ریتوناویر 100 میلی گرم

بیماران بزرگسال: 600 میلی گرم دو بار در روز همراه با غذا. (2.3) بیماران اطفال: دوز توصیه شده دو بار در روز برای کودکان بالای یک ماه بر اساس سطح بدن است و نباید بیش از 600 میلی گرم دو بار در روز همراه با غذا باشد. (2.4، 5.2) محلول خوراکی ریتوناویر نباید قبل از رسیدن به سن 44 هفته پس از قاعدگی (اولین روز آخرین قاعدگی مادر تا تولد به اضافه زمان سپری شده پس از تولد) برای نوزادان تجویز شود. (2.4، 5.2) پودر خوراکی ریتوناویر را فقط می توان برای افزایش دوز 100 میلی گرم استفاده کرد. (2.4) اصلاح دوز برای ریتوناویر هنگام استفاده با سایر مهارکننده های پروتئاز ضروری است. (2.6)

2.1 توصیه های عمومی تجویز ریتوناویر باید در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی استفاده شود. ریتوناویر به صورت خوراکی تجویز می شود. قرص های ریتوناویر باید به طور کامل بلعیده شوند، نه جویده، شکسته یا خرد شوند. ریتوناویر را با غذا مصرف کنید. دستورالعمل دوز عمومی: بیمارانی که دو بار در روز از کپسول نرم ژل ریتونویر 600 میلی گرم مصرف می کنند، ممکن است عوارض گوارشی بیشتری مانند حالت تهوع، استفراغ، درد شکمی یا اسهال را هنگام تغییر از کپسول ژل نرم به فرمول قرص تجربه کنند، زیرا حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) به دست آمده با فرمولاسیون قرص Soft Clainical (Cmax) 12.3)]. بیماران همچنین باید بدانند که این عوارض جانبی (معده-روده ای یا پارستزی) ممکن است با ادامه درمان کاهش یابد.

2.3 توصیه های دوز در بزرگسالان دوز توصیه شده برای درمان HIV-1: دوز توصیه شده ریتوناویر 600 میلی گرم دو بار در روز از راه خوراکی است که همراه با غذا مصرف شود. استفاده از یک برنامه تیتراسیون دوز ممکن است به کاهش عوارض جانبی اورژانسی درمان و در عین حال حفظ سطوح پلاسمایی ریتوناویر مناسب کمک کند. ریتوناویر باید با حداقل 300 میلی گرم دو بار در روز شروع شود و در فواصل 2 تا 3 روزه 100 میلی گرم دو بار در روز افزایش یابد. حداکثر دوز 600 میلی گرم دو بار در روز نباید پس از اتمام تیتراسیون بیشتر شود [به دوز و تجویز (2.6) مراجعه کنید]. زنان باردار: محلول خوراکی ریتوناویر به دلیل داشتن اتانول در دوران بارداری توصیه نمی شود. محلول خوراکی ریتوناویر حاوی مواد کمکی اتانول (تقریباً 43 درصد حجمی) و پروپیلن گلیکول (تقریباً 27 درصد وزنی در حجم) است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

2.4 توصیه های دوز در بیماران اطفال ریتوناویر باید در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی استفاده شود [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]. دوز توصیه شده ریتوناویر در کودکان بالای 1 ماه 350 تا 400 میلی گرم در متر مربع دو بار در روز از راه خوراکی همراه با غذا مصرف می شود و نباید از 600 میلی گرم دو بار در روز تجاوز کند. ریتوناویر باید با 250 میلی گرم در متر مربع دو بار در روز شروع شود و در فواصل 2 تا 3 روزه 50 میلی گرم در متر مربع دو بار در روز افزایش یابد. اگر بیماران 400 میلی گرم در متر مربع را دو بار در روز به دلیل عوارض جانبی تحمل نکنند، بالاترین دوز قابل تحمل ممکن است برای درمان نگهدارنده در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی استفاده شود، با این حال، درمان جایگزین باید در نظر گرفته شود [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید]. دستورالعمل‌های دوز مصرفی کودکان برای محلول خوراکی محلول خوراکی ریتوناویر نباید قبل از رسیدن به سن پس از قاعدگی (اولین روز از آخرین دوره قاعدگی مادر تا تولد به اضافه زمان سپری شده پس از تولد) 44 هفته‌ای برای نوزادان تجویز شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. محلول خوراکی ریتوناویر حاوی مواد کمکی اتانول (تقریباً 43% v/v) و پروپیلن گلیکول (تقریباً 27% w/v). توجه ویژه باید به محاسبه دقیق دوز ریتوناویر، رونویسی سفارش دارو، توزیع اطلاعات و دستورالعمل های دوز برای به حداقل رساندن خطر خطاهای دارویی و مصرف بیش از حد انجام شود. این امر به ویژه برای کودکان خردسال بسیار مهم است. مقدار کل اتانول و پروپیلن گلیکول از تمام داروهایی که قرار است به بیماران کودکان 1 تا 6 ماهه داده شود باید در نظر گرفته شود تا از سمیت ناشی از این مواد کمکی جلوگیری شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. در صورت امکان، دوز باید با استفاده از یک سرنگ کالیبره شده تجویز شود. جدول 1. دستورالعمل دوز مصرفی کودکان برای محلول خوراکی * * غلظت محلول خوراکی 80 میلی گرم در میلی لیتر است. سطح بدن (m 2 ) دوز روزانه 250 میلی گرم در متر مربع 2 بار دوز روزانه 300 میلی گرم در متر مربع 350 میلی گرم در متر مربع دو بار دوز روزانه 400 میلی گرم در متر مربع 0.20 0.6 میلی لیتر (50 میلی گرم) (50 میلی گرم) 0.75 میلی گرم در متر مربع میلی لیتر (80 میلی گرم) 0.25 0.8 میلی لیتر (62.5 میلی گرم) 0.9 میلی لیتر (75 میلی گرم) 1.1 میلی لیتر (87.5 میلی گرم) 1.25 میلی لیتر (100 میلی گرم) 0.50 1.6 میلی لیتر (125 میلی گرم) 1.9 میلی لیتر (150 میلی گرم) (150 میلی گرم) 2.2 میلی گرم (2.0 میلی گرم) 0.75 2.3 میلی لیتر (187.5 میلی گرم) 2.8 میلی لیتر (225 میلی گرم) 3.3 میلی لیتر (262.5 میلی گرم) 3.75 میلی لیتر (300 میلی گرم) 1.00 3.1 میلی لیتر (250 میلی گرم) 3.75 میلی لیتر (300 میلی گرم) 4.4 میلی لیتر (350 میلی گرم) 5 میلی لیتر (400 میلی گرم) 1.25 3.9 میلی لیتر (3.5 میلی گرم) (312.5 میلی گرم) (437.5 میلی گرم) 6.25 میلی لیتر (500 میلی گرم) 1.50 4.7 میلی لیتر (375 میلی گرم) 5.6 میلی لیتر (450 میلی گرم) 6.6 میلی لیتر (525 میلی گرم) 7.5 میلی لیتر (600 میلی گرم) مساحت سطح بدن (BSA) را می توان به شرح زیر محاسبه کرد. پودر خوراکی ریتوناویر باید فقط برای افزایش دوز 100 میلی گرم استفاده شود. پودر ریتوناویر نباید برای دوزهای کمتر از 100 میلی گرم یا برای دوزهای افزایشی بین فواصل 100 میلی گرم استفاده شود. محلول خوراکی ریتوناویر فرمول ترجیحی برای بیمارانی است که به دوزهای کمتر از 100 میلی گرم یا دوزهای افزایشی بین فواصل 100 میلی گرم نیاز دارند.

2.6 تغییر دوز به دلیل تداخل دارویی، کاهش دوز ریتوناویر در صورت استفاده با سایر مهارکننده های پروتئاز ضروری است: آتازاناویر، داروناویر، فوزامپرناویر، ساکویناویر و تیپراناویر. تجویزکنندگان باید اطلاعات کامل تجویز و اطلاعات مطالعات بالینی این مهارکننده‌های پروتئاز را در صورت تجویز همزمان با دوز کاهش‌یافته ریتوناویر [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و تداخلات دارویی (7)] مراجعه کنند. تصویر

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی موارد زیر در بیمارانی که ریتوناویر دریافت می کنند مشاهده شده است: مصرف همزمان ریتوناویر و برخی از داروهای دیگر ممکن است منجر به تداخل دارویی شناخته شده یا بالقوه قابل توجه شود. برای تداخلات دارویی احتمالی، قبل و در طول درمان با اطلاعات کامل تجویز مشورت کنید. (5.1، 7.2) مسمومیت در نوزادان نارس: محلول خوراکی ریتوناویر نباید در نوزادان نارس در دوره بلافاصله پس از تولد به دلیل مسمومیت های احتمالی استفاده شود. دوز ایمن و موثر محلول خوراکی ریتوناویر در این جمعیت بیمار ثابت نشده است. (2.4، 5.2) سمیت کبدی: تلفات رخ داده است. عملکرد کبد را قبل و در طول درمان، به ویژه در بیماران مبتلا به بیماری زمینه‌ای کبدی، از جمله هپاتیت B و هپاتیت C، یا افزایش قابل توجه ترانس آمیناز، کنترل کنید. درمان را به عنوان مناسب بالینی به حالت تعلیق درآورید. (5.4) واکنش های آلرژیک/حساسیت بیش از حد: واکنش های آلرژیک گزارش شده است و شامل آنافیلاکسی، نکرولیز سمی اپیدرمی، سندرم استیونز-جانسون، برونکواسپاسم و آنژیوادم است. در صورت بروز واکنش های شدید، درمان را قطع کنید. (5.5، 6.2) طولانی شدن فاصله PR ممکن است در برخی از بیماران رخ دهد. موارد بلوک قلبی درجه دو و سه گزارش شده است. با احتیاط در بیماران مبتلا به بیماری سیستم هدایتی از قبل موجود، بیماری ایسکمیک قلبی، کاردیومیوپاتی، بیماری ساختاری قلبی زمینه‌ای یا هنگام تجویز با سایر داروهایی که ممکن است فاصله PR را طولانی‌تر کنند، مصرف شود. (5.6، 12.3) افزایش کلسترول تام و تری گلیسیرید: قبل از درمان و پس از آن به‌طور دوره‌ای نظارت کنید. ( 5.7 ) بیماران ممکن است دچار شروع جدید یا تشدید دیابت قندی، هیپرگلیسمی شوند. (5.9) بیماران ممکن است دچار توزیع مجدد/انباشته شدن چربی بدن شوند.

5.1 خطر عوارض جانبی جدی به دلیل تداخلات دارویی شروع ریتوناویر، یک مهارکننده CYP3A، در بیمارانی که داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A یا شروع داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A در بیمارانی که قبلاً ریتوناویر دریافت می‌کنند، ممکن است غلظت پلاسمایی داروهای متابولیزه شده CYP3A را افزایش دهد. شروع داروهایی که CYP3A را مهار یا القا می کنند ممکن است به ترتیب غلظت ریتوناویر را افزایش یا کاهش دهد. این تداخلات ممکن است منجر به موارد زیر شود: عوارض جانبی قابل توجه بالینی، که به طور بالقوه منجر به حوادث شدید، تهدید کننده زندگی یا کشنده ناشی از قرار گرفتن در معرض بیشتر داروهای همزمان می شود. عوارض جانبی قابل توجه بالینی ناشی از مواجهه بیشتر با ریتوناویر. از دست دادن اثر درمانی ریتوناویر و ایجاد مقاومت احتمالی. هنگام تجویز همزمان ریتوناویر با سایر مهارکننده‌های پروتئاز، اطلاعات کامل تجویز برای آن مهارکننده پروتئاز شامل هشدارها و اقدامات احتیاطی مهم را ببینید. جدول 4 را برای اقدامات لازم برای پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با ریتوناویر در نظر بگیرید. داروهای همزمان را در طول درمان با ریتوناویر بررسی کنید و عوارض جانبی مرتبط با داروهای همزمان را کنترل کنید [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.2 سمیت در نوزادان نارس محلول خوراکی ریتوناویر حاوی مواد کمکی اتانول (تقریباً 43 درصد حجمی) و پروپیلن گلیکول (تقریباً 27 درصد وزنی) است. هنگامی که اتانول همزمان با پروپیلن گلیکول تجویز می شود، متابولیسم پروپیلن گلیکول را به طور رقابتی مهار می کند، که ممکن است منجر به افزایش غلظت شود. نوزادان نارس ممکن است در معرض افزایش خطر عوارض جانبی مرتبط با پروپیلن گلیکول به دلیل کاهش توانایی متابولیسم پروپیلن گلیکول باشند که در نتیجه منجر به تجمع و عوارض جانبی بالقوه می شود. موارد تهدید کننده حیات پس از بازاریابی از سمیت قلبی (شامل بلوک کامل AV، برادی کاردی و کاردیومیوپاتی)، اسیدوز لاکتیک، نارسایی حاد کلیه، افسردگی CNS و عوارض تنفسی که منجر به مرگ می شود، گزارش شده است، که عمدتاً در نوزادان نارس دریافت می شود که لوپیناویر/ریتوناویر حاوی محلول خوراکی پروپینویر/ریتونولتول و همچنین محلول خوراکی پروپینویر/ریتونویر است. محلول خوراکی ریتوناویر نباید در نوزادان نارس در دوره بلافاصله پس از تولد به دلیل مسمومیت های احتمالی استفاده شود. با این حال، اگر فواید استفاده از محلول خوراکی ریتوناویر برای درمان عفونت HIV در نوزادان بلافاصله پس از تولد بیشتر از خطرات بالقوه باشد، نوزادان باید از نظر افزایش اسمولالیته سرم و کراتینین سرم و سمیت مربوط به محلول خوراکی ریتوناویر از جمله: هیپراسمولالیته، با یا بدون اسیدوز لاکتیک، سمیت کلیوی، افسردگی CNS (از جمله بی‌حالی، کما و آپنه)، تشنج، هیپوتونی، آریتمی‌های قلبی و تغییرات ECG، و همولیز. مقدار کل اتانول و پروپیلن گلیکول از تمام داروهایی که قرار است به نوزادان داده شود باید در نظر گرفته شود تا از سمیت این مواد کمکی جلوگیری شود [دوز و نحوه تجویز (2.4) و مصرف بیش از حد (10) را ببینید].

