ریتوکسیماب

فقط به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز شود (2.1). به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نکنید (2.1). RITUXAN فقط باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی با حمایت پزشکی مناسب برای مدیریت واکنش های شدید مرتبط با انفوزیون که در صورت بروز می تواند کشنده باشد، تجویز شود. (2.1). دوز برای بزرگسالان و کودکان B-cell NHL 375 میلی گرم بر متر مربع است (2.2). دوز CLL 375 mg/m 2 در سیکل اول و 500 mg/m 2 در سیکل های 2-6، همراه با FC است که هر 28 روز تجویز می شود (2.3). دوز به عنوان جزئی از رژیم درمانی Zevalin® (ibritumomab tiuxetan) mg/m2 250 است (2.4). دوز برای RA در ترکیب با متوترکسات 2-1000 میلی گرم انفوزیون داخل وریدی است که با 2 هفته (یک دوره) هر 24 هفته یا بر اساس ارزیابی بالینی، اما نه زودتر از هر 16 هفته، از هم جدا می شود. متیل پردنیزولون 100 میلی گرم داخل وریدی یا گلوکوکورتیکوئید معادل آن 30 دقیقه قبل از هر انفوزیون توصیه می شود (2.5). دوز القایی برای بیماران بزرگسال با GPA و MPA فعال در ترکیب با گلوکوکورتیکوئیدها mg/m2 375 یک بار در هفته به مدت 4 هفته است. دوز پیگیری برای بیماران بزرگسال مبتلا به GPA و MPA که با درمان القایی به کنترل بیماری دست یافته‌اند، در ترکیب با گلوکوکورتیکوئیدها، دو انفوزیون داخل وریدی 500 میلی‌گرمی است که به مدت دو هفته از هم جدا می‌شوند و پس از آن هر 6 ماه یکبار انفوزیون داخل وریدی 500 میلی‌گرم بر اساس ارزیابی بالینی انجام می‌شود (2.6). دوز القایی برای بیماران کودکان با GPA و MPA در ترکیب با گلوکوکورتیکوئیدها mg/m2 375 یک بار در هفته به مدت 4 هفته است. دوز پیگیری برای بیماران اطفال با GPA و MPA که با درمان القایی به کنترل بیماری دست یافته‌اند، در ترکیب با گلوکوکورتیکوئیدها، دو انفوزیون داخل وریدی 250 میلی‌گرم بر مترمربع است که به مدت دو هفته از هم جدا می‌شوند و پس از آن هر 6 ماه یکبار انفوزیون داخل وریدی 250 میلی‌گرم بر متر مربع بر اساس ارزیابی بالینی انجام می‌شود (2). دوز برای PV 2-1000 میلی گرم انفوزیون داخل وریدی است که به مدت 2 هفته در ترکیب با یک دوره کاهشی گلوکوکورتیکوئیدها از هم جدا می شود، سپس 500 میلی گرم انفوزیون داخل وریدی در ماه 12 و هر 6 ماه پس از آن یا بر اساس ارزیابی بالینی. دوز پس از عود، انفوزیون داخل وریدی 1000 میلی گرم با ملاحظاتی برای از سرگیری یا افزایش دوز گلوکوکورتیکوئید بر اساس ارزیابی بالینی است. انفوزیون های بعدی ممکن است زودتر از 16 هفته پس از انفوزیون قبلی نباشد (2.7). متیل پردنیزولون 100 میلی گرم داخل وریدی یا گلوکوکورتیکوئید معادل آن 30 دقیقه قبل از هر انفوزیون توصیه می شود (2.8).

2.1 اطلاعات مهم درباره دوز فقط به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز شود [دوز و نحوه تجویز (2.8) را ببینید]. به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نشود. RITUXAN فقط باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی با حمایت پزشکی مناسب برای مدیریت واکنش های شدید مرتبط با انفوزیون تجویز شود که در صورت وقوع می توانند کشنده باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. قبل از هر انفوزیون، قبل از تزریق اقدام کنید [دوز و نحوه تجویز (2.8) را ببینید]. قبل از اولین انفوزیون: قبل از شروع درمان با RITUXAN، همه بیماران را از نظر عفونت HBV با اندازه گیری HBsAg و anti-HBc غربال کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. قبل از اولین دوز، شمارش کامل خون (CBC) از جمله پلاکت ها را دریافت کنید. در طول درمان با ریتوکسان: در بیماران مبتلا به بدخیمی های لنفوئیدی، در طول درمان با تک درمانی ریتوکسان، شمارش کامل خون (CBC) با شمارش افتراقی و پلاکت قبل از هر دوره RITUXAN انجام شود. در طول درمان با RITUXAN و شیمی درمانی، CBC را با شمارش افتراقی و پلاکتی در فواصل هفتگی تا ماهانه و بیشتر در بیماران مبتلا به سیتوپنی بدست آورید [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به RA، GPA یا MPA، CBC را با شمارش افتراقی و پلاکتی در فواصل دو تا چهار ماهه در طول درمان با RITUXAN بدست آورید. پس از دوز نهایی و تا زمان رفع سیتوپنی به نظارت بر سیتوپنی ادامه دهید. انفوزیون اول: انفوزیون استاندارد: انفوزیون را با سرعت mg/hr 50 شروع کنید. در صورت عدم وجود سمیت انفوزیون، سرعت انفوزیون را با افزایش 50 میلی گرم در ساعت هر 30 دقیقه افزایش دهید تا حداکثر به 400 میلی گرم در ساعت برسد. برای کودکان مبتلا به NHL/B-AL سلول B بالغ: انفوزیون را با سرعت mg/kg/hr 5/0 (حداکثر mg/hr 50) شروع کنید. در صورت عدم سمیت انفوزیون، سرعت انفوزیون را 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت هر 30 دقیقه افزایش دهید تا حداکثر 400 میلی گرم در ساعت. تزریقات بعدی: انفوزیون استاندارد: انفوزیون را با سرعت 100 میلی گرم در ساعت شروع کنید. در صورت عدم وجود سمیت انفوزیون، سرعت را با افزایش 100 میلی‌گرم در ساعت در فواصل 30 دقیقه‌ای تا حداکثر 400 میلی‌گرم در ساعت افزایش دهید. برای بیماران بالغ فولیکولی NHL و DLBCL که قبلاً درمان نشده بودند: اگر بیماران یک عارضه جانبی مرتبط با انفوزیون درجه 3 یا 4 را در طول چرخه 1 تجربه نکردند، می توان یک انفوزیون 90 دقیقه ای در چرخه 2 با رژیم شیمی درمانی حاوی گلوکوکورتیکوئید تجویز کرد. با نرخ 20٪ از کل دوز داده شده در 30 دقیقه اول و 80٪ باقیمانده از کل دوز در 60 دقیقه بعد شروع کنید. اگر انفوزیون 90 دقیقه‌ای در چرخه 2 تحمل شود، می‌توان از همان سرعت در هنگام تجویز باقیمانده رژیم درمانی (تا سیکل 6 یا 8) استفاده کرد. بیمارانی که از نظر بالینی بیماری قلبی عروقی مهم دارند یا دارای تعداد لنفوسیت در گردش بیشتر یا مساوی 5000/mm 3 قبل از سیکل 2 هستند، نباید انفوزیون 90 دقیقه ای را تجویز کنند [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. برای بیماران اطفال با سلول های B بالغ NHL/B-AL: سرعت انفوزیون 1 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت (حداکثر 50 میلی گرم در ساعت) شروع شود. در صورت عدم وجود سمیت انفوزیون، سرعت را 1 میلی گرم بر کیلوگرم در ساعت هر 30 دقیقه افزایش دهید تا حداکثر به 400 میلی گرم در ساعت برسد. انفوزیون را قطع کنید یا سرعت انفوزیون را برای واکنش‌های مربوط به انفوزیون کاهش دهید [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. پس از بهبود علائم، انفوزیون را با یک دوم سرعت قبلی ادامه دهید.

2.2 دوز توصیه شده برای لنفوم غیرهوچکین (NHL) دوز توصیه شده 375 میلی گرم بر متر مربع به عنوان انفوزیون داخل وریدی بر اساس برنامه های زیر است: عود کننده یا مقاوم، درجه پایین یا فولیکولار، CD20 مثبت، B-Cell یک بار در هفته NHL 8 تزریق برای Administer. درمان مجدد برای عود یا مقاوم به درمان، با درجه پایین یا فولیکولی، CD20 مثبت، NHL سلول B یک بار در هفته برای 4 دوز تجویز شود. NHL سلول B که قبلاً درمان نشده، فولیکولی، CD20 مثبت، در روز 1 هر سیکل شیمی درمانی تا 8 دوز تجویز می شود. در بیماران با پاسخ کامل یا نسبی، نگهداری RITUXAN را هشت هفته پس از تکمیل یک محصول ریتوکسیماب در ترکیب با شیمی درمانی آغاز کنید. RITUXAN را به صورت تک دارويي هر 8 هفته به مدت 12 دوز تجويز کنيد. NHL سلول B غیر پیشرونده، با درجه پایین، CD20 مثبت، پس از شیمی درمانی خط اول CVP پس از تکمیل 6 تا 8 سیکل شیمی درمانی CVP، یک بار در هفته برای 4 دوز در فواصل 6 ماهه تا حداکثر 16 دوز تجویز شود. NHL سلول B منتشر شده در روز اول هر سیکل شیمی درمانی برای حداکثر 8 انفوزیون تجویز شود. بیماران اطفال 6 ماهه و بالاتر با سلول های B بالغ NHL/B-AL RITUXAN که قبلاً درمان نشده بودند همراه با شیمی درمانی سیستمیک لنفوم مالین B (LMB) تجویز می شود. در مجموع، شش انفوزیون RITUXAN، دو دوز در طول هر یک از دوره های القایی، COPDAM1 و COPDAM2، و یک دوز در طول هر یک از دو دوره تثبیت CYM/CYVE داده می شود (برای جزئیات به جدول 1 مراجعه کنید). جدول 1: مصرف داروی RITUXAN برای کودکان بالغ B-cell NHL/B-AL سیکل روز درمان جزئیات تجویز COP = سیکلوفسفامید، اونکوین (وینکریستین)، پردنیزون. COPDAM = سیکلوفسفامید، اونکوین (وینکریستین)، پردنیزولون، آدریامایسین (دوکسوروبیسین)، متوترکسات. CYM = سیتارابین (Aracytine، Ara-C)، متوترکسات. CYVE = سیتارابین (آراسیتین، Ara-C)، VEposide (VP16) پیش فاز (COP) بدون RITUXAN - دوره های القایی 1 و 2 (COPDAM1 و COPDAM2) روز -2 انفوزیون RITUXAN 1 و 3 در طول اولین دوره القایی، باید به عنوان یک دوره قبلی درمان داده شود، و قبل از شروع درمان، یک دوره قبلی تزریق شود. به RITUXAN. روز 1 انفوزیون RITUXAN دوم و چهارم RITUXAN 48 ساعت پس از اولین انفوزیون ریتوکسان داده می شود. دوره های تثبیت 1 و 2 (CYM/CYVE) روز 1 انفوزیون RITUXAN پنجم و ششم - 2.3 دوز توصیه شده برای لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) دوز توصیه شده mg/m2 375 روز قبل از شروع FC500 میلی گرم در روز قبل از شروع شیمی درمانی FC500 میلی گرم است. 2-6 (هر 28 روز).

2.4 دوز توصیه شده به عنوان جزئی از Zevalin® برای درمان NHL هنگامی که به عنوان بخشی از رژیم درمانی Zevalin استفاده می شود، 250 میلی گرم بر متر مربع را مطابق با درج بسته Zevalin تزریق کنید. برای اطلاعات کامل در مورد تجویز داروی زوالین در مورد رژیم درمانی زوالین به بروشور بسته Zevalin مراجعه کنید.

