ریتلسیتینیب

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• حساسیت بیش از حد: در صورت بروز واکنش حساسیت بالینی قابل توجه، LITFULO را قطع کنید. (5.6)
• هیپوگلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت: افزایش نظارت بر قند خون را در نظر بگیرید. به بیماران دیابتی توصیه کنید در صورت بروز علائم و نشانه های هیپوگلیسمی به پزشک خود اطلاع دهند. (5.7)
• ناهنجاری های آزمایشگاهی: قبل از شروع LITFULO، ALC و شمارش پلاکت ها را انجام دهید. قطع یا قطع درمان بر اساس ALC و ناهنجاری های تعداد پلاکت توصیه می شود. (5.8)
• واکسیناسیون: از استفاده از واکسن های زنده در طول درمان با LITFULO یا کمی قبل از آن خودداری کنید. (5.9)

5.1 عفونت های جدی عفونت های جدی در بیماران دریافت کننده LITFULO گزارش شده است. شایع ترین عفونت های جدی آپاندیسیت، عفونت COVID-19 (از جمله ذات الریه) و سپسیس بوده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در میان عفونت های فرصت طلب، هرپس زوستر مولتی درماتومال با LITFULO گزارش شد. از مصرف LITFULO در بیماران مبتلا به عفونت فعال و جدی خودداری کنید. قبل از شروع LITFULO در بیماران، خطرات و مزایای درمان را در نظر بگیرید:

• با عفونت مزمن یا عود کننده
• که در معرض سل قرار گرفته اند
• با سابقه عفونت جدی یا عفونت فرصت طلب
• کسانی که در نواحی مبتلا به سل بومی یا میکوز اقامت کرده یا سفر کرده اند، یا
• با شرایط زمینه ای که ممکن است آنها را مستعد عفونت کند، بیماران را از نظر بروز علائم و نشانه های عفونت در طول و بعد از درمان با LITFULO از نزدیک تحت نظر بگیرید. اگر بیمار دچار عفونت جدی یا فرصت طلب شد، LITFULO را قطع کنید. بیماری که در طول درمان با LITFULO دچار عفونت جدید می شود باید تحت آزمایشات تشخیصی سریع و کامل مناسب برای یک بیمار نقص ایمنی قرار گیرد، درمان ضد میکروبی مناسب باید شروع شود و بیمار باید به دقت تحت نظر باشد. LITFULO ممکن است پس از کنترل عفونت از سر گرفته شود. سل قبل از شروع درمان، بیماران را از نظر سل (TB) غربالگری کنید. LITFULO نباید به بیماران مبتلا به سل فعال داده شود. درمان ضد سل باید قبل از شروع درمان با LITFULO در بیماران با تشخیص جدید سل نهفته یا سل نهفته درمان نشده آغاز شود. در بیمارانی که تست سل نهفته منفی دارند، قبل از شروع درمان با LITFULO در افراد در معرض خطر، درمان ضد سل را در نظر بگیرید و در طول درمان با LITFULO، بیماران در معرض خطر بالای سل را غربالگری کنید. فعال‌سازی مجدد ویروسی فعال‌سازی مجدد ویروسی، از جمله موارد فعال‌سازی مجدد ویروس هرپس (به عنوان مثال، هرپس زوستر)، در آزمایش‌های بالینی گزارش شده است [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. اگر بیمار مبتلا به هرپس زوستر شد، درمان را تا زمان برطرف شدن آن قطع کنید. قبل از شروع درمان با LITFULO، غربالگری هپاتیت ویروسی باید مطابق با دستورالعمل های بالینی انجام شود. بیماران با شواهد عفونت HIV یا عفونت هپاتیت B یا C از آزمایشات بالینی حذف شدند.

5.2 مرگ و میر در یک مطالعه ایمنی بزرگ، تصادفی و پس از بازاریابی بر روی یک مهارکننده JAK دیگر در بیماران RA 50 ساله و بالاتر با حداقل یک عامل خطر قلبی عروقی، نرخ بالاتری از مرگ و میر ناشی از همه علل، از جمله مرگ ناگهانی قلبی عروقی، در بیماران تحت درمان با مهارکننده های JAK در مقایسه با TNF مشاهده شد. قبل از شروع یا ادامه درمان با LITFULO، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید.

5.3 بدخیمی و اختلالات لنفوپرولیفراتیو بدخیمی ها، از جمله سرطان پوست غیر ملانوما (NMSC)، در آزمایشات بالینی LITFULO مشاهده شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در یک مطالعه ایمنی بزرگ، تصادفی و پس از بازاریابی بر روی یکی دیگر از مهارکننده‌های JAK در بیماران RA، نرخ بالاتری از بدخیمی‌ها (به استثنای سرطان پوست غیرملانومی (NMSC)) در بیماران تحت درمان با مهارکننده JAK در مقایسه با بیماران تحت درمان با مسدودکننده‌های TNF مشاهده شد. نرخ بالاتری از لنفوم در بیماران تحت درمان با مهارکننده JAK در مقایسه با بیماران تحت درمان با مسدود کننده های TNF مشاهده شد. نرخ بالاتری از سرطان ریه در افراد سیگاری فعلی یا گذشته تحت درمان با مهارکننده JAK در مقایسه با کسانی که با مسدود کننده های TNF درمان شده بودند مشاهده شد. در این مطالعه، سیگاری‌های فعلی یا گذشته خطر بیشتری برای بدخیمی‌های کلی داشتند. خطرات و مزایای درمان با ritlecitinib باید قبل از شروع یا ادامه درمان در بیماران مبتلا به بدخیمی شناخته شده به غیر از NMSC یا سرطان دهانه رحم که با موفقیت درمان شده است، در نظر گرفته شود. معاینه پوستی دوره ای برای بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به سرطان پوست هستند توصیه می شود.

