ریتوکسیماب-آبس

فقط به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز شود (2.1). به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نکنید (2.1). TRUXIMA فقط باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی با حمایت پزشکی مناسب برای مدیریت واکنش های شدید مرتبط با انفوزیون تجویز شود که در صورت وقوع می توانند کشنده باشند (2.1). دوز برای NHL 375 میلی گرم بر متر مربع است (2.2). دوز برای CLL 375 mg/m 2 در سیکل اول و 500 mg/m 2 در سیکل های 2-6، همراه با FC است که هر 28 روز تجویز می شود (2.3). دوز به عنوان جزئی از رژیم درمانی Zevalin® (ibritumomab tiuxetan) mg/m2 250 است (2.4). دوز برای RA در ترکیب با متوترکسات 2-1000 میلی گرم انفوزیون داخل وریدی است که به مدت 2 هفته (یک دوره) هر 24 هفته یا بر اساس ارزیابی بالینی، اما نه زودتر از هر 16 هفته از هم جدا می شود. متیل پردنیزولون 100 میلی گرم داخل وریدی یا گلوکوکورتیکوئید معادل آن 30 دقیقه قبل از هر انفوزیون توصیه می شود (2.5). دوز القایی برای بیماران بالغ با GPA و MPA فعال در ترکیب با گلوکوکورتیکوئیدها mg/m2 375 یک بار در هفته به مدت 4 هفته است. دوز پیگیری برای بیماران بزرگسال مبتلا به GPA و MPA که با درمان القایی به کنترل بیماری دست یافته‌اند، در ترکیب با گلوکوکورتیکوئیدها، دو انفوزیون داخل وریدی 500 میلی‌گرمی است که به مدت دو هفته از هم جدا می‌شوند و پس از آن هر 6 ماه یکبار انفوزیون داخل وریدی 500 میلی‌گرم بر اساس ارزیابی بالینی انجام می‌شود (2.6). دوز برای PV 2-1000 میلی گرم انفوزیون داخل وریدی است که به مدت 2 هفته در ترکیب با یک دوره کاهشی گلوکوکورتیکوئیدها از هم جدا می شود، سپس 500 میلی گرم انفوزیون داخل وریدی در ماه 12 و هر 6 ماه پس از آن یا بر اساس ارزیابی بالینی. دوز پس از عود، انفوزیون داخل وریدی 1000 میلی گرم با ملاحظاتی برای از سرگیری یا افزایش دوز گلوکوکورتیکوئید بر اساس ارزیابی بالینی است. انفوزیون های بعدی ممکن است زودتر از 16 هفته پس از انفوزیون قبلی نباشد (2.7). متیل پردنیزولون 100 میلی گرم داخل وریدی یا گلوکوکورتیکوئید معادل آن 30 دقیقه قبل از هر انفوزیون توصیه می شود (2.8).

2.1 اطلاعات مهم در مورد دوز فقط به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز شود [به دوز و نحوه تجویز (2.8) مراجعه کنید]. به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نشود. TRUXIMA فقط باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی با حمایت پزشکی مناسب برای مدیریت واکنش های شدید مرتبط با انفوزیون تجویز شود که در صورت وقوع می توانند کشنده باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. قبل از هر انفوزیون، پیش مدیکاسیون را انجام دهید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.8) مراجعه کنید]. قبل از اولین انفوزیون: همه بیماران را از نظر عفونت HBV با اندازه گیری HBsAg و anti-HBc قبل از شروع درمان با TRUXIMA غربال کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. قبل از اولین دوز، شمارش کامل خون (CBC) از جمله پلاکت ها را دریافت کنید. در طول درمان TRUXIMA: در بیماران مبتلا به بدخیمی های لنفاوی، در طول درمان با تک درمانی TRUXIMA، شمارش کامل خون (CBC) با شمارش افتراقی و پلاکت قبل از هر دوره TRUXIMA انجام شود. در طول درمان با TRUXIMA و شیمی درمانی، CBC را با شمارش افتراقی و پلاکتی در فواصل هفتگی تا ماهانه و بیشتر در بیمارانی که به سیتوپنی مبتلا می شوند، بدست آورید [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به RA، GPA یا MPA، CBC را با شمارش افتراقی و پلاکتی در فواصل دو تا چهار ماهه در طول درمان با TRUXIMA بدست آورید. پس از دوز نهایی و تا زمان رفع سیتوپنی به نظارت بر سیتوپنی ادامه دهید. انفوزیون اول: انفوزیون را با سرعت 50 میلی گرم در ساعت شروع کنید. در صورت عدم وجود سمیت انفوزیون، سرعت انفوزیون را با افزایش 50 میلی گرم در ساعت هر 30 دقیقه افزایش دهید تا حداکثر به 400 میلی گرم در ساعت برسد. انفوزیون های بعدی: انفوزیون استاندارد: انفوزیون را با سرعت 100 میلی گرم در ساعت شروع کنید. در صورت عدم وجود سمیت انفوزیون، سرعت را با افزایش 100 میلی‌گرم در ساعت در فواصل 30 دقیقه‌ای تا حداکثر 400 میلی‌گرم در ساعت افزایش دهید. برای بیماران فولیکولی NHL و DLBCL که قبلاً درمان نشده بودند: اگر بیماران یک عارضه جانبی مربوط به انفوزیون درجه 3 یا 4 را در طول چرخه 1 تجربه نکردند، می توان یک انفوزیون 90 دقیقه ای در چرخه 2 با یک رژیم شیمی درمانی حاوی گلوکوکورتیکوئید تجویز کرد. با نرخ 20٪ از کل دوز داده شده در 30 دقیقه اول و 80٪ باقیمانده از کل دوز در 60 دقیقه بعد شروع کنید. اگر انفوزیون 90 دقیقه‌ای در چرخه 2 تحمل شود، می‌توان از همان سرعت در هنگام تجویز باقیمانده رژیم درمانی (تا سیکل 6 یا 8) استفاده کرد. بیمارانی که از نظر بالینی بیماری قلبی عروقی مهم دارند یا دارای تعداد لنفوسیت در گردش ≥5000/mm 3 قبل از سیکل 2 هستند، نباید انفوزیون 90 دقیقه ای را تجویز کنند [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید. انفوزیون را قطع کنید یا سرعت انفوزیون را برای واکنش‌های مربوط به انفوزیون کاهش دهید [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. پس از بهبود علائم، انفوزیون را با یک دوم سرعت قبلی ادامه دهید.

