ریسپریدون

جدول 1. دوز توصیه شده روزانه بر اساس اندیکاسیون دوز اولیه تیتراسیون دوز اولیه (افزایش) دوز هدف محدوده دوز موثر اسکیزوفرنی: بزرگسالان (2.1) 2 میلی گرم 1 تا 2 میلی گرم 4 تا 8 میلی گرم 4 تا 16 میلی گرم اسکیزوفرنی: نوجوانان (2.5 میلی گرم تا 2.5 میلی گرم) میلی گرم شیدایی دوقطبی: بزرگسالان (2.2) 2 تا 3 میلی گرم 1 میلی گرم 1 تا 6 میلی گرم 1 تا 6 میلی گرم شیدایی دوقطبی: کودکان و نوجوانان (2.2) 0.5 میلی گرم 0.5 تا 1 میلی گرم 1 تا 2.5 میلی گرم 1 تا 6 میلی گرم تحریک پذیری در اختلال اوتیستیک (2.3) 0.25 میلی گرم می تواند تا 0.5 میلی گرم در روز 4 افزایش یابد: (وزن بدن کمتر از 20 کیلوگرم) پس از روز 4، در فواصل 2 میلی گرم کمتر از 2 کیلوگرم بدن (5 هفته: 0. 0.5 میلی گرم: (وزن بدن کمتر از 20 کیلوگرم) 0.5 تا 3 میلی گرم 0.5 میلی گرم می تواند تا روز 4 به 1 میلی گرم افزایش یابد: (وزن بدن بیشتر یا مساوی 20 کیلوگرم) 0.5 میلی گرم (وزن بدن بیشتر یا مساوی 20 کیلوگرم) 1 میلی گرم: (وزن بدن بیشتر یا مساوی 20 کیلوگرم) نارسایی شدید کلیوی و کبدی در بزرگسالان: از دوز اولیه کمتر 0.5 میلی گرم دو بار در روز استفاده کنید. ممکن است به دوزهای بالاتر از 1.5 میلی گرم دو بار در روز در فواصل یک هفته یا بیشتر افزایش یابد. دوز توصیه شده روزانه دوز اولیه دوز هدف محدوده دوز موثر اسکیزوفرنی: بزرگسالان (2.1) 2 میلی گرم 4 تا 8 میلی گرم 4 تا 16 میلی گرم اسکیزوفرنی: نوجوانان (2.1) 0.5 میلی گرم 3 میلی گرم 1 تا 6 میلی گرم 2 تا 6 میلی گرم 2 تا 2 میلی گرم دوقطبی مانیا بزرگسالان. 1 تا 6 میلی گرم شیدایی دوقطبی: در کودکان/نوجوانان (2.2) 0.5 میلی گرم 1 تا 2.5 میلی گرم 1 تا 6 میلی گرم تحریک پذیری مرتبط با اختلال اوتیسم (2.3) 0.25 میلی گرم (وزن <20 کیلوگرم) 0.5 میلی گرم (<20 کیلوگرم) 0.5 تا 3 میلی گرم 0.5 میلی گرم 0.5 mg (وزن ≥ 20 کیلوگرم) کمتر نارسایی کبدی در بزرگسالان: از دوز اولیه کمتر 0.5 میلی گرم دو بار در روز استفاده کنید. ممکن است به دوزهای بالای 1.5 میلی گرم دو بار در روز در فواصل حداقل یک هفته افزایش یابد. (2.4) محلول خوراکی: می تواند مستقیماً از سرنگ خوراکی کالیبره شده تجویز شود یا با نوشیدنی (آب، قهوه، آب پرتقال یا شیر کم چرب) مخلوط شود. (2.6)

2.1 اسکیزوفرنی بزرگسالان دوز اولیه معمول محلول خوراکی ریسپریدون را می توان یک یا دو بار در روز تجویز کرد. دوز اولیه 2 میلی گرم در روز است. ممکن است دوز را در فواصل 24 ساعت یا بیشتر، با افزایش 1 تا 2 میلی گرم در روز، در صورت تحمل، به دوز توصیه شده 4 تا 8 میلی گرم در روز افزایش دهد. در برخی بیماران، تیتراسیون آهسته تر ممکن است مناسب باشد. اثربخشی در محدوده 4 میلی گرم تا 16 میلی گرم در روز نشان داده شده است. با این حال، دوزهای بالای 6 میلی گرم در روز برای دوز دو بار در روز مؤثرتر از دوزهای پایین تر نشان داده نشد، با علائم خارج هرمی بیشتر و سایر عوارض جانبی همراه بود و معمولاً توصیه نمی شود. در یک مطالعه منفرد که از دوز یک بار در روز حمایت می کرد، نتایج اثربخشی به طور کلی برای 8 میلی گرم قوی تر از 4 میلی گرم بود. ایمنی دوزهای بالای 16 میلی گرم در روز در کارآزمایی های بالینی ارزیابی نشده است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. نوجوانان دوز اولیه 0.5 میلی گرم یک بار در روز است که به صورت یک دوز روزانه در صبح یا عصر تجویز می شود. دوز ممکن است در فواصل 24 ساعت یا بیشتر، با افزایش 0.5 میلی گرم یا 1 میلی گرم در روز، در صورت تحمل، به دوز توصیه شده 3 میلی گرم در روز تنظیم شود. اگرچه اثربخشی در مطالعات بیماران نوجوان مبتلا به اسکیزوفرنی در دوزهای بین 1 میلی گرم تا 6 میلی گرم در روز نشان داده شده است، هیچ مزیت اضافی بالای 3 میلی گرم در روز مشاهده نشد و دوزهای بالاتر با عوارض جانبی بیشتری همراه بود. دوزهای بالاتر از 6 میلی گرم در روز مطالعه نشده است. بیمارانی که خواب‌آلودگی مداوم را تجربه می‌کنند ممکن است از تجویز نیمی از دوز روزانه دو بار در روز سود ببرند. درمان نگهدارنده در حالی که مشخص نیست که بیمار مبتلا به اسکیزوفرنی چه مدت باید در محلول خوراکی ریسپریدون بماند، اثربخشی محلول خوراکی ریسپریدون 2 میلی گرم در روز تا 8 میلی گرم در روز در به تعویق انداختن عود در یک کارآزمایی کنترل شده در بیماران بزرگسالی که از نظر بالینی حداقل به مدت حداقل 4 هفته پایدار بوده و سپس برای یک دوره 1 تا 2 سال پیگیری شده بودند نشان داده شد. مطالعات (14.1) ]. هم بیماران بزرگسال و هم نوجوانی که به طور حاد پاسخ می دهند، معمولاً باید دوز مؤثر خود را فراتر از دوره حاد حفظ کنند. بیماران باید به صورت دوره ای مجدداً ارزیابی شوند تا نیاز به درمان نگهدارنده مشخص شود. شروع مجدد درمان در بیمارانی که قبلاً متوقف شده‌اند، اگرچه هیچ داده‌ای برای پرداختن به شروع مجدد درمان وجود ندارد، توصیه می‌شود پس از وقفه‌ای که محلول خوراکی ریسپریدون را قطع کرد، از برنامه تیتراسیون اولیه پیروی کرد. تغییر از سایر داروهای ضد روان پریشی هیچ داده ای به طور سیستماتیک جمع آوری نشده است که به طور خاص به تغییر بیماران اسکیزوفرنی از سایر داروهای ضد روان پریشی به محلول خوراکی ریسپریدون یا درمان بیماران با داروهای ضد روان پریشی همزمان رسیدگی کند.

2.2 مانیا دوقطبی دوز معمول بزرگسالان محدوده دوز اولیه 2 تا 3 میلی گرم در روز است. دوز ممکن است در فواصل 24 ساعت یا بیشتر با افزایش 1 میلی گرم در روز تنظیم شود. محدوده دوز موثر 1 تا 6 میلی گرم در روز است، همانطور که در کارآزمایی های کوتاه مدت و کنترل شده با دارونما مورد مطالعه قرار گرفت. در این کارآزمایی‌ها، اثر ضد شیدایی کوتاه‌مدت (3 هفته) در محدوده دوز انعطاف‌پذیر 1 تا 6 میلی‌گرم در روز نشان داده شد [به مطالعات بالینی (14.2، 14.3) مراجعه کنید]. دوزهای محلول خوراکی ریسپریدون بیش از 6 میلی گرم در روز مورد مطالعه قرار نگرفت. اطفال دوز اولیه 0.5 میلی گرم یک بار در روز است که به صورت یک دوز روزانه در صبح یا عصر تجویز می شود. دوز ممکن است در فواصل 24 ساعت یا بیشتر، با افزایش 0.5 میلی گرم یا 1 میلی گرم در روز، در صورت تحمل، به دوز هدف توصیه شده 1 تا 2.5 میلی گرم در روز تنظیم شود. اگرچه اثربخشی در مطالعات بیماران اطفال مبتلا به شیدایی دوقطبی در دوزهای بین 0.5 میلی گرم تا 6 میلی گرم در روز نشان داده شده است، هیچ مزیت اضافی بالای 2.5 میلی گرم در روز مشاهده نشد و دوزهای بالاتر با عوارض جانبی بیشتری همراه بود. دوزهای بالاتر از 6 میلی گرم در روز مطالعه نشده است. بیمارانی که خواب‌آلودگی مداوم را تجربه می‌کنند ممکن است از تجویز نیمی از دوز روزانه دو بار در روز سود ببرند. درمان نگهدارنده هیچ مدرکی از کارآزمایی‌های کنترل‌شده برای راهنمایی پزشک در مدیریت طولانی‌مدت بیماری که در طول درمان یک دوره شیدایی حاد با محلول خوراکی ریسپریدون بهبود می‌یابد، وجود ندارد. در حالی که به طور کلی توافق شده است که درمان دارویی فراتر از پاسخ حاد در شیدایی مطلوب است، هم برای حفظ پاسخ اولیه و هم برای پیشگیری از دوره های شیدایی جدید، هیچ داده به طور سیستماتیک به دست آمده برای حمایت از استفاده از محلول خوراکی ریسپریدون در چنین درمان طولانی مدت (یعنی بیش از 3 هفته) وجود ندارد. پزشکی که تصمیم می گیرد از محلول خوراکی ریسپریدون برای دوره های طولانی استفاده کند، باید به طور دوره ای خطرات و مزایای طولانی مدت دارو را برای هر بیمار مورد ارزیابی مجدد قرار دهد.

2.3 تحریک پذیری مرتبط با اختلال اوتیستیک - اطفال (کودکان و نوجوانان) دوز محلول خوراکی ریسپریدون باید با توجه به پاسخ و تحمل بیمار جداگانه تنظیم شود. کل دوز روزانه محلول خوراکی ریسپریدون را می توان یک بار در روز یا نصف دوز کل روزانه را می توان دو بار در روز تجویز کرد. برای بیماران با وزن کمتر از 20 کیلوگرم، دوز را با 0.25 میلی گرم در روز شروع کنید. برای بیماران با وزن بیشتر یا مساوی 20 کیلوگرم، دوز را با 0.5 میلی گرم در روز شروع کنید. پس از حداقل چهار روز، دوز ممکن است به دوز توصیه شده 0.5 میلی گرم در روز برای بیماران کمتر از 20 کیلوگرم و 1.0 میلی گرم در روز برای بیماران بزرگتر یا مساوی 20 کیلوگرم افزایش یابد. این دوز را حداقل به مدت 14 روز حفظ کنید. در بیمارانی که به پاسخ بالینی کافی دست نمی یابند، ممکن است دوز در فواصل 2 هفته یا بیشتر افزایش یابد، در بیماران کمتر از 20 کیلوگرم با افزایش 0.25 میلی گرم در روز، یا برای بیماران بیشتر یا مساوی 20 کیلوگرم، 0.5 میلی گرم در روز افزایش یابد. محدوده دوز موثر 0.5 تا 3 میلی گرم در روز است. هیچ اطلاعات دوز برای کودکانی که وزن کمتر از 15 کیلوگرم دارند در دسترس نیست. هنگامی که پاسخ بالینی کافی به دست آمد و حفظ شد، کاهش تدریجی دوز را برای دستیابی به تعادل مطلوب اثربخشی و ایمنی در نظر بگیرید. پزشکی که تصمیم می گیرد از محلول خوراکی ریسپریدون برای دوره های طولانی استفاده کند، باید به طور دوره ای خطرات و مزایای طولانی مدت دارو را برای هر بیمار مورد ارزیابی مجدد قرار دهد. بیمارانی که خواب‌آلودگی مداوم را تجربه می‌کنند ممکن است از دوز یک بار در روز قبل از خواب یا تجویز نصف دوز روزانه دو بار در روز یا کاهش دوز سود ببرند.

2.4 دوز در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا کبدی برای بیماران با نارسایی شدید کلیوی (Clcr< 30 میلی لیتر در دقیقه) یا نارسایی کبدی (10-15 امتیاز در سیستم Child Pugh)، دوز اولیه اولیه 0.5 میلی گرم دو بار در روز است. دوز ممکن است با افزایش 0.5 میلی گرم یا کمتر، دو بار در روز افزایش یابد. برای دوزهای بالای 1.5 میلی گرم دو بار در روز، فواصل یک هفته یا بیشتر را افزایش دهید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6 و 8.7) مراجعه کنید].

2.5 تنظیم دوز برای تداخلات دارویی خاص هنگامی که محلول خوراکی ریسپریدون با القا کننده های آنزیمی (مانند کاربامازپین) تجویز می شود، دوز محلول خوراکی ریسپریدون باید تا دو برابر دوز معمول بیمار افزایش یابد. ممکن است در صورت قطع مصرف القا کننده های آنزیمی مانند کاربامازپین، کاهش دوز محلول خوراکی ریسپریدون ضروری باشد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. اثر مشابهی ممکن است با تجویز همزمان محلول خوراکی ریسپریدون با سایر القا کننده های آنزیمی (مانند فنی توئین، ریفامپین و فنوباربیتال) قابل انتظار باشد. هنگامی که فلوکستین یا پاروکستین با محلول خوراکی ریسپریدون تجویز می شود، دوز محلول خوراکی ریسپریدون باید کاهش یابد. دوز محلول خوراکی ریسپریدون در بزرگسالان در صورت مصرف همزمان با این داروها نباید از 8 میلی گرم در روز تجاوز کند. هنگام شروع درمان، محلول خوراکی ریسپریدون باید به آرامی تیتر شود. هنگامی که مهارکننده های آنزیمی مانند فلوکستین یا پاروکستین قطع می شوند، ممکن است نیاز به افزایش دوز محلول خوراکی ریسپریدون باشد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید.