2.5 دوز توصیه شده برای آرتریت روماتوئید (RA) RITUXAN را به صورت دو تا 1000 میلی گرم انفوزیون داخل وریدی به مدت 2 هفته تجویز کنید. گلوکوکورتیکوئیدهایی که به عنوان متیل پردنیزولون 100 میلی گرم داخل وریدی یا معادل آن 30 دقیقه قبل از هر انفوزیون تجویز می شوند برای کاهش بروز و شدت واکنش های مربوط به انفوزیون توصیه می شوند. دوره های بعدی باید هر 24 هفته یا بر اساس ارزیابی بالینی انجام شود، اما نه زودتر از هر 16 هفته. RITUXAN همراه با متوترکسات تجویز می شود.

2.6 دوز توصیه شده برای گرانولوماتوز با پولیانژیت (GPA) (گرانولوماتوز Wegener) و درمان القای پلی‌آنژیت میکروسکوپی (MPA) در بیماران بزرگسال با GPA/MPA فعال. گلوکوکورتیکوئیدها به صورت متیل پردنیزولون 1000 میلی گرم داخل وریدی در روز به مدت 1 تا 3 روز و به دنبال آن پردنیزون خوراکی طبق تمرین بالینی تجویز می شود. این رژیم باید 14 روز قبل یا با شروع ریتوکسان شروع شود و ممکن است در طول و بعد از دوره القایی 4 هفته ای درمان با ریتوکسان ادامه یابد. پیگیری درمان بیماران بزرگسال با GPA/MPA که با درمان القایی به کنترل بیماری دست یافته‌اند، RITUXAN را به‌صورت دو انفوزیون داخل وریدی 500 میلی‌گرمی به‌مدت دو هفته از هم تجویز کنید، سپس هر 6 ماه یک‌بار انفوزیون داخل وریدی 500 میلی‌گرم را بر اساس ارزیابی بالینی انجام دهید. اگر درمان القایی بیماری فعال با فرآورده ریتوکسیماب بود، پیگیری درمان با RITUXAN را ظرف 24 هفته پس از آخرین انفوزیون القایی با فرآورده ریتوکسیماب یا بر اساس ارزیابی بالینی، اما نه زودتر از 16 هفته پس از آخرین انفوزیون القایی با یک محصول ریتوکسیماب آغاز کنید. اگر درمان القایی بیماری فعال با سایر داروهای سرکوب کننده ایمنی استاندارد مراقبت بود، درمان پیگیری RITUXAN را در یک دوره 4 هفته ای که پس از دستیابی به کنترل بیماری است، شروع کنید. درمان القایی بیماران اطفال با GPA/MPA فعال RITUXAN را به صورت انفوزیون داخل وریدی 375 میلی گرم بر متر مربع یک بار در هفته به مدت 4 هفته تجویز کنید. قبل از اولین انفوزیون RITUXAN، متیل پردنیزولون داخل وریدی 30 میلی گرم بر کیلوگرم (حداکثر از 1 گرم در روز) یک بار در روز به مدت 3 روز تجویز شود. پس از تجویز داخل وریدی متیل پردنیزولون، استروئیدهای خوراکی باید در هر تمرین بالینی ادامه یابد. پیگیری درمان بیماران اطفال با GPA/MPA که با درمان القایی به کنترل بیماری دست یافته‌اند، RITUXAN را به صورت دو انفوزیون داخل وریدی 250 میلی‌گرم بر متر مربع به مدت دو هفته از هم تجویز کنید، سپس هر 6 ماه یکبار انفوزیون داخل وریدی 250 میلی‌گرم بر متر مربع بر اساس ارزیابی بالینی انجام دهید. اگر درمان القایی بیماری فعال با فرآورده ریتوکسیماب بود، پیگیری درمان با RITUXAN را ظرف 24 هفته پس از آخرین انفوزیون القایی با فرآورده ریتوکسیماب یا بر اساس ارزیابی بالینی، اما نه زودتر از 16 هفته پس از آخرین انفوزیون القایی با یک محصول ریتوکسیماب آغاز کنید. اگر درمان القایی بیماری فعال با سایر داروهای سرکوب کننده ایمنی استاندارد مراقبت بود، درمان پیگیری با RITUXAN را در مدت 4 هفته پس از دستیابی به کنترل بیماری آغاز کنید.

2.7 دوز توصیه شده برای پمفیگوس ولگاریس (PV) RITUXAN را به صورت دو تا 1000 میلی گرم انفوزیون داخل وریدی به مدت 2 هفته در ترکیب با یک دوره کاهشی گلوکوکورتیکوئیدها تجویز کنید. درمان نگهدارنده RITUXAN را به صورت انفوزیون داخل وریدی 500 میلی گرم در ماه 12 و هر 6 ماه پس از آن یا بر اساس ارزیابی بالینی تجویز کنید. درمان عود RITUXAN را به صورت انفوزیون داخل وریدی 1000 میلی گرم در صورت عود تجویز کنید و بر اساس ارزیابی بالینی دوز گلوکوکورتیکوئید را از سر بگیرید یا افزایش دهید. انفوزیون های بعدی RITUXAN ممکن است زودتر از 16 هفته پس از انفوزیون قبلی تجویز شود.

2.8 دوز توصیه شده برای داروهای پیش‌دارویی و پیشگیرانه قبل از هر انفوزیون RITUXAN با استامینوفن و یک آنتی هیستامین پیش مدیک کنید. برای بیماران بزرگسالی که RITUXAN بر اساس سرعت انفوزیون 90 دقیقه ای تجویز می شود، جزء گلوکوکورتیکوئید رژیم شیمی درمانی آنها باید قبل از انفوزیون تجویز شود [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. برای بیماران اطفال مبتلا به NHL/B-AL سلول B بالغ، پیش دارو با استامینوفن و آنتی هیستامین H1 (دیفن هیدرامین یا معادل آن) باید 30 تا 60 دقیقه قبل از شروع هر انفوزیون داخل وریدی RITUXAN تجویز شود. برای بیماران RA، GPA و MPA و PV، متیل پردنیزولون 100 میلی گرم داخل وریدی یا معادل آن 30 دقیقه قبل از هر انفوزیون توصیه می شود. درمان پیشگیرانه برای پنومونی پنوموسیستیس جیروویسی (PCP) و عفونت های ویروس هرپس را برای بیماران مبتلا به CLL در طول درمان و تا 12 ماه پس از درمان در صورت مناسب ارائه دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. پروفیلاکسی PCP همچنین برای بیماران دارای GPA و MPA در طول درمان و حداقل 6 ماه پس از آخرین انفوزیون ریتوکسان توصیه می شود. پروفیلاکسی PCP باید برای بیماران مبتلا به PV در طول و بعد از درمان با ریتوکسان در نظر گرفته شود.

2.9 تجویز و ذخیره سازی از روش آسپتیک مناسب استفاده کنید. فرآورده های دارویی تزریقی باید از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز به صورت چشمی بررسی شوند. ریتوکسان باید مایعی شفاف و بی رنگ باشد. در صورت وجود ذرات یا تغییر رنگ از ویال استفاده نکنید. روش مصرف از یک سوزن و سرنگ استریل برای تهیه RITUXAN استفاده کنید. مقدار لازم RITUXAN را برداشته و در یک کیسه انفوزیون حاوی 0.9% کلرید سدیم، USP، یا 5% دکستروز تزریقی، USP تا غلظت نهایی 1 میلی گرم در میلی لیتر تا 4 میلی گرم بر میلی لیتر رقیق کنید. کیسه را به آرامی برعکس کنید تا محلول مخلوط شود. با سایر داروها مخلوط یا رقیق نکنید. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در ویال را دور بریزید. محلول های انفوزیونی رقیق شده ریتوکسان را می توان در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) به مدت 24 ساعت در یخچال نگهداری کرد. محلول های انفوزیون رقیق شده RITUXAN نشان داده شده است که برای 24 ساعت اضافی در دمای اتاق پایدار هستند. با این حال، از آنجایی که محلول های RITUXAN حاوی مواد نگهدارنده نیستند، محلول های رقیق شده باید در یخچال (2 تا 8 درجه سانتی گراد) نگهداری شوند. هیچ ناسازگاری بین RITUXAN و کیسه های پلی وینیل کلراید یا پلی اتیلن مشاهده نشده است.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سندرم لیز تومور: هیدراتاسیون داخل وریدی تهاجمی، داروهای ضد هیپراوریسمیک تجویز کنید، عملکرد کلیه را کنترل کنید (5.5). عفونت ها: RITUXAN را متوقف کنید و درمان ضد عفونی مناسب را شروع کنید (5.6). عوارض جانبی قلبی: در صورت بروز حوادث جدی یا تهدید کننده زندگی، انفوزیون را قطع کنید (5.7). سمیت کلیوی: در بیماران مبتلا به افزایش کراتینین سرم یا الیگوری قطع شود (5.8). انسداد و سوراخ شدن روده: درد شکمی، استفراغ یا علائم مرتبط را در نظر بگیرید و ارزیابی کنید (5.9). ایمن سازی: واکسیناسیون ویروس زنده قبل یا در طول درمان با RITUXAN توصیه نمی شود (5.10). سمیت جنینی: می تواند باعث آسیب به جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و استفاده از روش های پیشگیری از بارداری موثر توصیه کنید (5.11).

5.1 واکنش های مربوط به انفوزیون RITUXAN می تواند واکنش های شدید، از جمله کشنده، مرتبط با انفوزیون ایجاد کند. واکنش های شدید معمولاً در طول اولین انفوزیون با زمان شروع 30 تا 120 دقیقه رخ می دهد. واکنش ها و عواقب مربوط به انفوزیون ناشی از ریتوکسان شامل کهیر، افت فشار خون، آنژیوادم، هیپوکسی، برونکواسپاسم، ارتشاح ریوی، سندرم دیسترس تنفسی حاد، انفارکتوس میوکارد، فیبریلاسیون بطنی، شوک قلبی، شوک قلبی، یا مرگ آنافیلاکتی است. قبل از دوز، بیماران را با آنتی هیستامین و استامینوفن پیش درمان کنید. برای بیماران RA، GPA و MPA و PV، متیل پردنیزولون 100 میلی گرم داخل وریدی یا معادل آن 30 دقیقه قبل از هر انفوزیون توصیه می شود. برای بیماران اطفال مبتلا به NHL/B-AL سلول های B بالغ، پردنیزون را به عنوان بخشی از رژیم شیمی درمانی قبل از RITUXAN در طول القاء و در صورت نیاز برای سیکل های بعدی تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2 و 2.8) را ببینید]. در صورت لزوم، مدیریت پزشکی (به عنوان مثال، گلوکوکورتیکوئیدها، اپی نفرین، گشادکننده‌های برونش یا اکسیژن) را برای واکنش‌های مربوط به انفوزیون انجام دهید. بسته به شدت واکنش مربوط به انفوزیون و مداخلات مورد نیاز، RITUXAN را به طور موقت یا دائم قطع کنید. پس از برطرف شدن علائم، انفوزیون را با حداقل 50 درصد کاهش از سر بگیرید. بیماران زیر را از نزدیک تحت نظر بگیرید: کسانی که از قبل شرایط قلبی یا ریوی داشتند، کسانی که قبلاً واکنش‌های نامطلوب قلبی ریوی را تجربه کرده‌اند، و آن‌هایی که تعداد سلول‌های بدخیم در گردش بالایی داشتند (بیشتر یا مساوی 25000/mm 3) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید.