2.2 دوز توصیه شده برای لنفوم غیرهوچکین (NHL) دوز توصیه شده 375 میلی گرم بر متر مربع به عنوان انفوزیون داخل وریدی بر اساس برنامه های زیر است: عود کننده یا مقاوم، درجه پایین یا فولیکولار، CD20 مثبت، B-Cell یک بار در هفته NHL 8 تزریق برای Administer. درمان مجدد برای عود یا مقاوم به درمان، با درجه پایین یا فولیکولی، CD20 مثبت، NHL سلول B یک بار در هفته برای 4 دوز تجویز شود. NHL سلول B که قبلاً درمان نشده، فولیکولی، CD20 مثبت، در روز 1 هر سیکل شیمی درمانی تا 8 دوز تجویز می شود. در بیماران با پاسخ کامل یا نسبی، نگهداری TRUXIMA را هشت هفته پس از تکمیل یک محصول ریتوکسیماب در ترکیب با شیمی درمانی آغاز کنید. TRUXIMA را به صورت تک دارويي هر 8 هفته به مدت 12 دوز تجويز کنيد. NHL سلول B غیر پیشرونده، با درجه پایین، CD20 مثبت، پس از شیمی درمانی خط اول CVP پس از تکمیل 6 تا 8 سیکل شیمی درمانی CVP، یک بار در هفته برای 4 دوز در فواصل 6 ماهه تا حداکثر 16 دوز تجویز شود. NHL سلول B منتشر شده در روز اول هر سیکل شیمی درمانی برای حداکثر 8 انفوزیون تجویز شود.

2.3 دوز توصیه شده برای لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) دوز توصیه شده این است: 375 میلی گرم بر متر مربع روز قبل از شروع شیمی درمانی FC، سپس 500 میلی گرم بر متر مربع در روز 1 سیکل های 2-6 (هر 28 روز).

2.4 دوز توصیه شده به عنوان جزئی از Zevalin® برای درمان NHL هنگامی که به عنوان بخشی از رژیم درمانی Zevalin استفاده می شود، 250 میلی گرم بر متر مربع را مطابق با درج بسته Zevalin تزریق کنید. برای اطلاعات کامل در مورد تجویز داروی زوالین در مورد رژیم درمانی زوالین به بروشور بسته Zevalin مراجعه کنید.

2.5 دوز توصیه شده برای آرتریت روماتوئید (RA) TRUXIMA را به صورت دو تا 1000 میلی گرم انفوزیون داخل وریدی به مدت 2 هفته تجویز کنید. گلوکوکورتیکوئیدهایی که به عنوان متیل پردنیزولون 100 میلی گرم داخل وریدی یا معادل آن 30 دقیقه قبل از هر انفوزیون تجویز می شوند برای کاهش بروز و شدت واکنش های مربوط به انفوزیون توصیه می شوند. دوره های بعدی باید هر 24 هفته یا بر اساس ارزیابی بالینی انجام شود، اما نه زودتر از هر 16 هفته. TRUXIMA همراه با متوترکسات تجویز می شود.

2.6 دوز توصیه شده برای گرانولوماتوز همراه با پولیانژیت (GPA) (گرانولوماتوز Wegener) و درمان القای پلی انژیت میکروسکوپی (MPA) در بیماران بزرگسال با GPA/MPA فعال، TRUXIMA را به صورت mg/m2 375 mg/m2 یک بار در هفته برای بیماران انفوزیون داخل وریدی به مدت 4 هفته تجویز کنید. گلوکوکورتیکوئیدها به صورت متیل پردنیزولون 1000 میلی گرم داخل وریدی در روز به مدت 1 تا 3 روز و به دنبال آن پردنیزون خوراکی طبق تمرین بالینی تجویز می شود. این رژیم باید از 14 روز قبل یا با شروع TRUXIMA شروع شود و ممکن است در طول و بعد از دوره القایی 4 هفته ای درمان TRUXIMA ادامه یابد. پیگیری درمان بیماران بزرگسال با GPA/MPA که با درمان القایی به کنترل بیماری دست یافته‌اند، TRUXIMA را به‌صورت دو انفوزیون داخل وریدی 500 میلی‌گرمی به‌مدت دو هفته از هم تجویز کنید، سپس هر 6 ماه یک‌بار انفوزیون داخل وریدی 500 میلی‌گرم را بر اساس ارزیابی بالینی انجام دهید. اگر درمان القایی بیماری فعال با فرآورده ریتوکسیماب بود، پیگیری درمان با TRUXIMA را ظرف 24 هفته پس از آخرین انفوزیون القایی با فرآورده ریتوکسیماب یا بر اساس ارزیابی بالینی آغاز کنید، اما زودتر از 16 هفته پس از آخرین انفوزیون القایی با فرآورده ریتوکسیماب. اگر درمان القایی بیماری فعال با سایر داروهای سرکوب کننده ایمنی استاندارد مراقبت بود، درمان پیگیری TRUXIMA را در یک دوره 4 هفته ای که پس از دستیابی به کنترل بیماری است، شروع کنید.

2.7 دوز توصیه شده برای پمفیگوس ولگاریس (PV) TRUXIMA را به صورت دو تا 1000 میلی گرم انفوزیون داخل وریدی به مدت 2 هفته در ترکیب با یک دوره کاهش دهنده گلوکوکورتیکوئیدها تجویز کنید. درمان نگهدارنده TRUXIMA را به صورت انفوزیون داخل وریدی 500 میلی گرم در ماه 12 و هر 6 ماه پس از آن یا بر اساس ارزیابی بالینی تجویز کنید. درمان عود TRUXIMA را به صورت انفوزیون داخل وریدی 1000 میلی گرم در صورت عود تجویز کنید و بر اساس ارزیابی بالینی دوز گلوکوکورتیکوئید را از سر بگیرید یا افزایش دهید. انفوزیون های بعدی TRUXIMA ممکن است زودتر از 16 هفته پس از انفوزیون قبلی تجویز شود.

2.8 دوز توصیه شده برای داروهای پیش‌دارو و پیشگیرانه قبل از هر انفوزیون TRUXIMA با استامینوفن و یک آنتی هیستامین پیش مدیک کنید. برای بیمارانی که TRUXIMA بر اساس سرعت انفوزیون 90 دقیقه ای تجویز می شود، جزء گلوکوکورتیکوئید رژیم شیمی درمانی آنها باید قبل از انفوزیون تجویز شود [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید. برای بیماران RA، GPA و MPA، متیل پردنیزولون 100 میلی گرم داخل وریدی یا معادل آن 30 دقیقه قبل از هر انفوزیون توصیه می شود. درمان پیشگیرانه برای پنومونی پنوموسیستیس جیروویسی (PCP) و عفونت های ویروس هرپس را برای بیماران مبتلا به CLL در طول درمان و تا 12 ماه پس از درمان در صورت مناسب ارائه دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. پروفیلاکسی PCP همچنین برای بیماران دارای GPA و MPA در طول درمان و حداقل 6 ماه پس از آخرین انفوزیون TRUXIMA توصیه می شود.