2.6 تجویز محلول خوراکی ریسپریدون محلول خوراکی ریسپریدون را می توان مستقیماً از سرنگ خوراکی کالیبره شده تجویز کرد یا می توان آن را قبل از تجویز با یک نوشیدنی مخلوط کرد. محلول خوراکی ریسپریدون در نوشیدنی های زیر سازگار است: آب، قهوه، آب پرتقال و شیر کم چرب. با کولا یا چای سازگار نیست.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی حوادث عروق مغزی، از جمله سکته مغزی، در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل: ریسپریدون برای استفاده در بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است. (5.2) سندرم بدخیم نورولپتیک: با قطع فوری ریسپریدون و نظارت دقیق کنترل شود. (5.3) دیسکینزی دیررس: در صورت نیاز بالینی، مصرف ریسپریدون را قطع کنید. (5.4) تغییرات متابولیک: داروهای ضد روان پریشی غیر معمول با تغییرات متابولیکی مرتبط بوده است که ممکن است خطر قلبی عروقی/عروقی مغزی را افزایش دهد. این تغییرات متابولیک شامل هیپرگلیسمی، دیس لیپیدمی و افزایش وزن است. (5.5) هایپرگلیسمی و دیابت شیرین: بیماران را از نظر علائم هیپرگلیسمی از جمله پلی دیپسی، پلی اوری، پلی فاژی و ضعف تحت نظر بگیرید. قند خون را در بیماران دیابتی یا در معرض خطر ابتلا به دیابت به طور منظم کنترل کنید. (5.5) دیس لیپیدمی: تغییرات نامطلوب در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول مشاهده شده است. (5.5) افزایش وزن: افزایش وزن قابل توجهی گزارش شده است. افزایش وزن را کنترل کنید. (5.5) هیپرپرولاکتینمی: افزایش پرولاکتین در طول تجویز مزمن رخ می دهد و ادامه می یابد. (5.6) هیپوتانسیون ارتواستاتیک: برای بیماران در معرض خطر، دوز شروع کمتر و تیتراسیون آهسته تر را در نظر بگیرید. (5.7) لکوپنی، نوتروپنی و آگرانولوسیتوز: انجام شمارش کامل خون در بیماران با سابقه کاهش بالینی تعداد گلبول های سفید خون (WBC). اگر کاهش قابل توجه بالینی WBC در غیاب سایر عوامل ایجاد کننده رخ داد، مصرف ریسپریدون را در نظر بگیرید. (5.9) بالقوه برای اختلالات شناختی و حرکتی: هنگام کار با ماشین آلات احتیاط کنید. (5.10) تشنج: در بیماران با سابقه تشنج یا با شرایطی که آستانه تشنج را کاهش می دهد با احتیاط استفاده شود. (5.11)

5.1 افزایش مرگ و میر در بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل بیماران سالمند مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل که با داروهای ضد روان پریشی درمان می شوند، در معرض افزایش خطر مرگ هستند. تجزیه و تحلیل 17 کارآزمایی کنترل شده با دارونما (مدت مدال 10 هفته)، عمدتاً در بیمارانی که داروهای ضد روان پریشی غیر معمول مصرف می کردند، خطر مرگ را در بیماران تحت درمان با دارو بین 1.6 تا 1.7 برابر خطر مرگ در بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در طول یک کارآزمایی کنترل شده معمولی 10 هفته ای، میزان مرگ و میر در بیماران تحت درمان با دارو حدود 4.5 درصد بود، در مقایسه با نرخ حدود 2.6 درصد در گروه دارونما. اگرچه علل مرگ متفاوت بود، اما به نظر می‌رسد که بیشتر مرگ‌ها ماهیت قلبی عروقی (مانند نارسایی قلبی، مرگ ناگهانی) یا عفونی (مانند ذات‌الریه) داشته باشند. مطالعات مشاهده ای نشان می دهد که، مشابه داروهای ضد روان پریشی غیر معمول، درمان با داروهای آنتی سایکوتیک معمولی ممکن است مرگ و میر را افزایش دهد. میزانی که یافته های افزایش مرگ و میر در مطالعات مشاهده ای ممکن است به داروی ضد روان پریشی نسبت داده شود، برخلاف برخی از ویژگی ها (ویژگی های) بیماران، مشخص نیست. در دو کارآزمایی از چهار کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل، در مقایسه با بیمارانی که با ریسپریدون به تنهایی یا با دارونما به همراه فوروزماید تحت درمان با فوروزماید به همراه ریسپریدون بودند، میزان مرگ و میر بالاتری مشاهده شد. هیچ مکانیسم پاتولوژیک برای توضیح این یافته شناسایی نشده است و هیچ الگوی ثابتی برای علت مرگ مشاهده نشد. ریسپریدون برای درمان روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است [به هشدار جعبه ای مراجعه کنید].

5.2 عوارض جانبی عروق مغزی، از جمله سکته مغزی، در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس واکنش های جانبی عروق مغزی (مانند سکته مغزی، حمله ایسکمیک گذرا)، از جمله مرگ و میر، در بیماران (میانگین سن 85 سال؛ محدوده 73 تا 97 سالمند در بیماران سه گانه سالخورده) گزارش شده است. روان پریشی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، بروز عوارض جانبی عروق مغزی در بیماران تحت درمان با ریسپریدون در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما به‌طور قابل‌توجهی بالاتر بود. ریسپریدون برای درمان بیماران مبتلا به روان پریشی مرتبط با زوال عقل تایید نشده است. [همچنین به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید] 5.3 سندرم بدخیم نورولپتیک سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS)، یک مجموعه علائم بالقوه کشنده، در ارتباط با داروهای ضد روان پریشی گزارش شده است. تظاهرات بالینی NMS عبارتند از پرپیرکسی، سفتی عضلانی، تغییر وضعیت ذهنی از جمله هذیان، و بی ثباتی اتونومیک (نبض یا فشار خون نامنظم، تاکی کاردی، دیافورز، و دیس ریتمی قلبی). علائم اضافی ممکن است شامل افزایش کراتین فسفوکیناز، میوگلوبینوری (رابدومیولیز) و نارسایی حاد کلیه باشد. در صورت مشکوک به NMS، بلافاصله ریسپریدون را قطع کرده و درمان و نظارت علامتی را انجام دهید.

5.4 دیسکینزی دیررس دیسکینزی دیررس، یک سندرم متشکل از حرکات غیر ارادی و غیر قابل برگشت بالقوه، ممکن است در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی ایجاد شود. اگرچه به نظر می رسد شیوع این سندرم در میان افراد مسن، به ویژه زنان مسن، بالاترین میزان باشد، نمی توان پیش بینی کرد که کدام بیماران به این سندرم مبتلا می شوند. اینکه آیا فرآورده های دارویی آنتی سایکوتیک در پتانسیل آنها برای ایجاد دیسکینزی دیررس متفاوت است یا خیر، ناشناخته است. خطر ابتلا به دیسکینزی دیررس و احتمال برگشت ناپذیر شدن آن با طول مدت درمان و دوز تجمعی افزایش می یابد. این سندرم می تواند پس از دوره های درمانی نسبتاً کوتاه، حتی در دوزهای کم ایجاد شود. همچنین ممکن است پس از قطع درمان رخ دهد. در صورت قطع درمان ضد روان پریشی، دیسکینزی دیررس ممکن است به طور جزئی یا کامل از بین برود. درمان ضد روان پریشی، به خودی خود، ممکن است علائم و نشانه های سندرم را سرکوب کند (یا تا حدی سرکوب کند)، و احتمالاً روند اصلی را پنهان کند. اثری که سرکوب علامتی بر سیر طولانی مدت سندرم دارد ناشناخته است. با توجه به این ملاحظات، ریسپریدون باید به روشی تجویز شود که به احتمال زیاد بروز دیسکینزی دیررس را به حداقل برساند. درمان آنتی سایکوتیک مزمن باید به طور کلی برای بیماران اختصاص داده شود: (1) کسانی که از بیماری مزمنی رنج می‌برند که به داروهای ضد روان پریشی پاسخ می‌دهد، و (2) که درمان‌های جایگزین، به همان اندازه مؤثر، اما بالقوه کمتر مضر برای آنها در دسترس یا مناسب نیست. در بیمارانی که نیاز به درمان مزمن دارند، از کمترین دوز و کوتاه ترین مدت درمان استفاده کنید تا پاسخ بالینی رضایت بخشی ایجاد شود. به طور دوره ای نیاز به ادامه درمان را مجددا ارزیابی کنید. اگر علائم و نشانه‌های دیسکینزی دیررس در بیمار تحت درمان با ریسپریدون ظاهر شود، باید قطع دارو را در نظر گرفت. با این حال، برخی از بیماران ممکن است علیرغم وجود سندرم نیاز به درمان با ریسپریدون داشته باشند.