5.3 سمیت کبدی افزایش ترانس آمینازهای کبدی بیش از 5 برابر حد بالای طبیعی، هپاتیت بالینی و زردی در بیمارانی که ریتوناویر به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد رتروویروسی دریافت می‌کنند، رخ داده است (جدول 3 را ببینید). ممکن است خطر افزایش ترانس آمیناز در بیماران مبتلا به هپاتیت B یا C زمینه ای وجود داشته باشد. بنابراین، هنگام تجویز ریتوناویر به بیمارانی که از قبل بیماری های کبدی، ناهنجاری های آنزیم های کبدی یا هپاتیت دارند، باید احتیاط کرد. افزایش نظارت بر AST/ALT باید در این بیماران در نظر گرفته شود، به ویژه در طول سه ماه اول درمان با ریتوناویر [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. گزارش‌های پس از بازاریابی از اختلال عملکرد کبدی، از جمله مرگ و میر، گزارش شده است. اینها عموماً در بیمارانی که چندین داروی همزمان مصرف می‌کنند و/یا مبتلا به ایدز پیشرفته دیده می‌شوند.

5.4 پانکراتیت پانکراتیت در بیمارانی که درمان با ریتوناویر دریافت می کنند، مشاهده شده است، از جمله کسانی که دچار هیپرتری گلیسیریدمی شده اند. در برخی موارد مرگ و میر نیز مشاهده شده است. بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته HIV ممکن است در معرض خطر افزایش تری گلیسیرید و پانکراتیت باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. اگر علائم بالینی (تهوع، استفراغ، درد شکم) یا ناهنجاری در مقادیر آزمایشگاهی (مانند افزایش مقادیر لیپاز یا آمیلاز سرم) که حاکی از پانکراتیت باشد، باید در نظر گرفته شود. بیمارانی که این علائم یا علائم را نشان می دهند باید مورد ارزیابی قرار گیرند و در صورت تشخیص پانکراتیت، درمان با ریتوناویر باید قطع شود.

5.5 واکنش های آلرژیک/حساسیت بیش از حد واکنش های آلرژیک از جمله کهیر، برآمدگی های خفیف پوست، برونکواسپاسم و آنژیوادم گزارش شده است. مواردی از آنافیلاکسی، نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) و سندرم استیونز جانسون نیز گزارش شده است. در صورت بروز واکنش های شدید، درمان را قطع کنید.

5.6 طولانی شدن فاصله PR ریتوناویر در برخی از بیماران فاصله PR را طولانی می کند. موارد پس از بازاریابی بلوک دهلیزی بطنی درجه دو یا سه در بیماران گزارش شده است. ریتوناویر باید با احتیاط در بیماران مبتلا به بیماری ساختاری قلبی زمینه‌ای، ناهنجاری‌های سیستم هدایت از قبل موجود، بیماری ایسکمیک قلبی، کاردیومیوپاتی‌ها استفاده شود، زیرا این بیماران ممکن است در معرض افزایش خطر ابتلا به ناهنجاری‌های هدایت قلبی باشند. تأثیر روی فاصله روابط عمومی مصرف همزمان ریتوناویر با سایر داروهایی که فاصله PR را طولانی می کنند (از جمله مسدود کننده های کانال کلسیم، مسدود کننده های بتا آدرنرژیک، دیگوکسین و آتازاناویر) ارزیابی نشده است. در نتیجه، مصرف همزمان ریتوناویر با این داروها، به ویژه با داروهای متابولیزه شده توسط CYP3A، باید با احتیاط انجام شود. نظارت بالینی توصیه می شود [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

5.7 اختلالات لیپیدی درمان با ریتوناویر به تنهایی یا همراه با ساکویناویر منجر به افزایش قابل توجهی در غلظت کلسترول تام و تری گلیسیریدها شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. آزمایش تری گلیسیرید و کلسترول باید قبل از شروع درمان با ریتوناویر و در فواصل زمانی دوره ای در طول درمان انجام شود. با در نظر گرفتن هرگونه تداخل دارویی با ریتوناویر و مهارکننده‌های HMG CoA ردوکتاز، اختلالات لیپیدی باید از نظر بالینی مناسب مدیریت شوند [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.8 دیابت ملیتوس/هیپرگلیسمی دیابت شیرین با شروع جدید، تشدید دیابت از قبل موجود، و هایپرگلیسمی در طی نظارت پس از بازاریابی در بیماران مبتلا به HIV که درمان با مهارکننده پروتئاز دریافت می‌کنند، گزارش شده است. برخی از بیماران برای درمان این حوادث نیاز به شروع یا تنظیم دوز انسولین یا داروهای خوراکی کاهش قند خون داشتند. در برخی موارد، کتواسیدوز دیابتی رخ داده است. در بیمارانی که درمان با مهارکننده پروتئاز را قطع کردند، هیپرگلیسمی در برخی موارد ادامه داشت. از آنجایی که این رویدادها به طور داوطلبانه در طول تمرین بالینی گزارش شده‌اند، نمی‌توان فراوانی را تخمین زد و یک رابطه علی بین درمان با مهارکننده پروتئاز و این رویدادها ثابت نشده است. در بیمارانی که با ریتوناویر درمان می شوند، نظارت بر قند خون، دیابت شیرین تازه شروع شده یا تشدید دیابت شیرین را در نظر بگیرید.

5.9 سندرم بازسازي ايمني سندرم بازسازي ايمني در بيماران آلوده به HIV كه با درمان تركيبي ضد رتروويروسي، از جمله ريتوناوير درمان شده اند، گزارش شده است. در طول فاز اولیه درمان ترکیبی ضد رتروویروسی، بیمارانی که سیستم ایمنی آنها پاسخ می‌دهد ممکن است به عفونت‌های فرصت‌طلب ناتوان یا باقی‌مانده (مانند عفونت مایکوباکتریوم آویوم، سیتومگالوویروس، پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی یا سل) پاسخ التهابی نشان دهند که ممکن است نیاز به ارزیابی و درمان بیشتر داشته باشد. اختلالات خودایمنی (مانند بیماری گریوز، پلی میوزیت، و سندرم گیلن بار SR) نیز در شرایط بازسازی سیستم ایمنی گزارش شده است، با این حال، زمان شروع آن متغیرتر است و می تواند چندین ماه پس از شروع درمان رخ دهد.

5.10 توزیع مجدد چربی توزیع مجدد / تجمع چربی بدن از جمله چاقی مرکزی، بزرگ شدن چربی پشتی سرویکس (قوز بوفالو)، تحلیل محیطی، تحلیل صورت، بزرگ شدن سینه و "ظاهر کوشینگوئید" در بیمارانی که درمان ضد رتروویروسی دریافت کرده اند مشاهده شده است. مکانیسم و ​​پیامدهای بلندمدت این رویدادها در حال حاضر ناشناخته است. رابطه علت و معلولی ثابت نشده است.

5.11 بیماران مبتلا به هموفیلی در بیماران مبتلا به هموفیلی نوع A و B تحت درمان با مهارکننده های پروتئاز گزارش هایی از افزایش خونریزی، از جمله هماتوم های خود به خودی پوست و همارتروز گزارش شده است. در برخی از بیماران فاکتور VIII اضافی داده شد. در بیش از نیمی از موارد گزارش شده، درمان با مهارکننده های پروتئاز ادامه یافت یا مجدداً معرفی شد. رابطه علی بین درمان با مهارکننده پروتئاز و این رویدادها ثابت نشده است.

5.12 مقاومت/مقاومت متقاطع درجات مختلفی از مقاومت متقاطع در بین مهارکننده های پروتئاز مشاهده شده است. تجویز مداوم ریتوناویر 600 میلی گرم دو بار در روز به دنبال از دست دادن سرکوب ویروسی ممکن است احتمال مقاومت متقاطع به سایر مهارکننده های پروتئاز را افزایش دهد [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

5.13 آزمایش های آزمایشگاهی نشان داده شده است که ریتوناویر باعث افزایش تری گلیسیرید، کلسترول، SGOT (AST)، SGPT (ALT)، GGT، CPK و اسید اوریک می شود. آزمایشات آزمایشگاهی مناسب باید قبل از شروع درمان با ریتوناویر و در فواصل زمانی دوره ای یا در صورت بروز علائم یا علائم بالینی در طول درمان انجام شود.

هنگام تجویز همزمان ریتوناویر با سایر مهارکننده های پروتئاز (آتازاناویر، داروناویر، فوزامپرناویر، ساکویناویر و تیپراناویر)، اطلاعات کامل تجویزی برای آن مهارکننده پروتئاز شامل اطلاعات مهم برای تداخلات دارویی را ببینید. مصرف همزمان ریتوناویر می تواند غلظت سایر داروها را تغییر دهد. پتانسیل تداخلات دارو با دارو باید قبل و در طول درمان در نظر گرفته شود. ( 4 , 5.1 , 7 , 12.3 )

7.1 احتمال تأثیر ریتوناویر بر سایر داروها ریتوناویر یک مهارکننده سیتوکروم P450 3A (CYP3A) است و ممکن است غلظت پلاسمایی عواملی را که عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می شوند افزایش دهد. به نظر می رسد داروهایی که به طور گسترده توسط CYP3A متابولیزه می شوند و دارای متابولیسم گذر اول بالایی هستند، در صورت مصرف همزمان با ریتوناویر، مستعد افزایش شدید AUC (بیش از 3 برابر) هستند. بنابراین، مصرف همزمان ریتوناویر با داروهایی که به شدت به CYP3A برای ترخیص کالا از گمرک وابسته هستند و افزایش غلظت پلاسمایی آنها با رویدادهای جدی و/یا تهدید کننده زندگی همراه است، منع مصرف دارد. تجویز همزمان با سایر سوبستراهای CYP3A ممکن است نیاز به تنظیم دوز یا نظارت اضافی داشته باشد همانطور که در جدول 4 نشان داده شده است. ریتوناویر همچنین CYP2D6 را به میزان کمتری مهار می کند. مصرف همزمان سوبستراهای CYP2D6 با ریتوناویر می تواند منجر به افزایش (تا 2 برابر) در AUC عامل دیگر شود که احتمالاً به کاهش دوز متناسب نیاز دارد. به نظر می رسد ریتوناویر CYP3A، CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19 و CYP2B6 و همچنین سایر آنزیم ها، از جمله گلوکورونوزیل ترانسفراز را القا می کند. این مثال‌ها یک راهنما هستند و فهرستی جامع از همه داروهای احتمالی که ممکن است با ریتوناویر تداخل داشته باشند در نظر گرفته نشده است. ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی باید برای اطلاعات جامع به منابع مناسب مراجعه کند.