2.9 تجویز و ذخیره سازی از روش آسپتیک مناسب استفاده کنید. فرآورده های دارویی تزریقی باید از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز به صورت چشمی بررسی شوند. TRUXIMA باید محلولی شفاف تا مادی، بی رنگ تا زرد کم رنگ باشد. در صورت وجود ذرات یا تغییر رنگ از ویال استفاده نکنید. روش مصرف از یک سوزن و سرنگ استریل برای تهیه TRUXIMA استفاده کنید. مقدار لازم TRUXIMA را برداشته و در یک کیسه انفوزیون حاوی 0.9٪ کلرید سدیم، USP، یا 5٪ تزریق دکستروز، USP تا غلظت نهایی 1 میلی گرم در میلی لیتر تا 4 میلی گرم بر میلی لیتر رقیق کنید. کیسه را به آرامی برعکس کنید تا محلول مخلوط شود. با سایر داروها مخلوط یا رقیق نکنید. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در ویال را دور بریزید. محلول های انفوزیونی TRUXIMA رقیق شده را می توان به مدت 24 ساعت در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کرد. ثابت شده است که محلول های انفوزیونی رقیق شده TRUXIMA برای 24 ساعت دیگر در دمای اتاق پایدار هستند. با این حال، از آنجایی که محلول های TRUXIMA حاوی مواد نگهدارنده نیستند، محلول های رقیق شده باید در یخچال (2 تا 8 درجه سانتی گراد) نگهداری شوند. هیچ ناسازگاری بین TRUXIMA و کیسه های پلی وینیل کلراید یا پلی اتیلن مشاهده نشده است.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سندرم لیز تومور: هیدراتاسیون داخل وریدی تهاجمی، داروهای ضد هیپراوریسمیک تجویز کنید، عملکرد کلیه را کنترل کنید (5.5). عفونت ها: TRUXIMA را متوقف کنید و درمان ضد عفونی مناسب را شروع کنید (5.6). عوارض جانبی قلبی: در صورت بروز حوادث جدی یا تهدید کننده زندگی، انفوزیون را قطع کنید (5.7). سمیت کلیوی: در بیماران مبتلا به افزایش کراتینین سرم یا الیگوری قطع شود (5.8). انسداد و سوراخ شدن روده: درد شکمی، استفراغ یا علائم مرتبط را در نظر بگیرید و ارزیابی کنید (5.9). ایمن سازی: واکسیناسیون ویروس زنده قبل یا در طول درمان TRUXIMA توصیه نمی شود (5.10). سمیت جنینی: می تواند باعث آسیب به جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و استفاده از روش های پیشگیری از بارداری موثر توصیه کنید (5.11).

5.1 واکنش‌های مرتبط با انفوزیون محصولات ریتوکسیماب می‌توانند واکنش‌های شدید، از جمله کشنده، مرتبط با انفوزیون ایجاد کنند. واکنش‌های شدید معمولاً در طول اولین انفوزیون با زمان تا شروع 30 تا 120 دقیقه رخ می‌دهد. واکنش ها و عواقب مربوط به انفوزیون ناشی از فرآورده ریتوکسیماب شامل کهیر، افت فشار خون، آنژیوادم، هیپوکسی، برونکواسپاسم، ارتشاح ریوی، سندرم دیسترس تنفسی حاد، انفارکتوس میوکارد، فیبریلاسیون بطنی، شوک قلبی، شوک قلبی، یا مرگ آنافیلاکت است. قبل از دوز، بیماران را با آنتی هیستامین و استامینوفن پیش درمان کنید. برای بیماران RA، GPA و MPA و PV، متیل پردنیزولون 100 میلی گرم داخل وریدی یا معادل آن 30 دقیقه قبل از هر انفوزیون توصیه می شود. در صورت لزوم، مدیریت پزشکی (به عنوان مثال، گلوکوکورتیکوئیدها، اپی نفرین، گشادکننده‌های برونش یا اکسیژن) را برای واکنش‌های مربوط به انفوزیون انجام دهید. بسته به شدت واکنش مربوط به انفوزیون و مداخلات مورد نیاز، TRUXIMA را به طور موقت یا دائم قطع کنید. پس از برطرف شدن علائم، انفوزیون را با حداقل 50 درصد کاهش از سر بگیرید. بیماران زیر را از نزدیک تحت نظر بگیرید: کسانی که از قبل شرایط قلبی یا ریوی داشتند، کسانی که قبلاً واکنش‌های نامطلوب قلبی ریوی را تجربه کرده‌اند، و آن‌هایی که تعداد سلول‌های بدخیم در گردش بالایی داشتند (بیشتر یا مساوی 25000/mm3) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید.

5.2 واکنش‌های پوستی مخاطی واکنش‌های پوستی مخاطی، برخی با پیامد کشنده، می‌توانند در بیماران تحت درمان با فرآورده‌های ریتوکسیماب رخ دهند. این واکنش ها شامل پمفیگوس پارانئوپلاستیک، سندرم استیونز-جانسون، درماتیت لیکنوئید، درماتیت وزیکولوبولوز و نکرولیز اپیدرمی سمی است. شروع این واکنش‌ها متغیر بوده و شامل گزارش‌هایی با شروع در روز اول قرار گرفتن در معرض ریتوکسیماب است. در بیمارانی که واکنش پوستی مخاطی شدید را تجربه می کنند، مصرف TRUXIMA را قطع کنید. ایمنی مصرف مجدد فرآورده های ریتوکسیماب برای بیمارانی که واکنش های پوستی مخاطی شدید دارند مشخص نشده است.