5.5 تغییرات متابولیک داروهای ضد روان پریشی غیر معمول با تغییرات متابولیکی که ممکن است خطر قلبی عروقی/عروقی مغزی را افزایش دهد همراه بوده است. این تغییرات متابولیک شامل هیپرگلیسمی، دیس لیپیدمی و افزایش وزن بدن است. در حالی که نشان داده شده است که همه داروهای موجود در این کلاس تغییرات متابولیکی ایجاد می کنند، هر دارو مشخصات خطر خاص خود را دارد. هایپرگلیسمی و دیابت قندی قند خون و دیابت شیرین، در برخی موارد شدید و همراه با کتواسیدوز یا کمای هیپراسمولار یا مرگ، در بیماران تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک از جمله ریسپریدون گزارش شده است. ارزیابی رابطه بین مصرف آنتی‌سایکوتیک غیر معمول و ناهنجاری‌های گلوکز به دلیل احتمال افزایش خطر ابتلا به دیابت شیرین در بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی و افزایش بروز دیابت در جمعیت عمومی پیچیده است. با توجه به این عوامل مخدوش کننده، رابطه بین مصرف آنتی سایکوتیک غیر معمول و عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی به طور کامل درک نشده است. با این حال، مطالعات اپیدمیولوژیک افزایش خطر عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی اضطراری درمان را در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول نشان می دهد. برآورد دقیق خطر برای عوارض جانبی مرتبط با هیپرگلیسمی در بیماران تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول در دسترس نیست. بیماران با تشخیص ثابت دیابت شیرین که با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک، از جمله ریسپریدون شروع شده اند، باید به طور منظم برای بدتر شدن کنترل گلوکز تحت نظر باشند. بیمارانی که عوامل خطر ابتلا به دیابت را دارند (مانند چاقی، سابقه خانوادگی دیابت) که درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک از جمله ریسپریدون را شروع می کنند، باید در ابتدای درمان و به طور دوره ای در طول درمان آزمایش قند خون ناشتا انجام دهند. هر بیمار تحت درمان با داروهای ضد روان پریشی آتیپیک، از جمله ریسپریدون، باید از نظر علائم هیپرگلیسمی از جمله پلی دیپسی، پلی اوری، پلی فاژی و ضعف تحت نظر باشد. بیمارانی که در طول درمان با داروهای ضد روان پریشی غیر معمول از جمله ریسپریدون دچار علائم هیپرگلیسمی می شوند، باید آزمایش قند خون ناشتا انجام دهند. در برخی موارد، هیپرگلیسمی با قطع مصرف آنتی سایکوتیک آتیپیک، از جمله ریسپریدون، برطرف شده است. با این حال، برخی از بیماران نیاز به ادامه درمان ضد دیابت با وجود قطع ریسپریدون داشتند. داده‌های تلفیقی از سه مطالعه اسکیزوفرنی دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما و چهار مطالعه تک‌درمانی دوقطبی دوقطبی کنترل‌شده با دارونما در جدول 2 ارائه شده‌اند. جدول 2. تغییر در گلوکز تصادفی از هفت مطالعه کنترل شده با دارونما، 3 تا 8 هفته، با دوز ثابت یا انعطاف پذیر در افراد بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی یا شیدایی دوقطبی ریسپریدون دارونما 1 - 8 میلی گرم در روز > 8 - 16 میلی گرم / روز میانگین تغییر از پایه 8 = 5 ng (mg) n=164 گلوکز سرم -1.4 0.8 0.6 نسبت بیماران با شیفت گلوکز سرم (<140 mg/dL تا 200 mg/dL) 0.6% (3/525) 0.4% (3/702) 0% (0/158) در مطالعات طولانی‌مدت، کنترل‌شده و کنترل‌نشده، ریسپریدون با میانگین تغییر گلوکز 2.8+ mg/dL در هفته 24 (n=151) و +4.1 mg/dL در هفته 48 (n=50) همراه بود. داده های مطالعه 3 تا 6 هفته ای کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به اسکیزوفرنی (13 تا 17 سال)، شیدایی دوقطبی (10 تا 17 سالگی)، یا اختلال اوتیستیک (5 تا 17 سال) در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3. تغییر در گلوکز ناشتا از سه مطالعه کنترل شده با دارونما، 3 تا 6 هفته، با دوز ثابت در کودکان و نوجوانان مبتلا به اسکیزوفرنی (13 تا 17 سال)، شیدایی دوقطبی (10 تا 17 سال)، یا اختلال اوتیستیک (5 تا 17 میلی‌گرم در سن 5 تا 17 میلی‌گرم در سنین 5-5 روزه) از پایه (mg/dL) n=76 n=135 گلوکز سرم -1.3 2.6 نسبت بیماران با شیفت گلوکز سرم (<100 mg/dL تا ≥126 mg/dL) 0% (0/64) 0.8% (1/120) در مطالعات طولانی مدت، کنترل نشده و باز اطفال، ریسپریدون با میانگین تغییر در گلوکز ناشتا 2/5+ mg/dL (در هفته 119=) همراه بود. دیس لیپیدمی تغییرات نامطلوبی در لیپیدها در بیماران تحت درمان با آنتی سایکوتیک های آتیپیک مشاهده شده است. داده های تلفیقی از 7 مطالعه کنترل شده با دارونما، 3 تا 8 هفته، با دوز ثابت یا انعطاف پذیر در افراد بالغ مبتلا به اسکیزوفرنی یا شیدایی دوقطبی در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4. تغییر در لیپیدهای تصادفی از هفت مطالعه کنترل شده با دارونما، 3 تا 8 هفته، با دوز ثابت یا انعطاف پذیر در افراد بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی یا شیدایی دوقطبی ریسپریدون دارونما 1 - 8 میلی گرم در روز > 8 - 16 میلی گرم در روز میانگین تغییر از سطح پایه (559 میلی گرم در روز) n=156 تغییر از پایه 0.6 6.9 1.8 تری گلیسیرید n=183 n=307 n=123 تغییر از پایه -17.4 -4.9 -8.3 نسبت بیماران مبتلا به کلسترول 2.7% 4.3% 6.3% (<200 mg/dL به ≥240 mg/dL) (10/368) (22/516) (6/96) تری گلیسیرید 1.1% 2.7% 2.5% (<500 mg/dL) (<500 mg/dL) 0 ≥0 mg/dL (8/301) (3/121) در مطالعات طولانی مدت، کنترل شده و کنترل نشده، ریسپریدون با میانگین تغییر در (الف) کلسترول غیر ناشتا 4.4+ mg/dL در هفته 24 (n=231) و +5.5 mg/dL در هفته 48 (n=86) همراه بود. و (ب) تری گلیسیرید غیر ناشتا 19.9+ mg/dL در هفته 24 (n=52). داده های تلفیقی از 3 مطالعه با دوز ثابت 3 تا 6 هفته ای کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به اسکیزوفرنی (13 تا 17 سال)، شیدایی دوقطبی (10-17 سال)، یا اختلال اوتیسم (5 تا 17 سال) در جدول 5 ارائه شده است. تغییر در لیپیدهای ناشتا از سه مطالعه کنترل شده با دارونما، 3 تا 6 هفته، با دوز ثابت در کودکان و نوجوانان مبتلا به اسکیزوفرنی (سن 13 تا 17 سال)، شیدایی دوقطبی (10 تا 17 سال)، یا اختلال اوتیسم (5 تا 17 سال) 0.17 ساله. mg/day میانگین تغییر از پایه (mg/dL) کلسترول n=74 n=133 تغییر از پایه 0.3 -0.3 LDL n=22 n=22 تغییر از پایه 3.7 0.5 HDL n=22 n=22 تغییر از پایه 1.6 -1.9 تری گلیسیرید n=77 n=138 تغییر از پایه -9 -2.6 نسبت بیماران با شیفت کلسترول 2.4% 3.8% (<170 mg/dL) (170 mg/dL) (0 mg/dL 0 ≥0) LDL 0% 0% (<110 میلی گرم در دسی لیتر تا 130 میلی گرم در دسی لیتر) (16/0) (16/0) HDL 0% 10% (≥40 میلی گرم در دسی لیتر تا <40 میلی گرم در دسی لیتر) (19/0) (20/2) تری گلیسیرید 1.5% تری گلیسیرید (5/2% در دسی لیتر 150-7 mg/dL) (1/65) (8/113) در طولانی مدت، مطالعات اطفال توسعه‌یافته کنترل‌نشده، ریسپریدون با میانگین تغییر در (الف) کلسترول ناشتا 1/2+ میلی‌گرم در دسی‌لیتر در هفته 24 همراه بود (114=n). (ب) LDL ناشتا 0.2- mg/dL در هفته 24 (n=103). (ج) HDL ناشتا 0.4+ mg/dL در هفته 24 (n=103). و (د) تری گلیسیرید ناشتا 6.8+ mg/dL در هفته 24 (120=n). افزایش وزن افزایش وزن با استفاده از داروهای ضد روان پریشی غیر معمول مشاهده شده است. کنترل بالینی وزن توصیه می شود. داده‌های مربوط به میانگین تغییرات وزن بدن و نسبت افراد دارای معیار افزایش وزن 7٪ یا بیشتر از وزن بدن از 7 مطالعه با دوز ثابت یا انعطاف‌پذیر 3 تا 8 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما در افراد بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی یا شیدایی دوقطبی در جدول 6 ارائه شده است. جدول 6. میانگین تغییر در وزن بدن (کیلوگرم) و نسبت افراد با افزایش ≥7٪ در وزن بدن از هفت مطالعه کنترل شده با دارونما، 3 تا 8 هفته، با دوز ثابت یا انعطاف پذیر در افراد بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی یا شیدایی دوقطبی ریسپریدون - 597 میلی گرم در روز (1-58 میلی گرم در روز) (n=769) > 8 - 16 میلی گرم در روز (n=158) وزن (کیلوگرم) تغییر از پایه -0.3 0.7 2.2 افزایش وزن ≥7% افزایش نسبت به پایه 2.9% 8.7% 20.9% در در مطالعات طولانی مدت، کنترل شده و کنترل نشده، ریسپریدون با میانگین تغییر وزن 4.3+ کیلوگرم در هفته 24 (n=395) و +5.3 کیلوگرم در هفته 48 (n=203) همراه بود. داده‌های مربوط به میانگین تغییرات وزن بدن و نسبت افراد دارای معیار افزایش ۷ درصد وزن بدن از ۹ مطالعه با دوز ثابت ۳ تا ۸ هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به اسکیزوفرنی (۱۳ تا ۱۷ سال)، شیدایی دوقطبی (اختلال روانی 10 تا 17 ساله یا اختلالات روانی 10 تا 17 ساله دیگر)، (5-17 سال) در جدول 7 ارائه شده است جدول 7. میانگین تغییر در وزن بدن (کیلوگرم) و نسبت افراد با افزایش ≥7٪ در وزن بدن از 9 مطالعه با دوز ثابت 3 تا 8 هفته ای کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به اسکیزوفرنی (13-17 سال)، شیدایی دوقطبی (10-17 ساله) 17 سال سن) یا سایر اختلالات روانپزشکی (5 تا 17 سال) دارونما (n=375) ریسپریدون 0.5 - 6 میلی گرم در روز (448=n) وزن (کیلوگرم) تغییر از سطح پایه 0.6 2.0 افزایش وزن ≥7% افزایش نسبت به پایه 6.9% 32.6% در مطالعات طولانی مدت، کنترل نشده و باز اطفال، ریسپریدون با میانگین تغییر وزن 5.5+ کیلوگرم در هفته 7424+ و 8+ کیلوگرم در هفته 7424+ همراه بود. (n=242). در یک مطالعه طولانی مدت، با برچسب باز در بیماران نوجوان مبتلا به اسکیزوفرنی، افزایش وزن به عنوان یک عارضه جانبی اورژانسی درمان در 14 درصد از بیماران گزارش شد. در 103 بیمار نوجوان مبتلا به اسکیزوفرنی، افزایش میانگین 9.0 کیلوگرمی پس از 8 ماه درمان با ریسپریدون مشاهده شد. اکثریت این افزایش در 6 ماه اول مشاهده شد. میانگین صدک ها در شروع مطالعه و 8 ماهگی به ترتیب برای وزن 56 و 72، برای قد 55 و 58 و برای نمایه توده بدنی 51 و 71 بود. در کارآزمایی‌های طولانی‌مدت برچسب باز (مطالعات در بیماران مبتلا به اختلال اوتیسم یا سایر اختلالات روان‌پزشکی)، میانگین افزایش 7.5 کیلوگرمی پس از 12 ماه درمان با ریسپریدون مشاهده شد که بالاتر از افزایش وزن طبیعی مورد انتظار بود (تقریباً 3 تا 3.5 کیلوگرم در سال تنظیم شده برای سن، بر اساس داده‌های مراکز کنترل بیماری و پیشگیری از بیماری). اکثر این افزایش در 6 ماه اول قرار گرفتن در معرض ریسپریدون رخ داد. میانگین صدک ها در ابتدا و 12 ماهگی به ترتیب برای وزن 49 و 60، برای قد 48 و 53 و برای نمایه توده بدنی 50 و 62 بود. در یک کارآزمایی 3 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به دوره‌های شیدایی حاد یا مختلط اختلال دوقطبی I، افزایش وزن بدن در گروه‌های ریسپریدون بیشتر از گروه دارونما بود، اما به دوز وابسته نبود (1.90 کیلوگرم در گروه ریسپریدون 0.5-2.5 میلی‌گرم، و در گروه 3-6 میلی‌گرم ریسپریدون، و در گروه 6-3 ریسپریدون در گروه 6/3 میلی‌گرم در هر کیلوگرم، در گروه ریسپریدون 1.44 میلی‌گرم در هر کیلوگرم). کیلوگرم در گروه دارونما). روند مشابهی در میانگین تغییر شاخص توده بدنی نسبت به پایه مشاهده شد. هنگام درمان بیماران اطفال با ریسپریدون برای هر نشانه، افزایش وزن باید در مقایسه با رشد طبیعی مورد انتظار ارزیابی شود.

5.6 هیپرپرولاکتینمی مانند سایر داروهایی که گیرنده‌های دوپامین D2 را تضاد می‌کنند، ریسپریدون سطح پرولاکتین را افزایش می‌دهد و این افزایش در طول تجویز مزمن ادامه می‌یابد. ریسپریدون با سطوح بالاتری از افزایش پرولاکتین نسبت به سایر داروهای ضد روان پریشی همراه است. هیپرپرولاکتینمی ممکن است GnRH هیپوتالاموس را سرکوب کند و در نتیجه ترشح گنادوتروپین هیپوفیز را کاهش دهد. این، به نوبه خود، ممکن است عملکرد تولید مثل را با اختلال در استروئیدوژنز غدد جنسی در بیماران زن و مرد مهار کند. گالاکتوره، آمنوره، ژنیکوماستی و ناتوانی جنسی در بیماران دریافت کننده ترکیبات افزایش دهنده پرولاکتین گزارش شده است. هیپرپرولاکتینمی طولانی مدت زمانی که با هیپوگنادیسم همراه باشد ممکن است منجر به کاهش تراکم استخوان در افراد زن و مرد شود. آزمایش‌های کشت بافت نشان می‌دهد که تقریباً یک سوم سرطان‌های سینه انسان در شرایط آزمایشگاهی وابسته به پرولاکتین هستند، که اگر تجویز این داروها در بیمار مبتلا به سرطان پستان قبلاً شناسایی شده در نظر گرفته شود، یک عامل بالقوه اهمیت دارد. افزایش در غده هیپوفیز، غده پستانی و نئوپلازی سلول جزایر پانکراس (آدنوکارسینوم پستان، آدنوم هیپوفیز و پانکراس) در مطالعات سرطان زایی ریسپریدون انجام شده در موش و موش مشاهده شد [به سم شناسی غیر بالینی مراجعه کنید (13.1). مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده نتایج متناقضی را هنگام بررسی ارتباط بالقوه بین هیپرپرولاکتینمی و سرطان سینه نشان داده است.

5.7 هیپوتانسیون ارتواستاتیک ریسپریدون ممکن است باعث افت فشار خون ارتواستاتیک همراه با سرگیجه، تاکی کاردی و در برخی بیماران سنکوپ شود، به ویژه در طول دوره تیتراسیون اولیه دوز، که احتمالاً منعکس کننده خواص آنتاگونیستی آلفا آدرنرژیک آن است. سنکوپ در 0.2٪ (6/2607) از بیماران تحت درمان با ریسپریدون در مطالعات فاز 2 و 3 در بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی گزارش شد. خطر افت فشار خون و سنکوپ ارتواستاتیک ممکن است با محدود کردن دوز اولیه به 2 میلی گرم در کل (یک بار در روز یا 1 میلی گرم دو بار در روز) در بزرگسالان عادی و 0.5 میلی گرم دو بار در روز در افراد مسن و بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی به حداقل برسد. مانیتورینگ علائم حیاتی ارتواستاتیک باید در بیمارانی که این امر برای آنها نگران کننده است در نظر گرفته شود. در صورت بروز افت فشار خون باید کاهش دوز را در نظر گرفت. ریسپریدون باید با احتیاط خاص در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی شناخته شده (سابقه انفارکتوس میوکارد یا ایسکمی، نارسایی قلبی یا ناهنجاری های هدایتی)، بیماری عروق مغزی و شرایطی که بیماران را مستعد افت فشار خون می کند، مانند کم آبی بدن و هیپوولمی، و در افراد مسن یا بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مجدد، با احتیاط خاص استفاده شود. در صورت بروز افت فشار خون باید علائم حیاتی ارتواستاتیک را در نظر گرفت. افت فشار خون قابل توجه بالینی با مصرف همزمان ریسپریدون و داروهای ضد فشار خون مشاهده شده است.

5.8 افتادن خواب آلودگی، افت فشار خون وضعیتی، بی ثباتی حرکتی و حسی با استفاده از داروهای ضد روان پریشی از جمله ریسپریدون گزارش شده است که ممکن است منجر به افتادن و در نتیجه شکستگی یا سایر آسیب های مرتبط با سقوط شود. برای بیماران، به‌ویژه افراد مسن، با بیماری‌ها، شرایط یا داروهایی که می‌توانند این اثرات را تشدید کنند، خطر زمین خوردن را هنگام شروع درمان آنتی‌سایکوتیک و به طور مکرر برای بیمارانی که درمان طولانی‌مدت آنتی‌سایکوتیک دارند، ارزیابی کنید.

5.9 لکوپنی، نوتروپنی و اثر کلاس آگرانولوسیتوز: در کارآزمایی بالینی و/یا تجربه پس از بازاریابی، رویدادهای لکوپنی/نوتروپنی گزارش شده است که به طور موقت با عوامل ضد روان پریشی از جمله ریسپریدون مرتبط است. آگرانولوسیتوز نیز گزارش شده است. عوامل خطر احتمالی برای لکوپنی/نوتروپنی عبارتند از: تعداد کم گلبول های سفید خون (WBC) و سابقه لکوپنی/نوتروپنی ناشی از دارو. بیماران با سابقه کاهش قابل توجه گلبول های سفید بالینی یا لکوپنی/نوتروپنی ناشی از دارو باید شمارش کامل خون (CBC) خود را به طور مکرر در طی چند ماه اول درمان کنترل کنند و قطع ریسپریدون باید در اولین نشانه کاهش بالینی قابل توجه در WBC در غیاب سایر عوامل ایجاد کننده در نظر گرفته شود. بیماران مبتلا به نوتروپنی قابل توجه بالینی باید به دقت از نظر تب یا سایر علائم یا نشانه های عفونت تحت نظر قرار گیرند و در صورت بروز چنین علائم یا نشانه هایی به سرعت تحت درمان قرار گیرند. بیماران مبتلا به نوتروپنی شدید (تعداد مطلق نوتروفیل <1000/mm 3) باید ریسپریدون را قطع کرده و WBC آنها را تا زمان بهبودی پیگیری کنند.

5.10 پتانسیل اختلالات شناختی و حرکتی خواب‌آلودگی یک واکنش نامطلوب شایع گزارش شده مرتبط با درمان ریسپریدون بود، به‌ویژه زمانی که با پرسش مستقیم از بیماران مشخص شود. این واکنش نامطلوب وابسته به دوز است، و در یک مطالعه با استفاده از یک چک لیست برای تشخیص عوارض جانبی، 41٪ از بیماران با دوز بالا (ریسپریدون 16 میلی گرم در روز) در مقایسه با 16٪ از بیماران دارونما، خواب آلودگی را گزارش کردند. پرسش مستقیم برای تشخیص عوارض جانبی حساس تر از گزارش خود به خودی است، به طوری که 8٪ از بیماران ریسپریدون 16 میلی گرم در روز و 1٪ از بیماران دارونما، خواب آلودگی را به عنوان یک واکنش نامطلوب گزارش کردند. از آنجایی که ریسپریدون پتانسیل آسیب رساندن به قضاوت، تفکر یا مهارت های حرکتی را دارد، بیماران باید در مورد کار با ماشین آلات خطرناک، از جمله اتومبیل، احتیاط کنند تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که درمان با ریسپریدون تأثیر نامطلوبی بر آنها ندارد.

5.11 تشنج در طول آزمایش قبل از بازاریابی در بیماران بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی، تشنج در 0.3٪ (9/2607) از بیماران تحت درمان با ریسپریدون رخ داد که دو مورد در ارتباط با هیپوناترمی بود. ریسپریدون در بیماران با سابقه تشنج باید با احتیاط مصرف شود.