5.2 واکنش‌های پوستی مخاطی واکنش‌های پوستی مخاطی، برخی با پیامد کشنده، می‌توانند در بیماران تحت درمان با RITUXAN رخ دهند. این واکنش ها شامل پمفیگوس پارانئوپلاستیک، سندرم استیونز-جانسون، درماتیت لیکنوئید، درماتیت وزیکولوبولوز و نکرولیز اپیدرمی سمی است. شروع این واکنش‌ها متغیر بوده و شامل گزارش‌هایی با شروع در روز اول قرار گرفتن در معرض RITUXAN است. در بیمارانی که واکنش پوستی مخاطی شدید را تجربه می کنند، مصرف ریتوکسان را قطع کنید. ایمنی مصرف مجدد RITUXAN در بیماران مبتلا به واکنش های پوستی مخاطی شدید مشخص نشده است.

5.3 فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B (HBV) فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B (HBV) که در برخی موارد منجر به هپاتیت برق آسا، نارسایی کبدی و مرگ می شود، می تواند در بیماران تحت درمان با داروهای طبقه بندی شده به عنوان آنتی بادی های سیتولیتیک هدایت شده با CD20، از جمله RITUXAN رخ دهد. مواردی در بیمارانی که آنتی ژن سطحی هپاتیت B (HBsAg) مثبت هستند و همچنین در بیمارانی که HBsAg منفی هستند اما آنتی بادی هسته هپاتیت B (anti-HBc) مثبت هستند گزارش شده است. فعال سازی مجدد در بیمارانی نیز رخ داده است که به نظر می رسد عفونت هپاتیت B برطرف شده است (یعنی HBsAg منفی، آنتی HBc مثبت و آنتی بادی سطحی هپاتیت B [ضد HBs] مثبت). فعال سازی مجدد HBV به عنوان افزایش ناگهانی در تکثیر HBV تعریف می شود که به صورت افزایش سریع سطح سرمی HBV DNA یا تشخیص HBsAg در فردی که قبلا HBsAg منفی و ضد HBc مثبت بوده است، مشخص می شود. فعال شدن مجدد تکثیر HBV اغلب با هپاتیت، یعنی افزایش سطح ترانس آمینازها همراه است. در موارد شدید افزایش سطح بیلی روبین، نارسایی کبد و مرگ ممکن است رخ دهد. همه بیماران را از نظر عفونت HBV با اندازه گیری HBsAg و anti-HBc قبل از شروع درمان با RITUXAN غربال کنید. برای بیمارانی که شواهدی از عفونت قبلی هپاتیت B نشان می‌دهند (HBsAg مثبت [بدون توجه به وضعیت آنتی‌بادی] یا HBsAg منفی اما ضد HBc مثبت)، در مورد نظارت و بررسی درمان ضد ویروسی HBV قبل و/یا در طول درمان با RITUXAN، با پزشکان متخصص در مدیریت هپاتیت B مشورت کنید. بیمارانی را که شواهدی از عفونت فعلی یا قبلی HBV دارند از نظر علائم بالینی و آزمایشگاهی هپاتیت یا فعال شدن مجدد HBV در طول درمان با ریتوکسان و برای چندین ماه پس از آن تحت نظر بگیرید. فعال شدن مجدد HBV تا 24 ماه پس از اتمام درمان با RITUXAN گزارش شده است. در بیمارانی که در حین مصرف ریتوکسان، HBV مجدداً فعال می شود، بلافاصله ریتوکسان و هر شیمی درمانی همزمان را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید. اطلاعات کافی در مورد ایمنی از سرگیری درمان با RITUXAN در بیمارانی که به فعالیت مجدد HBV مبتلا می شوند، وجود ندارد. از سرگیری درمان با RITUXAN در بیمارانی که فعالیت مجدد HBV آنها برطرف می شود باید با پزشکان متخصص در مدیریت HBV بحث شود.

5.4 عفونت لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) با ویروس JC که منجر به PML و مرگ می شود، می تواند در بیماران تحت درمان با RITUXAN با بدخیمی های خونی یا بیماری های خودایمنی رخ دهد. اکثر بیماران مبتلا به بدخیمی های خونی با تشخیص PML، ریتوکسان را همراه با شیمی درمانی یا به عنوان بخشی از پیوند سلول های بنیادی خونساز دریافت کردند. بیماران مبتلا به بیماری های خودایمنی درمان سرکوب کننده ایمنی قبلی یا همزمان داشتند. اکثر موارد PML در طی 12 ماه پس از آخرین انفوزیون RITUXAN تشخیص داده شدند. تشخیص PML را در هر بیماری که با تظاهرات عصبی جدید مراجعه می کند، در نظر بگیرید. ارزیابی PML شامل، اما نه محدود به، مشاوره با متخصص مغز و اعصاب، ام آر آی مغز و پونکسیون کمری است. RITUXAN را قطع کنید و قطع یا کاهش هر گونه شیمی درمانی یا درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی را در بیماران مبتلا به PML در نظر بگیرید.

5.5 سندرم لیز تومور (TLS) نارسایی حاد کلیوی، هیپرکالمی، هیپوکلسمی، هیپراوریسمی یا هیپرفسفاتمی ناشی از لیز تومور، که گاهی کشنده است، می تواند طی 12 تا 24 ساعت پس از اولین انفوزیون RITUXAN در بیماران مبتلا به NHL رخ دهد. تعداد بالای سلول های بدخیم در گردش (بیشتر یا مساوی 25000/mm3) یا بار بالای تومور، خطر بیشتری برای TLS ایجاد می کند. هیدراتاسیون داخل وریدی تهاجمی و درمان ضد هیپراوریسمیک را در بیمارانی که در معرض خطر TLS قرار دارند انجام دهید. اصلاح ناهنجاری های الکترولیت، نظارت بر عملکرد کلیه و تعادل مایعات، و انجام مراقبت های حمایتی، از جمله دیالیز همانطور که نشان داده شده است. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].

5.6 عفونت‌های جدی، از جمله کشنده، باکتریایی، قارچی، و عفونت‌های ویروسی جدید یا فعال شده می‌توانند در طول و پس از تکمیل درمان مبتنی بر ریتوکسان رخ دهند. عفونت در برخی از بیماران مبتلا به هیپوگاماگلوبولینمی طولانی مدت (که به عنوان هیپوگاماگلوبولینمی بیش از 11 ماه پس از قرار گرفتن در معرض ریتوکسیماب تعریف می شود) گزارش شده است. عفونت های ویروسی جدید یا فعال شده شامل سیتومگالوویروس، ویروس هرپس سیمپلکس، پاروویروس B19، ویروس واریسلا زوستر، ویروس نیل غربی، و هپاتیت B و C بود. برای عفونت های جدی ریتوکسان را قطع کنید و درمان ضد عفونی مناسب را انجام دهید [به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید (6.1، 6.3). RITUXAN برای استفاده در بیماران مبتلا به عفونت های شدید و فعال توصیه نمی شود.

5.7 واکنش های نامطلوب قلبی عروقی واکنش های نامطلوب قلبی، از جمله فیبریلاسیون بطنی، انفارکتوس میوکارد، و شوک قلبی ممکن است در بیماران دریافت کننده ریتوکسان رخ دهد. برای آریتمی های قلبی جدی یا تهدید کننده زندگی، انفوزیون را قطع کنید. برای بیمارانی که به آریتمی های بالینی قابل توجه مبتلا هستند یا سابقه آریتمی یا آنژین دارند، در طول و بعد از تمام انفوزیون RITUXAN نظارت بر قلب انجام دهید [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.8 سمیت کلیوی سمیت کلیوی شدید، از جمله کشنده، می تواند پس از تجویز RITUXAN در بیماران مبتلا به NHL رخ دهد. سمیت کلیوی در بیمارانی که سندرم لیز تومور را تجربه می‌کنند و در بیماران مبتلا به NHL که همزمان با سیس پلاتین درمان شده‌اند در طول آزمایش‌های بالینی، رخ داده است. ترکیب سیس پلاتین و ریتوکسان یک رژیم درمانی تایید شده نیست. علائم نارسایی کلیوی را از نزدیک تحت نظر داشته باشید و در بیمارانی که کراتینین سرم یا الیگوری افزایش می یابد، مصرف RITUXAN را قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

5.9 انسداد روده و سوراخ شدن درد شکم، انسداد روده و سوراخ شدن، که در برخی موارد منجر به مرگ می شود، می تواند در بیمارانی که ریتوکسان را همراه با شیمی درمانی دریافت می کنند، رخ دهد. در گزارش‌های پس از بازاریابی، میانگین زمان برای ثبت سوراخ‌های گوارشی 6 (محدوده 1 تا 77) روز در بیماران مبتلا به NHL بود. بررسی کنید که آیا علائم انسداد مانند درد شکم یا استفراغ مکرر رخ می دهد یا خیر.

5.10 ایمن سازی ایمنی ایمن سازی با واکسن های ویروسی زنده به دنبال درمان با RITUXAN مطالعه نشده است و واکسیناسیون با واکسن های ویروس زنده قبل یا در طول درمان توصیه نمی شود. برای بیماران تحت درمان با RITUXAN، پزشکان باید وضعیت واکسیناسیون بیمار را بررسی کنند و در صورت امکان، بیماران باید قبل از شروع RITUXAN مطابق با دستورالعمل‌های ایمن‌سازی فعلی، به‌روز در مورد تمام واکسیناسیون‌ها به‌روز شوند و واکسن‌های غیر زنده را حداقل 4 هفته قبل از یک دوره RITUXAN تجویز کنند. اثر RITUXAN بر پاسخ های ایمنی در یک مطالعه تصادفی و کنترل شده در بیماران مبتلا به RA تحت درمان با RITUXAN و متوترکسات (MTX) در مقایسه با بیمارانی که تنها با MTX درمان شده بودند، ارزیابی شد. پاسخ به واکسیناسیون پنوموکوکی (آنتی ژن مستقل از سلول T) که با افزایش تیتر آنتی بادی به حداقل 6 سروتیپ از 12 سروتیپ اندازه گیری می شود در بیماران تحت درمان با RITUXAN به علاوه MTX در مقایسه با بیماران تحت درمان با MTX به تنهایی کمتر بود (19٪ در مقابل 61٪). نسبت کمتری از بیماران در گروه RITUXAN به علاوه MTX پس از واکسیناسیون در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی MTX دریافت می‌کردند، سطوح قابل تشخیص آنتی‌بادی‌های هموسیانین ضد لنگ سوراخ کلید (یک آنتی ژن پروتئینی جدید) را ایجاد کردند (47٪ در مقابل 93٪). پاسخ مثبت به واکسن توکسوئید کزاز (آنتی ژن وابسته به سلول T با ایمنی موجود) در بیماران تحت درمان با RITUXAN به علاوه MTX در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی MTX دریافت می کردند مشابه بود (39٪ در مقابل 42٪). نسبت بیمارانی که تست پوستی کاندیدا مثبت داشتند (برای ارزیابی حساسیت نوع تاخیری) نیز مشابه بود (77٪ از بیمارانی که RITUXAN پلاس MTX در مقابل MTX دریافت می کردند. 70 درصد بیماران تنها تحت درمان با MTX). اکثر بیماران در گروه تحت درمان با RITUXAN در زمان ایمن‌سازی تعداد سلول‌های B کمتر از حد نرمال داشتند. پیامدهای بالینی این یافته ها شناخته شده نیست.

5.11 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس داده های انسانی، RITUXAN می تواند به دلیل لنفوسیتوپنی سلول B در نوزادانی که در داخل رحمی در معرض ریتوکسیماب قرار دارند، به جنین آسیب برساند. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید در حین دریافت RITUXAN و به مدت 12 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.12 استفاده همزمان با سایر عوامل بیولوژیک و DMARDS به غیر از متوترکسات در RA، GPA و MPA، PV داده های محدودی در مورد ایمنی استفاده از عوامل بیولوژیک یا داروهای ضدروماتیسمی اصلاح کننده بیماری (DMARDs) به غیر از متوترکسات در بیماران مبتلا به RA که به دنبال درمان ریکسیپلی با سلول های بی سلولی از خود نشان می دهند، موجود است. در صورت استفاده همزمان از عوامل بیولوژیک و/یا DMARDها، بیماران را از نظر علائم عفونت از نزدیک مشاهده کنید. استفاده همزمان از سرکوب کننده های ایمنی به جز کورتیکواستروئیدها در بیماران GPA یا MPA یا PV که کاهش سلول های B محیطی را به دنبال درمان با RITUXAN نشان می دهند، مورد مطالعه قرار نگرفته است.