7.2 تداخلات دارویی تثبیت شده و بالقوه مهم دیگر جدول 4 فهرستی از تداخلات دارویی ثابت شده یا بالقوه مهم بالینی را ارائه می دهد. تغییر در دوز یا رژیم ممکن است بر اساس مطالعات تداخل دارویی یا تداخل پیش‌بینی‌شده توصیه شود [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] برای میزان تداخل. جدول 4. تداخلات دارویی ثابت شده و سایر تداخلات دارویی بالقوه مهم کلاس دارویی همزمان: اثر نام دارو بر غلظت ریتوناویر یا داروی همزمان نظر بالینی عوامل ضد ویروس HIV-HIV مهارکننده پروتئاز HIV-1: آتازاناویر داروناویر همراه فوزامپرناویر ↑ آمپرناویر ↑ آتازاناویر ↑ داروناویر برای جزئیات بیشتر به اطلاعات تجویز داروناویر، داروناویر کامل مراجعه کنید. ریتونویر مهارکننده پروتئاز HIV-1: indinavir ↑ indinavir دوزهای مناسب برای این ترکیب، با توجه به اثربخشی و ایمنی، مشخص نشده است. مهارکننده پروتئاز HIV-1: ساکویناویر ↑ ساکویناویر برای جزئیات بیشتر در مورد تجویز همزمان ساکویناویر و ریتوناویر به اطلاعات کامل تجویز ساکویناویر مراجعه کنید. ساکویناویر/ریتوناویر در ترکیب با ریفامپین به دلیل خطر سمیت کبدی شدید (که به صورت افزایش ترانس آمینازهای کبدی ارائه می شود) در صورت مصرف این سه دارو با هم توصیه نمی شود. مهارکننده پروتئاز HIV-1: tipranavir ↑ tipranavir برای جزئیات بیشتر در مورد تجویز همزمان تیپراناویر و ریتوناویر به اطلاعات کامل تجویز تیپراناویر مراجعه کنید. مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی: دلاویردین ↑ ریتوناویر دوزهای مناسب این ترکیب با توجه به ایمنی و اثربخشی ثابت نشده است. آنتاگونیست HIV-1 CCR5: maraviroc ↑ maraviroc برای جزئیات بیشتر در مورد تجویز همزمان ماراویروک و مهارکننده های پروتئاز حاوی ریتوناویر به اطلاعات کامل نسخه نویسی maraviroc مراجعه کنید. مهارکننده اینتگراز: raltegravir ↓ raltegravir اثرات ریتوناویر بر روی رالتگراویر با رژیم های دوز ریتوناویر بیشتر از 100 میلی گرم دو بار در روز ارزیابی نشده است، با این حال ممکن است غلظت رالتگراویر با تجویز همزمان ریتوناویر کاهش یابد. سایر عوامل آنتاگونیست آلفا 1-آدرنرژیک: آلفازوسین ↑ آلفوزوسین به دلیل افت بالقوه فشار خون منع مصرف دارد [منع مصرف (4) را ببینید]. ضد آنژینال: رانولازین ↑ رانولازین به دلیل پتانسیل واکنش‌های جدی و/یا تهدیدکننده حیات منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مسکن ها، مواد مخدر: ترامادول، پروپوکسیفن، متادون، فنتانیل ↑ مسکن ها ↓ متادون ↑ فنتانیل ممکن است کاهش دوز برای این داروها در صورت مصرف همزمان با ریتوناویر لازم باشد. افزایش دوز متادون ممکن است در نظر گرفته شود. هنگام تجویز همزمان فنتانیل با ریتوناویر، نظارت دقیق بر اثرات درمانی و جانبی (از جمله افسردگی تنفسی بالقوه کشنده) توصیه می شود. داروی بیهوشی: مپریدین ↓ مپریدین / ↑ نورمپریدین (متابولیت) به دلیل افزایش غلظت متابولیت نورمپریدین که هم فعالیت ضد درد و هم فعالیت محرک CNS دارد (مانند تشنج) افزایش دوز و استفاده طولانی مدت مپریدین با ریتوناویر توصیه نمی شود. داروهای ضد الکل: دی سولفیرام/ مترونیدازول فرمولاسیون ریتوناویر حاوی اتانول است که در صورت مصرف همزمان با دی سولفیرام یا سایر داروهایی که این واکنش را ایجاد می کنند (مانند مترونیدازول) می تواند واکنش هایی شبیه دی سولفیرام ایجاد کند. ضد آریتمی ها: آمیودارون، دروندارون، فلکائینید، پروپافنون، کینیدین ↑ ضد آریتمی ها به دلیل احتمال بروز آریتمی های قلبی منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. داروهای ضد آریتمی: دیسوپیرامید، لیدوکائین، مکزیلتین ↑ ضد آریتمی ها در صورت وجود همزمان با ریتوناویر، احتیاط لازم است و نظارت بر غلظت درمانی برای داروهای ضد آریتمی توصیه می شود. عوامل ضد سرطان: آبماسیکلیب، آپالوتامید، داساتینیب، انکورافنیب، ایبروتینیب، آیووسیدینیب، نراتینیب، نیلوتینیب، ونتوکلاکس، وینبلاستین، وینکریستین ↑ عوامل ضد سرطان ↓ ریتوناویر # آپالوتامید به دلیل پاسخ بالقوه ویریتوناز یا مقاومت احتمالی به ویروس شناسی، منع مصرف دارد. مهارکننده ها [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. به دلیل خطر احتمالی عوارض جانبی جدی مانند طولانی شدن فاصله QT از مصرف همزمان انکورافنیب یا ایووسیدنیب با ریتوناویر خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان انکورافنیب با ریتوناویر اجتناب کرد، دوز را مطابق توصیه شده در انکورافنیب USPI تغییر دهید. اگر نمی توان از مصرف همزمان ایووسیدنیب با ریتوناویر اجتناب کرد، دوز ایووسیدنیب را به 250 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. از مصرف نراتینیب، ونتوکلاکس یا ایبروتینیب با ریتوناویر خودداری کنید. در مورد وین کریستین و وینبلاستین، باید در نظر گرفت که به طور موقت از رژیم ضد رتروویروسی حاوی ریتوناویر در بیمارانی که با مصرف همزمان ریتوناویر با وین کریستین یا وینبلاستین، عوارض هماتولوژیک یا گوارشی قابل توجهی ایجاد می شود، توجه شود. پزشکان باید بدانند که اگر رژیم حاوی ریتوناویر برای مدت طولانی خودداری شود، باید رژیم را تغییر داد تا شامل مهارکننده‌های CYP3A یا P-gp نباشد تا بار ویروسی HIV-1 کنترل شود. کاهش دوز یا تنظیم فاصله دوز nilotinib و dasatinib ممکن است برای بیمارانی که نیاز به تجویز همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A مانند ریتوناویر دارند، ضروری باشد. لطفاً برای دستورالعمل دوز به اطلاعات تجویز nilotinib و dasatinib مراجعه کنید. پادبند: وارفارین ↑↓ وارفارین پایش مکرر اولیه INR در طول تجویز همزمان ریتوناویر و وارفارین توصیه می شود. ضد انعقاد: ریواروکسابان ↑ ریواروکسابان از مصرف همزمان ریواروکسابان و ریتوناویر خودداری کنید. مصرف همزمان ریتوناویر و ریواروکسابان ممکن است منجر به افزایش خطر خونریزی شود. داروهای ضد تشنج: کاربامازپین، کلونازپام، اتوسوکسیماید ↑ ضد تشنج ممکن است کاهش دوز این داروها در صورت مصرف همزمان با ریتوناویر لازم باشد و در صورت وجود، نظارت بر غلظت درمانی برای این ضد تشنج ها توصیه می شود. داروهای ضد تشنج: دیوالپروکس، لاموتریژین، فنی توئین ↓ ضد تشنج ها ممکن است افزایش دوز این داروها در صورت مصرف همزمان با ریتوناویر لازم باشد و در صورت وجود، نظارت بر غلظت درمانی برای این ضد تشنج ها توصیه می شود. داروهای ضد افسردگی: نفازودون، مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs): به عنوان مثال. فلوکستین، پاروکستین، سه حلقه ای: به عنوان مثال. آمی تریپتیلین، نورتریپتیلین ↑ داروهای ضد افسردگی ممکن است کاهش دوز این داروها در صورت مصرف همزمان با ریتوناویر لازم باشد. داروهای ضد افسردگی: بوپروپیون ↓ بوپروپیون ↓ متابولیت فعال، هیدروکسی بوپروپیون بیمارانی که ریتوناویر و بوپروپیون را به طور همزمان دریافت می کنند باید برای پاسخ بالینی کافی به بوپروپیون تحت نظر باشند. داروی ضد افسردگی: دزیپرامین ↑ دزیپرامین کاهش دوز و نظارت بر غلظت دزیپرامین توصیه می شود. داروی ضد افسردگی: ترازودون ↑ ترازودون عوارض جانبی تهوع، سرگیجه، افت فشار خون و سنکوپ به دنبال مصرف همزمان ترازودون و ریتوناویر مشاهده شده است. دوز کمتری از ترازودون باید در نظر گرفته شود. ضد استفراغ: dronabinol ↑ dronabinol ممکن است کاهش دوز درونابینول در صورت تجویز همزمان با ریتوناویر مورد نیاز باشد. ضد قارچ ها: کتوکونازول ایتراکونازول وریکونازول ↑ کتوکونازول ↑ ایتراکونازول ↓ وریکونازول دوزهای بالای کتوکونازول یا ایتراکونازول (بیش از 200 میلی گرم در روز) توصیه نمی شود. مصرف همزمان وریکونازول و ریتوناویر با دوزهای 400 میلی گرم هر 12 ساعت یا بیشتر به دلیل احتمال از دست دادن پاسخ ضد قارچی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان وریکونازول و ریتوناویر 100 میلی گرمی باید اجتناب شود، مگر اینکه ارزیابی سود/خطر برای بیمار استفاده از وریکونازول را توجیه کند. ضد نقرس: کلشی سین ↑ کلشی سین به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده حیات در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و/یا کبدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. برای بیماران با عملکرد طبیعی کلیه یا کبد: درمان عود نقرس - تجویز همزمان کلشی سین در بیمارانی که ریتوناویر مصرف می کنند: 0.6 میلی گرم (یک قرص) برای یک دوز، به دنبال آن 0.3 میلی گرم (نیم قرص) یک ساعت بعد. دوز نباید زودتر از سه روز تکرار شود. پیشگیری از عود نقرس- مصرف همزمان کلشی سین در بیمارانی که ریتوناویر مصرف می کنند: اگر رژیم اولیه کلشی سین 0.6 میلی گرم دو بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک بار در روز تنظیم شود. اگر رژیم اولیه کلشیسین 0.6 میلی گرم یک بار در روز بود، رژیم باید به 0.3 میلی گرم یک روز در میان تنظیم شود. درمان تب مدیترانه ای خانوادگی (FMF) - تجویز همزمان کلشی سین در بیمارانی که ریتوناویر مصرف می کنند: حداکثر دوز روزانه 0.6 میلی گرم (ممکن است 0.3 میلی گرم دو بار در روز تجویز شود). ضد عفونت: کلاریترومایسین ↑ کلاریترومایسین برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، دوز کلاریترومایسین را به شرح زیر تنظیم کنید:

• برای بیماران مبتلا به CL CR 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه، دوز کلاریترومایسین باید 50٪ کاهش یابد.
• برای بیماران مبتلا به CL CR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، دوز کلاریترومایسین باید 75٪ کاهش یابد. هیچ تنظیم دوز برای بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی لازم نیست. ضد مایکوباکتری: بداکیلین ↑ بداکیلین بداکیلین تنها در صورتی باید همراه با ریتوناویر استفاده شود که مزایای مصرف همزمان آن بیشتر از خطر باشد. ضد قارچ: ریفابوتین ↑ ریفابوتین و متابولیت ریفابوتین کاهش دوز ریفابوتین حداقل به میزان سه چهارم دوز معمول 300 میلی گرم در روز توصیه می شود (مثلاً 150 میلی گرم یک روز در میان یا سه بار در هفته). کاهش دوز بیشتر ممکن است لازم باشد. آنتی مایکوباکتری: ریفامپین ↓ ریتوناویر ممکن است منجر به از دست دادن پاسخ ویروسی شود. عوامل ضد قارچی جایگزین مانند ریفابوتین باید در نظر گرفته شود. ضد انگلی: atovaquone ↓ atovaquone اهمیت بالینی ناشناخته است. با این حال، افزایش دوز اتواکون ممکن است مورد نیاز باشد. ضد انگلی: کینین ↑ کینین ممکن است کاهش دوز کینین در صورت مصرف همزمان با ریتوناویر لازم باشد. داروهای ضد روان پریشی: لورازیدون پیموزاید ↑ لورازیدون ↑ پیموزید به دلیل احتمال بروز واکنش های جدی و/یا تهدید کننده زندگی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. به دلیل احتمال بروز واکنش‌های جدی و/یا تهدیدکننده حیات مانند آریتمی‌های قلبی، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. داروهای ضد روان پریشی: پرفنازین، ریسپریدون، تیوریدازین ↑ داروهای ضد روان پریشی ممکن است کاهش دوز این داروها در صورت مصرف همزمان با ریتوناویر لازم باشد. داروهای ضد روان پریشی: کوتیاپین ↑ کوتیاپین شروع ریتوناویر در بیمارانی که کوتیاپین مصرف می کنند: برای جلوگیری از افزایش مواجهه با کوتیاپین، درمان ضد رتروویروسی جایگزین را در نظر بگیرید. اگر مصرف همزمان ضروری است، دوز کوتیاپین را به 1/6 دوز فعلی کاهش دهید و عوارض جانبی مرتبط با کوتیاپین را کنترل کنید. برای توصیه های مربوط به نظارت بر واکنش های جانبی به اطلاعات مربوط به تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. شروع کوتیاپین در بیمارانی که ریتوناویر مصرف می کنند: برای دوز اولیه و تیتراژ کوتیاپین به اطلاعات تجویز کوتیاپین مراجعه کنید. بتابلوکرها: متوپرولول، تیمولول ↑ بتا بلوکرها احتیاط لازم است و نظارت بالینی بیماران توصیه می شود. ممکن است کاهش دوز برای این داروها در صورت مصرف همزمان با ریتوناویر لازم باشد. برونکودیلاتور: تئوفیلین ↓ تئوفیلین ممکن است نیاز به افزایش دوز تئوفیلین باشد. نظارت درمانی باید در نظر گرفته شود. مسدود کننده های کانال کلسیم: دیلتیازم، نیفدیپین، وراپامیل ↑ مسدود کننده های کانال کلسیم احتیاط ضروری است و نظارت بالینی بیماران توصیه می شود. ممکن است کاهش دوز برای این داروها در صورت مصرف همزمان با ریتوناویر لازم باشد. دیگوکسین ↑ دیگوکسین تجویز همزمان ریتوناویر با دیگوکسین ممکن است سطح دیگوکسین را افزایش دهد. هنگام تجویز همزمان ریتوناویر با دیگوکسین، با نظارت مناسب بر سطح سرمی دیگوکسین، باید احتیاط کرد. آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین: bosentan ↑ bosentan مصرف همزمان بوزنتان در بیمارانی که ریتوناویر مصرف می کنند: در بیمارانی که حداقل به مدت 10 روز ریتوناویر دریافت کرده اند، بوسنتان را با 62.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی شروع کنید. مصرف همزمان ریتوناویر در بیمارانی که بوزنتان مصرف می کنند: حداقل 36 ساعت قبل از شروع ریتونویر مصرف بوسنتان را قطع کنید. پس از حداقل 10 روز پس از شروع ریتوناویر، بوسنتان را با 62.5 میلی گرم یک بار در روز یا یک روز در میان بر اساس تحمل فردی از سر بگیرید. آنتاگونیست های گیرنده GnRH: elagolix ↑ elagolix ↓ ریتوناویر مصرف همزمان elagolix 200 میلی گرم دو بار در روز و ریتوناویر برای بیش از 1 ماه به دلیل خطر احتمالی عوارض جانبی مانند تحلیل استخوان و افزایش ترانس آمیناز کبدی توصیه نمی شود. مصرف همزمان الاگولیکس 150 میلی گرم یک بار در روز و ریتوناویر را به 6 ماه محدود کنید. مشتقات ارگوت: دی هیدروارگوتامین، ارگوتامین، متیل ارگونوین ↑ مشتقات ارگوت به دلیل پتانسیل سمیت حاد ارگوت که با اسپاسم عروقی و ایسکمی اندام ها و سایر بافت ها از جمله سیستم عصبی مرکزی مشخص می شود، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. عامل GI Motility: سیزاپراید ↑ سیزاپراید به دلیل احتمال بروز آریتمی قلبی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. هپاتیت C ضد ویروسی با اثر مستقیم: گلکاپرویر/پیبرنتاسویر سیمپرویر ↑ گلکاپرویر ↑ پیبرنتاسویر ↑ سیمپرویر تجویز همزمان ریتوناویر با گلکاپرویر/پیبرنتاسویر یا سیمپرویر توصیه نمی شود. محصولات گیاهی: St. مخمر جان (hypericum perforatum) ↓ ریتوناویر به دلیل احتمال از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی به ریتوناویر یا به کلاس مهارکننده های پروتئاز منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. عوامل اصلاح کننده چربی بازدارنده HMG-CoA ردوکتاز: لوواستاتین سیمواستاتین آتورواستاتین روزوواستاتین مهارکننده میکروزومی پروتئین انتقال تری گلیسیرید (MTTP): لومیتاپید ↑ لوواستاتین ↑ سیمواستاتین ↑ آتورواستاتین ↑ روزوواستاتین ↑ لومیتاپید به دلیل احتمال ابتلا به میوپاتی از جمله رابدومیولیز منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. دوز آتورواستاتین و روزوواستاتین را با دقت تیتر کنید و از کمترین دوز لازم استفاده کنید. اگر ریتوناویر با مهارکننده های پروتئاز دیگری استفاده می شود، برای جزئیات بیشتر در مورد مصرف همزمان با آتورواستاتین و روزوواستاتین به اطلاعات کامل نسخه تجویزی مهارکننده پروتئاز همزمان مراجعه کنید. لومیتاپید یک سوبسترای حساس برای متابولیسم CYP3A4 است. مهارکننده‌های CYP3A4 قرار گرفتن در معرض لومیتاپید را افزایش می‌دهند و مهارکننده‌های قوی قرار گرفتن در معرض را تقریباً 27 برابر افزایش می‌دهند. استفاده همزمان از مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​یا قوی با لومیتاپید به دلیل پتانسیل سمیت کبدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. سرکوب کننده های ایمنی: سیکلوسپورین، تاکرولیموس، سیرولیموس (راپامایسین) ↑ سرکوب کننده های ایمنی هنگام تجویز همزمان با ریتوناویر، نظارت بر غلظت درمانی برای عوامل سرکوب کننده ایمنی توصیه می شود. مهارکننده های کیناز: fostamatinib (همچنین به عوامل ضد سرطان در بالا مراجعه کنید) ↑ متابولیت fostamatinib R406 برای سمیت های مواجهه با R406 که منجر به عوارض جانبی مرتبط با دوز می شود مانند سمیت کبدی و نوتروپنی را کنترل کنید. ممکن است کاهش دوز فوستاماتینیب مورد نیاز باشد. آگونیست گیرنده بتا آدرنرژیک طولانی اثر: سالمترول ↑ سالمترول تجویز همزمان سالمترول و ریتوناویر توصیه نمی شود. این ترکیب ممکن است منجر به افزایش خطر عوارض جانبی قلبی عروقی مرتبط با سالمترول، از جمله طولانی شدن QT، تپش قلب و تاکی کاردی سینوسی شود. داروهای ضد بارداری خوراکی یا پچ ضد بارداری: اتینیل استرادیول ↓ اتینیل استرادیول روش های جایگزین پیشگیری از بارداری باید در نظر گرفته شود. مهارکننده های PDE5: آوانافیل سیلدنافیل، تادالافیل، واردنافیل ↑ آوانافیل ↑ سیلدنافیل ↑ تادالافیل ↑ واردنافیل سیلدنافیل زمانی که برای درمان فشار خون شریانی ریوی استفاده می شود (Revatio®) به دلیل پتانسیل بروز عوارض جانبی ناشی از سیلدنافیل و عوارض جانبی ناشی از کاهش بینایی، کاهش بینایی طولانی مدت، منع مصرف دارد. موارد منع مصرف (4)]. از ریتوناویر با آوانافیل استفاده نکنید زیرا یک رژیم دوز ایمن و موثر آوانافیل ایجاد نشده است. هنگام تجویز سیلدنافیل، تادالافیل یا واردنافیل در بیمارانی که ریتوناویر دریافت می کنند، باید احتیاط خاصی کرد. مصرف همزمان ریتوناویر با این داروها ممکن است منجر به افزایش عوارض جانبی مرتبط با مهارکننده PDE5 از جمله افت فشار خون، سنکوپ، تغییرات بینایی و نعوظ طولانی شود. استفاده از مهارکننده های PDE5 برای فشار خون شریانی ریوی (PAH): سیلدنافیل (Revatio®) منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تنظیم دوز زیر برای استفاده از تادالافیل (Adcirca) با ریتوناویر توصیه می شود: تجویز همزمان ADCIRCA در بیمارانی که ریتوناویر مصرف می کنند: در بیمارانی که حداقل یک هفته ریتوناویر دریافت می کنند، ADCIRCA را با 20 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید. بر اساس تحمل فردی، به 40 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. مصرف همزمان ریتوناویر در بیماران تحت درمان ADCIRCA: از مصرف ADCIRCA در طول شروع ریتوناویر خودداری کنید. ADCIRCA را حداقل 24 ساعت قبل از شروع ریتوناویر قطع کنید. پس از حداقل یک هفته پس از شروع ریتوناویر، ADCIRCA را با 20 میلی گرم یک بار در روز از سر بگیرید. بر اساس تحمل فردی، به 40 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. استفاده از مهارکننده های PDE5 برای درمان اختلال نعوظ: توصیه می شود از دوزهای زیر تجاوز نکنید: سیلدنافیل: 25 میلی گرم هر 48 ساعت تادالافیل: 10 میلی گرم هر 72 ساعت واردنافیل: 2.5 میلی گرم هر 72 ساعت با افزایش نظارت برای عوارض جانبی استفاده کنید. آرام بخش/ خواب آور: بوسپیرون، کلورازپات، دیازپام، استازولام، فلورازپام، زولپیدم ↑ آرام بخش/ خواب آور ممکن است در صورت مصرف همزمان با ریتوناویر، کاهش دوز برای این داروها لازم باشد. آرام بخش/ خواب آور: تریازولام، خوراکی میدازولام ↑ تریازولام ↑ میدازولام به دلیل پتانسیل آرامبخشی طولانی یا افزایش یافته یا دپرسیون تنفسی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آرام بخش/ خواب آور: میدازولام تزریقی ↑ میدازولام تجویز همزمان باید در شرایطی انجام شود که نظارت دقیق بالینی و مدیریت پزشکی مناسب را در صورت افسردگی تنفسی و/یا آرام‌بخشی طولانی تضمین کند. کاهش دوز میدازولام باید در نظر گرفته شود، به خصوص اگر بیش از یک دوز میدازولام تجویز شود. محرک: مت آمفتامین ↑ مت آمفتامین با احتیاط استفاده کنید. در صورت مصرف همزمان با ریتوناویر ممکن است نیاز به کاهش دوز متامفتامین باشد. کورتیکواستروئیدهای سیستمیک / استنشاقی / بینی / چشمی: به عنوان مثال، بتامتازون بودزونید سیکلسوناید دگزامتازون فلوتیکازون متیل پردنیزولون مومتازون پردنیزون تریامسینولون ↑ گلوکوکورتیکوئیدها مصرف همزمان با کورتیکواستروئیدها که قرار گرفتن در معرض آنها توسط مهارکننده‌های قوی CYP3A به میزان قابل توجهی افزایش می‌یابد، می‌تواند خطر ابتلا به بیماری‌های قلبی عروقی را افزایش دهد. کورتیکواستروئیدها از جمله بکلومتازون و پردنیزولون (که PK و/یا PD کمتر تحت تأثیر مهارکننده‌های قوی CYP3A نسبت به سایر استروئیدهای مورد مطالعه قرار می‌گیرند) به ویژه برای استفاده طولانی‌مدت باید در نظر گرفته شود. # به تعامل با آپالوتامید اشاره دارد.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است. تداخلات دارویی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] سمیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]] واکنش های آلرژیک/حساسیت بیش از حد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی همراه با موارد احتیاطی 5-5 مراجعه کنید. سایر مهارکننده های پروتئاز، به اطلاعات کامل تجویز برای آن مهارکننده پروتئاز از جمله واکنش های جانبی مراجعه کنید. شایع ترین عوارض دارویی گزارش شده در بین بیمارانی که ریتوناویر را به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد رتروویروسی دریافت می کردند، دستگاه گوارش (شامل اسهال، تهوع، استفراغ، درد شکم (بالا و پایین)، اختلالات عصبی (از جمله پارستزی و پارستزی دهانی)، راش/گزارش ضایعات پوستی (US1CT) بود. واکنش های نامطلوب، با Cipla تماس بگیرید Ltd.، هند به شماره 1-866-604-3268 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی در بزرگسالان ایمنی ریتوناویر به تنهایی و در ترکیب با سایر عوامل ضد رتروویروسی در 1755 بیمار بالغ مورد مطالعه قرار گرفت. جدول 2 عوارض جانبی اورژانسی در درمان (با ارتباط احتمالی یا احتمالی با داروی مورد مطالعه) را فهرست می کند که در بیش از یا برابر با 1٪ از بیماران بزرگسالی که ریتوناویر دریافت می کنند در مطالعات ترکیبی فاز II/IV رخ می دهد. شایع ترین عوارض دارویی گزارش شده در بین بیمارانی که ریتوناویر را به تنهایی یا در ترکیب با سایر داروهای ضد رتروویروسی دریافت می کردند، دستگاه گوارش (از جمله اسهال، تهوع، استفراغ، درد شکم (بالا و پایین))، اختلالات عصبی (از جمله پارستزی و پارستزی دهانی)، بثورات/چربی دهانی، و راش بود. جدول 2. درمان - واکنش‌های نامطلوب اضطراری (با ارتباط احتمالی یا احتمالی با داروی مورد مطالعه) که در بیش از 1% از بیماران بزرگسال دریافت‌کننده ریتوناویر در مطالعات ترکیبی فاز II/IV (1755 = N) رخ می‌دهد. اختلالات درد شکم (بالا و پایین) * 464 26.4 اسهال از جمله شدید همراه با عدم تعادل الکترولیت * 1,192 67.9 سوء هاضمه 201 11.5 نفخ 142 8.1 خونریزی گوارشی * 41 2.3 بیماری ریفلاکس معده (GERD) 19 1.1 تهوع 1007 57.4 اختلالات چربی و استفراغ عمومی 1.99 محل تجویز * 1.55 * 811 46.2 اختلالات کبدی صفراوی بیلی روبین خون افزایش یافته است (از جمله یرقان) * 25 1.4 هپاتیت (از جمله افزایش AST، ALT، GGT) * 153 8.7 اختلالات سیستم ایمنی حساسیت مفرط از جمله کهیر و ادم صورت * 114 8.2 اختلالات متابولیسم و تغذیه ادم و ادم محیطی * 110 6.3 نقرس * 24 1.4 کلسترول بالا * 52 3.0 هیپرتری گلیسیریدمی * 0.251 اکتسابی لیپودی 158 * 158 51 . اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی و کمردرد * 326 18.6 میوپاتی / کراتین فسفوکیناز افزایش یافته * 66 3.8 میالژی 156 8.9 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه* 274 15.6 دیسگوزی * 285 16.2 پارستزی (از جمله پارستزی دهان) * 889 50.7 نوروپاتی محیطی 178 10.1 اختلال سنکوپی 3*2 سینکفوسی * 58 3.0 اختلال در توجه 44 2.5 اختلالات کلیوی و ادراری افزایش ادرار * 74 4.2 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه* 380 21.7 درد اوروفارنکس * 279 15.9 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی آکنه* 67 3.8 خارش * 214 12.2 بثورات پوستی (شامل اریتماتوز و ماکولوپاپولار)* 475 27.1 اختلالات عروقی برافروختگی، احساس گرما * 232 13.2 13*58 فشار خون بالا . افت فشار خون* 30 1.7 سردی محیطی * 21 1.2 *نماینده یک مفهوم پزشکی از جمله چندین ناهنجاری آزمایشگاهی مشابه MedDRA PTs در بزرگسالان جدول 3 درصد بیماران بزرگسالی را نشان می دهد که دچار ناهنجاری های آزمایشگاهی مشخص شده اند. جدول 3. درصد بیماران بزرگسال، بر اساس گروه مطالعه و درمان، با ناهنجاری های شیمی و هماتولوژی که در بیش از 3 درصد از بیمارانی که ریتوناویر دریافت می کنند، رخ داده است. دارونما ریتوناویر به همراه ساکویناویر کلسترول بالای شیمیایی > 240 میلی گرم در دسی لیتر 30.7 44.8 9.3 36.5 8.0 65.2 CPK > 1000 IU/L 9.6 12.1 11.0 9.1 6.3 9.9 GGT > 300 IU/L 1.8 5.2 1.7 19.6 11.3 9.2 SGOT (AST) > 150 IU/L 1.8 7.8 SGPT (ALT) > 215 IU/L 5.3 7.8 3.4 8.5 4.4 9.2 تری گلیسیرید > 800 میلی گرم در دسی لیتر 9.6 17.2 3.4 33.6 9.4 23.4 تری گلیسیرید > 1.6 تری گلیسیرید 2.6 - 2.6 mg/dL 1510 11.3 تری گلیسیرید ناشتا > 1500 mg/dL 1.5 1.3 - 9.9 0.3 - اسید اوریک > 12 mg/dL - - - 3.8 0.2 1.4 هماتولوژی کم هماتوکریت < 30٪ 2.6 - 0.8 17.3 22.0 0.7 هموگلوبین < 8.0 گرم در دسی لیتر 0.9 - - 3.8 3.9 - نوتروفیل ها ≤ 0.5 x 10 9 / L - - - 6.0 8.3 - 8.3 - 0.1 x 1 - RBC 5.9 18.6 24.4 - WBC < 2.5 x 10 9 /L - 0.9 6.8 36.9 59.4 3.5 - نشان می دهد هیچ رویدادی گزارش نشده است. عوارض جانبی در بیماران اطفال ریتوناویر بر روی 265 بیمار کودک بالای 1 ماه تا 21 سال مورد مطالعه قرار گرفته است. نمایه عوارض جانبی مشاهده شده در طول کارآزمایی‌های بالینی کودکان مشابه بیماران بزرگسال بود. استفراغ، اسهال و بثورات پوستی/آلرژی تنها عوارض جانبی بالینی مرتبط با دارو با شدت متوسط ​​تا شدید بودند که در بیش از 2 درصد از بیماران کودکان ثبت‌نام شده در کارآزمایی‌های بالینی ریتوناویر مشاهده شدند. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی در بیماران اطفال ناهنجاری‌های آزمایشگاهی درجه 3 تا 4 زیر در بیش از 3 درصد از بیماران کودکانی که درمان با ریتوناویر را به تنهایی یا همراه با مهارکننده‌های ترانس کریپتاز معکوس دریافت کرده‌اند، رخ داده است: نوتروپنی (9%)، هیپرآمیلازمی (7%)، ترومبوسیتوپنی (4%)، و آنزیم AST (3%)، و آنزیم AST (5%).