5.12 دیسفاژی اختلال حرکت و آسپیراسیون مری با مصرف داروهای ضد روان پریشی مرتبط است. پنومونی آسپیراسیون یکی از علل شایع عوارض و مرگ و میر در بیماران مبتلا به زوال عقل پیشرفته آلزایمر است. ریسپریدون و سایر داروهای ضد روان پریشی در بیماران در معرض خطر پنومونی آسپیراسیون باید با احتیاط مصرف شوند. [همچنین به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید] 5.13 پریاپیسم پریاپیسم طی نظارت پس از بازاریابی گزارش شده است. پریاپیسم شدید ممکن است نیاز به مداخله جراحی داشته باشد.

5.14 تنظیم دمای بدن اختلال در تنظیم دمای بدن به عوامل ضد روان پریشی نسبت داده شده است. هیپرترمی و هیپوترمی هر دو در ارتباط با مصرف خوراکی ریسپریدون گزارش شده است. هنگام تجویز برای بیمارانی که در معرض دمای شدید هستند، احتیاط توصیه می شود.

موارد زیر در سایر بخش های برچسب گذاری با جزئیات بیشتر مورد بحث قرار می گیرند: افزایش مرگ و میر در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس [نگاه کنید به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه ای (5.1)] عوارض جانبی عروق مغزی، از جمله سکته مغزی، در بیماران مسن مبتلا به روان پریشی مرتبط با دمانس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] ] دیسکینزی دیررس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] تغییرات متابولیک (هیپرگلیسمی و دیابت، دیس لیپیدمی، و افزایش وزن) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] هیپرپرولاکتینمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] افت فشار خون ارتواستاتیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] هشدارها و هشدارها (5). (5.8) ] لکوپنی، نوتروپنی، و آگرانولوسیتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] پتانسیل برای شناختی و اختلال حرکتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] دیسفاژی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)] پریاپیسم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید] (5.14) ] شایع ترین عوارض جانبی در کارآزمایی های بالینی (> 5٪ و دو بار دارونما) پارکینسونیسم، آکاتیزیا، دیستونی، لرزش، آرام بخش، سرگیجه، اضطراب، تاری دید، حالت تهوع، استفراغ، درد بالای شکم، ناراحتی معده، سوء هاضمه، اسهال، ترشح بیش از حد بزاق، یبوست، خشکی دهان، افزایش اشتها، افزایش وزن، خستگی، بثورات پوستی، احتقان بینی، عفونت ریه فوقانی درد حلق و حلق شایع‌ترین واکنش‌های جانبی که با قطع کارآزمایی‌های بالینی همراه بود (که باعث قطع مصرف در بیش از 1 درصد بزرگسالان و/یا بیش از 2 درصد از پزشکان اطفال شد) تهوع، خواب‌آلودگی، آرام‌بخشی، استفراغ، سرگیجه و آکاتیزیا بود [به واکنش‌های نامطلوب، قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی مراجعه کنید. داده های شرح داده شده در این بخش از یک پایگاه داده کارآزمایی بالینی مشتمل بر 9803 بیمار بزرگسال و اطفال در معرض یک یا چند دوز ریسپریدون برای درمان اسکیزوفرنی، شیدایی دوقطبی، اختلال اوتیسم و ​​سایر اختلالات روانپزشکی در کودکان و بیماران مسن مبتلا به زوال عقل مشتق شده است. از این 9803 بیمار، 2687 بیمار بودند که ریسپریدون را در حین شرکت در کارآزمایی‌های دوسوکور کنترل‌شده با دارونما دریافت کردند. شرایط و مدت درمان با ریسپریدون بسیار متفاوت بود و شامل (در دسته‌های همپوشانی) دوز کور، ثابت و انعطاف‌پذیر، مطالعات کنترل‌شده با دارونما یا فعال و مراحل باز مطالعات، بیماران بستری و سرپایی، و کوتاه‌مدت (تا 12 هفته) و طولانی‌مدت (تا 3 سال) بود. ایمنی با جمع آوری عوارض جانبی و انجام معاینات فیزیکی، علائم حیاتی، وزن بدن، آنالیزهای آزمایشگاهی و ECG ارزیابی شد. شایع‌ترین عوارض جانبی در کارآزمایی‌های بالینی (بیش از 5 درصد و دو بار دارونما) پارکینسونیسم، آکاتیزیا، دیستونی، لرزش، آرام‌بخشی، سرگیجه، اضطراب، تاری دید، حالت تهوع، استفراغ، درد بالای شکم، ناراحتی معده، سوء هاضمه، اسهال، افزایش وزن، خشکی دهان، افزایش ترشح بزاق خستگی، بثورات، احتقان بینی، دستگاه تنفسی فوقانی عفونت، نازوفارنژیت و درد حلق و حلق. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Apozeal Pharmaceuticals Inc. به شماره تلفن: 1-833-688-7848 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. عوارض جانبی معمول مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما - بیماران بزرگسال اسکیزوفرنی مبتلا به اسکیزوفرنی جدول 8 عوارض جانبی گزارش‌شده در 2 درصد یا بیشتر از بیماران بزرگسال مبتلا به اسکیزوفرنی تحت درمان با ریسپریدون را در سه گروه شاهد 4 تا 8 هفته‌ای فهرست می‌کند. جدول 8. عوارض جانبی در 2% از بیماران بزرگسال تحت درمان با ریسپریدون (و بیشتر از دارونما) مبتلا به اسکیزوفرنی در کارآزمایی‌های دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما درصد بیمارانی که واکنش را گزارش می‌کنند سیستم/کلاس ارگان ریسپریدون 2-8 میلی‌گرم در روز > 8-16 میلی‌گرم در روز >8-16 میلی‌گرم در روز >8-16 میلی‌گرم در روز Reaction6=N. (N=225) اختلالات قلبی تاکی کاردی 1 3 0 اختلالات چشمی تاری دید 3 1 1 دستگاه گوارش اختلالات تهوع 9 4 4 یبوست 8 9 6 سوء هاضمه 8 6 5 خشکی دهان 4 0 1 ناراحتی شکمی 3 1 1 ترشح بیش از حد بزاق 2 1 <1 اسهال 2 1 1 اختلالات عمومی خستگی 3 1 0 <2 درد قفسه سینه 3 1 0 <2 درد قفسه سینه 1 آلودگی ها نازوفارنژیت 3 4 3 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 2 3 1 سینوزیت 1 2 1 عفونت ادراری 1 3 0 بررسی های کراتین فسفوکیناز خون افزایش 1 2 <1 ضربان قلب افزایش <1 2 0 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند کمردرد 4 1 1 آرترالژی 2 3 <1 درد در اندام 2 1 1 اختلالات سیستم عصبی پارکینسونیسم پارکینسونیسم شامل اختلال خارج هرمی، اختلالات اسکلتی عضلانی، اختلالات اسکلتی عضلانی، پارگی اسکلتی، پارگی و سفتی همراه است. آکینزی، برادی‌کینزی، هیپوکینزی، رخساره‌های ماسک‌دار، سفتی عضلات و بیماری پارکینسون. آکاتیسیا شامل آکاتیزیا و بیقراری است. دیستونی شامل دیستونی، اسپاسم عضلانی، انقباضات غیرارادی عضلانی، انقباض عضلانی، اکولوژیراسیون، فلج زبان است. لرزش شامل لرزش و لرزش استراحت پارکینسونی است. 14 17 8 آکاتیزیا 10 10 3 آرام بخش 10 5 2 سرگیجه 7 4 2 دیستونی 3 4 2 لرزش 2 3 1 سرگیجه وضعیتی 2 0 0 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 32 25 27 اضطراب 11 تناسلی و تنفسی 16 اختلالات احتقان بینی 4 6 2 تنگی نفس 1 2 0 اپیستاکسی <1 2 0 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش 1 4 1 خشکی پوست 1 3 0 اختلالات عروقی افت فشار خون ارتواستاتیک 2 1 0 کودکان بیماران مبتلا به اسکیزوفرنی جدول 9 عوارض جانبی گزارش شده در 5 درصد یا بیشتر از بیماران کودکان مبتلا به اسکیزوفرنی تحت درمان با ریسپریدون را در یک کارآزمایی 6 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما فهرست می کند. جدول 9. عوارض جانبی در ≥5٪ از بیماران اطفال تحت درمان با ریسپریدون (و بیشتر از دارونما) مبتلا به اسکیزوفرنی در یک کارآزمایی دوسوکور درصد بیماران گزارش کننده رویداد ریسپریدون سیستم/کلاس اندامی 1-3 میلی گرم در روز 4-6 میلی گرم در روز (N=N551 واکنش نامطلوب دارونما) (N=N55) اختلالات گوارشی ترشح بیش از حد بزاق 0 10 2 اختلالات سیستم عصبی آرامبخشی 24 12 4 پارکینسونیسم پارکینسونیسم شامل اختلال خارج هرمی، سفتی عضلانی، سفتی اسکلتی عضلانی و هیپوکینزی است. آکاتیسیا شامل آکاتیزیا و بیقراری است. دیستونی شامل دیستونی و اکولوژیریشن است. 16 28 11 لرزش 11 10 6 آکاتیزیا 9 10 4 سرگیجه 7 14 2 دیستونی 2 6 0 اختلالات روانپزشکی اضطراب 7 6 0 واکنش های نامطلوب معمول مشاهده شده در بیماران دوسوکور، سه گانه مردانه با پولیسارین کنترل شده با پلاسبو جدول 10 عوارض جانبی گزارش شده در 2% یا بیشتر از بیماران بزرگسال تحت درمان با ریسپریدون با شیدایی دوقطبی را در چهار 3 هفته دوسوکور فهرست می کند. کارآزمایی های تک درمانی کنترل شده با دارونما جدول 10. عوارض جانبی در ≥2٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با ریسپریدون (و بیشتر از دارونما) با شیدایی دوقطبی در کارآزمایی‌های تک درمانی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما درصد بیمارانی که واکنش را گزارش می‌کنند ریسپریدون 1-6 میلی‌گرم در روز (Nye=44 دارونما) تاری دید 2 1 اختلالات گوارشی تهوع 5 2 اسهال 3 2 بزاق ترشح بیش از حد 3 1 ناراحتی معده 2 <1 اختلالات عمومی خستگی 2 1 اختلالات سیستم عصبی پارکینسونیسم پارکینسونیسم شامل اختلال خارج هرمی، پارکینسونیسم، سفتی اسکلتی عضلانی، هیپوکینزی، سفتی عضلانی، سفتی عضلانی، برادی‌کینزی، سفتی عضلانی است. آکاتیسیا شامل آکاتیزیا و بیقراری است. لرزش شامل لرزش و لرزش استراحت پارکینسونی است. دیستونی شامل دیستونی، اسپاسم عضلانی، اکولوژیراسیون، تورتیکولی است. 25 9 آرام بخش 11 4 آکاتیزیا 9 3 لرزش 6 3 سرگیجه 6 5 دیستونی 5 1 بی حالی 2 1 جدول 11 عوارض جانبی گزارش شده در 2 درصد یا بیشتر از بیماران بزرگسال تحت درمان با ریسپریدون با شیدایی دوقطبی را در دو درمان سه هفته ای با سه هفته کنترل شده با محلول کنترل شده نشان می دهد. جدول 11. عوارض جانبی در ≥2٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با ریسپریدون (و بیشتر از دارونما) با شیدایی دوقطبی در کارآزمایی‌های درمان کمکی دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، درصد بیمارانی که سیستم واکنش را گزارش می‌کنند/کلاس اندامی ریسپریدون + تثبیت‌کننده خلق و خو +1 استابلایزر Resperidone=2abilce (N=126) اختلالات قلبی تپش قلب 2 0 اختلالات گوارشی سوء هاضمه 9 8 تهوع 6 4 اسهال 6 4 ترشح بیش از حد بزاق 2 0 اختلالات عمومی درد قفسه سینه 2 1 عفونت و هجوم عفونت دستگاه ادراری 2 1 اختلالات سیستم عصبی پارکینسونیسم پارکینسونیسم شامل اختلال خارج هرمی، هیپوکینزی و برادی کینزی است. آکاتیزیا شامل هیپرکینزی و آکاتیزیا است. 14 4 آرام بخش 9 4 آکاتیزیا 8 0 سرگیجه 7 2 لرزش 6 2 بی حالی 2 1 اختلالات روانپزشکی اضطراب 3 2 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن درد حلق و حلق 5 2 سرفه 2 0 بیماران مبتلا به شیدایی دوقطبی گزارش شده با دو قطبی 5% یا بیشتر از بیماران اطفال تحت درمان با ریسپریدون با شیدایی دوقطبی در یک کارآزمایی 3 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما. جدول 12. عوارض جانبی در ≥5٪ از بیماران اطفال تحت درمان با ریسپریدون (و بیشتر از دارونما) با شیدایی دوقطبی در کارآزمایی‌های دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما درصد بیمارانی که واکنش را گزارش می‌کنند سیستم/کلاس ارگان ریسپریدون 0.5-2.5 میلی‌گرم در روز (0.5-2.5 میلی‌گرم در روز 3-5 mg Reverse) (N=61) (N=58) اختلالات چشمی تاری دید 4 7 0 اختلالات گوارشی درد شکم فوقانی 16 13 5 تهوع 16 13 7 استفراغ 10 10 5 اسهال 8 7 2 سوء هاضمه 10 3 2 ناراحتی معده 6 0 2 اختلالات عمومی خستگی 18 30 3 اختلالات متابولیسم و تغذیه افزایش اشتها 4 5 اختلالات سیستمی 7 N4 2 اختلالات عمومی سرگیجه 16 13 5 پارکینسونیسم پارکینسونیسم شامل سفتی اسکلتی عضلانی، اختلال خارج هرمی، برادی‌کینزی و سفتی نوکال است. دیستونی شامل دیستونی، اسپاسم حنجره و اسپاسم عضلانی است. آکاتیزیا شامل بی قراری و آکاتیزیا می شود. 6 12 3 دیستونی 6 5 0 آکاتیزیا 0 8 2 اختلالات روانپزشکی اضطراب 0 8 3 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن درد حلق و حلق 10 3 5 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش مضاعف Blind-O2 کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما اختلال اوتیسم جدول 13 عوارض جانبی گزارش‌شده در 5 درصد یا بیشتر از بیماران تحت درمان با ریسپریدون را فهرست می‌کند. بیماران کودکان تحت درمان برای تحریک پذیری مرتبط با اختلال اوتیسم در دو کارآزمایی 8 هفته ای، دوسوکور، کنترل شده با دارونما و یک مطالعه 6 هفته ای دوسوکور، کنترل شده با دارونما. جدول 13. عوارض جانبی در 5٪ از بیماران اطفال تحت درمان با ریسپریدون (و بیشتر از دارونما) تحت درمان برای تحریک پذیری مرتبط با اختلال اوتیستیک در کارآزمایی های دوسوکور و کنترل شده با دارونما درصد بیمارانی که سیستم واکنش را گزارش می کنند/کلاس اندامی ریسپریدون 0.5 میلی گرم در روز 0.5 0-4. (N=115) اختلالات گوارشی استفراغ 20 17 یبوست 17 6 خشکی دهان 10 4 تهوع 8 5 ترشح بیش از حد بزاق 7 1 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 31 9 پیرکسی 16 13 تشنگی 7 4 عفونت و