5.3 فعال سازی مجدد ویروس هپاتیت B (HBV) فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B (HBV)، که در برخی موارد منجر به هپاتیت برق آسا، نارسایی کبدی و مرگ می شود، می تواند در بیماران تحت درمان با داروهای طبقه بندی شده به عنوان آنتی بادی های سیتولیتیک هدایت شده با CD20، از جمله محصولات ریتوکسیماب رخ دهد. مواردی در بیمارانی که آنتی ژن سطحی هپاتیت B (HBsAg) مثبت هستند و همچنین در بیمارانی که HBsAg منفی هستند اما آنتی بادی هسته هپاتیت B (anti-HBc) مثبت هستند گزارش شده است. فعال سازی مجدد در بیمارانی نیز رخ داده است که به نظر می رسد عفونت هپاتیت B برطرف شده است (یعنی HBsAg منفی، آنتی HBc مثبت و آنتی بادی سطحی هپاتیت B [ضد HBs] مثبت). فعال سازی مجدد HBV به عنوان افزایش ناگهانی در تکثیر HBV تعریف می شود که به صورت افزایش سریع سطح سرمی HBV DNA یا تشخیص HBsAg در فردی که قبلا HBsAg منفی و ضد HBc مثبت بوده است، مشخص می شود. فعال شدن مجدد تکثیر HBV اغلب با هپاتیت، یعنی افزایش سطح ترانس آمینازها همراه است. در موارد شدید افزایش سطح بیلی روبین، نارسایی کبد و مرگ ممکن است رخ دهد. قبل از شروع درمان با TRUXIMA، همه بیماران را از نظر عفونت HBV با اندازه گیری HBsAg و anti-HBc غربال کنید. برای بیمارانی که شواهدی از عفونت قبلی هپاتیت B نشان می‌دهند (HBsAg مثبت [بدون توجه به وضعیت آنتی‌بادی] یا HBsAg منفی اما ضد HBc مثبت)، در مورد نظارت و در نظر گرفتن درمان ضد ویروسی HBV قبل و/یا در طول درمان TRUXIMA با پزشکان متخصص در مدیریت هپاتیت B مشورت کنید. بیمارانی را که شواهدی از عفونت فعلی یا قبلی HBV دارند از نظر علائم بالینی و آزمایشگاهی هپاتیت یا فعال شدن مجدد HBV در طول درمان با ریتوکسیماب و برای چندین ماه پس از آن تحت نظر قرار دهید. فعال شدن مجدد HBV تا 24 ماه پس از اتمام درمان با TRUXIMA گزارش شده است. در بیمارانی که در حین استفاده از TRUXIMA، HBV مجدداً فعال می شود، فورا TRUXIMA و هر شیمی درمانی همزمان را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید. اطلاعات کافی در مورد بی خطر بودن از سرگیری درمان با TRUXIMA در بیمارانی که به فعالیت مجدد HBV مبتلا می شوند، وجود ندارد. از سرگیری درمان TRUXIMA در بیمارانی که فعالیت مجدد HBV آنها برطرف می شود باید با پزشکان متخصص در مدیریت HBV بحث شود.

5.4 عفونت ویروس JC با لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) که منجر به PML و مرگ می شود، در بیماران تحت درمان با فرآورده ریتوکسیماب با بدخیمی های خونی یا بیماری های خودایمنی رخ می دهد. اکثر بیماران مبتلا به بدخیمی های خونی با تشخیص PML ریتوکسیماب را همراه با شیمی درمانی یا به عنوان بخشی از پیوند سلول های بنیادی خونساز دریافت کردند. بیماران مبتلا به بیماری های خودایمنی درمان سرکوب کننده ایمنی قبلی یا همزمان داشتند. اکثر موارد PML در طی 12 ماه پس از آخرین تزریق ریتوکسیماب تشخیص داده شدند. تشخیص PML را در هر بیماری که با تظاهرات عصبی جدید مراجعه می کند، در نظر بگیرید. ارزیابی PML شامل، اما نه محدود به، مشاوره با متخصص مغز و اعصاب، ام آر آی مغز و پونکسیون کمری است. TRUXIMA را قطع کنید و قطع یا کاهش هر گونه شیمی درمانی یا درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی را در بیماران مبتلا به PML در نظر بگیرید.

5.5 سندرم لیز تومور (TLS) نارسایی حاد کلیه، هیپرکالمی، هیپوکلسمی، هیپراوریسمی، یا هیپرفسفاتمی ناشی از لیز تومور، که گاهی کشنده است، می تواند طی 12 تا 24 ساعت پس از اولین انفوزیون محصولات ریتوکسیماب در بیماران مبتلا به NHL رخ دهد. تعداد بالای سلول های بدخیم در گردش (≥25000/mm3) یا بار بالای تومور، خطر بیشتری برای TLS ایجاد می کند. هیدراتاسیون داخل وریدی تهاجمی و درمان ضد هیپراوریسمیک را در بیمارانی که در معرض خطر TLS قرار دارند انجام دهید. اصلاح ناهنجاری های الکترولیت، نظارت بر عملکرد کلیه و تعادل مایعات، و انجام مراقبت های حمایتی، از جمله دیالیز همانطور که نشان داده شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید].

5.6 عفونت‌های جدی، از جمله عفونت‌های کشنده، باکتریایی، قارچی و ویروسی جدید یا فعال‌شده می‌توانند در طول و پس از تکمیل درمان مبتنی بر محصول ریتوکسیماب رخ دهند. عفونت در برخی از بیماران مبتلا به هیپوگاماگلوبولینمی طولانی مدت (که به عنوان هیپوگاماگلوبولینمی بیش از 11 ماه پس از قرار گرفتن در معرض ریتوکسیماب تعریف می شود) گزارش شده است. عفونت های ویروسی جدید یا فعال شده شامل سیتومگالوویروس، ویروس هرپس سیمپلکس، پاروویروس B19، ویروس واریسلا زوستر، ویروس نیل غربی، و هپاتیت B و C بودند. TRUXIMA را برای عفونت های جدی قطع کنید و درمان ضد عفونی مناسب را انجام دهید. TRUXIMA برای استفاده در بیماران مبتلا به عفونت های شدید و فعال توصیه نمی شود.

5.7 واکنش های نامطلوب قلبی عروقی واکنش های نامطلوب قلبی، از جمله فیبریلاسیون بطنی، انفارکتوس میوکارد، و شوک قلبی ممکن است در بیمارانی که محصولات ریتوکسیماب دریافت می کنند رخ دهد. برای آریتمی های قلبی جدی یا تهدید کننده زندگی، انفوزیون را قطع کنید. برای بیمارانی که به آریتمی‌های بالینی قابل توجه مبتلا هستند یا سابقه آریتمی یا آنژین دارند، در طول و بعد از تمام انفوزیون‌های TRUXIMA، پایش قلب را انجام دهید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.8 سمیت کلیوی سمیت کلیوی شدید، از جمله کشنده، می تواند پس از تجویز فرآورده ریتوکسیماب در بیماران مبتلا به NHL رخ دهد. سمیت کلیوی در بیمارانی که سندرم لیز تومور را تجربه می‌کنند و در بیماران مبتلا به NHL که همزمان با سیس پلاتین درمان شده‌اند در طول آزمایش‌های بالینی، رخ داده است. ترکیب سیس پلاتین و TRUXIMA یک رژیم درمانی تایید شده نیست. علائم نارسایی کلیوی را به دقت تحت نظر بگیرید و در بیمارانی که کراتینین سرم یا الیگوری افزایش می یابد، مصرف TRUXIMA را قطع کنید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

5.9 انسداد و سوراخ شدن روده درد شکم، انسداد روده و سوراخ شدن، که در برخی موارد منجر به مرگ می شود، می تواند در بیمارانی که محصولات ریتوکسیماب را همراه با شیمی درمانی دریافت می کنند، رخ دهد. در گزارش‌های پس از بازاریابی، میانگین زمان ثبت سوراخ‌های گوارشی 6 روز (محدوده 1-77) در بیماران مبتلا به NHL بود. بررسی کنید که آیا علائم انسداد مانند درد شکم یا استفراغ مکرر رخ می دهد یا خیر.