5.13 استفاده در بیماران مبتلا به RA که پاسخ ناکافی قبلی به آنتاگونیست های فاکتور نکروز تومور (TNF) نداشته اند، در حالی که اثربخشی RITUXAN در چهار کارآزمایی کنترل شده در بیماران مبتلا به RA با پاسخ های ناکافی قبلی به DMARDهای غیر بیولوژیکی، و در یک کارآزمایی با خطر قابل کنترل، حمایت شده است. در این جمعیت ها ایجاد نشده است. استفاده از RITUXAN در بیماران مبتلا به RA که قبلاً پاسخ ناکافی به یک یا چند آنتاگونیست TNF نداشته اند توصیه نمی شود [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: واکنش‌های مربوط به انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش‌های شدید پوستی مخاطی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] فعال‌سازی مجدد هپاتیت B همراه با هپاتیت برق‌آسا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید.] ] سندرم لیز تومور [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]] عفونت ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) ] عوارض جانبی قلبی عروقی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] سمیت کلیوی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] انسداد و سوراخ شدن روده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) ] شایع ترین واکنش های نامطلوب بالینی: 5% بیشتر از N:5 L بود. واکنش های مربوط به انفوزیون، تب، لنفوپنی، لرز، عفونت و آستنی (6.1). B-NHL/B-AL کودکان با شیمی درمانی (درجه 3 یا بالاتر از 15%): نوتروپنی تب دار، استوماتیت، انتریت، سپسیس، افزایش آلانین آمینوترانسفراز و هیپوکالمی (6.1). CLL (بیشتر یا مساوی 25%): واکنش های مربوط به انفوزیون و نوتروپنی (6.1). RA (بیشتر یا مساوی 10٪): عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت، عفونت دستگاه ادراری، و برونشیت (سایر واکنش های نامطلوب مهم شامل واکنش های مربوط به انفوزیون، عفونت های جدی و حوادث قلبی عروقی) است (6.1). GPA و MPA (بیشتر یا مساوی 15%): عفونت، حالت تهوع، اسهال، سردرد، اسپاسم عضلانی، کم خونی، ادم محیطی، واکنش های مربوط به انفوزیون (6.1). PV (بیشتر یا مساوی 15%): واکنش های مربوط به انفوزیون، افسردگی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی/ نازوفارنژیت، سردرد (سایر واکنش های نامطلوب مهم شامل عفونت ها) (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Genentech با شماره 1-888-835-2555 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in clinical practice. B-Cell Malignancies The data described below reflect exposure to RITUXAN in 3092 patients, with exposures ranging from a single infusion up to 2 years. RITUXAN was studied in both single-arm and controlled trials (n=356 and n=2427). The population included 1180 patients with low grade or follicular lymphoma, 927 patients with DLBCL, 676 patients with CLL, and 309 pediatric patients with mature B-cell NHL/B-AL. Most NHL patients received RITUXAN as an infusion of 375 mg/m 2 per infusion, given as a single agent weekly for up to 8 doses, in combination with chemotherapy for up to 8 doses, or following chemotherapy for up to 16 doses. Pediatric patients received 6 total doses of RITUXAN or a non-U.S. licensed rituximab in combination with chemotherapy. CLL patients received RITUXAN 375 mg/m 2 as an initial infusion followed by 500 mg/m 2 for up to 5 doses, in combination with fludarabine and cyclophosphamide. Seventy-one percent of CLL patients received 6 cycles and 90% received at least 3 cycles of RITUXAN-based therapy. The most common adverse reactions of RITUXAN (incidence greater than or equal to 25%) observed in clinical trials of patients with NHL were infusion-related reactions, fever, lymphopenia, chills, infection, and asthenia. The most common adverse reactions of RITUXAN (incidence greater than or equal to 25%) observed in clinical trials of patients with CLL were: infusion-related reactions and neutropenia. Infusion-Related Reactions In the majority of patients with NHL, infusion-related reactions consisting of fever, chills/rigors, nausea, pruritus, angioedema, hypotension, headache, bronchospasm, urticaria, rash, vomiting, myalgia, dizziness, or hypertension occurred during the first RITUXAN infusion. Infusion-related reactions typically occurred within 30 to 120 minutes of beginning the first infusion and resolved with slowing or interruption of the RITUXAN infusion and with supportive care (diphenhydramine, acetaminophen, and intravenous saline). The incidence of infusion-related reactions was highest during the first infusion (77%) and decreased with each subsequent infusion. [see Warnings and Precautions (5.1) ] . In adult patients with previously untreated follicular NHL or previously untreated DLBCL, who did not experience a Grade 3 or 4 infusion-related reaction in Cycle 1 and received a 90-minute infusion of RITUXAN at Cycle 2, the incidence of Grade 3-4 infusion reactions on the day of, or day after the infusion was 1.1% (95% CI [0.3%, 2.8%]). For Cycles 2-8, the incidence of Grade 3-4 infusion-related reactions on the day of or day after the 90-minute infusion, was 2.8% (95% CI [1.3%, 5.0%]). In pediatric patients, the incidence of grade 3 infusion reactions was 3.4% with the first infusion and 1% for subsequent infusions. One patient experienced a grade 4 infusion reaction with the fifth infusion. [see Warnings and Precautions (5.1) , Clinical Studies (14.4) ] . Infections Serious infections (NCI CTCAE Grade 3 or 4), including sepsis, occurred in less than 5% of patients with NHL in the single-arm studies. The overall incidence of infections was 31% (bacterial 19%, viral 10%, unknown 6%, and fungal 1%). [see Warnings and Precautions (5.6) ] . In randomized, controlled studies where RITUXAN was administered following chemotherapy for the treatment of follicular or low-grade NHL, the rate of infection was higher among patients who received RITUXAN. In diffuse large B-cell lymphoma patients, viral infections occurred more frequently in those who received RITUXAN. In pediatric patients with mature B-cell NHL/B-AL, the rate of serious infections was higher, with an incidence of 32%, in those receiving RITUXAN or a non-U.S. licensed rituximab with chemotherapy. Cytopenias and hypogammaglobulinemia In patients with NHL receiving rituximab monotherapy, NCI-CTC Grade 3 and 4 cytopenias were reported in 48% of patients. These included lymphopenia (40%), neutropenia (6%), leukopenia (4%), anemia (3%), and thrombocytopenia (2%). The median duration of lymphopenia was 14 days (range, 1–588 days) and of neutropenia was 13 days (range, 2–116 days). A single occurrence of transient aplastic anemia (pure red cell aplasia) and two occurrences of hemolytic anemia following RITUXAN therapy occurred during the single-arm studies. In studies of monotherapy, RITUXAN-induced B-cell depletion occurred in 70% to 80% of patients with NHL. Decreased IgM and IgG serum levels occurred in 14% of these patients. In CLL trials, the frequency of prolonged neutropenia and late-onset neutropenia was higher in patients treated with R-FC compared to patients treated with FC. Prolonged neutropenia is defined as Grade 3-4 neutropenia that has not resolved between 24 and 42 days after the last dose of study treatment. Late-onset neutropenia is defined as Grade 3-4 neutropenia starting at least 42 days after the last treatment dose. In patients with previously untreated CLL, the frequency of prolonged neutropenia was 8.5% for patients who received R-FC (n=402) and 5.8% for patients who received FC (n=398). In patients who did not have prolonged neutropenia, the frequency of late-onset neutropenia was 14.8% of 209 patients who received R-FC and 4.3% of 230 patients who received FC. For patients with previously treated CLL, the frequency of prolonged neutropenia was 24.8% for patients who received R-FC (n=274) and 19.1% for patients who received FC (n=274). In patients who did not have prolonged neutropenia, the frequency of late-onset neutropenia was 38.7% in 160 patients who received R-FC and 13.6% of 147 patients who received FC. Relapsed or Refractory, Low-Grade NHL Adverse reactions presented in Table 2 occurred in 356 patients with relapsed or refractory, low-grade or follicular, CD20-positive, B-cell NHL treated in single-arm studies of RITUXAN administered as a single agent [see Clinical Studies (14.1) ] . Most patients received RITUXAN 375 mg/m 2 weekly for 4 doses. Table 2 Incidence of Adverse Reactions in greater than or equal to 5% of Patients with Relapsed or Refractory, Low-Grade or Follicular NHL, Receiving Single-agent RITUXAN (N=356) Adverse reactions observed up to 12 months following RITUXAN. , Adverse reactions graded for severity by NCI-CTC criteria. All Grades (%) Grade 3 and 4 (%) Any Adverse Reactions 99 57 Body as a Whole 86 10 Fever 53 1 Chills 33 3 Infection 31 4 Asthenia 26 1 Headache 19 1 Abdominal Pain 14 1 Pain 12 1 Back Pain 10 1 Throat Irritation 9 0 Flushing 5 0 Heme and Lymphatic System 67 48 Lymphopenia 48 40 Leukopenia 14 4 Neutropenia 14 6 Thrombocytopenia 12 2 Anemia 8 3 Skin and Appendages 44 2 Night Sweats 15 1 Rash 15 1 Pruritus 14 1 Urticaria 8 1 Respiratory System 38 4 Increased Cough 13 1 Rhinitis 12 1 Bronchospasm 8 1 Dyspnea 7 1 Sinusitis 6 0 Metabolic and Nutritional Disorders 38 3 Angioedema 11 1 Hyperglycemia 9 1 Peripheral Edema 8 0 LDH Increase 7 0 Digestive System 37 2 Nausea 23 1 Diarrhea 10 1 Vomiting 10 1 Nervous System 32 1 Dizziness 10 1 Anxiety 5 1 Musculoskeletal System 26 3 Myalgia 10 1 Arthralgia 10 1 Cardiovascular System 25 3 Hypotension 10 1 Hypertension 6 1 In these single-arm RITUXAN studies, bronchiolitis obliterans occurred during and up to 6 months after RITUXAN infusion. Previously Untreated, Low-Grade or Follicular, NHL In NHL Study 4, patients in the R-CVP arm experienced a higher incidence of infusional toxicity and neutropenia compared to patients in the CVP arm. The following adverse reactions occurred more frequently ( greater than or equal to 5%) in patients receiving R-CVP compared to CVP alone: rash (17% vs. 5%), cough (15% vs. 6%), flushing (14% vs. 3%), rigors (10% vs. 2%), pruritus (10% vs. 1%), neutropenia (8% vs. 3%), and chest tightness (7% vs. 1%). [see Clinical Studies (14.2) ] . In NHL Study 5, detailed safety data collection was limited to serious adverse reactions, Grade greater than or equal to 2 infections, and Grade greater than or equal to 3 adverse reactions. In patients receiving RITUXAN as single-agent maintenance therapy following RITUXAN plus chemotherapy, infections were reported more frequently compared to the observation arm (37% vs. 22%). Grade 3-4 adverse reactions occurring at a higher incidence (greater than or equal to 2%) in the RITUXAN group were infections (4% vs. 1%) and neutropenia (4% vs. less than 1%). In NHL Study 6, the following adverse reactions were reported more frequently ( greater than or equal to 5%) in patients receiving RITUXAN following CVP compared to patients who received no further therapy: fatigue (39% vs. 14%), anemia (35% vs. 20%), peripheral sensory neuropathy (30% vs. 18%), infections (19% vs. 9%), pulmonary toxicity (18% vs. 10%), hepato-biliary toxicity (17% vs. 7%), rash and/or pruritus (17% vs. 5%), arthralgia (12% vs. 3%), and weight gain (11% vs. 4%). Neutropenia was the only Grade 3 or 4 adverse reaction that occurred more frequently ( greater than or equal to 2%) in the RITUXAN arm compared with those who received no further therapy (4% vs. 1%). [see Clinical Studies (14.3) ] . DLBCL In NHL Studies 7 (NCT00003150) and 8, [see Clinical Studies (14.3) ] , the following adverse reactions, regardless of severity, were reported more frequently ( greater than or equal to 5%) in patients age greater than or equal to 60 years receiving R-CHOP as compared to CHOP alone: pyrexia (56% vs. 46%), lung disorder (31% vs. 24%), cardiac disorder (29% vs. 21%), and chills (13% vs. 4%). Detailed safety data collection in these studies was primarily limited to Grade 3 and 4 adverse reactions and serious adverse reactions. In NHL Study 8, a review of cardiac toxicity determined that supraventricular arrhythmias or tachycardia accounted for most of the difference in cardiac disorders (4.5% for R-CHOP vs. 1.0% for CHOP). The following Grade 3 or 4 adverse reactions occurred more frequently among patients in the R-CHOP arm compared with those in the CHOP arm: thrombocytopenia (9% vs. 7%) and lung disorder (6% vs. 3%). Other Grade 3 or 4 adverse reactions occurring more frequently among patients receiving R-CHOP were viral infection (NHL Study 8), neutropenia (NHL Studies 8 and 9 (NCT00064116)), and anemia (NHL Study 9). Pediatric Patients with DLBCL/BL/BLL/B-AL The safety of RITUXAN administered in combination with LMB chemotherapy in pediatric patients was evaluated in NHL Study 11 [see Clinical Studies (14.2) ] , which included 309 patients treated with RITUXAN or non-U.S. licensed rituximab with chemotherapy and 164 patients treated with chemotherapy alone. Pediatric patients randomized to the LMB chemotherapy arm with RITUXAN or non-U.S.-licensed rituximab, or enrolled in the single arm part of the study, were administered RITUXAN or non-U.S. licensed rituximab intravenous at a dose of 375 mg/m 2 BSA and received a total of six infusions of RITUXAN (two during each of the two induction courses and one during each of the two consolidation courses of the LMB scheme). In NHL Study 11, serious adverse reactions occurred in 55% of patients who received RITUXAN or non-US licensed rituximab with LMB chemotherapy. Serious adverse reactions in more than or equal to 5% included febrile neutropenia (15%), stomatitis (11%), sepsis (8%), and device-related infections (5%). Fatal adverse reactions occurred in 3% of patients, most often due to sepsis (2%), and included one case of second primary malignancy. Permanent discontinuation of RITUXAN or non- U.S. licensed rituximab occurred in 2% of patients. Adverse reactions which resulted in permanent discontinuation of RITUXAN or non-U.S. licensed rituximab included infection, anaphylaxis, hypotension, and leukoencephalopathy. Detailed safety data collection in this study was primarily limited to Grade 3 and 4 adverse reactions and serious adverse reactions. Table 3 shows Grade 3 and higher adverse reactions (greater than or equal to 10%) in the RITUXAN or non-U.S.