آلودگی نازوفارنژیت 19 9 رینیت 9 7 افزایش التهاب دستگاه تنفسی 38 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی اختلالات افزایش اشتها 44 15 اختلالات سیستم عصبی آرام بخش 63 15 آب دهان 12 4 سردرد 12 10 لرزش 8 2 سرگیجه 8 2 پارکینسونیسم پارکینسونیسم شامل سفتی اسکلتی عضلانی، اختلال خارج هرمی، سفتی عضلانی، سفتی چرخ دنده و سفتی عضلانی است. 8 1 اختلالات کلیوی و ادراری شب ادراری 16 10 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 17 12 رینوره 12 10 احتقان بینی 10 4 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش 8 5 سایر عوارض جانبی مشاهده شده در سه نوبت واکنش‌های نامطلوب در تمام موارد کنترل‌شده با دارونما، کنترل‌شده فعال و برچسب باز رخ داد مطالعات ریسپریدون در بزرگسالان و بیماران اطفال اختلالات سیستم خونی و لنفاوی: کم خونی، گرانولوسیتوپنی، نوتروپنی C اختلالات آردیاک: برادی کاردی سینوسی، تاکی کاردی سینوسی، بلوک دهلیزی بطنی درجه یک، بلوک شاخه چپ، بلوک شاخه شاخه سمت راست، بلوک دهلیزی - بطنی گوش و اختلالات لابیرنت: اختلالات گوش درد غدد گوش، هیپرپرولاکتینمی اختلالات چشمی: پرخونی چشمی، ترشحات چشمی، ورم ملتحمه، چرخش چشم، ادم پلک، تورم چشم، پوسته پوسته شدن لبه پلک، خشکی چشم، افزایش اشک ریزش، فتوفوبیا، گلوکوم، کاهش حدت بینایی اختلالات گوارشی: دیسفاژیوم، مدفوع، دیسفاژیکال، مدفوع، تورم، شیلیت، آپتیالیسم اختلالات عمومی: ادم محیطی، تشنگی، اختلال راه رفتن، بیماری شبه آنفولانزا، ادم حفره ای، ادم، لرز، سستی، کسالت، ناراحتی قفسه سینه، ادم صورت، ناراحتی، ادم عمومی، سندرم ترک دارو، سردی محیطی، احساس اختلال در سیستم ایمنی و اختلالات دارویی: ذات الریه، آنفولانزا، عفونت گوش، عفونت ویروسی، فارنژیت، لوزه، برونشیت، عفونت چشم، عفونت موضعی، سیستیت، سلولیت، اوتیت میانی، اونیکومیکوز، آکارودرماتیت، برونکوپنومونی، عفونت دستگاه تنفسی، تراکئوبرونشیت، اوتیت میانی مزمن: افزایش دمای بدن، افزایش پرولاکتین خون، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، الکتروکاردیوگرام غیرطبیعی، تعداد ائوزینوفیل ها، کاهش تعداد گلبول های سفید، افزایش گلوکز خون، کاهش هموگلوبین، کاهش هماتوکریت، کاهش دمای بدن، کاهش فشار خون، افزایش ترانس آمینازها، اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کاهش اشتها، پلی دیپسی، بی اشتهایی اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: سفتی مفاصل، تورم مفاصل، درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی، وضعیت غیر طبیعی، میالژی، گردن درد، ضعف عضلانی، اختلالات سیستم عصبی رابدومیولیز: اختلال تعادل، اختلال در توجه، دیس‌آرتری، عدم پاسخگویی به محرک‌ها، سطح هوشیاری افسرده، اختلال حرکتی، حمله ایسکمیک گذرا، هماهنگی غیرطبیعی، تصادف عروق مغزی، اختلال گفتار، سنکوپ، از دست دادن هوشیاری، کم‌هوشی، دیسکینزی دیررس، دیسکینزی، ایسکمی بدخیم مغزی، ایسکمی عصبی مغزی کما، اختلالات روانی: بی قراری، بی قراری، حالت گیجی، بی خوابی میانی، عصبی بودن، اختلال خواب، بی حالی، کاهش میل جنسی، و آنورگاسمی اختلالات کلیوی و ادراری: شب ادراری، دیسوری، پولاکیوری، بی اختیاری ادراری اختلالات تولید مثل و پستان: قاعدگی نامنظم، آمنوره، ژنیکوماستی، گالاکتوره، ترشحات واژن، اختلال قاعدگی، اختلال نعوظ، انزال پسرفته، اختلال انزال، اختلال عملکرد جنسی، بزرگ شدن سینه اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: خس خس سینه، آسپیراسیون ذات الریه، احتقان سینوس، دیسفونی، سرفه مولد، احتقان ریوی، احتقان دستگاه تنفسی، رال، اختلال تنفسی، هیپرونتیلاسیون، ادم بینی اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: اریتم، تغییر رنگ پوست، ضایعات پوستی، خارش، اختلالات پوستی، راش اریتماتوز، راش پاپولار، بثورات ژنرالیزه، بثورات ماکولوپاپولار، آکنه، هیپرکراتوز، درماتیت سبورئیک اختلالات عروقی: افت فشار خون، گرگرفتگی قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی اسکیزوفرنی - بزرگسالان تقریباً 7٪ (564/39) از بیماران تحت درمان با ریسپریدون در کارآزمایی های دوسوکور و کنترل شده با دارونما، درمان را به دلیل یک واکنش جانبی قطع کردند، در مقایسه با 4٪ (10/225) که دارونما دریافت می کردند. عوارض جانبی مرتبط با قطع مصرف در 2 یا چند بیمار تحت درمان با ریسپریدون عبارت بودند از: جدول 14. عوارض جانبی مرتبط با قطع در 2 یا بیشتر بیمار بزرگسال تحت درمان با ریسپریدون در کارآزمایی های اسکیزوفرنی واکنش نامطلوب ریسپریدون 2-8 میلی گرم در روز (N=366) > 8-16 میلی گرم در روز (N=198) دارونما (N=225) .4%1% مصرف سرگیجه. 0% 0% استفراغ 0.8% 0% 0% پارکینسونیسم 0.8% 0% 0% خواب آلودگی 0.8% 0% 0% دیستونی 0.5% 0% 0% بی قراری 0.5% 0% 0% درد شکم 0.5% 0% 0% اوستاتیک افت فشار خون 0.3% 0.5% 0% آکاتیزیا 0.3% 2.0% 0% قطع برای علائم خارج هرمی (شامل پارکینسونیسم، آکاتیزیا، دیستونی و دیسکینزی دیررس) در بیماران تحت درمان با دارونما 1% و در بیماران تحت درمان با پلاسبو فعال 3.4% بود که تحت درمان با پلاسبو فعال بودند. اسکیزوفرنی - اطفال تقریباً 7٪ (7/106) از بیماران تحت درمان با ریسپریدون درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب در یک کارآزمایی دوسوکور کنترل شده با دارونما متوقف کردند، در مقایسه با 4٪ (2/54) بیماران تحت درمان با دارونما. عوارض جانبی مرتبط با قطع مصرف حداقل یک بیمار تحت درمان با ریسپریدون عبارت بودند از: سرگیجه (2%)، خواب آلودگی (1%)، آرامبخشی (1%)، بی حالی (1%)، اضطراب (1%)، اختلال تعادل (1%)، افت فشار خون (1%) و تپش قلب (1%). شیدایی دوقطبی - بزرگسالان در کارآزمایی‌های دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما با ریسپریدون به‌عنوان تک‌تراپی، تقریباً 6٪ (448/25) از بیماران تحت درمان با ریسپریدون درمان را به دلیل یک عارضه جانبی قطع کردند، در مقایسه با تقریباً 5٪ (424/19) بیماران تحت درمان با دارونما. عوارض جانبی مرتبط با قطع مصرف در بیماران تحت درمان با ریسپریدون عبارتند از: جدول 15. عوارض جانبی مرتبط با قطع دارو در 2 یا بیشتر از بیماران بزرگسال تحت درمان با ریسپریدون در کارآزمایی‌های بالینی شیدایی دوقطبی واکنش نامطلوب ریسپریدون 1-6 میلی‌گرم در روز (N=448) دارونما (N=424) پارکینسونیسم 0.4% 0% آلتارژی 0%2020. آمینوترانسفراز افزایش 0.2% 0.2% آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش 0.2% 0.2% شیدایی دوقطبی - اطفال در یک دوسوکور، کارآزمایی کنترل شده با دارونما 12% (13/111) از بیماران تحت درمان با ریسپریدون به دلیل یک واکنش جانبی متوقف شدند، در مقایسه با 7% (4/58) از بیماران تحت درمان با دارونما. عوارض جانبی مرتبط با قطع مصرف در بیش از یک بیمار اطفال تحت درمان با ریسپریدون عبارت بودند از تهوع (3%)، خواب آلودگی (2%)، آرامبخشی (2%) و استفراغ (2%). اختلال اوتیستیک - اطفال در دو کارآزمایی 8 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما در بیماران کودکان تحت درمان برای تحریک‌پذیری مرتبط با اختلال اوتیسم (156=n)، یک بیمار تحت درمان با ریسپریدون به دلیل یک واکنش نامطلوب (پارکینسونیسم) و یک بیمار تحت درمان با دارونما به دلیل یک عارضه نامطلوب قطع شد. وابستگی دوز عوارض جانبی در کارآزمایی‌های بالینی علائم اکستراپیرامیدال داده‌های دو کارآزمایی با دوز ثابت در بزرگسالان مبتلا به اسکیزوفرنی شواهدی مبنی بر ارتباط با دوز برای علائم خارج هرمی مرتبط با درمان ریسپریدون ارائه کرد. دو روش برای اندازه‌گیری علائم خارج هرمی (EPS) در یک کارآزمایی 8 هفته‌ای استفاده شد که 4 دوز ثابت ریسپریدون (2، 6، 10 و 16 میلی‌گرم در روز) را با هم مقایسه کرد، از جمله (1) نمره پارکینسونیسم (میانگین تغییر از پایه) از مقیاس رتبه‌بندی علائم اکستراپیرامیدال، و شکایات و شکایات (2) جدول 16 گروه های دوز دارونما ریسپریدون 2 میلی گرم ریسپریدون 6 میلی گرم ریسپریدون 10 میلی گرم ریسپریدون 16 میلی گرم پارکینسونیسم 1.2 0.9 1.8 2.4 2.6 EPS بروز 13% 17% 21% 21% علایم اضافی در PS اندازه گیری شد. کارآزمایی 8 هفته ای با مقایسه 5 دوز ثابت ریسپریدون (1، 4، 8، 12 و 16 میلی گرم در روز): جدول 17 گروه های دوز ریسپریدون 1 میلی گرم ریسپریدون 4 میلی گرم ریسپریدون 8 میلی گرم ریسپریدون 12 میلی گرم ریسپریدون 16 میلی گرم پارکینسونیسم 0.6 1.7 2.4 2.9 4.1 EPS بروز 7% 12% 17% اثر 18% Dystoniamp 2. انقباضات غیرطبیعی طولانی مدت گروه های عضلانی ممکن است در افراد مستعد در چند روز اول درمان رخ دهد. علائم دیستونیک عبارتند از: اسپاسم عضلات گردن، گاهی اوقات به سفت شدن گلو، مشکل در بلع، مشکل در تنفس، و/یا بیرون زدگی زبان. در حالی که این علائم می توانند در دوزهای پایین رخ دهند، اما با قدرت بالا و در دوزهای بالاتر داروهای نسل اول آنتی سایکوتیک، اغلب و با شدت بیشتری بروز می کنند. خطر ابتلا به دیستونی حاد در مردان و گروه های سنی جوان تر مشاهده می شود. سایر عوارض جانبی داده‌های عوارض جانبی که توسط یک چک لیست برای عوارض جانبی از یک مطالعه بزرگ که 5 دوز ثابت ریسپریدون (1، 4، 8، 12 و 16 میلی‌گرم در روز) را با هم مقایسه کرده بود، برای ارتباط با دوز عوارض جانبی بررسی شد. آزمون کوکران-آرمیتاژ برای روند در این داده ها روند مثبت (05/0p<) را برای واکنش های جانبی زیر نشان داد: خواب آلودگی، اختلال بینایی، سرگیجه، تپش قلب، افزایش وزن، اختلال نعوظ، اختلال انزال، عملکرد جنسی غیر طبیعی، خستگی، و تغییر رنگ پوست. تغییرات در افزایش وزن بدن در کارآزمایی‌های کنترل‌شده کوتاه‌مدت و مطالعات کنترل‌نشده طولانی‌مدت در بیماران بزرگسال و اطفال مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، واکنش‌های نامطلوب (6) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.4) مراجعه کنید. تغییرات در پارامترهای ECG بین مقایسه‌های گروهی برای کارآزمایی‌های تلفیقی کنترل‌شده با دارونما در بزرگسالان، تفاوت آماری معنی‌داری بین ریسپریدون و دارونما در میانگین تغییرات نسبت به پایه در پارامترهای ECG، از جمله فواصل QT، QTc، و PR و ضربان قلب نشان نداد. هنگامی که تمام دوزهای ریسپریدون از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده در چندین نشانه جمع‌آوری شدند، میانگین افزایش ضربان قلب 1 ضربه در دقیقه در مقایسه با عدم تغییر برای بیماران دارونما مشاهده شد. در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت اسکیزوفرنی، دوزهای بالاتر ریسپریدون (16-8 میلی‌گرم در روز) با افزایش میانگین ضربان قلب در مقایسه با دارونما (4-6 ضربه در دقیقه) همراه بود. در کارآزمایی‌های تلفیقی مانیا حاد کنترل‌شده با دارونما در بزرگسالان، کاهش‌های کوچکی در میانگین ضربان قلب وجود داشت که در بین تمام گروه‌های درمانی مشابه بود. در دو کارآزمایی کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به اختلال اوتیسم (سنین 5 تا 16 سال) میانگین تغییرات ضربان قلب افزایش 8.4 ضربه در دقیقه در گروه ریسپریدون و 6.5 ضربه در دقیقه در گروه دارونما بود. هیچ تغییر قابل توجه دیگری در ECG وجود نداشت. در یک کارآزمایی مانیا حاد کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان (10-17 سال)، هیچ تغییر قابل توجهی در پارامترهای ECG وجود نداشت، به جز اثر ریسپریدون برای افزایش موقت ضربان نبض (<6 ضربه در دقیقه). در دو کارآزمایی کنترل‌شده اسکیزوفرنی در نوجوانان (17-13 سال)، هیچ تغییر معنی‌داری از نظر بالینی در پارامترهای ECG از جمله فاصله QT اصلاح‌شده بین گروه‌های درمان یا در گروه‌های درمان در طول زمان وجود نداشت.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید ریسپریدون شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این عوارض جانبی عبارتند از: آلوپسی، واکنش آنافیلاکتیک، آنژیوادم، فیبریلاسیون دهلیزی، ایست قلبی ریوی، کاتاتونی، کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به اختلال در متابولیسم گلوکز، دیسگوزی، هیپوگلیسمی، هیپوترمی، ایلئوس، ترشح نامناسب هورمون ضد ادرار، انسداد پانکریت، انسداد روده آدنوم، بلوغ زودرس، آمبولی ریه، طولانی شدن QT، خواب سندرم آپنه، خواب آلودگی، سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز سمی اپیدرمی (SJS/TEN)، مرگ ناگهانی، ترومبوسیتوپنی، پورپورای ترومبوسیتوپنی ترومبوتیک، احتباس ادرار و مسمومیت با آب. موارد پس از بازاریابی علائم خارج هرمی (دیستونی و دیسکینزی) در بیمارانی که همزمان متیل فنیدات و ریسپریدون مصرف می‌کردند، در صورت افزایش یا کاهش دوز، شروع یا قطع هر دو یا هر دو دارو گزارش شده است.