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر (که قبلاً در برچسب ذکر نشده است) در طول مصرف پس از بازاریابی ریتوناویر گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می‌شوند، نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتمادی تخمین زد یا ارتباط علتی با قرار گرفتن در معرض ریتوناویر ایجاد کرد. بدن به عنوان یک کل کم آبی بدن که معمولاً با علائم گوارشی همراه است و گاهی منجر به افت فشار خون، سنکوپ یا نارسایی کلیوی می شود گزارش شده است. سنکوپ، افت فشار خون ارتواستاتیک و نارسایی کلیوی نیز بدون کم آبی شناخته شده گزارش شده است. مصرف همزمان ریتوناویر با ارگوتامین یا دی هیدروارگوتامین با سمیت حاد ارگوت همراه است که با اسپاسم عروقی و ایسکمی اندام ها و سایر بافت ها از جمله سیستم عصبی مرکزی مشخص می شود. سیستم قلبی عروقی بلوک AV درجه یک، بلوک AV درجه دوم، بلوک AV درجه سوم، بلوک شاخه راست گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. هنگام تجویز همزمان ریتوناویر با دیسوپیرامید، مکزیلتین، نفازودون، فلوکستین و بتابلوکرها، حوادث قلبی و عصبی گزارش شده است. امکان تداخل دارویی را نمی توان رد کرد. هنگامی که ریتوناویر با فلوتیکاسون پروپیونات یا بودزونید تجویز می شود، سندرم کوشینگ سیستم غدد درون ریز و سرکوب آدرنال گزارش شده است. سیستم عصبی گزارش‌هایی از تشنج پس از فروش گزارش شده است. همچنین به سیستم قلبی عروقی مراجعه کنید. اختلالات کلیوی و ادراری نفرولیتیازیس اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) گزارش شده است.

هنگام تجویز همزمان ریتوناویر با سایر مهارکننده‌های پروتئاز، اطلاعات کامل مربوط به تجویز همزمان مهارکننده پروتئاز شامل اطلاعات مهم برای استفاده در جمعیت‌های خاص را ببینید. شیردهی: به زنان آلوده به HIV باید آموزش داده شود که به دلیل احتمال انتقال HIV از شیر مادر خودداری کنند.(8.2).

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت تماس حاملگی وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض ریتوناویر قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های بارداری آینده نگر از ثبت بارداری ضد رتروویروسی (APR) برای ارزیابی کافی خطر نقص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. داده های موجود از APR هیچ تفاوتی را در میزان کلی نقایص مادرزادی برای ریتوناویر در مقایسه با نرخ پس زمینه برای نقایص مادرزادی اصلی 2.7٪ در ایالات متحده نشان نمی دهد. جمعیت مرجع برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) [به داده ها مراجعه کنید]. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب با تجویز خوراکی ریتوناویر به موش‌ها و خرگوش‌های باردار مشاهده نشد. در طول ارگانوژنز در موش و خرگوش، قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) تقریبا 1/3 کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه بود. در مطالعه رشد موش‌های صحرایی قبل و بعد از زایمان، مواجهه سیستمیک مادر با ریتوناویر تقریباً 1/2 مواجهه در انسان در دوز توصیه‌شده روزانه، بر اساس ضریب تبدیل سطح بدن بود [به داده‌ها مراجعه کنید]. محلول خوراکی ریتوناویر در دوران بارداری توصیه نمی شود زیرا سطح ایمن قرار گرفتن در معرض اتانول در دوران بارداری وجود ندارد [به ملاحظات بالینی، دوز و نحوه تجویز (2.3) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی تنظیم دوز در دوران بارداری و دوره پس از زایمان محلول خوراکی ریتوناویر حاوی تقریباً 43 درصد اتانول (v/v) و تقریباً 27% (w/v) پروپیلن گلیکول و در دوران بارداری توصیه نمی شود زیرا سطح ایمن قرار گرفتن در معرض اتانول در دوران بارداری وجود ندارد [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. داده‌های انسانی بر اساس گزارش‌های آینده نگر به APR از حدود 6100 تولد زنده پس از قرار گرفتن در معرض رژیم‌های حاوی ریتوناویر (شامل بیش از 2800 تولد زنده در معرض در سه ماهه اول و بیش از 3200 تولد زنده در معرض در سه ماهه دوم و سوم)، تفاوتی در میزان نقص مادرزادی پس‌زمینه مادرزادی در مقایسه با میزان نقص مادرزادی کلی وجود نداشت. نرخ 2.7٪ در جمعیت مرجع ایالات متحده MACDP. شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 2.3٪ (95٪ فاصله اطمینان: 1.7٪ تا 2.9٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول با رژیم های حاوی ریتوناویر و 2.9٪ (95٪ فاصله اطمینان: 2.3٪ تا 3.5٪) پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه دوم و سوم بارداری با رژیم حاوی ریتونویر بود. در حالی که انتقال جفتی ریتوناویر و غلظت ریتوناویر جنینی به طور کلی کم است، سطوح قابل تشخیص در نمونه های خون بند ناف و موهای نوزاد مشاهده شده است. داده های حیوانی ریتوناویر به صورت خوراکی در موش های باردار (در دوزهای 0، 15، 35 و 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (در دوزهای 0، 25، 50 و 110 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام زایی (به ترتیب در روزهای بارداری 6 تا 17، 6 تا 19) تجویز شد. هیچ شواهدی مبنی بر تراتوژنیسیته ناشی از ریتوناویر در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای ایجادکننده مواجهه سیستمیک (AUC) معادل تقریباً 1/3 کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه مشاهده نشد. مسمومیت رشدی مشاهده شده در موش‌ها (تحلیل‌های اولیه، کاهش وزن بدن جنین و تأخیر در استخوان‌سازی و تغییرات رشدی) با دوز سمی برای مادر، با قرار گرفتن در معرض تقریباً 1/3 کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه‌شده روزانه رخ داد. افزایش جزئی در بروز کریپتورکیدیسم نیز در موش‌ها (با دوز سمی برای مادر) با قرار گرفتن در معرض تقریباً 1/5 کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده روزانه مشاهده شد. سمیت رشدی در خرگوش ها (تجذب، کاهش اندازه بستر و کاهش وزن جنین) در دوزهای سمی برای مادر تقریباً 1.8 برابر بیشتر از دوز توصیه شده روزانه، بر اساس ضریب تبدیل سطح بدن مشاهده شد. در مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها، ریتوناویر با دوزهای 0، 15، 35 و 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 بارداری تا روز 20 پس از زایمان تجویز شد. در دوزهای 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، هیچ سمیت رشدی با ریتوناویر بر اساس دوز روزانه توصیه‌شده در دوز روزانه مشاهده نشد. ضریب تبدیل

8.2 خلاصه خطر شیردهی مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری توصیه می کنند که مادران آلوده به HIV به نوزادان خود شیر ندهند تا از انتقال HIV پس از زایمان جلوگیری کنند. داده های منتشر شده محدود گزارش می دهد که ریتوناویر در شیر انسان وجود دارد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات ریتوناویر بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات دارو بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل پتانسیل (1) انتقال HIV (در نوزادان HIV منفی)، (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV مثبت) و (3) عوارض جانبی جدی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می‌شود، به مادران دستور دهید در صورت دریافت ریتوناویر از شیردهی خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان بالقوه پیشگیری از بارداری استفاده از ریتوناویر ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری ترکیبی هورمونی را کاهش دهد. به بیمارانی که از داروهای ضد بارداری ترکیبی هورمونی استفاده می کنند توصیه کنید که از یک روش پیشگیری موثر جایگزین یا یک روش مانع اضافی برای پیشگیری از بارداری استفاده کنند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان در بیماران مبتلا به HIV با سن بیش از 1 ماه تا 21 سال، فعالیت ضد ویروسی و نمایه عوارض جانبی مشاهده شده در طول کارآزمایی های بالینی و از طریق تجربه پس از بازاریابی مشابه بیماران بزرگسال بود.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی ریتوناویر شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کبدی برای بیمارانی که نارسایی کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh کلاس A) یا متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B) دارند، تنظیم دوز ریتوناویر لازم نیست. هیچ اطلاعات فارماکوکینتیک یا ایمنی در مورد استفاده از ریتوناویر در افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) در دسترس نیست، بنابراین ریتوناویر برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر ریتوناویر یک داروی ضد رتروویروسی است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب فاصله QTcF در یک مطالعه متقاطع کنترل شده تصادفی، دارونما و فعال (موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم یک بار در روز) در 45 بزرگسال سالم، با 10 اندازه گیری در طی 12 ساعت در روز 3 مورد ارزیابی قرار گرفت. حداکثر میانگین (95% کران اطمینان بالا) اختلاف زمان منطبق در QTcF از دارونما پس از اصلاح پایه، 5.5 (7.6) میلی ثانیه (میلی ثانیه) برای 400 میلی گرم دو بار در روز ریتوناویر بود. ریتوناویر 400 میلی گرم دو بار در روز منجر به مواجهه با ریتوناویر در روز 3 شد که تقریباً 1.5 برابر بیشتر از میزان مشاهده شده با ریتوناویر 600 میلی گرم دو بار در روز در حالت پایدار بود. طولانی شدن فاصله PR نیز در افراد دریافت کننده ریتوناویر در همان مطالعه در روز 3 مشاهده شد. حداکثر میانگین (95٪ فاصله اطمینان) از دارونما در فاصله PR پس از اصلاح پایه، 22 (25) میلی ثانیه برای 400 میلی گرم دو بار در روز ریتوناویر بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5).