5.4 حوادث نامطلوب قلبی عروقی (MACE) در یک مطالعه ایمنی بزرگ، تصادفی و پس از بازاریابی بر روی یکی دیگر از مهارکننده های JAK در بیماران RA 50 ساله و بالاتر با حداقل یک عامل خطر قلبی عروقی، نرخ بالاتری از عوارض جانبی عمده قلبی عروقی (MACE) که به عنوان عوارض قلبی عروقی (MACE) تعریف شده است. با مهارکننده JAK مشاهده شد در مقایسه با کسانی که با مسدود کننده های TNF درمان شده اند. بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگار می‌کشند، در معرض خطر بیشتری هستند. قبل از شروع یا ادامه درمان با LITFULO، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید، به ویژه در بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگار می‌کشند و بیمارانی که سایر عوامل خطر قلبی عروقی دارند. بیماران باید در مورد علائم حوادث جدی قلبی عروقی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، مطلع شوند. در بیمارانی که سکته قلبی یا سکته مغزی را تجربه کرده اند، LITFULO را قطع کنید.

5.5 رویدادهای ترومبوآمبولی یک رویداد آمبولی ریه (PE) در بیمار دریافت کننده LITFULO گزارش شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در یک گروه با دوز بالاتر ritlecitinib، 1 بیمار یک رویداد انسداد شریان شبکیه را گزارش کرد. در یک مطالعه ایمنی بزرگ، تصادفی و پس از بازاریابی بر روی یک مهارکننده JAK دیگر در بیماران RA 50 ساله و بالاتر با حداقل یک عامل خطر قلبی عروقی، نرخ بالاتر ترومبوز کلی، DVT و PE در مقایسه با بیماران تحت درمان با مسدودکننده‌های TNF مشاهده شد. از LITFULO در بیمارانی که ممکن است در معرض افزایش خطر ترومبوز باشند خودداری کنید. در صورت بروز علائم ترومبوز یا آمبولی، بیماران باید LITFULO را قطع کنند و به سرعت مورد ارزیابی قرار گیرند و به طور مناسب درمان شوند.

5.6 حساسیت مفرط واکنش های جدی از جمله واکنش های آنافیلاکتیک، کهیر و بثورات در بیماران دریافت کننده LITFULO در کارآزمایی های بالینی مشاهده شده است. اگر یک واکنش حساسیت بالینی قابل توجه رخ داد، LITFULO را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.7 هیپوگلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت هیپوگلیسمی، از جمله هیپوگلیسمی شدید، به دنبال شروع مصرف مهارکننده های JAK در بیماران دیابتی گزارش شده است. در طول درمان با LITFULO، افزایش نظارت بر گلوکز خون در بیماران دیابتی را در نظر بگیرید. به بیماران دیابتی توصیه کنید در صورت بروز علائم یا نشانه های هیپوگلیسمی به پزشک خود اطلاع دهند.

5.8 ناهنجاری های آزمایشگاهی درمان با LITFULO با کاهش لنفوسیت ها و پلاکت ها همراه بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع LITFULO، ALC و شمارش پلاکت ها را انجام دهید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. پس از شروع درمان با LITFULO، قطع یا قطع درمان بر اساس اختلالات ALC و تعداد پلاکت توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. افزایش آنزیم های کبدی - درمان با LITFULO با افزایش بروز افزایش آنزیم های کبدی در مقایسه با دارونما همراه بود. افزایش ALT ≥5 برابر حد بالای نرمال (ULN) و افزایش AST ≥5 برابر ULN در بیماران در کارآزمایی‌های بالینی LITFULO مشاهده شد. در ابتدا و پس از آن با توجه به مدیریت معمول بیمار ارزیابی شود. بررسی سریع علت افزایش آنزیم کبدی برای شناسایی موارد بالقوه آسیب کبدی ناشی از دارو توصیه می شود. اگر افزایش در ALT یا AST مشاهده شد و به آسیب کبدی ناشی از دارو مشکوک شد، LITFULO را تا زمانی که این تشخیص حذف نشود، قطع کنید. افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK) - درمان با LITFULO با افزایش بروز افزایش CPK در مقایسه با دارونما همراه بود.