-licensed rituximab with chemotherapy or chemotherapy alone arms in patients with untreated mature B-cell NHL/B-AL. The most common (greater than or equal to 15%) Grade 3 and higher adverse reactions were febrile neutropenia, stomatitis, enteritis, sepsis, alanine aminotransferase increased, and hypokalemia. Table 3 Grade 3 or Higher Adverse Reactions Occurring (greater than or equal to 10%) in Pediatric Patients treated with RITUXAN with Chemotherapy or Chemotherapy Alone Adverse Reaction RITUXAN + Chemotherapy N=162 (%) Chemotherapy N=153 (%) Blood and lymphatic system disorders Febrile Neutropenia 93 91 Gastrointestinal disorders Stomatitis 80 75 Enteritis 24 16 Investigations Alanine aminotransferase increased 19 14 Aspartate aminotransferase increased 11 7 Infections and infestations Sepsis 18 Includes fatal adverse reaction 13 Device Related infection 13 12 Lung Infection 12 9 Enterocolitis infections 9 12 Metabolism and nutrition disorders Hypokalemia 16 13 Decreased appetite 11 5 CLL The data below reflect exposure to RITUXAN in combination with fludarabine and cyclophosphamide in 676 patients with CLL in CLL Study 1 (NCT00281918) or CLL Study 2 (NCT00090051) [see Clinical Studies (14.5) ] . The age range was 30–83 years and 71% were men. Detailed safety data collection in CLL Study 1 was limited to Grade 3 and 4 adverse reactions and serious adverse reactions. Infusion-related adverse reactions were defined by any of the following adverse events occurring during or within 24 hours of the start of infusion: nausea, pyrexia, chills, hypotension, vomiting, and dyspnea. In CLL Study 1, the following Grade 3 and 4 adverse reactions occurred more frequently in R-FC-treated patients compared to FC-treated patients: infusion-related reactions (9% in R-FC arm), neutropenia (30% vs. 19%), febrile neutropenia (9% vs. 6%), leukopenia (23% vs. 12%), and pancytopenia (3% vs. 1%). In CLL Study 2, the following Grade 3 or 4 adverse reactions occurred more frequently in R-FC-treated patients compared to FC-treated patients: infusion-related reactions (7% in R-FC arm), neutropenia (49% vs. 44%), febrile neutropenia (15% vs. 12%), thrombocytopenia (11% vs. 9%), hypotension (2% vs. 0%), and hepatitis B (2% vs. < 1%). Fifty-nine percent of R-FC-treated patients experienced an infusion-related reaction of any severity. Rheumatoid Arthritis The data presented below reflect the experience in 2578 RA patients treated with RITUXAN in controlled and long-term studies Pooled studies: NCT00074438, NCT00422383, NCT00468546, NCT00299130, NCT00282308, NCT00266227, NCT02693210, NCT02093026 and NCT02097745. with a total exposure of 5014 patient-years. Among all exposed patients, adverse reactions reported in greater than 10% of patients include infusion-related reactions, upper respiratory tract infection, nasopharyngitis, urinary tract infection, and bronchitis. In placebo-controlled studies, patients received 2 × 500 mg or 2 × 1,000 mg intravenous infusions of RITUXAN or placebo, in combination with methotrexate, during a 24-week period. From these studies, 938 patients treated with RITUXAN (2 × 1,000 mg) or placebo have been pooled (see Table 4 ). Adverse reactions reported in greater than or equal to 5% of patients were hypertension, nausea, upper respiratory tract infection, arthralgia, pyrexia and pruritus (see Table 4 ). The rates and types of adverse reactions in patients who received RITUXAN 2 × 500 mg were similar to those observed in patients who received RITUXAN 2 × 1,000 mg. Table 4 These data are based on 938 patients treated in Phase 2 and 3 studies of RITUXAN (2 × 1,000 mg) or placebo administered in combination with methotrexate. Incidence of All Adverse Reactions Coded using MedDRA. Occurring in greater than or equal to 2% and at Least 1% Greater than Placebo Among Rheumatoid Arthritis Patients in Clinical Studies Up to Week 24 (Pooled) Adverse Reactions Placebo + MTX N=398 n (%) RITUXAN + MTX N=540 n (%) Hypertension 21 (5) 43 (8) Nausea 19 (5) 41 (8) Upper Respiratory Tract Infection 23 (6) 37 (7) Arthralgia 14 (4) 31 (6) Pyrexia 8 (2) 27 (5) Pruritus 5 (1) 26 (5) Chills 9 (2) 16 (3) Dyspepsia 3 ( < 1) 16 (3) Rhinitis 6 (2) 14 (3) Paresthesia 3 ( < 1) 12 (2) Urticaria 3 ( < 1) 12 (2) Abdominal Pain Upper 4 (1) 11 (2) Throat Irritation 0 (0) 11 (2) Anxiety 5 (1) 9 (2) Migraine 2 ( < 1) 9 (2) Asthenia 1 ( < 1) 9 (2) Infusion-Related Reactions In the RITUXAN RA pooled placebo-controlled studies, 32% of RITUXAN-treated patients experienced an adverse reaction during or within 24 hours following their first infusion, compared to 23% of placebo-treated patients receiving their first infusion. The incidence of adverse reactions during the 24-hour period following the second infusion, RITUXAN or placebo, decreased to 11% and 13%, respectively. Acute infusion-related reactions (manifested by fever, chills, rigors, pruritus, urticaria/rash, angioedema, sneezing, throat irritation, cough, and/or bronchospasm, with or without associated hypotension or hypertension) were experienced by 27% of RITUXAN-treated patients following their first infusion, compared to 19% of placebo-treated patients receiving their first placebo infusion. The incidence of these acute infusion-related reactions following the second infusion of RITUXAN or placebo decreased to 9% and 11%, respectively. Serious acute infusion-related reactions were experienced by less than 1% of patients in either treatment group. Acute infusion-related reactions required dose modification (stopping, slowing, or interruption of the infusion) in 10% and 2% of patients receiving rituximab or placebo, respectively, after the first course. The proportion of patients experiencing acute infusion-related reactions decreased with subsequent courses of RITUXAN. The administration of intravenous glucocorticoids prior to RITUXAN infusions reduced the incidence and severity of such reactions, however, there was no clear benefit from the administration of oral glucocorticoids for the prevention of acute infusion-related reactions. Patients in clinical studies also received antihistamines and acetaminophen prior to RITUXAN infusions. Infections In the pooled, placebo-controlled studies, 39% of patients in the RITUXAN group experienced an infection of any type compared to 34% of patients in the placebo group. The most common infections were nasopharyngitis, upper respiratory tract infections, urinary tract infections, bronchitis, and sinusitis. The incidence of serious infections was 2% in the RITUXAN-treated patients and 1% in the placebo group. In the experience with RITUXAN in 2578 RA patients, the rate of serious infections was 4.31 per 100 patient years. The most common serious infections ( greater than or equal to 0.5%) were pneumonia or lower respiratory tract infections, cellulitis and urinary tract infections. Fatal serious infections included pneumonia, sepsis and colitis. Rates of serious infection remained stable in patients receiving subsequent courses. In 185 RITUXAN-treated RA patients with active disease, subsequent treatment with a biologic DMARD, the majority of which were TNF antagonists, did not appear to increase the rate of serious infection. Thirteen serious infections were observed in 186.1 patient years (6.99 per 100 patient years) prior to exposure and 10 were observed in 182.3 patient years (5.49 per 100 patient years) after exposure. Cardiovascular Adverse Reactions In the pooled, placebo-controlled studies, the proportion of patients with serious cardiovascular reactions was 1.7% and 1.3% in the RITUXAN and placebo treatment groups, respectively. Three cardiovascular deaths occurred during the double-blind period of the RA studies including all rituximab regimens (3/769 = 0.4%) as compared to none in the placebo treatment group (0/389). In the experience with RITUXAN in 2578 RA patients, the rate of serious cardiac reactions was 1.93 per 100 patient years. The rate of myocardial infarction (MI) was 0.56 per 100 patient years (28 events in 26 patients), which is consistent with MI rates in the general RA population. These rates did not increase over three courses of RITUXAN. Since patients with RA are at increased risk for cardiovascular events compared with the general population, patients with RA should be monitored throughout the infusion and RITUXAN should be discontinued in the event of a serious or life-threatening cardiac event. Hypophosphatemia and hyperuricemia In the pooled, placebo-controlled studies, newly-occurring hypophosphatemia ( less than 2.0 mg/dl) was observed in 12% (67/540) of patients on RITUXAN versus 10% (39/398) of patients on placebo. Hypophosphatemia was more common in patients who received corticosteroids. Newly-occurring hyperuricemia (greater than 10 mg/dl) was observed in 1.5% (8/540) of patients on RITUXAN versus 0.3% (1/398) of patients on placebo. In the experience with RITUXAN in RA patients, newly-occurring hypophosphatemia was observed in 21% (528/2570) of patients and newly-occurring hyperuricemia was observed in 2% (56/2570) of patients. The majority of the observed hypophosphatemia occurred at the time of the infusions and was transient. Retreatment in Patients with RA In the experience with RITUXAN in RA patients, 2578 patients have been exposed to RITUXAN and have received up to 10 courses of RITUXAN in RA clinical trials, with 1890, 1043, and 425 patients having received at least two, three, and four courses, respectively. Most of the patients who received additional courses did so 24 weeks or more after the previous course and none were retreated sooner than 16 weeks. The rates and types of adverse reactions reported for subsequent courses of RITUXAN were similar to rates and types seen for a single course of RITUXAN. In RA Study 2, where all patients initially received RITUXAN, the safety profile of patients who were retreated with RITUXAN was similar to those who were retreated with placebo [see Clinical Studies (14.6) , and Dosage and Administration (2.5) ] . Granulomatosis with Polyangiitis (GPA) (Wegener's Granulomatosis) and Microscopic Polyangiitis (MPA) Induction Treatment of Adult Patients with Active GPA/MPA (GPA/MPA Study 1) The data presented below from GPA/MPA Study 1 (NCT00104299) reflect the experience in 197 adult patients with active GPA and MPA treated with RITUXAN or cyclophosphamide in a single controlled study, which was conducted in two phases: a 6 month randomized, double-blind, double-dummy, active-controlled remission induction phase and an additional 12 month remission maintenance phase [see Clinical Studies (14.7) ] . In the 6-month remission induction phase, 197 patients with GPA and MPA were randomized to either RITUXAN 375 mg/ m 2 once weekly for 4 weeks plus glucocorticoids, or oral cyclophosphamide 2 mg/kg daily (adjusted for renal function, white blood cell count, and other factors) plus glucocorticoids to induce remission. Once remission was achieved or at the end of the 6 month remission induction period, the cyclophosphamide group received azathioprine to maintain remission. The RITUXAN group did not receive additional therapy to maintain remission. The primary analysis was at the end of the 6 month remission induction period and the safety results for this period are described below. Adverse reactions presented below in Table 5 were adverse events which occurred at a rate of greater than or equal to 10% in the RITUXAN group. This table reflects experience in 99 GPA and MPA patients treated with RITUXAN, with a total of 47.6 patient-years of observation and 98 GPA and MPA patients treated with cyclophosphamide, with a total of 47.0 patient-years of observation. Infection was the most common category of adverse events reported (47-62%) and is discussed below. Table 5 Incidence of All Adverse Reactions Occurring in greater than or equal to 10% of RITUXAN-treated Patients with active GPA and MPA in the GPA/MPA Study 1 Up to Month 6 The study design allowed for crossover or treatment by best medical judgment, and 13 patients in each treatment group received a second therapy during the 6 month study period. Adverse Reaction RITUXAN N=99 n (%) Cyclophosphamide N=98 n (%) Nausea 18 (18%) 20 (20%) Diarrhea 17 (17%) 12 (12%) Headache 17 (17%) 19 (19%) Muscle spasms 17 (17%) 15 (15%) Anemia 16 (16%) 20 (20%) Peripheral edema 16 (16%) 6 (6%) Insomnia 14 (14%) 12 (12%) Arthralgia 13 (13%) 9 (9%) Cough 13 (13%) 11 (11%) Fatigue 13 (13%) 21 (21%) Increased ALT 13 (13%) 15 (15%) Hypertension 12 (12%) 5 (5%) Epistaxis 11 (11%) 6 (6%) Dyspnea 10 (10%) 11 (11%) Leukopenia 10 (10%) 26 (27%) Rash 10 (10%) 17 (17%) Infusion-Related Reactions Infusion-related reactions in GPA/MPA Study 1 were defined as any adverse event occurring within 24 hours of an infusion and considered to be infusion-related by investigators. Among the 99 patients treated with RITUXAN, 12% experienced at least one infusion-related reaction, compared with 11% of the 98 patients in the cyclophosphamide group. Infusion-related reactions included cytokine release syndrome, flushing, throat irritation, and tremor. In the RITUXAN group, the proportion of patients experiencing an infusion-related reaction was 12%, 5%, 4%, and 1% following the first, second, third, and fourth infusions, respectively. Patients were pre-medicated with antihistamine and acetaminophen before each RITUXAN infusion and were on background oral corticosteroids which may have mitigated or masked an infusion-related reaction; however, there is insufficient evidence to determine whether premedication diminishes the frequency or severity of infusion-related reactions. Infections In GPA/MPA Study 1, 62% (61/99) of patients in the RITUXAN group experienced an infection of any type compared to 47% (46/98) patients in the cyclophosphamide group by Month 6. The most common infections in the RITUXAN group were upper respiratory tract infections, urinary tract infections, and herpes zoster. The incidence of serious infections was 11% in the RITUXAN-treated patients and 10% in the cyclophosphamide treated patients, with rates of approximately 25 and 28 per 100 patient-years, respectively. The most common serious infection was pneumonia. Hypogammaglobulinemia Hypogammaglobulinemia (IgA, IgG or IgM below the lower limit of normal) has been observed in patients with GPA and MPA treated with RITUXAN in GPA/MPA Study 1. At 6 months, in the RITUXAN group, 27%, 58% and 51% of patients with normal immunoglobulin levels at baseline, had low IgA, IgG and IgM levels, respectively compared to 25%, 50% and 46% in the cyclophosphamide group. Follow up Treatment of Adult Patients with GPA/MPA who have Achieved Disease Control with Induction Treatment (GPA/MPA Study 2) In GPA/MPA Study 2 (NCT00748644), an open-label, controlled, clinical study [See Clinical Studies (14.7) ] , evaluating the efficacy and safety of non-U.S.-licensed rituximab versus azathioprine as follow up treatment in adult patients with GPA, MPA or renal-limited ANCA-associated vasculitis who had achieved disease control after induction treatment with cyclophosphamide, a total of 57 GPA and MPA patients in disease remission received follow up treatment with two 500 mg intravenous infusions of non-U.S.-licensed rituximab, separated by two weeks on Day 1 and Day 15, followed by a 500 mg intravenous infusion every 6 months for 18 months. The safety profile was consistent with the safety profile for RITUXAN in RA and GPA and MPA. Infusion-Related Reactions In GPA/MPA Study 2, 7/57 (12%) patients in the non-U.S.-licensed rituximab arm reported infusion-related reactions. The incidence of IRR symptoms was highest during or after the first infusion (9%) and decreased with subsequent infusions (less than 4%). One patient had two serious IRRs, two IRRs …