12.3 Pharmacokinetics The pharmacokinetics of ritonavir have been studied in healthy volunteers and HIV-infected patients (CD4 greater than or equal to 50 cells per µL). See Table 5 for ritonavir pharmacokinetic characteristics. Absorption The absolute bioavailability of ritonavir has not been determined. After a 600 mg dose of oral solution, peak concentrations of ritonavir were achieved approximately 2 hours and 4 hours after dosing under fasting and non-fasting (514 KCal; 9% fat, 12% protein, and 79% carbohydrate) conditions, respectively. Ritonavir tablets are not bioequivalent to ritonavir capsules. Under moderate fat conditions (857 kcal; 31% fat, 13% protein, 56% carbohydrates), when a single 100 mg ritonavir dose was administered as a tablet compared with a capsule, AUC(0-∞) met equivalence criteria but mean Cmax was increased by 26% (92.8% confidence intervals: ↑15 to ↑39%). No information is available comparing ritonavir tablets to ritonavir capsules under fasting conditions. After administration of a single 100 mg dose under fed conditions (617 Kcal, 29% calories from fat), ritonavir oral powder demonstrated comparable bioavailability to the oral solution. Effect of Food on Oral Absorption The bioavailability of ritonavir tablet, oral solution, and oral powder is decreased under fed conditions as compared to fasted conditions. Following the administration of a 100 mg tablet dose of ritonavir, Cmax and AUCinf of ritonavir were decreased by 21 to 23% under moderate fat (857 Kcal, 30% from fat) or high fat conditions (917 Kcal, 60% calories from fat) relative to fasting conditions. Following the administration of a 600 mg dose ritonavir oral solution, Cmax and AUCinf of ritonavir were decreased by 23% and 7%, respectively, under nonfasting conditions (514 Kcal, 10% from fat) relative to fasting conditions. Dilution of the oral solution, within one hour of administration, with 240 mL of chocolate milk, Advera® or Ensure® did not significantly affect the extent and rate of ritonavir absorption. Following the administration of a 100 mg dose of ritonavir oral powder, Cmax and AUCinf of ritonavir were decreased by 23 to 49% under moderate fat (617 Kcal, 29% calories from fat) or high fat conditions (917 Kcal, 60% calories from fat) relative to fasting conditions. Metabolism Nearly all of the plasma radioactivity after a single oral 600 mg dose of 14C-ritonavir oral solution (n = 5) was attributed to unchanged ritonavir. Five ritonavir metabolites have been identified in human urine and feces. The isopropylthiazole oxidation metabolite (M-2) is the major metabolite and has antiviral activity similar to that of parent drug; however, the concentrations of this metabolite in plasma are low. In vitro studies utilizing human liver microsomes have demonstrated that cytochrome P450 3A (CYP3A) is the major isoform involved in ritonavir metabolism, although CYP2D6 also contributes to the formation of M–2. Elimination In a study of five subjects receiving a 600 mg dose of 14C-ritonavir oral solution, 11.3 ± 2.8% of the dose was excreted into the urine, with 3.5 ± 1.8% of the dose excreted as unchanged parent drug. In that study, 86.4 ± 2.9% of the dose was excreted in the feces with 33.8 ± 10.8% of the dose excreted as unchanged parent drug. Upon multiple dosing, ritonavir accumulation is less than predicted from a single dose possibly due to a time and dose-related increase in clearance. Table 5. Ritonavir Pharmacokinetic Characteristics Parameter N Values (Mean ± SD) V β /F ‡ 91 0.41 ± 0.25 L/kg t 1/2 3 - 5 h CL/F SS† 10 8.8 ± 3.2 L/h CL/F‡ 91 4.6 ± 1.6 L/h CL R 62 < 0.1 L/h RBC/Plasma Ratio 0.14 Percent Bound* 98 to 99% ‡ Single ritonavir 600 mg dose. † SS = steady state; patients taking ritonavir 600 mg q12h. * Primarily bound to human serum albumin and alpha-1 acid glycoprotein over the ritonavir concentration range of 0.01 to 30 µg/mL. Special Populations: Gender, Race and Age No age-related pharmacokinetic differences have been observed in adult patients (18 to 63 years). Ritonavir pharmacokinetics have not been studied in older patients. A study of ritonavir pharmacokinetics in healthy males and females showed no statistically significant differences in the pharmacokinetics of ritonavir. Pharmacokinetic differences due to race have not been identified. Pediatric Patients Steady-state pharmacokinetics were evaluated in 37 HIV-infected patients ages 2 to 14 years receiving doses ranging from 250 mg per m 2 twice-daily to 400 mg per m 2 twice-daily in PACTG Study 310, and in 41 HIV-infected patients ages 1 month to 2 years at doses of 350 and 450 mg per m 2 twice-daily in PACTG Study 345. Across dose groups, ritonavir steady-state oral clearance (CL/F/m 2 ) was approximately 1.5 to 1.7 times faster in pediatric patients than in adult subjects. Ritonavir concentrations obtained after 350 to 400 mg per m 2 twice-daily in pediatric patients greater than 2 years were comparable to those obtained in adults receiving 600 mg (approximately 330 mg per m 2 ) twice-daily. The following observations were seen regarding ritonavir concentrations after administration with 350 or 450 mg per m 2 twice-daily in children less than 2 years of age. Higher ritonavir exposures were not evident with 450 mg per m 2 twice-daily compared to the 350 mg per m 2 twice-daily. Ritonavir trough concentrations were somewhat lower than those obtained in adults receiving 600 mg twice-daily. The area under the ritonavir plasma concentration time curve and trough concentrations obtained after administration with 350 or 450 mg per m 2 twice-daily in children less than 2 years were approximately 16% and 60% lower, respectively, than that obtained in adults receiving 600 mg twice daily. Renal Impairment Ritonavir pharmacokinetics have not been studied in patients with renal impairment, however, since renal clearance is negligible, a decrease in total body clearance is not expected in patients with renal impairment. Hepatic Impairment Dose-normalized steady-state ritonavir concentrations in subjects with mild hepatic impairment (400 mg twice-daily, n = 6) were similar to those in control subjects dosed with 500 mg twice-daily. Dose-normalized steady-state ritonavir exposures in subjects with moderate hepatic impairment (400 mg twice-daily, n=6) were about 40% lower than those in subjects with normal hepatic function (500 mg twice-daily, n = 6). Protein binding of ritonavir was not statistically significantly affected by mild or moderately impaired hepatic function. No dose adjustment is recommended in patients with mild or moderate hepatic impairment. However, health care providers should be aware of the potential for lower ritonavir concentrations in patients with moderate hepatic impairment and should monitor patient response carefully. Ritonavir has not been studied in patients with severe hepatic impairment. Pregnancy Based on evaluation of the published literature, ritonavir exposures are reduced during pregnancy relative to postpartum. Drug Interactions [see also Contraindications ( 4 ), Warnings and Precautions ( 5.1 ), and Drug Interactions ( 7 )] Table 6 and Table 7 summarize the effects on AUC and C max , with 95% confidence intervals (95% CI), of co-administration of ritonavir with a variety of drugs. For information about clinical recommendations see Table 4 in Drug Interactions ( 7 ) . Table 6. Drug Interactions - Pharmacokinetic Parameters for Ritonavir in the Presence of the Co-administered Drug Co-administered Drug Dose of Co-administered Drug (mg) Dose of Ritonavir (mg) N AUC % (95% CI) C max (95% CI) C min (95% CI) Clarithromycin 500 q12h, 4 d 200 q8h, 4 d 22 ￪ 12% (2, 23%) ￪ 15% (2, 28%) ￪14% (-3, 36%) Didanosine 200 q12h, 4 d 600 q12h, 4 d 12 ↔ ↔ ↔ Fluconazole 400 single dose, day 1; 200 daily, 4 d 200 q6h, 4 d 8 ￪ 12% (5, 20%) ￪ 15% (7, 22%) ￪ 14% (0, 26%) Fluoxetine 30 q12h, 8 d 600 single dose, 1 d 16 ￪ 19% (7, 34%) ↔ ND Ketoconazole 200 daily, 7 d 500 q12h, 10 d 12 ￪ 18% (-3, 52%) ￪ 10% (-11, 36%) ND Rifampin 600 or 300 daily, 10 d 500 q12h, 20 d 7, 9 1 ￬ 35% (7, 55%) ￬ 25% (-5, 46%) ￬ 49% (-14, 91%) Voriconazole 400 q12h, 1 d; then 200 q12h, 8 d 400 q12h, 9 d ↔ ↔ ND Zidovudine 200 q8h, 4 d 300 q6h, 4 d 10 ↔ ↔ ↔ ND = not determined Table 7. Drug Interactions - Pharmacokinetic Parameters for Co-administered Drug in the Presence of Ritonavir Co-administered Drug Dose of Co-administered Drug (mg) Dose of Ritonavir (mg) N AUC % (95% CI) C max (95% CI) C min (95% CI) Alprazolam 1, single dose 500 q12h, 10 d 12 ￬ 12% (-5, 30%) ￬ 16% (5, 27%) ND Avanafil 50, single dose 600 q12h 14 6 ￪ 13-fold ￪ 2.4-fold ND Clarithromycin 500 q12h, 4 d 200 q8h, 4 d 22 ￪ 77% (56, 103%) ￪ 31% (15, 51%) ￪ 2.8-fold (2.4, 3.3X) 14-OH clarithromycin metabolite ￬ 100% ￬ 99% ￬ 100% Desipramine 100, single dose 500 q12h, 12 d 14 ￪ 145% (103, 211%) ￪ 22% (12, 35%) ND 2-OH desipramine metabolite ￬ 15% (3, 26%) ￬ 67% (62, 72%) ND Didanosine 200 q12h, 4 d 600 q12h, 4 d 12 ￬ 13% (0, 23%) ￬ 16% (5, 26%) ↔ Ethinyl estradiol 50 µg single dose 500 q12h, 16 d 23 ￬ 40% (31, 49%) ￬ 32% (24, 39%) ND Fluticasone propionate aqueous nasal spray 200 mcg qd, 7 d 100 mg q12h, 7 d 18 ￪ approximately 350-fold 5 ￪ approximately 25-fold 5 Indinavir 1 Day 14 400 q12h, 15 d 400 q12h, 15 d 10 ￪ 6% (-14, 29%) ￬ 51% (40, 61%) ￪ 4-fold (2.8, 6.8X) Day 15 ￬ 7% (-22, 28%) ￬ 62% (52, 70%) ￪ 4-fold (2.5, 6.5X) Ketoconazole 200 daily, 7 d 500 q12h, 10 d 12 ￪ 3.4-fold (2.8, 4.3X) ￪ 55% (40, 72%) ND Meperidine 50 oral single dose 500 q12h, 10 d 8 ￬ 62% (59, 65%) ￬ 59% (42, 72%) ND Normeperidine metabolite 6 ￪ 47% (-24, 345%) ￪ 87% (42, 147%) ND Methadone 4 5, single dose 500 q12h, 15 d 11 ￬ 36% (16, 52%) ￬ 38% (28, 46%) ND Raltegravir 400, single dose 100 q12h, 16 d 10 ￬ 16% (-30, 1%) ￬ 24% (-45, 4%) ￬ 1% (-30, 40%) Rivaroxaban 10, single dose (days 0 and 7) 600 q12h (days 2 to 7) 12 ￪ 150% (130 to 170%) 5 ￪ 60% (40 to 70%) 5 ND Rifabutin 25- O -desacetyl 150 daily, 16 d 500 q12h, 10 d 5, ￪ 4-fold (2.8, 6.1X) ￪ 2.5-fold (1.9, 3.4X) ￪ 6-fold (3.5, 18.3X) rifabutin metabolite 11 6 ￪ 38-fold (28, 56X) ￪ 16-fold (13, 20X) ￪ 181-fold (ND) Sildenafil 100, single dose 500 twice daily, 8 d 28 ￪ 11-fold ￪ 4-fold ND Simeprevir 200 mg qd, 7 d 100 mg bid, 15 d 12 ￪ 618% (463% to 815%) 8 ￪ 370% (284% to 476%) 8 ￪ 1335% (929% to 1901%) 7 Sulfamethoxazole 3 800, single dose 500 q12h, 12 d 15 ￬ 20% (16, 23%) ↔ ND Tadalafil 20 mg, single dose 200 mg q12h ￪ 124% ↔ ND Theophylline 3 mg/kg q8h, 15 d 500 q12h, 10 d 13, 11 * ￬ 43% (42, 45%) ￬ 32% (29, 34%) ￬ 57% (55, 59%) Trazodone 50 mg, single dose 200 mg q12h, 4 doses 10 ￪ 2.4-fold ￪ 34% Trimethoprim 8 160, single dose 500 q12h, 12 d 15 ￪ 20% (3, 43%) ↔ ND Vardenafil 5 mg 600 q12h ￪ 49-fold ￪ 13-fold ND Voriconazole 400 q12h, 1 d; then 200 q12h, 8 d 400 q12h, 9 d ￬ 82% ￬ 66% 400 q12h, 1 d; then 200 q12h, 8 d 100 q12h, 9 d ￬ 39% ￬ 24% Warfarin S-Warfarin 5, single dose 400 q12h, 12 d 12 ￪ 9% (-17, 44%) 4 ￬ 9% (-16, -2%) 4 ND R-Warfarin ￬33% (-38, -27%) 4 (-38, -27%) 9 ↔ ND Zidovudine 200 q8h, 4 d 300 q6h, 4 d 9 ￬ 25% (15, 34%) ￬ 27% (4, 45%) ND ND=not determined Ritonavir and indinavir were co-administered for 15 days; Day 14 doses were administered after a 15%-fat breakfast (757 Kcal) and 9%-fat evening snack (236 Kcal), and Day 15 doses were administered after a 15%-fat breakfast (757 Kcal) and 32%-fat dinner (815 Kcal). Indinavir C min was also increased 4-fold. Effects were assessed relative to an indinavir 800 mg q8h regimen under fasting conditions. Effects were assessed on a dose-normalized comparison to a methadone 20 mg single dose. Sulfamethoxazole and trimethoprim taken as single combination tablet. 90% CI presented for R- and S-warfarin AUC and C max ratios. This significant increase in plasma fluticasone propionate exposure resulted in a significant decrease (86%) in plasma cortisol AUC. For the reference arm: n=14 for C max and AUC (0-inf), and for the test arm: n=13 for C max and n=4 for AUC (0-inf). 90% CI presented for rivaroxaban 90% CI presented for simeprevir (change in exposure presented as percentage increase) ↑ Indicates increase, ↓ indicates decrease, ↔ indicates no change. * Parallel group design; entries are subjects receiving combination and control regimens, respectively.

12.4 Microbiology Mechanism of Action Ritonavir is a peptidomimetic inhibitor of the HIV-1 protease. Inhibition of HIV protease renders the enzyme incapable of processing the Gag-Pol polyprotein precursor which leads to production of non-infectious immature HIV particles. Antiviral Activity in Cell Culture The activity of ritonavir was assessed in acutely infected lymphoblastoid cell lines and in peripheral blood lymphocytes. The concentration of drug that inhibits 50% (EC50) value of viral replication ranged from 3.8 to 153 nM depending upon the HIV-1 isolate and the cells employed. The average EC 50 value for low passage clinical isolates was 22 nM (n = 13). In MT4 cells, ritonavir demonstrated additive effects against HIV-1 in combination with either didanosine (ddI) or zidovudine (ZDV). Studies which measured cytotoxicity of ritonavir on several cell lines showed that greater than 20 microM was required to inhibit cellular growth by 50% resulting in a cell culture therapeutic index of at least 1,000. Resistance HIV-1 isolates with reduced susceptibility to ritonavir have been selected in cell culture. Genotypic analysis of these isolates showed mutations in the HIV-1 protease gene leading to amino acid substitutions I84V, V82F, A71V, and M46I. Phenotypic (n = 18) and genotypic (n = 48) changes in HIV-1 isolates from selected patients treated with ritonavir were monitored in phase I/II trials over a period of 3 to 32 weeks. Substitutions associated with the HIV–1 viral protease in isolates obtained from 43 patients appeared to occur in a stepwise and ordered fashion at positions V82A/F/T/S, I54V, A71V/T, and I36L, followed by combinations of substitutions at an additional 5 specific amino acid positions (M46I/L, K20R, I84V, L33F and L90M). Of 18 patients for whom both phenotypic and genotypic analysis were performed on free virus isolated from plasma, 12 showed reduced susceptibility to ritonavir in cell culture. All 18 patients possessed one or more substitutions in the viral protease gene. The V82A/F substitution appeared to be necessary but not sufficient to confer phenotypic resistance. Phenotypic resistance was defined as a greater than or equal to 5-fold decrease in viral sensitivity in cell culture from baseline. Cross-Resistance to Other Antiretrovirals Among protease inhibitors variable cross-resistance has been recognized. Serial HIV-1 isolates obtained from six patients during ritonavir therapy showed a decrease in ritonavir susceptibility in cell culture but did not demonstrate a concordant decrease in susceptibility to saquinavir in cell culture when compared to matched baseline isolates. However, isolates from two of these patients demonstrated decreased susceptibility to indinavir in cell culture (8-fold). Isolates from 5 patients were also tested for cross-resistance to amprenavir and nelfinavir; isolates from 3 patients had a decrease in susceptibility to nelfinavir (6- to 14-fold), and none to amprenavir. Cross-resistance between ritonavir and reverse transcriptase inhibitors is unlikely because of the different enzyme targets involved. One ZDV-resistant HIV-1 isolate tested in cell culture retained full susceptibility to ritonavir.