5.9 واکسیناسیون هیچ اطلاعاتی در مورد پاسخ به واکسیناسیون در بیماران دریافت کننده LITFULO در دسترس نیست. استفاده از واکسن های زنده ضعیف شده باید در طول یا مدت کوتاهی قبل از شروع درمان اجتناب شود. قبل از شروع LITFULO، توصیه می شود که بیماران در مورد تمام ایمن سازی ها، از جمله واکسیناسیون های پیشگیری کننده تبخال زوستر، مطابق با دستورالعمل های ایمن سازی فعلی، به روز شوند.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• عفونت های جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• بدخیمی و اختلالات لنفوپرولیفراتیو [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• رویدادهای ترومبوآمبولیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• ناهنجاری‌های آزمایشگاهی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب (شود 1٪) عبارتند از سردرد، اسهال، آکنه، بثورات پوستی، کهیر، فولیکولیت، تب، درماتیت آتوپیک، سرگیجه، افزایش کراتین خون، کاهش فسفوکیناز استوماتیت (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با شرکت Pfizer تماس بگیرید. در 1-800-438-1985 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی LITFULO در سه کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده با دارونما و یک کارآزمایی طولانی‌مدت در افراد مبتلا به آلوپسی آره‌آتا، از جمله آلوپسی توتالیس و آلوپسی یونیورسالیس، که 12 سال سن و بالاتر داشتند، مورد ارزیابی قرار گرفت. در مجموع 1628 نفر با LITFULO درمان شدند که نشان دهنده 2085 موضوع-سال قرار گرفتن در معرض است. 1011 نفر با حداقل 1 سال مواجهه با LITFULO وجود داشت. در دوره کنترل شده با پلاسبو از کارآزمایی‌های بالینی در مورد آلوپسی آره‌آتا، در مجموع 668 نفر در معرض LITFULO قرار گرفتند که 130 نفر 50 میلی‌گرم یک بار در روز تا 24 هفته دریافت کردند. میانگین سنی افراد مورد مطالعه 33 سال، 105 نفر (11.9%) از 12 تا <18 سال و 22 (2.5%) از افراد 65 سال یا بیشتر سن داشتند. اکثر افراد سفیدپوست (70.7%) و مونث (63.6%) بودند. واکنش‌های جانبی که در گروه‌های تحت درمان با 1% ≥ و با نرخی بالاتر از دارونما رخ می‌دهند، در جدول 2 ارائه شده‌اند. در مجموع 2 (1.5%) از افراد تحت درمان با LITFULO 50 میلی‌گرم، به دلیل واکنش‌های جانبی از کارآزمایی‌ها خارج شدند. جدول 2. واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های بالینی LITFULO برای درمان آلوپسی آره‌آتا در ≥1٪ از افراد و با نرخ بالاتر از دارونما تا 24 هفته گزارش شده است. LITFULO 50 میلی گرم N=130 n (%) دارونما N=213 n (%) سردرد سردرد شامل سردرد و میگرن است. 14 (10.8) 18 (8.5) اسهال اسهال شامل اسهال و حرکات مکرر روده است. 13 (10.0) 8 (3.8) آکنه آکنه شامل آکنه و آکنه پوسچولار است. 8 (6.2) 10 (4.7) راش راش شامل راش و درماتیت آلرژیک است. 7 (5.4) 2 (0.9) کهیر 6 (4.6) 3 (1.4) فولیکولیت 4 (3.1) 4 (1.9) پیرکسی 4 (3.1) 0 درماتیت آتوپیک 3 (2.3) 1 (0.5) سرگیجه 3 (2.3) افزایش خونی آز (2.3) 2. (1.5) 0 هرپس زوستر 2 (1.5) 0 تعداد گلبول های قرمز کاهش یافت 2 (1.5) 0 استوماتیت 2 (1.5) 0 عوارض جانبی خاص نرخ بروز تعدیل شده قرار گرفتن در معرض با اندازه کارآزمایی بالینی برای همه موارد جانبی تنظیم شد. واکنش های گزارش شده در این بخش عفونت های کلی در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما، تا 24 هفته، عفونت کلی در 66 نفر (80.35 در هر 100 سال آزمودنی) تحت درمان با دارونما و 43 نفر (74.53 در هر 100 سال آزمودنی) تحت درمان با LITFULO 50 میلی گرم گزارش شد. در سراسر کارآزمایی‌های بالینی، از جمله کارآزمایی طولانی‌مدت، عفونت‌های کلی در 645 نفر (50.71 در هر 100 سال آزمودنی) تحت درمان با LITFULO 50 میلی‌گرم یا بالاتر گزارش شد. عفونت های جدی در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما، تا 24 هفته، 3 نفر عفونت های جدی را در تمام دوزهای مورد مطالعه ritlecitinib گزارش