5.10 ایمن سازی ایمنی ایمن سازی با واکسن های ویروسی زنده به دنبال درمان با محصول ریتوکسیماب مطالعه نشده است و واکسیناسیون با واکسن های ویروس زنده قبل یا در طول درمان توصیه نمی شود. برای بیمارانی که با TRUXIMA درمان می شوند، پزشکان باید وضعیت واکسیناسیون بیمار را بررسی کنند و در صورت امکان، بیماران باید قبل از شروع TRUXIMA با دستورالعمل های ایمن سازی فعلی مطابق با دستورالعمل های ایمن سازی فعلی به روز شوند و حداقل 4 هفته قبل از دوره TRUXIMA واکسن های غیر زنده تجویز کنند. اثر ریتوکسیماب بر پاسخ‌های ایمنی در یک مطالعه تصادفی‌سازی و کنترل‌شده در بیماران مبتلا به RA تحت درمان با ریتوکسیماب و متوترکسات (MTX) در مقایسه با بیمارانی که تنها با MTX درمان می‌شدند، ارزیابی شد. پاسخ به واکسیناسیون پنوموکوکی (آنتی ژن مستقل از سلول T) که با افزایش تیتر آنتی‌بادی به حداقل 6 سروتیپ از 12 سروتیپ اندازه‌گیری می‌شود، در بیماران تحت درمان با ریتوکسیماب به همراه MTX در مقایسه با بیمارانی که تنها با MTX درمان می‌شوند، کمتر بود (19 درصد در مقابل 61 درصد). نسبت کمتری از بیماران در گروه ریتوکسیماب به همراه MTX پس از واکسیناسیون در مقایسه با بیمارانی که به تنهایی MTX دریافت می‌کردند، سطوح قابل تشخیص آنتی‌بادی‌های هموسیانین ضد لنگ سوراخ کلید (یک آنتی ژن پروتئینی جدید) را ایجاد کردند (47٪ در مقابل 93٪). پاسخ مثبت به واکسن توکسوئید کزاز (آنتی ژن وابسته به سلول T با ایمنی موجود) در بیماران تحت درمان با ریتوکسیماب به علاوه MTX در مقایسه با بیمارانی که تنها MTX دریافت می‌کردند مشابه بود (39% در مقابل 42%). نسبت بیمارانی که تست پوستی کاندیدا مثبت داشتند (برای ارزیابی حساسیت نوع تأخیری) نیز مشابه بود (77 درصد از بیمارانی که ریتوکسیماب به همراه MTX در مقایسه با). 70 درصد بیماران تنها تحت درمان با MTX). اکثر بیماران در گروه تحت درمان با ریتوکسیماب در زمان ایمن‌سازی تعداد سلول‌های B کمتر از حد نرمال داشتند. پیامدهای بالینی این یافته ها شناخته شده نیست.

5.11 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس داده‌های انسانی، محصولات ریتوکسیماب می‌توانند به دلیل لنفوسیتوپنی سلول B در نوزادانی که در داخل رحم قرار گرفته‌اند، به جنین آسیب وارد کنند. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در حین دریافت تراکسیما و حداقل 12 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.12 استفاده همزمان با سایر عوامل بیولوژیک و DMARDS به غیر از متوترکسات در RA، GPA و MPA داده های محدودی در مورد ایمنی استفاده از عوامل بیولوژیک یا داروهای ضدروماتیسمی اصلاح کننده بیماری (DMARDs) به غیر از متوترکسات در بیماران RA که درمان با ریپلتوآب محیطی را نشان می دهند در دسترس است. در صورت استفاده همزمان از عوامل بیولوژیک و/یا DMARDها، بیماران را از نظر علائم عفونت از نزدیک مشاهده کنید. استفاده همزمان از سرکوب‌کننده‌های ایمنی غیر از کورتیکواستروئیدها در بیماران GPA یا MPA یا PV که کاهش سلول‌های B محیطی را به دنبال درمان با محصولات ریتوکسیماب نشان می‌دهند، مطالعه نشده است.