بارداری: ممکن است باعث علائم خارج هرمی و/یا ترک در نوزادانی شود که در معرض سه ماهه سوم قرار دارند. (8.1)

8.1 Pregnancy Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to atypical antipsychotics, including risperidone, during pregnancy. Healthcare providers are encouraged to register patients by contacting the National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics at 1-866-961-2388 or online at http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/. Risk Summary Neonates exposed to antipsychotic drugs during the third trimester of pregnancy are at risk for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms following delivery (see Clinical Considerations ) . Overall, available data from published epidemiologic studies of pregnant women exposed to risperidone have not established a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes (see Data) . There are risks to the mother associated with untreated schizophrenia or bipolar I disorder and with exposure to antipsychotics, including risperidone, during pregnancy (see Clinical Considerations ).

8.4 Pediatric Use Increased stillbirths and decreased birth weight occurred after oral risperidone administration to pregnant rats at 1.5-times the MRHD based on mg/m 2 body surface area. Learning was impaired in offspring of rats when the dams were dosed at 0.6-times the MRHD and offspring mortality increased at doses 0.1 to 3 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively. Clinical Considerations Disease-associated maternal and/or embryo/fetal risk There is a risk to the mother from untreated schizophrenia or bipolar I disorder, including increased risk of relapse, hospitalization, and suicide. Schizophrenia and bipolar I disorder are associated with increased adverse perinatal outcomes, including preterm birth. It is not known if this is a direct result of the illness or other comorbid factors. Fetal/Neonatal Adverse Reactions Extrapyramidal and/or withdrawal symptoms, including agitation, hypertonia, hypotonia, tremor, somnolence, respiratory distress, and feeding disorder have been reported in neonates who were exposed to antipsychotic drugs, including risperidone, during the third trimester of pregnancy. These symptoms have varied in severity. Monitor neonates for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms and manage symptoms appropriately. Some neonates recovered within hours or days without specific treatment; others required prolonged hospitalization. Data Human Data Published data from observational studies, birth registries, and case reports on the use of atypical antipsychotics during pregnancy do not report a clear association with antipsychotics and major birth defects. A prospective observational study including 6 women treated with risperidone demonstrated placental passage of risperidone. A retrospective cohort study from a Medicaid database of 9258 women exposed to antipsychotics during pregnancy did not indicate an overall increased risk for major birth defects. There was a small increase in the risk of major birth defects (RR=1.26, 95% CI 1.02-1.56) and of cardiac malformations (RR=1.26, 95% CI 0.88-1.81) in a subgroup of 1566 women exposed to risperidone during the first trimester of pregnancy; however, there is no mechanism of action to explain the difference in malformation rates. Animal Data Oral administration of risperidone to pregnant mice during organogenesis caused cleft palate at 10 mg/kg/day which is 3 times the MRHD of 16 mg/day based on mg/m 2 body surface area: maternal toxicity occurred at 4 times the MRHD. Risperidone was not teratogenic when administered orally to rats at 0.6 to 10 mg/kg/day and rabbits at 0.3 to 5 mg/kg/day, which are up to 6 times the MRHD of 16 mg/day risperidone based on mg/m 2 body surface area. Learning was impaired in offspring of rats dosed orally throughout pregnancy at 1 mg/kg/day which is 0.6 times the MRHD and neuronal cell death increased in fetal brains of offspring of rats dosed during pregnancy at 1 and 2 mg/kg/day which are 0.6 and 1.2 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area; postnatal development and growth of the offspring were also delayed. Rat offspring mortality increased during the first 4 days of lactation when pregnant rats were dosed throughout gestation at 0.16 to 5 mg/kg/day which are 0.1 to 3 times the MRHD of 16 mg/day based on mg/m 2 body surface area. It is not known whether these deaths were due to a direct effect on the fetuses or pups or to effects on the dams; a no-effect dose could not be determined. The rate of stillbirths was increased at 2.5 mg/kg or 1.5 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area. In a rat cross-fostering study the number of live offspring was decreased, the number of stillbirths increased, and the birth weight was decreased in offspring of drug-treated pregnant rats. In addition, the number of deaths increased by Day 1 among offspring of drug-treated pregnant rats, regardless of whether or not the offspring were cross- fostered. Risperidone also appeared to impair maternal behavior in that offspring body weight gain and survival (from Day 1 to 4 of lactation) were reduced in offspring born to control but reared by drug-treated dams. All of these effects occurred at 5 mg/kg which is 3 times the MRHD based on mg/m 2 and the only dose tested in the study.

8.2 Labor and Delivery Risk Summary Limited data from published literature reports the presence of risperidone and its metabolite, 9-hydroxyrisperidone, in human breast milk at relative infant dose ranging between 2.3% and 4.7% of the maternal weight-adjusted dosage. There are reports of sedation, failure to thrive, jitteriness, and extrapyramidal symptoms (tremors and abnormal muscle movements) in breastfed infants exposed to risperidone (see Clinical Considerations ). There is no information on the effects of risperidone on milk production. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for risperidone and any potential adverse effects on the breastfed child from risperidone or from the mother’s underlying condition. Clinical Considerations Infants exposed to risperidone through breastmilk should be monitored for excess sedation, failure to thrive, jitteriness, and extrapyramidal symptoms (tremors and abnormal muscle movements).

8.3 ناباروری مادران شیرده زنان بر اساس عملکرد فارماکولوژیک ریسپریدون (آنتاگونیسم گیرنده D2)، درمان با ریسپریدون ممکن است منجر به افزایش سطح پرولاکتین سرم شود که ممکن است منجر به کاهش برگشت پذیر باروری در زنان با پتانسیل باروری شود [به هشدارها و پیش احتیاطی ها مراجعه کنید] (5.6).

8.4 Pediatric Use Approved Pediatric Indications Schizophrenia The efficacy and safety of risperidone in the treatment of schizophrenia were demonstrated in 417 adolescents, aged 13 to 17 years, in two short-term (6 and 8 weeks, respectively) double-blind controlled trials [see Indications and Usage (1.1) , Adverse Reactions (6.1) , and Clinical Studies (14.1) ]. Additional safety and efficacy information was also assessed in one long-term (6-month) open-label extension study in 284 of these adolescent patients with schizophrenia. Safety and effectiveness of risperidone in children less than 13 years of age with schizophrenia have not been established. Bipolar I Disorder The efficacy and safety of risperidone in the short-term treatment of acute manic or mixed episodes associated with Bipolar I Disorder in 169 children and adolescent patients, aged 10 to 17 years, were demonstrated in one double-blind, placebo- controlled, 3-week trial [see Indications and Usage (1.2), Adverse Reactions (6.1), and Clinical Studies (14.2) ]. Safety and effectiveness of risperidone in children less than 10 years of age with bipolar disorder have not been established. Autistic Disorder The efficacy and safety of risperidone in the treatment of irritability associated with autistic disorder were established in two 8-week, double-blind, placebo-controlled trials in 156 children and adolescent patients, aged 5 to 16 years [see Indications and Usage (1.3) , Adverse Reactions (6.1) and Clinical Studies (14.4) ]. Additional safety information was also assessed in a long-term study in patients with autistic disorder, or in short- and long-term studies in more than 1200 pediatric patients with psychiatric disorders other than autistic disorder, schizophrenia, or bipolar mania who were of similar age and weight, and who received similar dosages of risperidone as patients treated for irritability associated with autistic disorder. A third study was a 6-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose study to evaluate the efficacy and safety of a lower than recommended dose of risperidone in subjects 5 to 17 years of age with autistic disorder and associated irritability, and related behavioral symptoms. There were two weight-based, fixed doses of risperidone (high-dose and low-dose). The high dose was 1.25 mg per day for patients weighing 20 to < 45 kg, and it was 1.75 mg per day for patients weighing > 45 kg. The low dose was 0.125 mg per day for patients for patients weighing 20 to < 45 kg, and it was 0.175 mg per day for patients weighing > 45 kg. The study demonstrated the efficacy of high-dose risperidone, but it did not demonstrate efficacy for low-dose risperidone. Adverse Reactions in Pediatric Patients Tardive Dyskinesia In clinical trials in 1885 children and adolescents treated with risperidone, 2 (0.1%) patients were reported to have tardive dyskinesia, which resolved on discontinuation of risperidone treatment [see also Warnings and Precautions (5.4) ] . Weight Gain Weight gain has been observed in children and adolescents during treatment with risperidone. Clinical monitoring of weight is recommended during treatment. Data derive from short-term placebo-controlled trials and longer-term uncontrolled studies in pediatric patients (ages 5 to 17 years) with schizophrenia, bipolar disorder, autistic disorder, or other psychiatric disorders. In the short-term trials (3 to 8 weeks), the mean weight gain for risperidone-treated patients was 2 kg, compared to 0.6 kg for placebo-treated patients. In these trials, approximately 33% of the risperidone group had weight gain >7%, compared to 7% in the placebo group. In longer-term, uncontrolled, open-label pediatric studies, the mean weight gain was 5.5 kg at Week 24 and 8 kg at Week 48 [see Warnings and Precautions (5.5) and Adverse Reactions (6.1) ]. Somnolence Somnolence was frequently observed in placebo-controlled clinical trials of pediatric patients with autistic disorder. Most cases were mild or moderate in severity. These events were most often of early onset with peak incidence occurring during the first two weeks of treatment, and transient with a median duration of 16 days. Somnolence was the most commonly observed adverse reaction in the clinical trial of bipolar disorder in children and adolescents, as well as in the schizophrenia trials in adolescents. As was seen in the autistic disorder trials, these adverse reactions were most often of early onset and transient in duration [see Adverse Reactions (6.1 and 6.2) ] . Patients experiencing persistent somnolence may benefit from a change in dosing regimen [see Dosage and Administration (2.1, 2.2, and 2.3) ]. Hyperprolactinemia Risperidone has been shown to elevate prolactin levels in children and adolescents as well as in adults [see Warnings and Precautions (5.6) ]. In double-blind, placebo-controlled studies of up to 8 weeks duration in children and adolescents (aged 5 to 17 years) with autistic disorder or psychiatric disorders other than autistic disorder, schizophrenia, or bipolar mania, 49% of patients who received risperidone had elevated prolactin levels compared to 2% of patients who received placebo. Similarly, in placebo-controlled trials in children and adolescents (aged 10 to 17 years) with bipolar disorder, or adolescents (aged 13 to 17 years) with schizophrenia, 82-87% of patients who received risperidone had elevated levels of prolactin compared to 3-7% of patients on placebo. Increases were dose-dependent and generally greater in females than in males across indications. In clinical trials in 1885 children and adolescents, galactorrhea was reported in 0.8% of risperidone-treated patients and gynecomastia was reported in 2.3% of risperidone-treated patients. Growth and Sexual Maturation The long-term effects of risperidone on growth and sexual maturation have not been fully evaluated in children and adolescents. Juvenile Animal Studies Juvenile dogs were treated with oral risperidone from weeks 10 to 50 of age (equivalent to the period of childhood through adolescence in humans), at doses of 0.31, 1.25, or 5 mg/kg/day, which are 1.2, 3.4, and 13.5 times the MRHD of 6 mg/day for children, based on mg/m 2 body surface area. Bone length and density were decreased with a no-effect dose of 0.31 mg/kg/day; this dose produced plasma AUC of risperidone plus its active metabolite paliperidone (9-hydroxy-risperidone) that were similar to those in children and adolescents receiving the MRHD of 6 mg/day. In addition, sexual maturation was delayed at all doses in both males and females. The above effects showed little or no reversibility in females after a 12 week drug-free recovery period. Juvenile rats, treated with oral risperidone from days 12 to 50 of age (equivalent to the period of infancy through adolescence in humans) showed impaired learning and memory performance (reversible only in females), with a no-effect dose of 0.63 mg/kg/day which is 0.5 times the MRHD of 6 mg/day for children, based on mg/m 2 body surface area. This dose produced plasma AUC of risperidone plus paliperidone about half the exposure observed in humans at the MRHD. No other consistent effects on neurobehavioral or reproductive development were seen up to the highest tested dose of 1.25 mg/kg/day which is 1 time the MRHD and produced plasma AUC of risperidone plus paliperidone that were about two thirds of those observed in humans at the MRHD of 6 mg/day for children.

8.5 Geriatric Use Clinical studies of risperidone in the treatment of schizophrenia did not include sufficient numbers of patients aged 65 and over to determine whether or not they respond differently than younger patients. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between elderly and younger patients. In general, a lower starting dose is recommended for an elderly patient, reflecting a decreased pharmacokinetic clearance in the elderly, as well as a greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy [see Clinical Pharmacology (12.3) and Dosage and Administration (2.4 , 2.5) ]. While elderly patients exhibit a greater tendency to orthostatic hypotension, its risk in the elderly may be minimized by limiting the initial dose to 0.5 mg twice daily followed by careful titration [see Warnings and Precautions (5.7) ]. Monitoring of orthostatic vital signs should be considered in patients for whom this is of concern. This drug is substantially excreted by the kidneys, and the risk of toxic reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to monitor renal function [see Dosage and Administration (2.4) ].

8.6 Renal Impairment In patients with moderate to severe (Clcr 59 to 15 mL/min) renal disease, clearance of the sum of risperidone and its active metabolite decreased by 60%, compared to young healthy subjects. Risperidone doses should be reduced in patients with renal disease [see Dosage and Administration (2.4) ].

8.7 Hepatic Impairment While the pharmacokinetics of risperidone in subjects with liver disease were comparable to those in young healthy subjects, the mean free fraction of risperidone in plasma was increased by about 35% because of the diminished concentration of both albumin and α1-acid glycoprotein. Risperidone doses should be reduced in patients with liver disease [see Dosage and Administration (2.4) ].

8.8 Patients with Parkinson's Disease or Lewy Body Dementia Patients with Parkinson’s Disease or Dementia with Lewy Bodies can experience increased sensitivity to risperidone. Manifestations can include confusion, obtundation, postural instability with frequent falls, extrapyramidal symptoms, and clinical features consistent with neuroleptic malignant syndrome.

Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to atypical antipsychotics, including risperidone, during pregnancy. Healthcare providers are encouraged to register patients by contacting the National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics at 1-866-961-2388 or online at http://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/. Risk Summary Neonates exposed to antipsychotic drugs during the third trimester of pregnancy are at risk for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms following delivery (see Clinical Considerations ) . Overall, available data from published epidemiologic studies of pregnant women exposed to risperidone have not established a drug-associated risk of major birth defects, miscarriage, or adverse maternal or fetal outcomes (see Data) . There are risks to the mother associated with untreated schizophrenia or bipolar I disorder and with exposure to antipsychotics, including risperidone, during pregnancy (see Clinical Considerations ).

8.4 Pediatric Use Increased stillbirths and decreased birth weight occurred after oral risperidone administration to pregnant rats at 1.5-times the MRHD based on mg/m 2 body surface area. Learning was impaired in offspring of rats when the dams were dosed at 0.6-times the MRHD and offspring mortality increased at doses 0.1 to 3 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively. Clinical Considerations Disease-associated maternal and/or embryo/fetal risk There is a risk to the mother from untreated schizophrenia or bipolar I disorder, including increased risk of relapse, hospitalization, and suicide. Schizophrenia and bipolar I disorder are associated with increased adverse perinatal outcomes, including preterm birth. It is not known if this is a direct result of the illness or other comorbid factors. Fetal/Neonatal Adverse Reactions Extrapyramidal and/or withdrawal symptoms, including agitation, hypertonia, hypotonia, tremor, somnolence, respiratory distress, and feeding disorder have been reported in neonates who were exposed to antipsychotic drugs, including risperidone, during the third trimester of pregnancy. These symptoms have varied in severity. Monitor neonates for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms and manage symptoms appropriately. Some neonates recovered within hours or days without specific treatment; others required prolonged hospitalization. Data Human Data Published data from observational studies, birth registries, and case reports on the use of atypical antipsychotics during pregnancy do not report a clear association with antipsychotics and major birth defects. A prospective observational study including 6 women treated with risperidone demonstrated placental passage of risperidone. A retrospective cohort study from a Medicaid database of 9258 women exposed to antipsychotics during pregnancy did not indicate an overall increased risk for major birth defects. There was a small increase in the risk of major birth defects (RR=1.26, 95% CI 1.02-1.56) and of cardiac malformations (RR=1.26, 95% CI 0.88-1.81) in a subgroup of 1566 women exposed to risperidone during the first trimester of pregnancy; however, there is no mechanism of action to explain the difference in malformation rates. Animal Data Oral administration of risperidone to pregnant mice during organogenesis caused cleft palate at 10 mg/kg/day which is 3 times the MRHD of 16 mg/day based on mg/m 2 body surface area: maternal toxicity occurred at 4 times the MRHD. Risperidone was not teratogenic when administered orally to rats at 0.6 to 10 mg/kg/day and rabbits at 0.3 to 5 mg/kg/day, which are up to 6 times the MRHD of 16 mg/day risperidone based on mg/m 2 body surface area. Learning was impaired in offspring of rats dosed orally throughout pregnancy at 1 mg/kg/day which is 0.6 times the MRHD and neuronal cell death increased in fetal brains of offspring of rats dosed during pregnancy at 1 and 2 mg/kg/day which are 0.6 and 1.2 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area; postnatal development and growth of the offspring were also delayed. Rat offspring mortality increased during the first 4 days of lactation when pregnant rats were dosed throughout gestation at 0.16 to 5 mg/kg/day which are 0.1 to 3 times the MRHD of 16 mg/day based on mg/m 2 body surface area. It is not known whether these deaths were due to a direct effect on the fetuses or pups or to effects on the dams; a no-effect dose could not be determined. The rate of stillbirths was increased at 2.5 mg/kg or 1.5 times the MRHD based on mg/m 2 body surface area. In a rat cross-fostering study the number of live offspring was decreased, the number of stillbirths increased, and the birth weight was decreased in offspring of drug-treated pregnant rats. In addition, the number of deaths increased by Day 1 among offspring of drug-treated pregnant rats, regardless of whether or not the offspring were cross- fostered. Risperidone also appeared to impair maternal behavior in that offspring body weight gain and survival (from Day 1 to 4 of lactation) were reduced in offspring born to control but reared by drug-treated dams. All of these effects occurred at 5 mg/kg which is 3 times the MRHD based on mg/m 2 and the only dose tested in the study.

Approved Pediatric Indications Schizophrenia The efficacy and safety of risperidone in the treatment of schizophrenia were demonstrated in 417 adolescents, aged 13 to 17 years, in two short-term (6 and 8 weeks, respectively) double-blind controlled trials [see Indications and Usage (1.1) , Adverse Reactions (6.1) , and Clinical Studies (14.1) ]. Additional safety and efficacy information was also assessed in one long-term (6-month) open-label extension study in 284 of these adolescent patients with schizophrenia. Safety and effectiveness of risperidone in children less than 13 years of age with schizophrenia have not been established. Bipolar I Disorder The efficacy and safety of risperidone in the short-term treatment of acute manic or mixed episodes associated with Bipolar I Disorder in 169 children and adolescent patients, aged 10 to 17 years, were demonstrated in one double-blind, placebo- controlled, 3-week trial [see Indications and Usage (1.2), Adverse Reactions (6.1), and Clinical Studies (14.2) ]. Safety and effectiveness of risperidone in children less than 10 years of age with bipolar disorder have not been established. Autistic Disorder The efficacy and safety of risperidone in the treatment of irritability associated with autistic disorder were established in two 8-week, double-blind, placebo-controlled trials in 156 children and adolescent patients, aged 5 to 16 years [see Indications and Usage (1.3) , Adverse Reactions (6.1) and Clinical Studies (14.4) ]. Additional safety information was also assessed in a long-term study in patients with autistic disorder, or in short- and long-term studies in more than 1200 pediatric patients with psychiatric disorders other than autistic disorder, schizophrenia, or bipolar mania who were of similar age and weight, and who received similar dosages of risperidone as patients treated for irritability associated with autistic disorder. A third study was a 6-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose study to evaluate the efficacy and safety of a lower than recommended dose of risperidone in subjects 5 to 17 years of age with autistic disorder and associated irritability, and related behavioral symptoms. There were two weight-based, fixed doses of risperidone (high-dose and low-dose). The high dose was 1.25 mg per day for patients weighing 20 to < 45 kg, and it was 1.75 mg per day for patients weighing > 45 kg. The low dose was 0.125 mg per day for patients for patients weighing 20 to < 45 kg, and it was 0.175 mg per day for patients weighing > 45 kg. The study demonstrated the efficacy of high-dose risperidone, but it did not demonstrate efficacy for low-dose risperidone. Adverse Reactions in Pediatric Patients Tardive Dyskinesia In clinical trials in 1885 children and adolescents treated with risperidone, 2 (0.1%) patients were reported to have tardive dyskinesia, which resolved on discontinuation of risperidone treatment [see also Warnings and Precautions (5.4) ] . Weight Gain Weight gain has been observed in children and adolescents during treatment with risperidone. Clinical monitoring of weight is recommended during treatment. Data derive from short-term placebo-controlled trials and longer-term uncontrolled studies in pediatric patients (ages 5 to 17 years) with schizophrenia, bipolar disorder, autistic disorder, or other psychiatric disorders. In the short-term trials (3 to 8 weeks), the mean weight gain for risperidone-treated patients was 2 kg, compared to 0.6 kg for placebo-treated patients. In these trials, approximately 33% of the risperidone group had weight gain >7%, compared to 7% in the placebo group. In longer-term, uncontrolled, open-label pediatric studies, the mean weight gain was 5.5 kg at Week 24 and 8 kg at Week 48 [see Warnings and Precautions (5.5) and Adverse Reactions (6.1) ]. Somnolence Somnolence was frequently observed in placebo-controlled clinical trials of pediatric patients with autistic disorder. Most cases were mild or moderate in severity. These events were most often of early onset with peak incidence occurring during the first two weeks of treatment, and transient with a median duration of 16 days. Somnolence was the most commonly observed adverse reaction in the clinical trial of bipolar disorder in children and adolescents, as well as in the schizophrenia trials in adolescents. As was seen in the autistic disorder trials, these adverse reactions were most often of early onset and transient in duration [see Adverse Reactions (6.1 and 6.2) ] . Patients experiencing persistent somnolence may benefit from a change in dosing regimen [see Dosage and Administration (2.1, 2.2, and 2.3) ]. Hyperprolactinemia Risperidone has been shown to elevate prolactin levels in children and adolescents as well as in adults [see Warnings and Precautions (5.6) ]. In double-blind, placebo-controlled studies of up to 8 weeks duration in children and adolescents (aged 5 to 17 years) with autistic disorder or psychiatric disorders other than autistic disorder, schizophrenia, or bipolar mania, 49% of patients who received risperidone had elevated prolactin levels compared to 2% of patients who received placebo. Similarly, in placebo-controlled trials in children and adolescents (aged 10 to 17 years) with bipolar disorder, or adolescents (aged 13 to 17 years) with schizophrenia, 82-87% of patients who received risperidone had elevated levels of prolactin compared to 3-7% of patients on placebo. Increases were dose-dependent and generally greater in females than in males across indications. In clinical trials in 1885 children and adolescents, galactorrhea was reported in 0.8% of risperidone-treated patients and gynecomastia was reported in 2.3% of risperidone-treated patients. Growth and Sexual Maturation The long-term effects of risperidone on growth and sexual maturation have not been fully evaluated in children and adolescents. Juvenile Animal Studies Juvenile dogs were treated with oral risperidone from weeks 10 to 50 of age (equivalent to the period of childhood through adolescence in humans), at doses of 0.31, 1.25, or 5 mg/kg/day, which are 1.2, 3.4, and 13.5 times the MRHD of 6 mg/day for children, based on mg/m 2 body surface area. Bone length and density were decreased with a no-effect dose of 0.31 mg/kg/day; this dose produced plasma AUC of risperidone plus its active metabolite paliperidone (9-hydroxy-risperidone) that were similar to those in children and adolescents receiving the MRHD of 6 mg/day. In addition, sexual maturation was delayed at all doses in both males and females. The above effects showed little or no reversibility in females after a 12 week drug-free recovery period. Juvenile rats, treated with oral risperidone from days 12 to 50 of age (equivalent to the period of infancy through adolescence in humans) showed impaired learning and memory performance (reversible only in females), with a no-effect dose of 0.63 mg/kg/day which is 0.5 times the MRHD of 6 mg/day for children, based on mg/m 2 body surface area. This dose produced plasma AUC of risperidone plus paliperidone about half the exposure observed in humans at the MRHD. No other consistent effects on neurobehavioral or reproductive development were seen up to the highest tested dose of 1.25 mg/kg/day which is 1 time the MRHD and produced plasma AUC of risperidone plus paliperidone that were about two thirds of those observed in humans at the MRHD of 6 mg/day for children.

12.1 Mechanism of Action The mechanism of action of risperidone in schizophrenia is unclear. The drug’s therapeutic activity in schizophrenia could be mediated through a combination of dopamine Type 2 (D2) and serotonin Type 2 (5HT2) receptor antagonism. The clinical effect from risperidone results from the combined concentrations of risperidone and its major metabolite, 9-hydroxyrisperidone (paliperidone) [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Antagonism at receptors other than D2 and 5HT2 may explain some of the other effects of risperidone [see Clinical Pharmacology (12.1) ].

12.2 Pharmacodynamics Risperidone is a monoaminergic antagonist with high affinity (Ki of 0.12 to 7.3 nM) for the serotonin Type 2 (5HT2), dopamine Type 2 (D2), α1 and α2 adrenergic, and H1 histaminergic receptors. Risperidone showed low to moderate affinity (Ki of 47 to 253 nM) for the serotonin 5HT1C, 5HT1D, and 5HT1A receptors, weak affinity (Ki of 620 to 800 nM) for the dopamine D1 and haloperidol-sensitive sigma site, and no affinity (when tested at concentrations >10 -5 M) for cholinergic muscarinic or β1 and β2 adrenergic receptors.

12.3 Pharmacokinetics Absorption Risperidone is well absorbed. The absolute oral bioavailability of risperidone is 70% (CV=25%). The relative oral bioavailability of risperidone from a tablet is 94% (CV=10%) when compared to a solution. Pharmacokinetic studies showed that risperidone orally disintegrating tablets and risperidone oral solution are bioequivalent to risperidone tablets. Plasma concentrations of risperidone, its major metabolite, 9-hydroxyrisperidone, and risperidone plus 9-hydroxyrisperidone are dose proportional over the dosing range of 1 to 16 mg daily (0.5 to 8 mg twice daily). Following oral administration of solution, mean peak plasma concentrations of risperidone occurred at about 1 hour. Peak concentrations of 9-hydroxyrisperidone occurred at about 3 hours in extensive metabolizers, and 17 hours in poor metabolizers. Steady-state concentrations of risperidone are reached in 1 day in extensive metabolizers and would be expected to reach steady-state in about 5 days in poor metabolizers. Steady-state concentrations of 9-hydroxyrisperidone are reached in 5 to 6 days (measured in extensive metabolizers). Food Effect Food does not affect either the rate or extent of absorption of risperidone. Thus, risperidone can be given with or without meals. Distribution Risperidone is rapidly distributed. The volume of distribution is 1 - 2 L/kg. In plasma, risperidone is bound to albumin and α1-acid glycoprotein. The plasma protein binding of risperidone is approximately 90%, and that of its major metabolite, 9-hydroxyrisperidone, is 77%. Neither risperidone nor 9-hydroxyrisperidone displaces each other from plasma binding sites. High therapeutic concentrations of sulfamethazine (100 mcg/mL), warfarin (10 mcg/mL), and carbamazepine (10 mcg/mL) caused only a slight increase in the free fraction of risperidone at 10 ng/mL and 9-hydroxyrisperidone at 50 ng/mL, changes of unknown clinical significance. Elimination Metabolism Risperidone is extensively metabolized in the liver. The main metabolic pathway is through hydroxylation of risperidone to 9-hydroxyrisperidone by the enzyme, CYP 2D6. A minor metabolic pathway is through N-dealkylation. The main metabolite, 9-hydroxyrisperidone, has similar pharmacological activity as risperidone. Consequently, the clinical effect of the drug results from the combined concentrations of risperidone plus 9-hydroxyrisperidone. CYP 2D6, also called debrisoquin hydroxylase, is the enzyme responsible for metabolism of many neuroleptics, antidepressants, antiarrhythmics, and other drugs. CYP 2D6 is subject to genetic polymorphism (about 6%-8% of Caucasians, and a very low percentage of Asians, have little or no activity and are “poor metabolizers”) and to inhibition by a variety of substrates and some non-substrates, notably quinidine. Extensive CYP 2D6 metabolizers convert risperidone rapidly into 9-hydroxyrisperidone, whereas poor CYP 2D6 metabolizers convert it much more slowly. Although extensive metabolizers have lower risperidone and higher 9-hydroxyrisperidone concentrations than poor metabolizers, the pharmacokinetics of risperidone and 9-hydroxyrisperidone combined, after single and multiple doses, are similar in extensive and poor metabolizers. Excretion Risperidone and its metabolites are eliminated via the urine and, to a much lesser extent, via the feces. As illustrated by a mass balance study of a single 1 mg oral dose of 14C-risperidone administered as solution to three healthy male volunteers, total recovery of radioactivity at 1 week was 84%, including 70% in the urine and 14% in the feces. The apparent half-life of risperidone was 3 hours (CV=30%) in extensive metabolizers and 20 hours (CV=40%) in poor metabolizers. The apparent half-life of 9- hydroxyrisperidone was about 21 hours (CV=20%) in extensive metabolizers and 30 hours (CV=25%) in poor metabolizers. The pharmacokinetics of risperidone and 9-hydroxyrisperidone combined, after single and multiple doses, were similar in extensive and poor metabolizers, with an overall mean elimination half-life of about 20 hours. Drug Interaction Studies Risperidone could be subject to two kinds of drug-drug interactions. First, inhibitors of CYP 2D6 interfere with conversion of risperidone to 9-hydroxyrisperidone [see Drug Interactions (7) ] . This occurs with quinidine, giving essentially all recipients a risperidone pharmacokinetic profile typical of poor metabolizers. The therapeutic benefits and adverse effects of risperidone in patients receiving quinidine have not been evaluated, but observations in a modest number (n≅70) of poor metabolizers given risperidone do not suggest important differences between poor and extensive metabolizers. Second, co-administration of known enzyme inducers (e.g., carbamazepine, phenytoin, rifampin, and phenobarbital) with risperidone may cause a decrease in the combined plasma concentrations of risperidone and 9-hydroxyrisperidone [see Drug Interactions (7) ] . It would also be possible for risperidone to interfere with metabolism of other drugs metabolized by CYP 2D6. Relatively weak binding of risperidone to the enzyme suggests this is unlikely [see Drug Interactions (7) ]. In vitro studies indicate that risperidone is a relatively weak inhibitor of CYP 2D6. Therefore, risperidone is not expected to substantially inhibit the clearance of drugs that are metabolized by this enzymatic pathway. In drug interaction studies, risperidone did not significantly affect the pharmacokinetics of donepezil and galantamine, which are metabolized by CYP 2D6. In vitro studies demonstrated that drugs metabolized by other CYP isozymes, including 1A1, 1A2, 2C9, 2C19, and 3A4, are only weak inhibitors of risperidone metabolism. Specific Populations Renal and Hepatic Impairment [See Use in Specific Populations (8.6 and 8.7) ]. Elderly In healthy elderly subjects, renal clearance of both risperidone and 9-hydroxyrisperidone was decreased, and elimination half-lives were prolonged compared to young healthy subjects. Dosing should be modified accordingly in the elderly patients [see Use in Specific Populations (8.5) ]. Pediatric The pharmacokinetics of risperidone and 9-hydroxyrisperidone in children were similar to those in adults after correcting for the difference in body weight. Race and Gender Effects No specific pharmacokinetic study was conducted to investigate race and gender effects, but a population pharmacokinetic analysis did not identify important differences in the disposition of risperidone due to gender (whether corrected for body weight or not) or race.