The pharmacokinetics of ritonavir have been studied in healthy volunteers and HIV-infected patients (CD4 greater than or equal to 50 cells per µL). See Table 5 for ritonavir pharmacokinetic characteristics. Absorption The absolute bioavailability of ritonavir has not been determined. After a 600 mg dose of oral solution, peak concentrations of ritonavir were achieved approximately 2 hours and 4 hours after dosing under fasting and non-fasting (514 KCal; 9% fat, 12% protein, and 79% carbohydrate) conditions, respectively. Ritonavir tablets are not bioequivalent to ritonavir capsules. Under moderate fat conditions (857 kcal; 31% fat, 13% protein, 56% carbohydrates), when a single 100 mg ritonavir dose was administered as a tablet compared with a capsule, AUC(0-∞) met equivalence criteria but mean Cmax was increased by 26% (92.8% confidence intervals: ↑15 to ↑39%). No information is available comparing ritonavir tablets to ritonavir capsules under fasting conditions. After administration of a single 100 mg dose under fed conditions (617 Kcal, 29% calories from fat), ritonavir oral powder demonstrated comparable bioavailability to the oral solution. Effect of Food on Oral Absorption The bioavailability of ritonavir tablet, oral solution, and oral powder is decreased under fed conditions as compared to fasted conditions. Following the administration of a 100 mg tablet dose of ritonavir, Cmax and AUCinf of ritonavir were decreased by 21 to 23% under moderate fat (857 Kcal, 30% from fat) or high fat conditions (917 Kcal, 60% calories from fat) relative to fasting conditions. Following the administration of a 600 mg dose ritonavir oral solution, Cmax and AUCinf of ritonavir were decreased by 23% and 7%, respectively, under nonfasting conditions (514 Kcal, 10% from fat) relative to fasting conditions. Dilution of the oral solution, within one hour of administration, with 240 mL of chocolate milk, Advera® or Ensure® did not significantly affect the extent and rate of ritonavir absorption. Following the administration of a 100 mg dose of ritonavir oral powder, Cmax and AUCinf of ritonavir were decreased by 23 to 49% under moderate fat (617 Kcal, 29% calories from fat) or high fat conditions (917 Kcal, 60% calories from fat) relative to fasting conditions. Metabolism Nearly all of the plasma radioactivity after a single oral 600 mg dose of 14C-ritonavir oral solution (n = 5) was attributed to unchanged ritonavir. Five ritonavir metabolites have been identified in human urine and feces. The isopropylthiazole oxidation metabolite (M-2) is the major metabolite and has antiviral activity similar to that of parent drug; however, the concentrations of this metabolite in plasma are low. In vitro studies utilizing human liver microsomes have demonstrated that cytochrome P450 3A (CYP3A) is the major isoform involved in ritonavir metabolism, although CYP2D6 also contributes to the formation of M–2. Elimination In a study of five subjects receiving a 600 mg dose of 14C-ritonavir oral solution, 11.3 ± 2.8% of the dose was excreted into the urine, with 3.5 ± 1.8% of the dose excreted as unchanged parent drug. In that study, 86.4 ± 2.9% of the dose was excreted in the feces with 33.8 ± 10.8% of the dose excreted as unchanged parent drug. Upon multiple dosing, ritonavir accumulation is less than predicted from a single dose possibly due to a time and dose-related increase in clearance. Table 5. Ritonavir Pharmacokinetic Characteristics Parameter N Values (Mean ± SD) V β /F ‡ 91 0.41 ± 0.25 L/kg t 1/2 3 - 5 h CL/F SS† 10 8.8 ± 3.2 L/h CL/F‡ 91 4.6 ± 1.6 L/h CL R 62 < 0.1 L/h RBC/Plasma Ratio 0.14 Percent Bound* 98 to 99% ‡ Single ritonavir 600 mg dose. † SS = steady state; patients taking ritonavir 600 mg q12h. * Primarily bound to human serum albumin and alpha-1 acid glycoprotein over the ritonavir concentration range of 0.01 to 30 µg/mL. Special Populations: Gender, Race and Age No age-related pharmacokinetic differences have been observed in adult patients (18 to 63 years). Ritonavir pharmacokinetics have not been studied in older patients. A study of ritonavir pharmacokinetics in healthy males and females showed no statistically significant differences in the pharmacokinetics of ritonavir. Pharmacokinetic differences due to race have not been identified. Pediatric Patients Steady-state pharmacokinetics were evaluated in 37 HIV-infected patients ages 2 to 14 years receiving doses ranging from 250 mg per m 2 twice-daily to 400 mg per m 2 twice-daily in PACTG Study 310, and in 41 HIV-infected patients ages 1 month to 2 years at doses of 350 and 450 mg per m 2 twice-daily in PACTG Study 345. Across dose groups, ritonavir steady-state oral clearance (CL/F/m 2 ) was approximately 1.5 to 1.7 times faster in pediatric patients than in adult subjects. Ritonavir concentrations obtained after 350 to 400 mg per m 2 twice-daily in pediatric patients greater than 2 years were comparable to those obtained in adults receiving 600 mg (approximately 330 mg per m 2 ) twice-daily. The following observations were seen regarding ritonavir concentrations after administration with 350 or 450 mg per m 2 twice-daily in children less than 2 years of age. Higher ritonavir exposures were not evident with 450 mg per m 2 twice-daily compared to the 350 mg per m 2 twice-daily. Ritonavir trough concentrations were somewhat lower than those obtained in adults receiving 600 mg twice-daily. The area under the ritonavir plasma concentration time curve and trough concentrations obtained after administration with 350 or 450 mg per m 2 twice-daily in children less than 2 years were approximately 16% and 60% lower, respectively, than that obtained in adults receiving 600 mg twice daily. Renal Impairment Ritonavir pharmacokinetics have not been studied in patients with renal impairment, however, since renal clearance is negligible, a decrease in total body clearance is not expected in patients with renal impairment. Hepatic Impairment Dose-normalized steady-state ritonavir concentrations in subjects with mild hepatic impairment (400 mg twice-daily, n = 6) were similar to those in control subjects dosed with 500 mg twice-daily. Dose-normalized steady-state ritonavir exposures in subjects with moderate hepatic impairment (400 mg twice-daily, n=6) were about 40% lower than those in subjects with normal hepatic function (500 mg twice-daily, n = 6). Protein binding of ritonavir was not statistically significantly affected by mild or moderately impaired hepatic function. No dose adjustment is recommended in patients with mild or moderate hepatic impairment. However, health care providers should be aware of the potential for lower ritonavir concentrations in patients with moderate hepatic impairment and should monitor patient response carefully. Ritonavir has not been studied in patients with severe hepatic impairment. Pregnancy Based on evaluation of the published literature, ritonavir exposures are reduced during pregnancy relative to postpartum. Drug Interactions [see also Contraindications ( 4 ), Warnings and Precautions ( 5.1 ), and Drug Interactions ( 7 )] Table 6 and Table 7 summarize the effects on AUC and C max , with 95% confidence intervals (95% CI), of co-administration of ritonavir with a variety of drugs. For information about clinical recommendations see Table 4 in Drug Interactions ( 7 ) . Table 6. Drug Interactions - Pharmacokinetic Parameters for Ritonavir in the Presence of the Co-administered Drug Co-administered Drug Dose of Co-administered Drug (mg) Dose of Ritonavir (mg) N AUC % (95% CI) C max (95% CI) C min (95% CI) Clarithromycin 500 q12h, 4 d 200 q8h, 4 d 22 ￪ 12% (2, 23%) ￪ 15% (2, 28%) ￪14% (-3, 36%) Didanosine 200 q12h, 4 d 600 q12h, 4 d 12 ↔ ↔ ↔ Fluconazole 400 single dose, day 1; 200 daily, 4 d 200 q6h, 4 d 8 ￪ 12% (5, 20%) ￪ 15% (7, 22%) ￪ 14% (0, 26%) Fluoxetine 30 q12h, 8 d 600 single dose, 1 d 16 ￪ 19% (7, 34%) ↔ ND Ketoconazole 200 daily, 7 d 500 q12h, 10 d 12 ￪ 18% (-3, 52%) ￪ 10% (-11, 36%) ND Rifampin 600 or 300 daily, 10 d 500 q12h, 20 d 7, 9 1 ￬ 35% (7, 55%) ￬ 25% (-5, 46%) ￬ 49% (-14, 91%) Voriconazole 400 q12h, 1 d; then 200 q12h, 8 d 400 q12h, 9 d ↔ ↔ ND Zidovudine 200 q8h, 4 d 300 q6h, 4 d 10 ↔ ↔ ↔ ND = not determined Table 7. Drug Interactions - Pharmacokinetic Parameters for Co-administered Drug in the Presence of Ritonavir Co-administered Drug Dose of Co-administered Drug (mg) Dose of Ritonavir (mg) N AUC % (95% CI) C max (95% CI) C min (95% CI) Alprazolam 1, single dose 500 q12h, 10 d 12 ￬ 12% (-5, 30%) ￬ 16% (5, 27%) ND Avanafil 50, single dose 600 q12h 14 6 ￪ 13-fold ￪ 2.4-fold ND Clarithromycin 500 q12h, 4 d 200 q8h, 4 d 22 ￪ 77% (56, 103%) ￪ 31% (15, 51%) ￪ 2.8-fold (2.4, 3.3X) 14-OH clarithromycin metabolite ￬ 100% ￬ 99% ￬ 100% Desipramine 100, single dose 500 q12h, 12 d 14 ￪ 145% (103, 211%) ￪ 22% (12, 35%) ND 2-OH desipramine metabolite ￬ 15% (3, 26%) ￬ 67% (62, 72%) ND Didanosine 200 q12h, 4 d 600 q12h, 4 d 12 ￬ 13% (0, 23%) ￬ 16% (5, 26%) ↔ Ethinyl estradiol 50 µg single dose 500 q12h, 16 d 23 ￬ 40% (31, 49%) ￬ 32% (24, 39%) ND Fluticasone propionate aqueous nasal spray 200 mcg qd, 7 d 100 mg q12h, 7 d 18 ￪ approximately 350-fold 5 ￪ approximately 25-fold 5 Indinavir 1 Day 14 400 q12h, 15 d 400 q12h, 15 d 10 ￪ 6% (-14, 29%) ￬ 51% (40, 61%) ￪ 4-fold (2.8, 6.8X) Day 15 ￬ 7% (-22, 28%) ￬ 62% (52, 70%) ￪ 4-fold (2.5, 6.5X) Ketoconazole 200 daily, 7 d 500 q12h, 10 d 12 ￪ 3.4-fold (2.8, 4.3X) ￪ 55% (40, 72%) ND Meperidine 50 oral single dose 500 q12h, 10 d 8 ￬ 62% (59, 65%) ￬ 59% (42, 72%) ND Normeperidine metabolite 6 ￪ 47% (-24, 345%) ￪ 87% (42, 147%) ND Methadone 4 5, single dose 500 q12h, 15 d 11 ￬ 36% (16, 52%) ￬ 38% (28, 46%) ND Raltegravir 400, single dose 100 q12h, 16 d 10 ￬ 16% (-30, 1%) ￬ 24% (-45, 4%) ￬ 1% (-30, 40%) Rivaroxaban 10, single dose (days 0 and 7) 600 q12h (days 2 to 7) 12 ￪ 150% (130 to 170%) 5 ￪ 60% (40 to 70%) 5 ND Rifabutin 25- O -desacetyl 150 daily, 16 d 500 q12h, 10 d 5, ￪ 4-fold (2.8, 6.1X) ￪ 2.5-fold (1.9, 3.4X) ￪ 6-fold (3.5, 18.3X) rifabutin metabolite 11 6 ￪ 38-fold (28, 56X) ￪ 16-fold (13, 20X) ￪ 181-fold (ND) Sildenafil 100, single dose 500 twice daily, 8 d 28 ￪ 11-fold ￪ 4-fold ND Simeprevir 200 mg qd, 7 d 100 mg bid, 15 d 12 ￪ 618% (463% to 815%) 8 ￪ 370% (284% to 476%) 8 ￪ 1335% (929% to 1901%) 7 Sulfamethoxazole 3 800, single dose 500 q12h, 12 d 15 ￬ 20% (16, 23%) ↔ ND Tadalafil 20 mg, single dose 200 mg q12h ￪ 124% ↔ ND Theophylline 3 mg/kg q8h, 15 d 500 q12h, 10 d 13, 11 * ￬ 43% (42, 45%) ￬ 32% (29, 34%) ￬ 57% (55, 59%) Trazodone 50 mg, single dose 200 mg q12h, 4 doses 10 ￪ 2.4-fold ￪ 34% Trimethoprim 8 160, single dose 500 q12h, 12 d 15 ￪ 20% (3, 43%) ↔ ND Vardenafil 5 mg 600 q12h ￪ 49-fold ￪ 13-fold ND Voriconazole 400 q12h, 1 d; then 200 q12h, 8 d 400 q12h, 9 d ￬ 82% ￬ 66% 400 q12h, 1 d; then 200 q12h, 8 d 100 q12h, 9 d ￬ 39% ￬ 24% Warfarin S-Warfarin 5, single dose 400 q12h, 12 d 12 ￪ 9% (-17, 44%) 4 ￬ 9% (-16, -2%) 4 ND R-Warfarin ￬33% (-38, -27%) 4 (-38, -27%) 9 ↔ ND Zidovudine 200 q8h, 4 d 300 q6h, 4 d 9 ￬ 25% (15, 34%) ￬ 27% (4, 45%) ND ND=not determined Ritonavir and indinavir were co-administered for 15 days; Day 14 doses were administered after a 15%-fat breakfast (757 Kcal) and 9%-fat evening snack (236 Kcal), and Day 15 doses were administered after a 15%-fat breakfast (757 Kcal) and 32%-fat dinner (815 Kcal). Indinavir C min was also increased 4-fold. Effects were assessed relative to an indinavir 800 mg q8h regimen under fasting conditions. Effects were assessed on a dose-normalized comparison to a methadone 20 mg single dose. Sulfamethoxazole and trimethoprim taken as single combination tablet. 90% CI presented for R- and S-warfarin AUC and C max ratios. This significant increase in plasma fluticasone propionate exposure resulted in a significant decrease (86%) in plasma cortisol AUC. For the reference arm: n=14 for C max and AUC (0-inf), and for the test arm: n=13 for C max and n=4 for AUC (0-inf). 90% CI presented for rivaroxaban 90% CI presented for simeprevir (change in exposure presented as percentage increase) ↑ Indicates increase, ↓ indicates decrease, ↔ indicates no change. * Parallel group design; entries are subjects receiving combination and control regimens, respectively.