Lactation: Advise not to breastfeed ( 8.2 ). Geriatric Use: In CLL patients older than 70 years of age, exploratory analyses suggest no benefit with the addition of RITUXAN to FC ( 8.5 ).

8.1 Pregnancy Risk Summary Based on human data, RITUXAN can cause adverse developmental outcomes including B-cell lymphocytopenia in infants exposed to RITUXAN in-utero ( see Clinical Considerations ). In animal reproduction studies, intravenous administration of rituximab to pregnant cynomolgus monkeys during the period of organogenesis caused lymphoid B-cell depletion in the newborn offspring at doses resulting in 80% of the exposure (based on AUC) of those achieved following a dose of 2 grams in humans. Advise pregnant women of the risk to a fetus. Adverse outcomes in pregnancy occur regardless of the health of the mother or the use of medications. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations is unknown. The estimated background risk in the U.S. general population of major birth defects is 2%-4% and of miscarriage is 15%-20% of clinically recognized pregnancies. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Observe newborns and infants for signs of infection and manage accordingly. Data Human data Postmarketing data indicate that B-cell lymphocytopenia generally lasting less than six months can occur in infants exposed to rituximab in-utero. Rituximab was detected postnatally in the serum of infants exposed in-utero. Animal Data An embryo-fetal developmental toxicity study was performed on pregnant cynomolgus monkeys. Pregnant animals received rituximab via the intravenous route during early gestation (organogenesis period; post coitum days 20 through 50). Rituximab was administered as loading doses on post coitum (PC) Days 20, 21 and 22, at 15, 37.5 or 75 mg/kg/day, and then weekly on PC Days 29, 36, 43 and 50, at 20, 50 or 100 mg/kg/week. The 100 mg/kg/week dose resulted in 80% of the exposure (based on AUC) of those achieved following a dose of 2 grams in humans. Rituximab crosses the monkey placenta. Exposed offspring did not exhibit any teratogenic effects but did have decreased lymphoid tissue B cells. A subsequent pre-and postnatal reproductive toxicity study in cynomolgus monkeys was completed to assess developmental effects including the recovery of B cells and immune function in infants exposed to rituximab in utero. Animals were treated with a loading dose of 0, 15, or 75 mg/kg every day for 3 days, followed by weekly dosing with 0, 20, or 100 mg/kg dose. Subsets of pregnant females were treated from PC Day 20 through postpartum Day 78, PC Day 76 through PC Day 134, and from PC Day 132 through delivery and postpartum Day 28. Regardless of the timing of treatment, decreased B cells and immunosuppression were noted in the offspring of rituximab-treated pregnant animals. The B-cell counts returned to normal levels, and immunologic function was restored within 6 months postpartum.

8.2 Lactation There are limited data on the presence of rituximab in human milk and the effect on the breastfed child, and there are no data on the effect on milk production. Rituximab is detected in the milk of lactating cynomolgus monkeys, and maternal IgG is present in human breast milk. Rituximab has also been reported to be excreted at low concentrations in human breast milk. Given that the clinical significance of this finding for children is not known, advise women not to breastfeed during treatment with RITUXAN and for 6 months after the last dose due to the potential of serious adverse reactions in breastfed children.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential RITUXAN can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Pregnancy Testing Verify pregnancy status in females of reproductive potential prior to initiating RITUXAN. Contraception Females Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with RITUXAN and for 12 months after the last dose.

8.4 Pediatric Use Granulomatosis with Polyangiitis (GPA) (Wegener's Granulomatosis) and Microscopic Polyangiitis (MPA) RITUXAN is indicated for the treatment of GPA and MPA in pediatric patients 2 years of age and older with GPA and MPA. RITUXAN is not indicated in pediatric patients less than 2 years of age with GPA or MPA. The use of RITUXAN for the treatment of pediatric patients with GPA and MPA 6 years of age and older is supported by evidence from adequate and well-controlled studies of RITUXAN in adults with GPA and MPA; a trial in pediatric patients 6 years of age and older with active GPA and MPA; and population pharmacokinetic (PK) analyses showing similar drug exposure levels in adults and pediatric patients 6 years to 17 years of age. The use of RITUXAN for the treatment of pediatric patients with GPA and MPA ages 2 to less than 6 years of age is supported by PK modeling in patients 2 years of age and older and safety data from pediatric patients less than 6 years of age treated with rituximab. The pediatric trial was a multicenter, open-label, single arm study (GPA/MPA Study 4) to evaluate the safety, PK and exploratory efficacy of RITUXAN or non-U.S.-licensed rituximab in 25 pediatric patients (6 patients 6 years to less than 12 years of age and 19 patients 12 years to 17 years of age) with active GPA and MPA over a 6-month remission induction phase and minimum 12-month follow-up phase, up to 54 months [see Adverse Reactions (6.1) , Clinical Pharmacology (12.3) , and Clinical Studies (14.7) ]. Mature B-Cell NHL/B-AL The safety and effectiveness of RITUXAN in combination with chemotherapy for the treatment of previously untreated, advanced stage, CD20-positive DLBCL/BL/BLL/B-AL have been established in pediatric patients aged 6 months and older. Use of RITUXAN for this indication is supported by evidence from an adequate and well-controlled study in pediatric patients aged 1 year and older on the basis that the course of advanced disease is expected to be similar between pediatric patients aged 6 months to less than 1 year to that of pediatric patients aged 1 year and older to allow extrapolation of data to younger pediatric patients and use pharmacokinetic modeling [see Clinical Pharmacology (12.3) , Clinical Studies (14.2) ] . Patients younger than 3 years had a higher incidence of infections compared to patients 3 years and older [see Adverse Reactions (6.1) ] . The safety and effectiveness of RITUXAN in combination with chemotherapy for previously untreated, advanced stage, CD20-positive DLBCL/BL/BLL/B-AL have not been established in pediatric patients less than 6 months of age. The safety and effectiveness of RITUXAN have not been established in pediatric patients with CLL. Rheumatoid Arthritis and Pemphigus Vulgaris The safety and effectiveness of RITUXAN have not been established in pediatric patients with PV or RA. RITUXAN was not studied in pediatric patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis (PJIA) due to concerns regarding the potential for prolonged immunosuppression as a result of B-cell depletion in the developing juvenile immune system.