5.13 استفاده در بیماران RA که قبلاً پاسخ ناکافی به آنتاگونیست‌های فاکتور نکروز تومور (TNF) نداشته‌اند، در حالی که کارآیی ریتوکسیماب در چهار کارآزمایی کنترل‌شده در بیماران مبتلا به RA با پاسخ‌های ناکافی قبلی به DMARDهای غیر بیولوژیک، و در یک کارآزمایی کنترل‌شده با خطر MTX-مناسب حمایت شده است. در این جمعیت ها ایجاد شده است. استفاده از TRUXIMA در بیماران مبتلا به RA که قبلاً پاسخ ناکافی به یک یا چند آنتاگونیست TNF نداشته اند توصیه نمی شود [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: واکنش‌های مربوط به انفوزیون [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] واکنش‌های شدید پوستی مخاطی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] فعال‌سازی مجدد هپاتیت B همراه با هپاتیت برق‌آسا [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] . سندرم لیز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] عفونت ها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) ] واکنش های نامطلوب قلبی عروقی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] سمیت کلیوی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] انسداد و سوراخ شدن روده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) ] شایع ترین عوارض جانبی در کارآزمایی های بالینی NH:2 یا بیشتر از 5% بود: واکنش های مربوط به انفوزیون، تب، لنفوپنی، لرز، عفونت و آستنی (6.1). CLL (بیشتر یا مساوی 25%): واکنش های مربوط به انفوزیون و نوتروپنی (6.1). RA (بیشتر یا مساوی 10%): عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت، عفونت دستگاه ادراری و برونشیت (سایر واکنش های نامطلوب مهم شامل واکنش های مربوط به انفوزیون، عفونت های جدی و حوادث قلبی عروقی) است (6.1). GPA و MPA (بیشتر یا مساوی 15%): عفونت ها، تهوع، اسهال، سردرد، اسپاسم عضلانی، کم خونی، ادم محیطی، واکنش های مربوط به انفوزیون (6.1). PV (بیشتر یا مساوی 15%): واکنش های مربوط به انفوزیون، افسردگی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی/نازوفارنژیت، سردرد (سایر واکنش های نامطلوب مهم شامل عفونت ها) (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با TEVA Pharmaceuticals به شماره 1-888-483-8279 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بدخیمی‌های لنفاوی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل بالینی را منعکس نکند. بدخیمی های سلول B داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده قرار گرفتن در معرض ریتوکسیماب در 3092 بیمار، با قرار گرفتن در معرض از یک انفوزیون منفرد تا 2 سال است. Rituximab در هر دو کارآزمایی تک بازو و کنترل شده مورد مطالعه قرار گرفت (n=356 و n=2427). جامعه شامل 1180 بیمار با لنفوم با درجه پایین یا فولیکولار، 927 بیمار مبتلا به DLBCL، 676 بیمار مبتلا به CLL و 309 بیمار با اندیکاسیون دیگر بود. اکثر بیماران NHL ریتوکسیماب را به صورت انفوزیون 375 میلی گرم بر متر مربع در هر انفوزیون، به صورت تک دارو در هفته تا 8 دوز، همراه با شیمی درمانی تا 8 دوز، یا پس از شیمی درمانی تا 16 دوز دریافت کردند. بیماران CLL ریتوکسیماب 375 میلی گرم بر متر مربع را به عنوان انفوزیون اولیه و سپس 500 میلی گرم بر متر مربع برای حداکثر 5 دوز، همراه با فلودارابین و سیکلوفسفامید دریافت کردند. هفتاد و یک درصد از بیماران CLL 6 سیکل و 90 درصد حداقل 3 دوره درمان مبتنی بر ریتوکسیماب دریافت کردند. شایع‌ترین عوارض جانبی ریتوکسیماب (شیوع 25 ≥٪) که در کارآزمایی‌های بالینی بیماران مبتلا به NHL مشاهده شد، واکنش‌های مربوط به انفوزیون، تب، لنفوپنی، لرز، عفونت و آستنی بود. شایع‌ترین عوارض جانبی ریتوکسیماب (بروز 25 ≥٪) که در کارآزمایی‌های بالینی بیماران مبتلا به CLL مشاهده شد، عبارت بودند از: واکنش‌های مربوط به انفوزیون و نوتروپنی. واکنش‌های مربوط به انفوزیون در اکثر بیماران مبتلا به NHL، واکنش‌های مربوط به انفوزیون شامل تب، لرز/ تشنج، حالت تهوع، خارش، آنژیوادم، افت فشار خون، سردرد، برونکواسپاسم، کهیر، بثورات پوستی، استفراغ، میالژی، سرگیجه در اولین فشار خون بالا رخ می‌دهد. واکنش‌های مربوط به انفوزیون معمولاً در عرض 30 تا 120 دقیقه پس از شروع انفوزیون اول رخ می‌دهد و با کند کردن یا قطع شدن انفوزیون ریتوکسیماب و با مراقبت‌های حمایتی (دیفن هیدرامین، استامینوفن و سالین وریدی) برطرف می‌شود. بروز واکنش های مربوط به انفوزیون در طول انفوزیون اول (77%) بالاترین میزان بود و با هر انفوزیون بعدی کاهش یافت. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به NHL فولیکولی که قبلاً درمان نشده بود یا قبلاً DLBCL درمان نشده بودند، که واکنش مربوط به انفوزیون درجه 3 یا 4 را در چرخه 1 تجربه نکردند و انفوزیون 90 دقیقه ای ریتوکسیماب را در چرخه 2 دریافت کردند، بروز واکنش های مربوط به انفوزیون درجه 3-4 در روز 11 تزریق یا 9% بود. [0.3٪، 2.8٪]). برای چرخه های 2-8، بروز واکنش های مربوط به انفوزیون درجه 3-4 در روز یا روز بعد از انفوزیون 90 دقیقه ای، 2.8% (95% فاصله اطمینان (CI) [1.3%، 5.0%)) بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، مطالعات بالینی مراجعه کنید (14). عفونت‌ها عفونت‌های جدی (NCI CTCAE درجه 3 یا 4)، از جمله سپسیس، در کمتر از 5 درصد از بیماران مبتلا به NHL در مطالعات تک دستی رخ داده است. بروز کلی عفونت ها 31٪ (باکتریایی 19٪، ویروسی 10٪، ناشناخته 6٪ و قارچی 1٪) بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. در مطالعات تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده که در آن‌ها ریتوکسیماب به دنبال شیمی‌درمانی برای درمان فولیکولی یا NHL با درجه پایین تجویز شد، میزان عفونت در میان بیمارانی که ریتوکسیماب دریافت کردند، بالاتر بود. در بیماران لنفوم سلول B بزرگ منتشر، عفونت‌های ویروسی در افرادی که ریتوکسیماب دریافت کرده‌اند بیشتر رخ می‌دهد. سیتوپنی و هیپوگاماگلوبولینمی در بیماران مبتلا به NHL که مونوتراپی با ریتوکسیماب دریافت می کنند، سیتوپنی های درجه 3 و 4 NCI-CTC در 48 درصد بیماران گزارش شده است. اینها شامل لنفوپنی (40%)، نوتروپنی (6%)، لکوپنی (4%)، کم خونی (3%) و ترومبوسیتوپنی (2%) بود. میانگین مدت لنفوپنی 14 روز (محدوده، 1-588 روز) و نوتروپنی 13 روز (محدوده، 2-116 روز) بود. یک مورد از کم خونی آپلاستیک گذرا (آپلازی گلبول قرمز خالص) و دو مورد کم خونی همولیتیک به دنبال درمان با ریتوکسیماب در طی مطالعات تک دستی رخ داد. در مطالعات تک درمانی، کاهش سلول های B ناشی از ریتوکسیماب در 70 تا 80 درصد بیماران مبتلا به NHL رخ داد. کاهش سطح سرمی IgM و IgG در 14 درصد از این بیماران رخ داد. در آزمایشات CLL، فراوانی نوتروپنی طولانی مدت و نوتروپنی دیررس در بیماران تحت درمان با R-FC در مقایسه با بیماران تحت درمان با FC بیشتر بود. نوتروپنی طولانی مدت به عنوان نوتروپنی درجه 3-4 تعریف می شود که بین 24 تا 42 روز پس از آخرین دوز درمان مورد مطالعه برطرف نشده است. نوتروپنی با شروع دیررس به