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information) General Administration Information [see Dosage and Administration ( 2 )]: Advise patients and caregivers to pay special attention to accurate preparation and administration of their dose to minimize the risk of accidental overdose or underdose of ritonavir. Advise caregivers to inform their healthcare provider if their child's weight changes in order to make sure that the child's ritonavir dose is adjusted as needed. Advise patients to take ritonavir with meals. For adult patients taking ritonavir tablets, the maximum dose of 600 mg twice daily by mouth with meals should not be exceeded. Advise patients to remain under the care of a physician while using ritonavir and to take ritonavir and other concomitant antiretroviral therapy every day as prescribed. Ritonavir must always be used in combination with other antiretroviral drugs. Advise patients not to alter the dose or discontinue therapy without consulting with their healthcare provider. If a dose of ritonavir is missed patients should take the dose as soon as possible and then return to their normal schedule. However, if a dose is skipped the patient should not double the next dose. Continued ritonavir therapy at a dose of 600 mg twice daily following loss of viral suppression may increase the likelihood of cross-resistance to other protease inhibitors. Ritonavir is not a cure for HIV-1 infection and patients may continue to experience illnesses associated with HIV-1 infection, including opportunistic infections. Patients should remain under the care of a physician when using ritonavir. Drug Interactions Ritonavir may interact with some drugs; therefore, patients should be advised to report to their doctor the use of any other prescription, non-prescription medication or herbal products, particularly St. John's Wort. Instruct patients receiving combined hormonal contraception to use an effective alternative contraceptive method or an additional barrier method during therapy with ritonavir because hormonal levels may decrease [ see Drug Interactions ( 7.2 ), Use in Specific Populations ( 8.3 ) ]. Hepatotoxicity Pre-existing liver disease including Hepatitis B or C can worsen with use of ritonavir. This can be seen as worsening of transaminase elevations or hepatic decompensation. Advise patients that their liver function tests will need to be monitored closely especially during the first several months of ritonavir treatment and that they should notify their healthcare provider if they develop the signs and symptoms of worsening liver disease including loss of appetite, abdominal pain, jaundice, and itchy skin [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] . Pancreatitis Pancreatitis, including some fatalities, has been observed in patients receiving ritonavir therapy. Advise patients to notify their healthcare provider of signs and symptoms (nausea, vomiting, and abdominal pain) that might be suggestive of pancreatitis [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] . Allergic Reactions/Hypersensitivity Skin rashes ranging in severity from mild to Stevens-Johnson syndrome have been reported in patients receiving ritonavir. Advise patients to contact their healthcare provider if they develop a rash while taking ritonavir [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] . PR Interval Prolongation Ritonavir may produce changes in the electrocardiogram (e.g., PR prolongation). Advise patients to consult their healthcare provider if they experience symptoms such as dizziness, lightheadedness, abnormal heart rhythm or loss of consciousness [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] . Lipid Disorders Advise patients that treatment with ritonavir therapy can result in substantial increases in the concentration of total cholesterol and triglycerides (see 5.7 )] . Diabetes Mellitus/Hyperglycemia Advise patients that new onset of diabetes or exacerbation of pre-existing diabetes mellitus, and hyperglycemia have been reported and to notify their healthcare provider if they develop the signs and symptoms of diabetes mellitus including frequent urination, excessive thirst, extreme hunger or unusual weight loss and/or an increased blood sugar while on ritonavir as they may require a change in their diabetes treatment or new treatment [see Warnings and Precautions ( 5.8 )] . Immune Reconstitution Syndrome Advise patients that immune reconstitution syndrome has been reported in HIV-infected patients treated with combination antiretroviral therapy, including ritonavir [see Warnings and Precautions ( 5.9 )] . Fat Redistribution Advise patients that redistribution or accumulation of body fat may occur in patients receiving antiretroviral therapy and that the cause and long term health effects of these conditions are not known at this time [see Warnings and Precautions ( 5.10 )] . Patients with Hemophilia Advise patients with hemophilia that they may experience increased bleeding when treated with protease inhibitors such as ritonavir [see Warnings and Precautions ( 5.11 )] . Ritonavir Oral Solution Not Recommended During Pregnancy Advise pregnant women that use of ritonavir oral solution during pregnancy is not recommended due to its ethanol content [see Dosage and Administration ( 2.3 ) and Use in Specific Population ( 8.1 )] . Pregnancy Exposure Registry Inform patients that there is an antiretroviral pregnancy registry that monitors fetal outcomes of pregnant women exposed to ritonavir [see Use in Specific Populations ( 8.1 )]. Lactation Instruct women with HIV-1 infection not to breastfeed because HIV-1 can be passed to the baby in breast milk [see Use in Specific Populations ( 8.2 )] . Manufactured by: Cipla Ltd., Patalganga-410220, Maharashtra, India Revised January 2023 PATIENT INFORMATION Ritonavir Tablets USP (ri ton' na vir) Rx only What is the most important information I should know about ritonavir? Ritonavir can interact with other medicines and cause serious side effects. It is important to know the medicines that should not be taken with ritonavir tablets. See the section "Who should not take ritonavir?" What is ritonavir? Ritonavir tablets are a prescription medicine that is used with other antiviral medicines to treat people with human immunodeficiency virus (HIV-1) infection. HIV-1 is the virus that causes AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome). Do not take ritonavir if you or your child: are allergic to ritonavir or any of the ingredients in ritonavir tablets. See the end of this leaflet for a complete list of ingredients in ritonavir tablets. If you take any of the following medicines: alfuzosin apalutamide ranolazine dronedarone colchicine, if you have kidney or liver problems. lurasidone pimozide amiodarone ergot-containing medicines including: dihydroergotamine mesylate ergotamine tartrate methylergonovine maleate cisapride flecainide lovastatin simvastatin lomitapide sildenafil (REVATIO®) only when used for treating the lung problem, pulmonary arterial hypertension (PAH) triazolam midazolam when taken by mouth propafenone quinidine St. John's Wort (Hypericum perforatum) or a product that contains St. John's wort voriconazole if your ritonavir dose is 400 mg every 12 hours or greater Serious problems can happen if you or your child takes any of these medicines with Ritonavir Tablets. Before taking ritonavir tablets, tell your healthcare provider about all of your medical conditions, including if you or your child: have liver problems, including Hepatitis B or Hepatitis C. have heart problems. have high blood sugar (diabetes). have bleeding problems or hemophilia. are pregnant or plan to become pregnant. Ritonavir oral solution contains alcohol. You should not take ritonavir oral solution during pregnancy because there is no known safe level of alcohol exposure during pregnancy. Tell your healthcare provider if you become pregnant during treatment with Ritonavir oral solution. Ritonavir may reduce how well hormonal birth control works. Females who may become pregnant should use another effective form of birth control or an additional barrier method of birth control during treatment with ritonavir. Pregnancy Registry: There is a pregnancy registry for women who take antiviral medicines during pregnancy. The purpose of the registry is to collect information about the health of you and your baby. Talk to your healthcare provider about how you can take part in this registry. are breastfeeding or plan to breastfeed . Do not breastfeed if you take ritonavir tablets. You should not breastfeed if you have HIV-1 because of the risk of passing HIV-1 to your baby. Ritonavir may pass into your breastmilk. Talk to your healthcare provider about the best way to feed your baby. Tell your healthcare provider about all the medicines you take including prescription and over-the-counter medicines, vitamins, and herbal supplements. Some medicines interact with ritonavir. Keep a list of your medicines to show our healthcare provider and pharmacist. You can ask your healthcare provider or pharmacist for a list of medicines that interact with ritonavir. Do not start taking a new medicine without telling your healthcare provider. Your healthcare provider can tell you if it is safe to take ritonavir with other medicines. How should I take ritonavir? Take ritonavir exactly as your healthcare provider tells you to take it. You should stay under a healthcare provider's care during treatment with ritonavir. Do not change your dose of ritonavir or stop your treatment without talking with your healthcare provider first. If your child is taking ritonavir, your child's healthcare provider will decide the right dose based on your child's height and weight. Tell your healthcare provider if your child's weight changes. If your child does not tolerate ritonavir oral solution or ritonavir oral powder, ask your child's healthcare provider for advice. Swallow ritonavir tablets whole. Do not chew, break, or crush tablets before swallowing. If you cannot swallow ritonavir tablets whole, tell your healthcare provider. You may need a different medicine. Take ritonavir with meals. Do not run out of ritonavir. Get your ritonavir prescription refilled from your healthcare provider or pharmacy before you run out. If you miss a dose of ritonavir, take it as soon as possible and then take your next scheduled dose at its regular time. If it is almost time for your next dose, wait and take the next dose at the regular time. Do not double the next dose. If you take too much ritonavir, call your local poison control center or go to the nearest hospital emergency room right away. What are the possible side effects of ritonavir? Ritonavir can cause serious side effects including: See "What is the most important information I should know about ritonavir?" Liver problems . Some people taking ritonavir in combination with other antiviral medicines have developed liver problems which may be life-threatening. Your healthcare provider should do regular blood tests during your combination treatment with ritonavir. If you have chronic hepatitis B or C infection, your healthcare provider should check your blood tests more often because you have an increased chance of developing liver problems. Tell your healthcare provider right away if you get any of the following signs and symptoms of liver problems: loss of appetite pain or tenderness on your right side below your ribs yellowing of your skin or whites of your eyes itchy skin Inflammation of your pancreas (pancreatitis). Ritonavir can cause serious pancreas problems, which may lead to death. Tell your healthcare provider right away if you have signs or symptoms of pancreatitis such as: nausea vomiting stomach (abdomen) pain Allergic reactions. Sometimes these allergic reactions can become severe and require treatment in a hospital. Call your healthcare provider right away if you develop a rash. Stop taking ritonavir tablets and get medical help right away if you have any of the following symptoms of a severe allergic reaction: trouble breathing wheezing dizziness or fainting throat tightness or hoarseness fast heartbeat or pounding in your chest (tachycardia) sweating swelling of your face, lips or tongue muscle or joint pain blisters or skin lesions mouth sores or ulcers Changes in the electrical activity of your heart called PR prolongation. PR prolongation can cause irregular heartbeats. Tell your healthcare provider right away if you have symptoms such as: ○ dizziness ○ lightheadedness ○ feel faint or pass out ○ abnormal heart beat Increase in cholesterol and triglyceride levels. Treatment with ritonavir may increase your blood levels of cholesterol and triglycerides. Your healthcare provider should do blood tests before you start your treatment with ritonavir and regularly to check for an increase in your cholesterol and triglycerides levels. Diabetes and high blood sugar (hyperglycemia). Some people who take protease inhibitors including ritonavir can get high blood sugar, develop diabetes, or your diabetes can get worse. Tell your healthcare provider if you notice an increase in thirst or urinate often during treatment with ritonavir. Changes in your immune system (Immune Reconstitution Syndrome) can happen when you start taking HIV-1 medicines. Your immune system may get stronger and begin to fight infections that have been hidden in your body for a long time. Call your healthcare provider right away if you start having new symptoms after starting your HIV-1 medicine. Change in body fat can happen in some people who taking HIV-1 medicines. These changes may include an increased amount of fat in the upper back and neck ("buffalo hump"), breast, and around the middle part of your body (trunk). Loss of fat from the legs, arms, and face may also happen. The exact cause and long-term health effects of these conditions are not known. Increased bleeding for hemophiliacs. Some people with hemophilia have increased bleeding with protease inhibitors including ritonavir. Kidney stones The most common side effects of ritonavir include: ○ diarrhea ○ nausea ○ vomiting ○ upper and lower stomach (abdominal) pain ○ tingling feeling or numbness in hands or feet or around the lips ○ rash ○ feeling weak or tired Ritonavir oral solution contains a large amount of alcohol. If a toddler or young child accidentally drinks more than the recommended dose of ritonavir oral solution, it could make him/her sick from too much alcohol. Go to the nearest emergency room right away if this happens These are not all of the possible side effects of ritonavir. Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088. How should I store ritonavir tablets USP? Store Ritonavir Tablets USP in the original container given to you by the pharmacist. Use Ritonavir Tablets USP by the expiration date. Store Ritonavir Tablets USP: Store below 30°C (86°F). Exposure to temperatures up to 50°C (122°F) for seven days permitted. Exposure to high humidity outside the original container for longer than 2 weeks is not recommended. Keep Ritonavir Tablets and all medicines out of the reach of children. General information about the safe and effective use of ritonavir Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in a Patient Information Leaflet. Do not use ritonavir for a condition for which it was not prescribed. Do not give ritonavir to other people, even if they have the same symptoms that you have. It may harm them. You can ask your pharmacist or healthcare provider for information about ritonavir that is written for healthcare professionals. What are the ingredients in Ritonavir Tablets USP ? Active ingredient: ritonavir USP Inactive ingredients: anhydrous dibasic calcium phosphate, colloidal silicon dioxide, copovidone, hypromellose, isopropyl alcohol, polysorbate 80, polyethylene glycol, purified water, sodium stearyl fumarate, sorbitan monolaurate and titanium dioxide. The brands listed are trademarks of their respective owners and are not trademarks of Cipla Limited. The makers of these brands are not affiliated with and do not endorse Cipla Limited or its products. This Patient Information has been approved by the U.S. Food and Drug Administration. Manufactured by: Cipla Ltd., Patalganga-410220, Maharashtra, India Revised January 2023