Absorption Risperidone is well absorbed. The absolute oral bioavailability of risperidone is 70% (CV=25%). The relative oral bioavailability of risperidone from a tablet is 94% (CV=10%) when compared to a solution. Pharmacokinetic studies showed that risperidone orally disintegrating tablets and risperidone oral solution are bioequivalent to risperidone tablets. Plasma concentrations of risperidone, its major metabolite, 9-hydroxyrisperidone, and risperidone plus 9-hydroxyrisperidone are dose proportional over the dosing range of 1 to 16 mg daily (0.5 to 8 mg twice daily). Following oral administration of solution, mean peak plasma concentrations of risperidone occurred at about 1 hour. Peak concentrations of 9-hydroxyrisperidone occurred at about 3 hours in extensive metabolizers, and 17 hours in poor metabolizers. Steady-state concentrations of risperidone are reached in 1 day in extensive metabolizers and would be expected to reach steady-state in about 5 days in poor metabolizers. Steady-state concentrations of 9-hydroxyrisperidone are reached in 5 to 6 days (measured in extensive metabolizers). Food Effect Food does not affect either the rate or extent of absorption of risperidone. Thus, risperidone can be given with or without meals. Distribution Risperidone is rapidly distributed. The volume of distribution is 1 - 2 L/kg. In plasma, risperidone is bound to albumin and α1-acid glycoprotein. The plasma protein binding of risperidone is approximately 90%, and that of its major metabolite, 9-hydroxyrisperidone, is 77%. Neither risperidone nor 9-hydroxyrisperidone displaces each other from plasma binding sites. High therapeutic concentrations of sulfamethazine (100 mcg/mL), warfarin (10 mcg/mL), and carbamazepine (10 mcg/mL) caused only a slight increase in the free fraction of risperidone at 10 ng/mL and 9-hydroxyrisperidone at 50 ng/mL, changes of unknown clinical significance. Elimination Metabolism Risperidone is extensively metabolized in the liver. The main metabolic pathway is through hydroxylation of risperidone to 9-hydroxyrisperidone by the enzyme, CYP 2D6. A minor metabolic pathway is through N-dealkylation. The main metabolite, 9-hydroxyrisperidone, has similar pharmacological activity as risperidone. Consequently, the clinical effect of the drug results from the combined concentrations of risperidone plus 9-hydroxyrisperidone. CYP 2D6, also called debrisoquin hydroxylase, is the enzyme responsible for metabolism of many neuroleptics, antidepressants, antiarrhythmics, and other drugs. CYP 2D6 is subject to genetic polymorphism (about 6%-8% of Caucasians, and a very low percentage of Asians, have little or no activity and are “poor metabolizers”) and to inhibition by a variety of substrates and some non-substrates, notably quinidine. Extensive CYP 2D6 metabolizers convert risperidone rapidly into 9-hydroxyrisperidone, whereas poor CYP 2D6 metabolizers convert it much more slowly. Although extensive metabolizers have lower risperidone and higher 9-hydroxyrisperidone concentrations than poor metabolizers, the pharmacokinetics of risperidone and 9-hydroxyrisperidone combined, after single and multiple doses, are similar in extensive and poor metabolizers. Excretion Risperidone and its metabolites are eliminated via the urine and, to a much lesser extent, via the feces. As illustrated by a mass balance study of a single 1 mg oral dose of 14C-risperidone administered as solution to three healthy male volunteers, total recovery of radioactivity at 1 week was 84%, including 70% in the urine and 14% in the feces. The apparent half-life of risperidone was 3 hours (CV=30%) in extensive metabolizers and 20 hours (CV=40%) in poor metabolizers. The apparent half-life of 9- hydroxyrisperidone was about 21 hours (CV=20%) in extensive metabolizers and 30 hours (CV=25%) in poor metabolizers. The pharmacokinetics of risperidone and 9-hydroxyrisperidone combined, after single and multiple doses, were similar in extensive and poor metabolizers, with an overall mean elimination half-life of about 20 hours. Drug Interaction Studies Risperidone could be subject to two kinds of drug-drug interactions. First, inhibitors of CYP 2D6 interfere with conversion of risperidone to 9-hydroxyrisperidone [see Drug Interactions (7) ] . This occurs with quinidine, giving essentially all recipients a risperidone pharmacokinetic profile typical of poor metabolizers. The therapeutic benefits and adverse effects of risperidone in patients receiving quinidine have not been evaluated, but observations in a modest number (n≅70) of poor metabolizers given risperidone do not suggest important differences between poor and extensive metabolizers. Second, co-administration of known enzyme inducers (e.g., carbamazepine, phenytoin, rifampin, and phenobarbital) with risperidone may cause a decrease in the combined plasma concentrations of risperidone and 9-hydroxyrisperidone [see Drug Interactions (7) ] . It would also be possible for risperidone to interfere with metabolism of other drugs metabolized by CYP 2D6. Relatively weak binding of risperidone to the enzyme suggests this is unlikely [see Drug Interactions (7) ]. In vitro studies indicate that risperidone is a relatively weak inhibitor of CYP 2D6. Therefore, risperidone is not expected to substantially inhibit the clearance of drugs that are metabolized by this enzymatic pathway. In drug interaction studies, risperidone did not significantly affect the pharmacokinetics of donepezil and galantamine, which are metabolized by CYP 2D6. In vitro studies demonstrated that drugs metabolized by other CYP isozymes, including 1A1, 1A2, 2C9, 2C19, and 3A4, are only weak inhibitors of risperidone metabolism. Specific Populations Renal and Hepatic Impairment [See Use in Specific Populations (8.6 and 8.7) ]. Elderly In healthy elderly subjects, renal clearance of both risperidone and 9-hydroxyrisperidone was decreased, and elimination half-lives were prolonged compared to young healthy subjects. Dosing should be modified accordingly in the elderly patients [see Use in Specific Populations (8.5) ]. Pediatric The pharmacokinetics of risperidone and 9-hydroxyrisperidone in children were similar to those in adults after correcting for the difference in body weight. Race and Gender Effects No specific pharmacokinetic study was conducted to investigate race and gender effects, but a population pharmacokinetic analysis did not identify important differences in the disposition of risperidone due to gender (whether corrected for body weight or not) or race.

Absorption Risperidone is well absorbed. The absolute oral bioavailability of risperidone is 70% (CV=25%). The relative oral bioavailability of risperidone from a tablet is 94% (CV=10%) when compared to a solution. Pharmacokinetic studies showed that risperidone orally disintegrating tablets and risperidone oral solution are bioequivalent to risperidone tablets. Plasma concentrations of risperidone, its major metabolite, 9-hydroxyrisperidone, and risperidone plus 9-hydroxyrisperidone are dose proportional over the dosing range of 1 to 16 mg daily (0.5 to 8 mg twice daily). Following oral administration of solution, mean peak plasma concentrations of risperidone occurred at about 1 hour. Peak concentrations of 9-hydroxyrisperidone occurred at about 3 hours in extensive metabolizers, and 17 hours in poor metabolizers. Steady-state concentrations of risperidone are reached in 1 day in extensive metabolizers and would be expected to reach steady-state in about 5 days in poor metabolizers. Steady-state concentrations of 9-hydroxyrisperidone are reached in 5 to 6 days (measured in extensive metabolizers). Food Effect Food does not affect either the rate or extent of absorption of risperidone. Thus, risperidone can be given with or without meals.

Distribution Risperidone is rapidly distributed. The volume of distribution is 1 - 2 L/kg. In plasma, risperidone is bound to albumin and α1-acid glycoprotein. The plasma protein binding of risperidone is approximately 90%, and that of its major metabolite, 9-hydroxyrisperidone, is 77%. Neither risperidone nor 9-hydroxyrisperidone displaces each other from plasma binding sites. High therapeutic concentrations of sulfamethazine (100 mcg/mL), warfarin (10 mcg/mL), and carbamazepine (10 mcg/mL) caused only a slight increase in the free fraction of risperidone at 10 ng/mL and 9-hydroxyrisperidone at 50 ng/mL, changes of unknown clinical significance.

Elimination Metabolism Risperidone is extensively metabolized in the liver. The main metabolic pathway is through hydroxylation of risperidone to 9-hydroxyrisperidone by the enzyme, CYP 2D6. A minor metabolic pathway is through N-dealkylation. The main metabolite, 9-hydroxyrisperidone, has similar pharmacological activity as risperidone. Consequently, the clinical effect of the drug results from the combined concentrations of risperidone plus 9-hydroxyrisperidone. CYP 2D6, also called debrisoquin hydroxylase, is the enzyme responsible for metabolism of many neuroleptics, antidepressants, antiarrhythmics, and other drugs. CYP 2D6 is subject to genetic polymorphism (about 6%-8% of Caucasians, and a very low percentage of Asians, have little or no activity and are “poor metabolizers”) and to inhibition by a variety of substrates and some non-substrates, notably quinidine. Extensive CYP 2D6 metabolizers convert risperidone rapidly into 9-hydroxyrisperidone, whereas poor CYP 2D6 metabolizers convert it much more slowly. Although extensive metabolizers have lower risperidone and higher 9-hydroxyrisperidone concentrations than poor metabolizers, the pharmacokinetics of risperidone and 9-hydroxyrisperidone combined, after single and multiple doses, are similar in extensive and poor metabolizers. Excretion Risperidone and its metabolites are eliminated via the urine and, to a much lesser extent, via the feces. As illustrated by a mass balance study of a single 1 mg oral dose of 14C-risperidone administered as solution to three healthy male volunteers, total recovery of radioactivity at 1 week was 84%, including 70% in the urine and 14% in the feces. The apparent half-life of risperidone was 3 hours (CV=30%) in extensive metabolizers and 20 hours (CV=40%) in poor metabolizers. The apparent half-life of 9- hydroxyrisperidone was about 21 hours (CV=20%) in extensive metabolizers and 30 hours (CV=25%) in poor metabolizers. The pharmacokinetics of risperidone and 9-hydroxyrisperidone combined, after single and multiple doses, were similar in extensive and poor metabolizers, with an overall mean elimination half-life of about 20 hours.

Drug Interaction Studies Risperidone could be subject to two kinds of drug-drug interactions. First, inhibitors of CYP 2D6 interfere with conversion of risperidone to 9-hydroxyrisperidone [see Drug Interactions (7) ] . This occurs with quinidine, giving essentially all recipients a risperidone pharmacokinetic profile typical of poor metabolizers. The therapeutic benefits and adverse effects of risperidone in patients receiving quinidine have not been evaluated, but observations in a modest number (n≅70) of poor metabolizers given risperidone do not suggest important differences between poor and extensive metabolizers. Second, co-administration of known enzyme inducers (e.g., carbamazepine, phenytoin, rifampin, and phenobarbital) with risperidone may cause a decrease in the combined plasma concentrations of risperidone and 9-hydroxyrisperidone [see Drug Interactions (7) ] . It would also be possible for risperidone to interfere with metabolism of other drugs metabolized by CYP 2D6. Relatively weak binding of risperidone to the enzyme suggests this is unlikely [see Drug Interactions (7) ]. In vitro studies indicate that risperidone is a relatively weak inhibitor of CYP 2D6. Therefore, risperidone is not expected to substantially inhibit the clearance of drugs that are metabolized by this enzymatic pathway. In drug interaction studies, risperidone did not significantly affect the pharmacokinetics of donepezil and galantamine, which are metabolized by CYP 2D6. In vitro studies demonstrated that drugs metabolized by other CYP isozymes, including 1A1, 1A2, 2C9, 2C19, and 3A4, are only weak inhibitors of risperidone metabolism. Specific Populations Renal and Hepatic Impairment [See Use in Specific Populations (8.6 and 8.7) ]. Elderly In healthy elderly subjects, renal clearance of both risperidone and 9-hydroxyrisperidone was decreased, and elimination half-lives were prolonged compared to young healthy subjects. Dosing should be modified accordingly in the elderly patients [see Use in Specific Populations (8.5) ]. Pediatric The pharmacokinetics of risperidone and 9-hydroxyrisperidone in children were similar to those in adults after correcting for the difference in body weight. Race and Gender Effects No specific pharmacokinetic study was conducted to investigate race and gender effects, but a population pharmacokinetic analysis did not identify important differences in the disposition of risperidone due to gender (whether corrected for body weight or not) or race.