عنوان نوتروپنی درجه 3-4 تعریف می شود که حداقل 42 روز پس از آخرین دوز درمانی شروع می شود. در بیمارانی که قبلاً CLL درمان نشده بودند، فراوانی نوتروپنی طولانی مدت برای بیمارانی که R-FC دریافت کردند (402 نفر) و 5.8 درصد برای بیمارانی که FC دریافت کردند (398 نفر) بود. در بیمارانی که نوتروپنی طولانی مدت نداشتند، فراوانی نوتروپنی دیررس 14.8 درصد از 209 بیمار دریافت کننده R-FC و 4.3 درصد از 230 بیمار دریافت کننده FC بود. برای بیمارانی که قبلاً CLL درمان شده بودند، فراوانی نوتروپنی طولانی مدت برای بیمارانی که R-FC دریافت کردند (274=n) و 19.1٪ برای بیمارانی که FC دریافت کردند (274=n) 24.8 درصد بود. در بیمارانی که نوتروپنی طولانی مدت نداشتند، فراوانی نوتروپنی دیررس 38.7 درصد در 160 بیمار دریافت کننده R-FC و 13.6 درصد از 147 بیمار دریافت کننده FC بود. عودکننده یا مقاوم به درمان با درجه پایین NHL واکنش های جانبی ارائه شده در جدول 1 در 356 بیمار مبتلا به NHL سلول B عودکننده یا مقاوم، با درجه پایین یا فولیکولی، CD20 مثبت که در مطالعات تک بازوی ریتوکسیماب به عنوان یک دارو تجویز شده بود، رخ داد (141 را ببینید). اکثر بیماران ریتوکسیماب 375 میلی گرم بر متر مربع در هفته برای 4 دوز دریافت کردند. جدول 1 بروز عوارض جانبی در ≥5٪ از بیماران مبتلا به NHL عودکننده یا مقاوم، با درجه پایین یا فولیکولی، دریافت کننده ریتوکسیماب تک عاملی (N=356) واکنش های جانبی تا 12 ماه پس از محصولات ریتوکسیماب مشاهده شد. عوارض جانبی بر اساس معیارهای NCI-CTC درجه بندی شدند. همه درجات (%) درجه 3 و 4 (%) هر گونه واکنش نامطلوب 99 57 بدن به طور کلی 86 10 تب 53 1 لرز 33 3 عفونت 31 4 آستنی 26 1 سردرد 19 1 درد شکم 14 1 درد 190 12 گرگرفتگی 5 0 هم و سیستم لنفاوی 67 48 لنفوپنی 48 40 لکوپنی 14 4 نوتروپنی 14 6 ترومبوسیتوپنی 12 2 کم خونی 8 3 پوست و ضایعات 44 2 تعریق شبانه 15 1 راش 1 خارش 14 1 کهیر 8 1 سیستم تنفسی 38 4 افزایش سرفه 13 1 رینیت 12 1 برونکواسپاسم 8 1 تنگی نفس 7 1 سینوزیت 6 0 اختلالات متابولیک و تغذیه ای 38 3 آنژیوادم پری گلیکرمی 1891 افزایش LDH 7 0 دستگاه گوارش 37 2 تهوع 23 1 اسهال 10 1 استفراغ 10 1 سیستم عصبی 32 1 سرگیجه 10 1 اضطراب 5 1 سیستم اسکلتی عضلانی 26 3 میالژی 10 1 آرترالژی 10 1 سیستم قلبی عروقی 25 3 فشار خون پایین 10 1 فشار خون بالا 6 1 در این مطالعات ریتوکسیماب تک بازویی، برونشیولیت انسدادی در طول و تا 6 ماه پس از تزریق ریتوکسیماب رخ داد. NHL که قبلاً درمان نشده، درجه پایین یا فولیکولار بود در مطالعه NHL 4، بیماران در بازوی R-CVP در مقایسه با بیماران در بازوی CVP، میزان سمیت انفوزیونی و نوتروپنی بالاتری را تجربه کردند. عوارض جانبی زیر در بیماران دریافت کننده R-CVP در مقایسه با CVP به تنهایی بیشتر (≥5%) رخ داد: بثورات پوستی (17% در مقابل 5%)، سرفه (15% در مقابل 6%)، گرگرفتگی (14% در مقابل 3%)، تشدید (10% در مقابل 3%). 2٪، خارش (10٪ در مقابل 1٪)، نوتروپنی (8٪ در مقابل 3٪)، و سفتی قفسه سینه (7٪ در مقابل 1٪) [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. در مطالعه 5 NHL، جمع‌آوری اطلاعات ایمنی دقیق به واکنش‌های جانبی جدی، عفونت‌های درجه 2 و عوارض جانبی درجه ≥ 3 محدود شد. در بیمارانی که ریتوکسیماب را به عنوان درمان نگهدارنده تک عاملی پس از ریتوکسیماب به همراه شیمی‌درمانی دریافت می‌کنند، عفونت‌ها در مقایسه با بازوی مشاهده بیشتر گزارش شده است (37٪ در مقابل 22٪). عوارض جانبی درجه 3-4 که ​​با بروز بالاتر (≥ 2٪) در گروه ریتوکسیماب رخ می دهد، عفونت (4٪ در مقابل 1٪) و نوتروپنی (4٪ در مقابل 1٪) بود. در مطالعه 6 NHL، عوارض جانبی زیر در بیماران دریافت کننده ریتوکسیماب به دنبال CVP در مقایسه با بیمارانی که درمان بیشتری دریافت نکردند، بیشتر (≥5٪) گزارش شد: خستگی (39٪ در مقابل 14٪)، کم خونی (35٪ در مقابل 20٪)، نوروپاتی حسی محیطی (30٪ در مقابل 19٪ عفونت، عفونت سمی (19٪)، عفونت های ریوی (19٪) (18% در مقابل 10%)، سمیت کبدی صفراوی (17% در مقابل 7%)، بثورات و/یا خارش (17% در مقابل. 5٪، آرترالژی (12٪ در مقابل 3٪)، و افزایش وزن (11٪ در مقابل 4٪). نوتروپنی تنها واکنش نامطلوب درجه 3 یا 4 بود که بیشتر (≥2%) در بازوی ریتوکسیماب در مقایسه با افرادی که درمان بیشتری دریافت نکردند (4٪ در مقابل 1٪) رخ داد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. DLBCL در مطالعات NHL 7 (NCT00003150) و 8، [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، واکنش‌های جانبی زیر، صرف‌نظر از شدت، در بیماران 60 سال بیشتر که R-CHOP دریافت می‌کردند، بیشتر گزارش شد (5٪) در مقایسه با CHOP. در مقابل 24 درصد، اختلال قلبی (29 درصد در مقابل 21 درصد)، و لرز (13 درصد در مقابل 4 درصد). جمع آوری اطلاعات ایمنی دقیق در این مطالعات در درجه اول به عوارض جانبی درجه 3 و 4 و عوارض جانبی جدی محدود می شد. در مطالعه NHL 8، بررسی سمیت قلبی مشخص کرد که آریتمی های فوق بطنی یا تاکی کاردی بیشترین تفاوت در اختلالات قلبی را به خود اختصاص داده اند (4.5٪ برای R-CHOP در مقابل 1.0٪ برای CHOP). عوارض جانبی درجه 3 یا 4 زیر در بین بیماران در بازوی R-CHOP در مقایسه با بیماران در بازوی CHOP بیشتر رخ داد: ترومبوسیتوپنی (9٪ در مقابل 7٪) و اختلال ریوی (6٪ در مقابل 3٪). سایر عوارض جانبی درجه 3 یا 4 که بیشتر در بین بیماران دریافت کننده R-CHOP رخ می دهد، عفونت ویروسی (مطالعه NHL 8)، نوتروپنی (مطالعات NHL 8 و 9 (NCT00064116)) و کم خونی (مطالعه NHL 9) بود. CLL داده‌های زیر منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض ریتوکسیماب در ترکیب با فلودارابین و سیکلوفسفامید در 676 بیمار مبتلا به CLL در مطالعه CLL 1 (NCT00281918) یا CLL مطالعه 2 (NCT00090051) [) یا مطالعه CLL 2 (NCT010090) (مطالعات CLL5) [1]. محدوده سنی 30 تا 83 سال و 71 درصد مرد بودند. جمع آوری اطلاعات ایمنی دقیق در مطالعه CLL 1 به عوارض جانبی درجه 3 و 4 و عوارض جانبی جدی محدود شد. عوارض جانبی مربوط به انفوزیون با هر یک از عوارض جانبی زیر که در طول 24 ساعت شروع انفوزیون یا در طی 24 ساعت پس از شروع انفوزیون رخ می دهد، تعریف می شوند: تهوع، تب، لرز، افت فشار خون، استفراغ و تنگی نفس. در مطالعه CLL 1، عوارض جانبی درجه 3 و 4 زیر در بیماران تحت درمان با R-FC در مقایسه با بیماران تحت درمان با FC بیشتر رخ داد: واکنش های مربوط به انفوزیون (9٪ در بازوی R-FC)، نوتروپنی (30٪ در مقابل 19٪)، نوتروپنی تب (9٪ در مقابل 6٪، 2٪ و لکوپنی 2٪، 2٪) پان سیتوپنی (3% در مقابل 1%). در مطالعه CLL 2، عوارض جانبی درجه 3 یا 4 زیر در بیماران تحت درمان با R-FC در مقایسه با بیماران تحت درمان با FC بیشتر رخ داد: واکنش های مربوط به انفوزیون (7٪ در بازوی R-FC)، نوتروپنی (49٪ در مقابل 44٪)، نوتروپنی تب (15٪ در مقابل 12٪ در مقابل ترومبوسنی، 12٪)، افت فشار خون (2٪ در مقابل 0٪)، و هپاتیت B (2٪ در مقابل 1٪). پنجاه و نه درصد از بیماران تحت درمان با R-FC واکنش مربوط به انفوزیون را با هر شدتی تجربه کردند.