کردند. در سراسر کارآزمایی‌های بالینی، از جمله کارآزمایی طولانی‌مدت، عفونت‌های جدی در 12 نفر (0.66 در هر 100 نفر در سال) که با LITFULO 50 میلی‌گرم یا بالاتر درمان شده بودند، گزارش شد. شایع ترین عفونت های جدی مربوط به آپاندیسیت، عفونت COVID-19 (از جمله ذات الریه) و سپسیس بود. هرپس زوستر در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، تا 24 هفته، هرپس زوستر در 4 فرد در تمام دوزهای مورد مطالعه ritlecitinib و 0 نفر تحت درمان با دارونما گزارش شد. در سراسر کارآزمایی‌های بالینی، از جمله کارآزمایی طولانی‌مدت، هرپس زوستر در 21 نفر (1.17 در هر 100 سال) تحت درمان با LITFULO 50 میلی‌گرم یا بالاتر گزارش شد. عفونت‌های فرصت‌طلب هرپس زوستر چنددرماتومال در 1 نفر (0.50 در هر 100 سال) تحت درمان با دوز بالاتر ritlecitinib در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما و 2 نفر (0.1 در هر 100 سال آزمودنی) تحت درمان با LITFULO 50 میلی‌گرم سه‌گانه گزارش شد. بدخیمی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، تا 24 هفته، 1 بدخیمی (سرطان سینه) در 1 نفر (1.33 در هر 100 سال آزمودنی) تحت درمان با دوز بالاتر ritlecitinib گزارش شد و هیچ بدخیمی در افراد تحت درمان با دارونما گزارش نشد. در سراسر کارآزمایی‌های بالینی، از جمله کارآزمایی طولانی‌مدت، بدخیمی‌ها به استثنای NMSC در 7 نفر (0.37 در هر 100 سال آزمودنی) که با LITFULO 50 میلی‌گرم یا بالاتر درمان شده بودند، گزارش شد. رویدادهای ترومبوآمبولیک در سراسر کارآزمایی‌های بالینی، از جمله کارآزمایی طولانی‌مدت، آمبولی ریه (PE) در 1 نفر (0.06 در هر 100 نفر-سال) تحت درمان با LITFULO گزارش شد. 1 گزارش انسداد شریان شبکیه و 1 گزارش انفارکتوس حاد میوکارد وجود داشت. کهیر در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، تا 24 هفته، کهیر در 28 فرد تحت درمان با تمام دوزهای مورد مطالعه ritlecitinib و 3 فرد تحت درمان با دارونما گزارش شد. میزان کهیر 8.23 ​​در هر 100 سال در افراد تحت درمان با ritlecitinib 50 میلی گرم و 4.03 در هر 100 سال آزمودنی در افراد تحت درمان با دارونما بود. در سراسر کارآزمایی‌های بالینی، از جمله کارآزمایی طولانی‌مدت، کهیر در 76 فرد تحت درمان با LITFULO 50 میلی‌گرم یا بالاتر گزارش شد. در بین تمام افراد تحت درمان با ritlecitinib 50 میلی گرم یا بالاتر در تجزیه و تحلیل ایمنی یکپارچه، میزان کهیر 4.10 در هر 100 سال مورد مطالعه بود. میانگین زمان شروع یک رویداد اولیه 8 هفته بود. میانگین مدت کهیر 7 روز بود. اکثر موارد از نظر شدت خفیف تا متوسط ​​بودند. کاهش تعداد لنفوسیت‌ها در آزمایش‌های بالینی، از جمله کارآزمایی طولانی‌مدت، ALC <500/mm 3 را تأیید کرد که در 1 نفر (<0.1٪) تحت درمان با LITFULO 50 میلی‌گرم رخ داد. به نظر می رسد که سن یک عامل خطر برای کاهش ALC در افراد بالای 65 سال باشد. کاهش تعداد پلاکت ها در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما، تا 24 هفته، درمان با LITFULO با کاهش تعداد پلاکت ها همراه بود. حداکثر اثرات روی پلاکت ها در عرض 4 هفته مشاهده شد، پس از آن تعداد پلاکت ها با ادامه درمان در سطح پایین تری ثابت ماند. در سراسر کارآزمایی‌های بالینی، از جمله کارآزمایی طولانی‌مدت، 1 نفر (<0.1%) تعداد پلاکت‌های تایید شده <100000/mm3 داشتند. هیچ آزمودنی دارای تعداد پلاکت تایید شده <75000/mm3 نبود. افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK) در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، تا 24 هفته، رویدادهای افزایش CPK خون در 2 (1.5%) از افراد تحت درمان با LITFULO 50 میلی‌گرم و 0 نفر تحت درمان با دارونما گزارش شد. افزایش آنزیم های کبدی در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما، تا 24 هفته، رویدادهای افزایش آنزیم های کبدی ≥3 برابر حد بالای طبیعی (ULN) در افراد تحت درمان با LITFULO مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].

• شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2)
• نارسایی شدید کبدی: توصیه نمی شود. (8.6)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در بارداری اگر بیمار در حین دریافت LITFULO باردار شود، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید با شماره 1-877-390-2940 تماس بگیرید. خلاصه خطر داده‌های موجود از کارآزمایی‌های بالینی با استفاده از LITFULO در زنان باردار برای شناسایی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی ritlecitinib به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی باعث سمیت جنینی و ناهنجاری‌های جنینی در مواجهه با 49 و 55 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) بر اساس مقایسه سطح زیر منحنی (AUC) شد (به داده‌های حیوانی مراجعه کنید). خطرات پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطرات پیش زمینه تخمین زده شده در جمعیت عمومی ایالات متحده از نقایص مادرزادی و سقط جنین به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ از حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در موش های باردار، تجویز خوراکی ritlecitinib از روزهای 6 تا 17 حاملگی، وزن بدن جنین را کاهش داد و باعث ناهنجاری های اسکلتی جنین (مهره ها و دنده های ناقص) و تغییرات (استخوان سازی تاخیری) در دوزهای ≥ 175 Mg/dayR بر اساس MHD9/kk برابر شد. سمیت مادر (وزن بدن کمتر) در 325 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (102 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده شد. هیچ سمیت رشدی در mg/kg/day 75 وجود نداشت (16 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC). در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌های باردار، تجویز خوراکی ritlecitinib از روزهای 7 تا 19 حاملگی باعث کاهش میانگین وزن جنین و افزایش ناهنجاری‌های احشایی (کلیه‌های نادرست)، ناهنجاری‌های اسکلتی (استرنبرای فوق‌العاده، عدم وجود قوس قفسه سینه و/یا واریس‌های سینه‌ای) استخوانی سازی) در 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (55 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC). هیچ سمیت رشدی در دوزهای تا 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (12 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) وجود نداشت. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، تجویز خوراکی ritlecitinib از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی هیچ تأثیری بر رشد قبل و بعد از زایمان در دوزهای تا 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (14 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) نداشت. ritlecitinib با 175 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (41 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC)، باعث بقای نامطلوب پس از تولد و وزن بدن فرزندان کمتر شد که با تاخیر در بلوغ جنسی در هر دو جنس مرتبط بود. ماده های پرورش یافته در نسل F 1 نیز میانگین تعداد اجسام زرد در 175 میلی گرم بر کیلوگرم در روز را نشان دادند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ریتلسیتینیب در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. Ritlecitinib در شیر موش های شیرده وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، به احتمال زیاد در شیر انسان نیز وجود خواهد داشت. به دلیل عوارض جانبی جدی در بزرگسالان، از جمله خطرات عفونت جدی و بدخیمی، به زنان توصیه می شود در طول درمان با LITFULO و تقریباً 14 ساعت پس از آخرین دوز (تقریباً 6 نیمه عمر حذف) از شیر مادر خودداری کنند. داده‌ها پس از یک دوز خوراکی 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم ریتلسیتینیب در موش‌های شیرده، غلظت ریتلسیتینیب در شیر در طول زمان بیشتر از پلاسما بود. میانگین نسبت AUC شیر به پلاسما 2.2 بود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی LITFULO برای درمان آلوپسی آره آتا در بیماران کودکان 12 سال و بالاتر ثابت شده است. در مجموع 181 بیمار کودک 12 تا کمتر از 18 سال در کارآزمایی‌های بالینی آلوپسی آره‌اتا ثبت‌نام کردند، با 105 بیمار کودک 12 تا 18 سال کمتر که در یک کارآزمایی محوری، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما به‌صورت تصادفی انتخاب شدند (Trial AA-I). اثربخشی بین بیماران کودکان و بزرگسالان یکسان بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. مشخصات عوارض جانبی در بیماران اطفال مشابه بزرگسالان بود. ایمنی و اثربخشی LITFULO در کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان برای بیماران بالای 65 سال نیازی به تنظیم دوز نیست. در مجموع 28 بیمار که در کارآزمایی‌های آلوپسی آره‌اتا ثبت‌نام کردند، 65 سال و بالاتر بودند و هیچ‌کدام 75 سال و بالاتر نبودند. کارآزمایی‌های بالینی LITFULO شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. از آنجایی که به طور کلی شیوع عفونت در جمعیت سالمند بیشتر است، در درمان سالمندان باید احتیاط کرد.