8.5 Geriatric Use Diffuse Large B-Cell NHL Among patients with DLBCL evaluated in three randomized, active-controlled trials, 927 patients received RITUXAN in combination with chemotherapy. Of these, 396 (43%) were age 65 or greater and 123 (13%) were age 75 or greater. No overall differences in effectiveness were observed between these patients and younger patients. Cardiac adverse reactions, mostly supraventricular arrhythmias, occurred more frequently among elderly patients. Serious pulmonary adverse reactions were also more common among the elderly, including pneumonia and pneumonitis. Low-Grade or Follicular Non-Hodgkin's Lymphoma Patients with previously untreated follicular NHL evaluated in NHL Study 5 were randomized to RITUXAN as single-agent maintenance therapy (n=505) or observation (n=513) after achieving a response to RITUXAN in combination with chemotherapy. Of these, 123 (24%) patients in the RITUXAN arm were age 65 or older. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these patients and younger patients. Other clinical studies of RITUXAN in low-grade or follicular, CD20-positive, B-cell NHL did not include sufficient numbers of patients aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Chronic Lymphocytic Leukemia Among patients with CLL evaluated in two randomized active-controlled trials, 243 of 676 RITUXAN-treated patients (36%) were 65 years of age or older; of these, 100 RITUXAN-treated patients (15%) were 70 years of age or older. In exploratory analyses defined by age, there was no observed benefit from the addition of RITUXAN to fludarabine and cyclophosphamide among patients 70 years of age or older in CLL Study 1 or in CLL Study 2; there was also no observed benefit from the addition of RITUXAN to fludarabine and cyclophosphamide among patients 65 years of age or older in CLL Study 2 [see Clinical Studies (14.5) ] . Patients 70 years or older received lower dose intensity of fludarabine and cyclophosphamide compared to younger patients, regardless of the addition of RITUXAN. In CLL Study 1, the dose intensity of RITUXAN was similar in older and younger patients, however in CLL Study 2 older patients received a lower dose intensity of RITUXAN. The incidence of Grade 3 and 4 adverse reactions was higher among patients receiving R-FC who were 70 years or older compared to younger patients for neutropenia [44% vs. 31% (CLL Study 1); 56% vs. 39% (CLL Study 2)], febrile neutropenia [16% vs. 6% (NHL Study 10 (NCT00719472)], anemia [5% vs. 2% (CLL Study 1); 21% vs. 10% (CLL Study 2)], thrombocytopenia [19% vs. 8% (CLL Study 2)], pancytopenia [7% vs. 2% (CLL Study 1); 7% vs. 2% (CLL Study 2)] and infections [30% vs. 14% (CLL Study 2)]. Rheumatoid Arthritis Among the 2578 patients in global RA studies completed to date, 12% were 65–75 years old and 2% were 75 years old and older. The incidences of adverse reactions were similar between older and younger patients. The rates of serious adverse reactions, including serious infections, malignancies, and cardiovascular events were higher in older patients. Granulomatosis with Polyangiitis (GPA) (Wegener's Granulomatosis) and Microscopic Polyangiitis Of the 99 RITUXAN-treated GPA and MPA patients in GPA/MPA Study 1, 36 (36%) were 65 years old and over, while 8 (8%) were 75 years and over. No overall differences in efficacy were observed between patients that were 65 years old and over and younger patients. The overall incidence and rate of all serious adverse events was higher in patients 65 years old and over. The clinical study did not include sufficient numbers of patients aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. In GPA/MPA Study 2, 30 (26%) of the enrolled patients were at least 65 years old, of which 12 patients were exposed to non-U.S.-licensed rituximab and 18 were exposed to azathioprine. The clinical study did not include sufficient numbers of patients aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Pemphigus Vulgaris Of the 46 patients treated with non-U.S.-licensed rituximab, 15 (33%) patients were 65 years of age and older. The clinical study did not include sufficient numbers of patients aged 65 and older to determine whether they respond differently from younger patients.

12.1 Mechanism of Action Rituximab is a monoclonal antibody that targets the CD20 antigen expressed on the surface of pre-B and mature B-lymphocytes. Upon binding to CD20, rituximab mediates B-cell lysis. Possible mechanisms of cell lysis include complement dependent cytotoxicity (CDC) and antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC). B cells are believed to play a role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA) and associated chronic synovitis. In this setting, B cells may be acting at multiple sites in the autoimmune/inflammatory process, including through production of rheumatoid factor (RF) and other autoantibodies, antigen presentation, T-cell activation, and/or proinflammatory cytokine production.

12.2 Pharmacodynamics Non-Hodgkin's Lymphoma (NHL) In NHL patients, administration of RITUXAN resulted in depletion of circulating and tissue-based B cells. Among 166 patients in NHL Study 1 (NCT000168740), circulating CD19-positive B cells were depleted within the first three weeks with sustained depletion for up to 6 to 9 months post treatment in 83% of patients. B-cell recovery began at approximately 6 months and median B-cell levels returned to normal by 12 months following completion of treatment. There were sustained and statistically significant reductions in both IgM and IgG serum levels observed from 5 through 11 months following rituximab administration; 14% of patients had IgM and/or IgG serum levels below the normal range. Rheumatoid Arthritis In RA patients, treatment with RITUXAN induced depletion of peripheral B lymphocytes, with the majority of patients demonstrating near complete depletion (CD19 counts below the lower limit of quantification, 20 cells/µl) within 2 weeks after receiving the first dose of RITUXAN. The majority of patients showed peripheral B-cell depletion for at least 6 months. A small proportion of patients (~4%) had prolonged peripheral B-cell depletion lasting more than 3 years after a single course of treatment. Total serum immunoglobulin levels, IgM, IgG, and IgA were reduced at 6 months with the greatest change observed in IgM. At Week 24 of the first course of RITUXAN treatment, small proportions of patients experienced decreases in IgM (10%), IgG (2.8%), and IgA (0.8%) levels below the lower limit of normal (LLN). In the experience with RITUXAN in RA patients during repeated RITUXAN treatment, 23.3%, 5.5%, and 0.5% of patients experienced decreases in IgM, IgG, and IgA concentrations below LLN at any time after receiving RITUXAN, respectively. The clinical consequences of decreases in immunoglobulin levels in RA patients treated with RITUXAN are unclear. Treatment with rituximab in patients with RA was associated with reduction of certain biologic markers of inflammation such as interleukin-6 (IL-6), C-reactive protein (CRP), serum amyloid protein (SAA), S100 A8/S100 A9 heterodimer complex (S100 A8/9), anti-citrullinated peptide (anti-CCP), and RF. Granulomatosis with Polyangiitis (GPA) (Wegener's Granulomatosis) and Microscopic Polyangiitis In GPA and MPA patients in GPA/MPA Study 1, peripheral blood CD19 B-cells depleted to less than 10 cells/µl following the first two infusions of RITUXAN, and remained at that level in most (84%) patients through Month 6. By Month 12, the majority of patients (81%) showed signs of B-cell return with counts greater than 10 cells/µL. By Month 18, most patients (87%) had counts greater than 10 cells/µL. In GPA/MPA Study 2 where patients received non-U.S.-licensed rituximab as two 500 mg intravenous infusions separated by two weeks, followed by a 500 mg intravenous infusion at Month 6, 12, and 18, 70% (30 out of 43) of the rituximab-treated patients with CD19+ peripheral B cells evaluated post-baseline had undetectable CD19+ peripheral B cells at Month 24. At Month 24, all 37 patients with evaluable baseline CD19+ peripheral B cells and Month 24 measurements had lower CD19+ B cells relative to baseline.

