fold in mice and rats at the same doses used in the carcinogenicity studies. An increase in mammary, pituitary and endocrine pancreas neoplasms has been found in rodents after chronic administration of other antipsychotic drugs and is considered to be prolactin-mediated. The relevance for human risk of the findings of prolactin-mediated endocrine tumors in rodents is unclear [see Warnings and Precautions (5.6) ] . Carcinogenesis - Intramuscular Risperidone was evaluated in a 24-month carcinogenicity study in which SPF Wistar rats were treated every 2 weeks with intramuscular (IM) injections of either 5 mg/kg or 40 mg/kg of risperidone. These doses are 1 and 8 times the MRHD (50 mg) on a mg/m 2 basis. A control group received injections of 0.9% NaCl and a vehicle control group was injected with placebo microspheres. There was a significant increase in pituitary gland adenomas, endocrine pancreas adenomas and adrenomedullary pheochromocytomas at 8 times the IM MRHD on a mg/m 2 basis. The incidence of mammary gland adenocarcinomas was significantly increased in female rats at both doses [1 and 8 times the IM (intramuscular) MRHD on a mg/m 2 basis]. A significant increase in renal tubular tumors (adenoma, adenocarcinomas) was observed in male rats at 8 times the IM (intramuscular) MRHD on a mg/m 2 basis. Plasma exposures (AUC) in rats were 0.3 and 2 times (at 5 mg/kg and 40 mg/kg, respectively) the expected plasma exposure (AUC) at the IM (intramuscular) MRHD. Dopamine D 2 receptor antagonists have been shown to chronically elevate prolactin levels in rodents. Serum prolactin levels were not measured during the carcinogenicity studies of oral risperidone; however, measurements taken during subchronic toxicity studies showed that oral risperidone elevated serum prolactin levels 5- to 6-fold in mice and rats at the same doses used in the oral carcinogenicity studies. Serum prolactin levels increased in a dose-dependent manner up to 6- and 1.5-fold in male and female rats, respectively, at the end of the 24-month treatment with risperidone every 2 weeks IM (intramuscular). Increases in the incidence of pituitary gland, endocrine pancreas and mammary gland neoplasms have been found in rodents after chronic administration of other antipsychotic drugs and may be prolactin-mediated. The relevance for human risk of the findings of prolactin-mediated endocrine tumors in rodents is unknown [see Warnings and Precautions (5.6) ] . Mutagenesis No evidence of mutagenic or clastogenic potential for risperidone was found in the in vitro tests of Ames gene mutation, the mouse lymphoma assay, rat hepatocyte DNA-repair assay, the chromosomal aberration test in human lymphocytes, Chinese hamster ovary cells, or in the in vivo micronucleus test in mice and the sex-linked recessive lethal test in Drosophila . In addition, no evidence of mutagenic potential was found in the in vitro Ames reverse mutation test for risperidone for extended-release injectable suspension. Impairment of Fertility Oral risperidone (0.16 mg/kg to 5 mg/kg) impaired mating, but not fertility, in rat reproductive studies at doses 0.1 to 3 times the oral maximum recommended human dose (MRHD of 16 mg/day) based on mg/m 2 body surface area. The effect appeared to be in females, since impaired mating behavior was not noted in the male fertility study. In a subchronic study in Beagle dogs in which oral risperidone was administered at doses of 0.31 mg/kg to 5 mg/kg, sperm motility and concentration were decreased at doses 0.6 to 10 times the oral MRHD on mg/m 2 basis. Dose-related decreases were also noted in serum testosterone at the same doses. Serum testosterone and sperm parameters partially recovered, but remained decreased after treatment was discontinued. A no-effect dose could not be determined in either rat or dog.