8.6 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (Child Pugh A) یا متوسط ​​(Child Pugh B) نیازی به تنظیم دوز نیست. LITFULO در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child Pugh C) توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر LITFULO یک مهارکننده کیناز است. ریتلسیتینیب با مسدود کردن محل اتصال آدنوزین تری فسفات (ATP) به طور غیر قابل برگشتی ژانوس کیناز 3 (JAK3) و تیروزین کیناز بیان شده در خانواده کیناز کارسینوم سلولی کبدی (TEC) را مهار می کند. در تنظیمات سلولی، ritlecitinib فسفوریلاسیون STAT ناشی از سیتوکین را با واسطه گیرنده های وابسته به JAK3 مهار می کند. علاوه بر این، ritlecitinib سیگنال‌دهی گیرنده‌های ایمنی وابسته به اعضای خانواده TEC کیناز را مهار می‌کند. ارتباط مهار آنزیم های خاص خانواده JAK یا TEC با اثربخشی درمانی در حال حاضر مشخص نیست.

12.2 فارماکودینامیک زیر مجموعه های لنفوسیتی کاهش اولیه وابسته به دوز در سطح لنفوسیت مطلق، لنفوسیت های T (CD3) و زیر مجموعه های لنفوسیت T (CD4 و CD8) با درمان LITFULO در بیماران مبتلا به آلوپسی آره آتا همراه بود. علاوه بر این، کاهش اولیه وابسته به دوز در سلول‌های NK (CD16/56) وجود داشت که تا هفته 48 در سطح پایین‌تر ثابت ماند. برای دوز 50 میلی گرم QD، کاهش اولیه در سطح متوسط ​​لنفوسیت وجود داشت که تا هفته 48 ثابت بود. هیچ تغییری در لنفوسیت های B (CD19) در هیچ گروه درمانی مشاهده نشد. الکتروفیزیولوژی قلب در بیماران مبتلا به آلوپسی آره آتا 12 برابر حداکثر قرار گرفتن در معرض حداکثر دوز 50 میلی گرم در روز، هیچ اثر بالینی مرتبطی بر فاصله QTc وجود نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک Ritlecitinib AUC 0-tau و C max به صورت تقریباً متناسب با دوز تا 200 میلی گرم افزایش می یابد. تقریباً تا روز 4 به حالت پایدار رسید. جذب فراهمی زیستی مطلق ritlecitinib خوراکی تقریباً 64٪ است. حداکثر غلظت پلاسمایی ریتلسیتینیب در عرض 1 ساعت پس از مصرف خوراکی به دست آمد. اثر غذا غذا تأثیر بالینی قابل توجهی بر مواجهه سیستمیک با ritlecitinib ندارد. مصرف همزمان یک کپسول 100 میلی گرمی ریتلسیتینیب با یک وعده غذایی پرچرب Cmax ریتلسیتینیب را تا 32% کاهش داد و AUC inf را 11% افزایش داد. در کارآزمایی‌های بالینی، ritlecitinib بدون توجه به وعده‌های غذایی تجویز شد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. توزیع تقریباً 14 درصد از ritlecitinib در گردش به پروتئین های پلاسما متصل می شود. حذف میانگین نیمه عمر نهایی ریتلسیتینیب بین 1.3 تا 2.3 ساعت است. متابولیسم متابولیسم ritlecitinib توسط مسیرهای متعددی انجام می شود که هیچ مسیر واحدی در بیش از 25٪ از متابولیسم کل نقش ندارد. این مسیرها عبارتند از:

• گلوتاتیون اس ترانسفراز (GST): سیتوزولی GST A1/3، M1/3/5، P1، S1، T2، Z1 و میکروزومی GST 1/2/3
• آنزیم‌های CYP (CYP3A، CYP2C8، CYP1A2، و CYP2C9) دفع تقریباً 66٪ از دوز ریتلسیتینیب نشاندار شده رادیویی از طریق ادرار و 20٪ از طریق مدفوع دفع می‌شود. تقریباً 4٪ از دوز ritlecitinib به صورت تغییر نیافته از طریق ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک ritlecitinib بر اساس سن (73-12 سال)، وزن بدن، جنسیت، ژنوتیپ GST و نژاد مشاهده نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی AUC 24 مشاهده شده در بیماران با نارسایی شدید کلیوی (eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با AUC 24 در شرکت کنندگان همسان با عملکرد طبیعی کلیه، 55.2 درصد بیشتر بود. این تفاوت ها از نظر بالینی قابل توجه در نظر گرفته نمی شوند. ریتلسیتینیب در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف (eGFR 60 تا <90 میلی لیتر در دقیقه) یا متوسط ​​(eGFR 30 تا <60 میلی لیتر در دقیقه) مورد مطالعه قرار نگرفته است، زیرا افزایش بالینی مرتبط در مواجهه با ritlecitinib در این بیماران انتظار نمی رود. eGFR و طبقه بندی وضعیت عملکرد کلیوی بیماران با استفاده از فرمول اصلاح رژیم غذایی در بیماری کلیوی (MDRD) انجام شد. Ritlecitinib در بیماران مبتلا به ESRD یا در گیرندگان پیوند کلیه مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی بیماران با نارسایی کبدی متوسط ​​(Child Pugh B) 18.5٪ افزایش در ritlecitinib AUC 24 در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد داشتند. Ritlecitinib در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (Child Pugh A) مورد مطالعه قرار نگرفته است، زیرا افزایش بالینی مرتبط در مواجهه با ritlecitinib در این بیماران انتظار نمی رود. Ritlecitinib در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child Pugh C) مورد مطالعه قرار نگرفته است و برای استفاده در این بیماران توصیه نمی شود [دوز و نحوه تجویز (2.3) و مصرف در جمعیت های خاص (8.6) را ببینید]. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثر سایر داروها بر روی ریتلسیتینیب اثر داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک ریتلسیتینیب در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5. تغییر در فارماکوکینتیک Ritlecitinib در حضور داروهای همزمان، رژیم داروهای همزمان تجویز شده، نسبت دوز داروی همزمان Ritlecitinib نسبت Cmax و AUC inf مقایسه مصرف همزمان ritlecitinib به تنهایی با داروی verlecsus. (90% فاصله اطمینان) C max AUC inf مهارکننده قوی CYP3A: تداخل دارویی ایتراکونازول با مهارکننده CYP3A از نظر بالینی قابل توجه نیست. 200 میلی گرم یک بار در روز × 5 روز 30 میلی گرم 1.03 (0.83، 1.27) 1.15 (1.05، 1.27) القاء کننده قوی آنزیم CYP: ریفامپین 600 میلی گرم یک بار در روز × 8 روز 50 میلی گرم 0.75 (0.83، 0.63، 0.0.5) اثر ritlecitinib بر سایر داروها اثر ritlecitinib بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان در جدول 6 ارائه شده است. جدول 6. تغییر در فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان در حضور داروی همزمان با Ritlecitinib رژیم دوز نسبت Ritlecitinib نسبت برای C max و AUC مقایسه مصرف همزمان دارو با ritlecitinib در مقابل تجویز دارو به تنهایی. (90% فاصله اطمینان) C max AUC inf ضد بارداری خوراکی: اتینیل استرادیول (EE) و لوونورژسترل (LN) تداخل دارویی با ritlecitinib برای داروهای ضد بارداری خوراکی، سوبستراهای CYP2B6، بسترهای CYP2C و سوبستراهای OATP1B1، BCRP، OAT3 و OCT1 از نظر بالینی مهم نیستند. 50 میلی گرم یک بار در روز × 11 روز EE: 0.92 (0.84، 1.01) LN: 0.80 (0.73، 0.88) EE: 0.98 (0.91، 1.06) LN AUC آخرین لوونورژسترل به جای AUC inf گزارش شد زیرا فاز پایانی لوونورژسترل به خوبی مشخص نشده بود. : 0.88 (0.83، 0.93) سوبسترای حساس CYP3A: میدازولام [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید] 200 میلی گرم یک بار در روز × 11 روز دوز Ritlecitinib 4 برابر دوز توصیه شده تایید شده. 1.81 (1.48، 2.21) 2.69 (2.16، 3.36) بستر حساس CYP1A2: کافئین [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید] 200 میلی گرم یک بار در روز × 9 روز 1.10 (1.04، 1.16) 2.65 (2.34، 3.00) سوبسترای حساس CYP2B6: Efavirenz 200 میلی گرم یک بار در روز 7.8، 7.0 × 11 روز.