12.3 Pharmacokinetics Non-Hodgkin's Lymphoma (NHL) Pharmacokinetics were characterized in 203 NHL patients receiving 375 mg/m 2 RITUXAN weekly by intravenous infusion for 4 doses. Rituximab was detectable in the serum of patients 3 to 6 months after completion of treatment. The pharmacokinetic profile of rituximab when administered as 6 infusions of 375 mg/m 2 in combination with 6 cycles of CHOP chemotherapy was similar to that seen with rituximab alone. Based on a population pharmacokinetic analysis of data from 298 NHL patients who received rituximab once weekly or once every three weeks, the estimated median terminal elimination half-life was 22 days (range, 6.1 to 52 days). Patients with higher CD19-positive cell counts or larger measurable tumor lesions at pretreatment had a higher clearance. However, dose adjustment for pretreatment CD19 count or size of tumor lesion is not necessary. Age and gender had no effect on the pharmacokinetics of rituximab. Pharmacokinetics were characterized in 21 patients with CLL receiving rituximab according to the recommended dose and schedule. The estimated median terminal half-life of rituximab was 32 days (range, 14 to 62 days). Rheumatoid Arthritis Following administration of 2 doses of RITUXAN in patients with RA, the mean (± S.D.; % CV) concentrations after the first infusion (Cmax first) and second infusion (Cmax second) were 157 (± 46; 29%) and 183 (± 55; 30%) mcg/mL, and 318 (± 86; 27%) and 381 (± 98; 26%) mcg/mL for the 2 × 500 mg and 2 × 1,000 mg doses, respectively. Based on a population pharmacokinetic analysis of data from 2005 RA patients who received RITUXAN, the estimated clearance of rituximab was 0.335 L/day; volume of distribution was 3.1 L and mean terminal elimination half-life was 18.0 days (range, 5.17 to 77.5 days). Age, weight and gender had no effect on the pharmacokinetics of rituximab in RA patients. Granulomatosis with Polyangiitis (GPA) (Wegener's Granulomatosis) and Microscopic Polyangiitis The PK parameters in adult and pediatric patients 6 years to 17 years of age with GPA/MPA receiving 375 mg/m 2 intravenous RITUXAN or non-U.S.-licensed rituximab once weekly for four doses are summarized in Table 8 . Table 8 Population PK in pediatric patients (GPA/MPA Study 4) and adult patients (GPA/MPA Study 1) with GPA/MPA Parameter Statistic Study Pediatric GPA/MPA (GPA/MPA Study 4) Adult GPA/MPA (GPA/MPA Study 1) N Number of Patients 25 97 Terminal Half-life (days) Median (Range) 22 (11 to 42) 25 (11 to 52) AUC 0-180d (µg/mL*day) Median (Range) 9787 (4838 to 20446) 10302 (3653 to 21874) Clearance (L/day) Median (Range) 0.222 (0.0996 to 0.381) 0.279 (0.113 to 0.653) Volume of Distribution (L) Median (Range) 2.28 (1.43 to 3.17) 3.12 (2.42 to 3.91) Based on a population PK analysis in pediatric patients with GPA and MPA, the PK parameters of rituximab were similar to those in adults with GPA and MPA, once taking into account the BSA effect on clearance and volume of distribution parameters. The population PK analysis in adults with GPA and MPA showed that male patients and patients with higher BSA or positive anti-rituximab antibody levels have higher clearance. However, further dose adjustment based on gender or anti-rituximab antibody status is not necessary. Pemphigus Vulgaris The PK parameters in adult PV patients receiving 1,000 mg IV infusion of RITUXAN at Days 1, 15, 168, and 182 are summarized in Table 9 . Table 9 Population PK in adult PV patients from PV Study 2 Parameter Infusion Cycle 1 st cycle of 1,000 mg Day 1 and Day 15 N=67 2 nd cycle of 1,000 mg Day 168 and Day 182 N=67 Terminal Half-life (days) Median 21.1 26.2 (Range) (9.3 to 36.2) (16.4 to 42.8) Clearance (L/day) Median 0.30 0.24 (Range) (0.16 to 1.51) (0.13 to 0.45) Central Volume of Distribution (L) Median 3.49 (2.48 to 5.22) 3.49 (2.48 to 5.22) (Range) Following the first cycle of rituximab administration, the PK parameters of rituximab in patients with PV were similar to those in patients with RA and in patients with GPA/MPA. Following the 2 nd cycle of rituximab administration, rituximab clearance decreased by 22% assuming Pemphigus Disease Area Index (PDAI) activity score of 0 at the start of both cycles, while the central volume of distribution remained unchanged. The presence of anti-rituximab antibodies was associated with a higher clearance resulting in lower rituximab concentrations. Specific Populations The clearance and volume of distribution of rituximab increased with increasing body surface area (BSA). No formal studies were conducted to examine the effects of either renal or hepatic impairment on the pharmacokinetics of rituximab. Pediatric patients The pharmacokinetics of rituximab have been studied in pediatric patients 6 years of age and older with active GPA and MPA (GPA/MPA Study 4). The effect of body surface area on the pharmacokinetics of rituximab was assessed in a population pharmacokinetic analysis which included 6 patients 6 years to less than 12 years of age and 19 patients 12 years to 17 years of age with GPA and MPA. BSA was a significant covariate on rituximab pharmacokinetics. The median AUC 0-180d in patients 2 years to 5 years of age (BSA of 0.5 m 2 ) was estimated to be 10100 (µg/mL*day) and is comparable to that in adults. For follow up treatment of pediatric patients with GPA/MPA, the 250 mg/m 2 dose is estimated to provide pediatric GPA and MPA patients with exposure comparable to that observed in adults [see Use in Special Populations (8.4) and Clinical Studies (14.7) ] . In the clinical trial studying pediatric patients with DLBCL/BL/BLL/B-AL (NHL Study 11), the PK of rituximab was studied in a subset of 35 patients aged 3 years and older. The PK was comparable between the two age groups (greater than or equal to 3 to less than 12 years vs. greater than or equal to 12 to less than 18 years) ( Table 10 ). After two RITUXAN IV infusions of 375 mg/m 2 in each of the two induction cycles (cycle 1 and 2) followed by one RITUXAN IV infusion of 375 mg/m 2 in each of the consolidation cycles (cycle 3 and 4), the maximum concentration was highest after the fourth infusion (cycle 2). With this dosing regimen, trough concentrations were sustained. The PK characteristics of RITUXAN IV in pediatric patients aged 3 years and older with DLBCL/BL/BLL/B-AL were similar to what has been observed in adult NHL patients. No PK data are available in the greater than or equal to 6 months to less than 3 years age group [see Use in Special Populations (8.4) and Clinical Studies (14.2) ] . Table 10: Observed PK Parameters following the RITUXAN IV Dosing Regimen in Pediatric DLBCL/BL/BLL/B-AL Age group Greater than or equal to 3 to less than 12 years Greater than or equal to 12 to less than 18 years Results are presented as median (min – max); C max is at Cycle 2 after 4 th infusion; C trough is at pre-dose Cycle 4; AUC 0-inf and T 1/2 are at Cycle 4. C max (µg/mL) 374 (292, 446) 297 (242, 394) C trough (µg/mL) 61.4 (34.9, 126) 39.5 (19.2, 93.2) AUC 0-inf (µg*day/mL) 5040 (3380, 10400) 5040 (2740, 6970) T 1/2 (days) 25.7 (18.0, 31.0) 26.3 (16.9, 31.9) Drug Interaction Studies Formal drug interaction studies have not been performed with RITUXAN.

Non-Hodgkin's Lymphoma (NHL) Pharmacokinetics were characterized in 203 NHL patients receiving 375 mg/m 2 RITUXAN weekly by intravenous infusion for 4 doses. Rituximab was detectable in the serum of patients 3 to 6 months after completion of treatment. The pharmacokinetic profile of rituximab when administered as 6 infusions of 375 mg/m 2 in combination with 6 cycles of CHOP chemotherapy was similar to that seen with rituximab alone. Based on a population pharmacokinetic analysis of data from 298 NHL patients who received rituximab once weekly or once every three weeks, the estimated median terminal elimination half-life was 22 days (range, 6.1 to 52 days). Patients with higher CD19-positive cell counts or larger measurable tumor lesions at pretreatment had a higher clearance. However, dose adjustment for pretreatment CD19 count or size of tumor lesion is not necessary. Age and gender had no effect on the pharmacokinetics of rituximab. Pharmacokinetics were characterized in 21 patients with CLL receiving rituximab according to the recommended dose and schedule. The estimated median terminal half-life of rituximab was 32 days (range, 14 to 62 days). Rheumatoid Arthritis Following administration of 2 doses of RITUXAN in patients with RA, the mean (± S.D.; % CV) concentrations after the first infusion (Cmax first) and second infusion (Cmax second) were 157 (± 46; 29%) and 183 (± 55; 30%) mcg/mL, and 318 (± 86; 27%) and 381 (± 98; 26%) mcg/mL for the 2 × 500 mg and 2 × 1,000 mg doses, respectively. Based on a population pharmacokinetic analysis of data from 2005 RA patients who received RITUXAN, the estimated clearance of rituximab was 0.335 L/day; volume of distribution was 3.1 L and mean terminal elimination half-life was 18.0 days (range, 5.17 to 77.5 days). Age, weight and gender had no effect on the pharmacokinetics of rituximab in RA patients. Granulomatosis with Polyangiitis (GPA) (Wegener's Granulomatosis) and Microscopic Polyangiitis The PK parameters in adult and pediatric patients 6 years to 17 years of age with GPA/MPA receiving 375 mg/m 2 intravenous RITUXAN or non-U.S.-licensed rituximab once weekly for four doses are summarized in Table 8 . Table 8 Population PK in pediatric patients (GPA/MPA Study 4) and adult patients (GPA/MPA Study 1) with GPA/MPA Parameter Statistic Study Pediatric GPA/MPA (GPA/MPA Study 4) Adult GPA/MPA (GPA/MPA Study 1) N Number of Patients 25 97 Terminal Half-life (days) Median (Range) 22 (11 to 42) 25 (11 to 52) AUC 0-180d (µg/mL*day) Median (Range) 9787 (4838 to 20446) 10302 (3653 to 21874) Clearance (L/day) Median (Range) 0.222 (0.0996 to 0.381) 0.279 (0.113 to 0.653) Volume of Distribution (L) Median (Range) 2.28 (1.43 to 3.17) 3.12 (2.42 to 3.91) Based on a population PK analysis in pediatric patients with GPA and MPA, the PK parameters of rituximab were similar to those in adults with GPA and MPA, once taking into account the BSA effect on clearance and volume of distribution parameters. The population PK analysis in adults with GPA and MPA showed that male patients and patients with higher BSA or positive anti-rituximab antibody levels have higher clearance. However, further dose adjustment based on gender or anti-rituximab antibody status is not necessary. Pemphigus Vulgaris The PK parameters in adult PV patients receiving 1,000 mg IV infusion of RITUXAN at Days 1, 15, 168, and 182 are summarized in Table 9 . Table 9 Population PK in adult PV patients from PV Study 2 Parameter Infusion Cycle 1 st cycle of 1,000 mg Day 1 and Day 15 N=67 2 nd cycle of 1,000 mg Day 168 and Day 182 N=67 Terminal Half-life (days) Median 21.1 26.2 (Range) (9.3 to 36.2) (16.4 to 42.8) Clearance (L/day) Median 0.30 0.24 (Range) (0.16 to 1.51) (0.13 to 0.45) Central Volume of Distribution (L) Median 3.49 (2.48 to 5.22) 3.49 (2.48 to 5.22) (Range) Following the first cycle of rituximab administration, the PK parameters of rituximab in patients with PV were similar to those in patients with RA and in patients with GPA/MPA. Following the 2 nd cycle of rituximab administration, rituximab clearance decreased by 22% assuming Pemphigus Disease Area Index (PDAI) activity score of 0 at the start of both cycles, while the central volume of distribution remained unchanged. The presence of anti-rituximab antibodies was associated with a higher clearance resulting in lower rituximab concentrations. Specific Populations The clearance and volume of distribution of rituximab increased with increasing body surface area (BSA). No formal studies were conducted to examine the effects of either renal or hepatic impairment on the pharmacokinetics of rituximab. Pediatric patients The pharmacokinetics of rituximab have been studied in pediatric patients 6 years of age and older with active GPA and MPA (GPA/MPA Study 4). The effect of body surface area on the pharmacokinetics of rituximab was assessed in a population pharmacokinetic analysis which included 6 patients 6 years to less than 12 years of age and 19 patients 12 years to 17 years of age with GPA and MPA. BSA was a significant covariate on rituximab pharmacokinetics. The median AUC 0-180d in patients 2 years to 5 years of age (BSA of 0.5 m 2 ) was estimated to be 10100 (µg/mL*day) and is comparable to that in adults. For follow up treatment of pediatric patients with GPA/MPA, the 250 mg/m 2 dose is estimated to provide pediatric GPA and MPA patients with exposure comparable to that observed in adults [see Use in Special Populations (8.4) and Clinical Studies (14.7) ] . In the clinical trial studying pediatric patients with DLBCL/BL/BLL/B-AL (NHL Study 11), the PK of rituximab was studied in a subset of 35 patients aged 3 years and older. The PK was comparable between the two age groups (greater than or equal to 3 to less than 12 years vs. greater than or equal to 12 to less than 18 years) ( Table 10 ). After two RITUXAN IV infusions of 375 mg/m 2 in each of the two induction cycles (cycle 1 and 2) followed by one RITUXAN IV infusion of 375 mg/m 2 in each of the consolidation cycles (cycle 3 and 4), the maximum concentration was highest after the fourth infusion (cycle 2). With this dosing regimen, trough concentrations were sustained. The PK characteristics of RITUXAN IV in pediatric patients aged 3 years and older with DLBCL/BL/BLL/B-AL were similar to what has been observed in adult NHL patients. No PK data are available in the greater than or equal to 6 months to less than 3 years age group [see Use in Special Populations (8.4) and Clinical Studies (14.2) ] . Table 10: Observed PK Parameters following the RITUXAN IV Dosing Regimen in Pediatric DLBCL/BL/BLL/B-AL Age group Greater than or equal to 3 to less than 12 years Greater than or equal to 12 to less than 18 years Results are presented as median (min – max); C max is at Cycle 2 after 4 th infusion; C trough is at pre-dose Cycle 4; AUC 0-inf and T 1/2 are at Cycle 4. C max (µg/mL) 374 (292, 446) 297 (242, 394) C trough (µg/mL) 61.4 (34.9, 126) 39.5 (19.2, 93.2) AUC 0-inf (µg*day/mL) 5040 (3380, 10400) 5040 (2740, 6970) T 1/2 (days) 25.7 (18.0, 31.0) 26.3 (16.9, 31.9) Drug Interaction Studies Formal drug interaction studies have not been performed with RITUXAN.