1.00 AUC 0-72 افاویرنز گزارش شد. (0.95، 1.04) سوبسترای CYP2C حساس: تولبوتامید 200 میلی گرم یک بار در روز × 10 روز 1.03 (0.97، 1.10) 0.99 (0.92، 1.07) حساس OATP1B1، BCRP و OAT3 mg × 2 سوبسترا در روز: روز 0.0 × سوبسترا 0.73 (0.63، 0.83) 0.87 (0.75، 1.01) بستر حساس OCT1: سوماتریپتان 400 میلی گرم با دوز تک دوز Ritlecitinib دوز 8 برابر دوز توصیه شده تایید شده. 0.87 (0.73، 1.03) 1.30 (1.17، 1.44) 400 میلی گرم دوز تک دوز 8 ساعت قبل از سوماتریپتان 1.50 (1.26، 1.78) 1.50 (1.35، 1.66) مطالعات آزمایشگاهی در تحقیقات CYP: Related RSS CYP2D6. سایر مسیرهای متابولیک: ریتلسیتینیب مهارکننده یوریدین 5’دی فسفو گلوکورونوزیل ترانسفرازها (UGTs) (UGT1A1، UGT1A4، UGT1A6، UGT1A9 و UGT2B7)، GSTها یا سولفوترانسفرازها (SULTs) نیست. سیستم های انتقال دهنده: ریتلسیتینیب مهارکننده P-glycoprotein (P-gp) یا پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP) نیست.

Ritlecitinib AUC 0-tau و C max به صورت تقریباً متناسب با دوز تا 200 میلی گرم افزایش می یابد. تقریباً تا روز 4 به حالت پایدار رسید. جذب فراهمی زیستی مطلق ritlecitinib خوراکی تقریباً 64٪ است. حداکثر غلظت پلاسمایی ریتلسیتینیب در عرض 1 ساعت پس از مصرف خوراکی به دست آمد. اثر غذا غذا تأثیر بالینی قابل توجهی بر مواجهه سیستمیک با ritlecitinib ندارد. مصرف همزمان یک کپسول 100 میلی گرمی ریتلسیتینیب با یک وعده غذایی پرچرب Cmax ریتلسیتینیب را تا 32% کاهش داد و AUC inf را 11% افزایش داد. در کارآزمایی‌های بالینی، ritlecitinib بدون توجه به وعده‌های غذایی تجویز شد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. توزیع تقریباً 14 درصد از ritlecitinib در گردش به پروتئین های پلاسما متصل می شود. حذف میانگین نیمه عمر نهایی ریتلسیتینیب بین 1.3 تا 2.3 ساعت است. متابولیسم متابولیسم ritlecitinib توسط مسیرهای متعددی انجام می شود که هیچ مسیر واحدی در بیش از 25٪ از متابولیسم کل نقش ندارد. این مسیرها عبارتند از:

• گلوتاتیون اس ترانسفراز (GST): سیتوزولی GST A1/3، M1/3/5، P1، S1، T2، Z1 و میکروزومی GST 1/2/3
• آنزیم‌های CYP (CYP3A، CYP2C8، CYP1A2، و CYP2C9) دفع تقریباً 66٪ از دوز ریتلسیتینیب نشاندار شده رادیویی از طریق ادرار و 20٪ از طریق مدفوع دفع می‌شود. تقریباً 4٪ از دوز ritlecitinib به صورت تغییر نیافته از طریق ادرار دفع می شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک ritlecitinib بر اساس سن (73-12 سال)، وزن بدن، جنسیت، ژنوتیپ GST و نژاد مشاهده نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی AUC 24 مشاهده شده در بیماران با نارسایی شدید کلیوی (eGFR <30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با AUC 24 در شرکت کنندگان همسان با عملکرد طبیعی کلیه، 55.2 درصد بیشتر بود. این تفاوت ها از نظر بالینی قابل توجه در نظر گرفته نمی شوند. ریتلسیتینیب در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف (eGFR 60 تا <90 میلی لیتر در دقیقه) یا متوسط ​​(eGFR 30 تا <60 میلی لیتر در دقیقه) مورد مطالعه قرار نگرفته است، زیرا افزایش بالینی مرتبط در مواجهه با ritlecitinib در این بیماران انتظار نمی رود. eGFR و طبقه بندی وضعیت عملکرد کلیوی بیماران با استفاده از فرمول اصلاح رژیم غذایی در بیماری کلیوی (MDRD) انجام شد. Ritlecitinib در بیماران مبتلا به ESRD یا در گیرندگان پیوند کلیه مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی بیماران با نارسایی کبدی متوسط ​​(Child Pugh B) 18.5٪ افزایش در ritlecitinib AUC 24 در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد داشتند. Ritlecitinib در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (Child Pugh A) مورد مطالعه قرار نگرفته است، زیرا افزایش بالینی مرتبط در مواجهه با ritlecitinib در این بیماران انتظار نمی رود. Ritlecitinib در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child Pugh C) مورد مطالعه قرار نگرفته است و برای استفاده در این بیماران توصیه نمی شود [دوز و نحوه تجویز (2.3) و مصرف در جمعیت های خاص (8.6) را ببینید]. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثر سایر داروها بر روی ریتلسیتینیب اثر داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک ریتلسیتینیب در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5. تغییر در فارماکوکینتیک Ritlecitinib در حضور داروهای همزمان، رژیم داروهای همزمان تجویز شده، نسبت دوز داروی همزمان Ritlecitinib نسبت Cmax و AUC inf مقایسه مصرف همزمان ritlecitinib به تنهایی با داروی verlecsus. (90% فاصله اطمینان) C max AUC inf مهارکننده قوی CYP3A: تداخل دارویی ایتراکونازول با مهارکننده CYP3A از نظر بالینی قابل توجه نیست. 200 میلی گرم یک بار در روز × 5 روز 30 میلی گرم 1.03 (0.83، 1.27) 1.15 (1.05، 1.27) القاء کننده قوی آنزیم CYP: ریفامپین 600 میلی گرم یک بار در روز × 8 روز 50 میلی گرم 0.75 (0.83، 0.63، 0.0.5) اثر ritlecitinib بر سایر داروها اثر ritlecitinib بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان در جدول 6 ارائه شده است. جدول 6. تغییر در فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان در حضور داروی همزمان با Ritlecitinib رژیم دوز نسبت Ritlecitinib نسبت برای C max و AUC مقایسه مصرف همزمان دارو با ritlecitinib در مقابل تجویز دارو به تنهایی. (90% فاصله اطمینان) C max AUC inf ضد بارداری خوراکی: اتینیل استرادیول (EE) و لوونورژسترل (LN) تداخل دارویی با ritlecitinib برای داروهای ضد بارداری خوراکی، سوبستراهای CYP2B6، بسترهای CYP2C و سوبستراهای OATP1B1، BCRP، OAT3 و OCT1 از نظر بالینی مهم نیستند. 50 میلی گرم یک بار در روز × 11 روز EE: 0.92 (0.84، 1.01) LN: 0.80 (0.73، 0.88) EE: 0.98 (0.91، 1.06) LN AUC آخرین لوونورژسترل به جای AUC inf گزارش شد زیرا فاز پایانی لوونورژسترل به خوبی مشخص نشده بود. : 0.88 (0.83، 0.93) سوبسترای حساس CYP3A: میدازولام [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید] 200 میلی گرم یک بار در روز × 11 روز دوز Ritlecitinib 4 برابر دوز توصیه شده تایید شده. 1.81 (1.48، 2.21) 2.69 (2.16، 3.36) بستر حساس CYP1A2: کافئین [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید] 200 میلی گرم یک بار در روز × 9 روز 1.10 (1.04، 1.16) 2.65 (2.34، 3.00) سوبسترای حساس CYP2B6: Efavirenz 200 میلی گرم یک بار در روز 7.8، 7.0 × 11 روز.

1.00 AUC 0-72 افاویرنز گزارش شد. (0.95، 1.04) سوبسترای CYP2C حساس: تولبوتامید 200 میلی گرم یک بار در روز × 10 روز 1.03 (0.97، 1.10) 0.99 (0.92، 1.07) حساس OATP1B1، BCRP و OAT3 mg × 2 سوبسترا در روز: روز 0.0 × سوبسترا 0.73 (0.63، 0.83) 0.87 (0.75، 1.01) بستر حساس OCT1: سوماتریپتان 400 میلی گرم با دوز تک دوز Ritlecitinib دوز 8 برابر دوز توصیه شده تایید شده. 0.87 (0.73، 1.03) 1.30 (1.17، 1.44) 400 میلی گرم دوز تک دوز 8 ساعت قبل از سوماتریپتان 1.50 (1.26، 1.78) 1.50 (1.35، 1.66) مطالعات آزمایشگاهی در تحقیقات CYP: Related RSS CYP2D6. سایر مسیرهای متابولیک: ریتلسیتینیب مهارکننده یوریدین 5’دی فسفو گلوکورونوزیل ترانسفرازها (UGTs) (UGT1A1، UGT1A4، UGT1A6، UGT1A9 و UGT2B7)، GSTها یا سولفوترانسفرازها (SULTs) نیست. سیستم های انتقال دهنده: ریتلسیتینیب مهارکننده P-glycoprotein (P-gp) یا پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP) نیست.