6.2 تجربه کارآزمایی های بالینی در آرتریت روماتوئید از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان مستقیماً با نرخ های آزمایش های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های ارائه شده در زیر منعکس کننده تجربه 2578 بیمار RA تحت درمان با ریتوکسیماب در مطالعات کنترل شده و طولانی مدت است. NCT02093026 و NCT02097745 با مجموع قرار گرفتن در معرض 5014 سال بیمار. در بین تمام بیماران در معرض، عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 10٪ از بیماران شامل واکنش های مربوط به انفوزیون، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت، عفونت دستگاه ادراری و برونشیت است. در مطالعات کنترل شده با دارونما، بیماران 2 × 500 میلی گرم یا 2 × 1000 میلی گرم انفوزیون داخل وریدی ریتوکسیماب یا دارونما، همراه با متوترکسات را در طی یک دوره 24 هفته ای دریافت کردند. از این مطالعات، 938 بیمار تحت درمان با ریتوکسیماب (2 × 1000 میلی گرم) یا دارونما جمع آوری شدند (جدول 2 را ببینید). عوارض جانبی گزارش شده در ≥5٪ از بیماران عبارت بودند از فشار خون بالا، تهوع، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، آرترالژی، تب و خارش (جدول 2 را ببینید). میزان و انواع عوارض جانبی در بیمارانی که ریتوکسیماب 2 × 500 میلی گرم دریافت کردند مشابه موارد مشاهده شده در بیمارانی بود که ریتوکسیماب 2 × 1000 میلی گرم دریافت کردند. جدول 2 این داده ها بر اساس 938 بیمار تحت درمان در فاز 2 و 3 مطالعات ریتوکسیماب (2 x 1000 میلی گرم) یا دارونما در ترکیب با متوترکسات است. بروز همه واکنش های نامطلوب با استفاده از MedDRA کدگذاری شده است. در ≥2٪ و حداقل 1٪ بیشتر از دارونما در بین بیماران آرتریت روماتوئید در مطالعات بالینی تا هفته 24 (تجمیع شده) عوارض جانبی دارونما + MTX N=398 n (٪) ریتوکسیماب + MTX N = 540 n (219 n (4195) فشار خون بالا (5) 41 (8) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 23 (6) 37 (7) آرترالژی 14 (4) 31 (6) پیرکسی 8 (2) 27 (5) خارش 5 (1) 26 (5) لرز 9 (2) 16 (3) سوء هاضمه 3 ( < 1 ) 16 ( 3 ) رینیت 6 ( 2 ) 14 ( 3 ) پارستزی 3 ( < 1 ) 12 ( 2 ) کهیر 3 ( < 1 ) 12 ( 2 ) درد شکم فوقانی 4 ( 1 ) 11 ( 2 ) سوزش گلو 0 ( 0 ) گلو 0 ( 0 ) 1 11 2 ( < 1 ) 9 ( 2 ) آستنی 1 ( < 1 ) 9 ( 2 ) واکنش های مربوط به انفوزیون در مطالعات کنترل شده با پلاسبو ادغام شده با ریتوکسیماب RA ، 32 درصد از بیماران تحت درمان با ریتوکسیماب یک واکنش جانبی را در طول یا در عرض 24 ساعت تجربه کردند. پس از اولین انفوزیون، در مقایسه با 23 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، اولین انفوزیون خود را دریافت کردند. بروز عوارض جانبی در طی 24 ساعت پس از انفوزیون دوم، ریتوکسیماب یا دارونما، به ترتیب به 11% و 13% کاهش یافت. واکنش‌های حاد مرتبط با انفوزیون (که با تب، لرز، تشنج، خارش، کهیر/بثورات پوستی، آنژیوادم، عطسه، تحریک گلو، سرفه، و/یا برونکواسپاسم، با یا بدون افت فشار خون یا پرفشاری خون همراه تظاهر می‌یابد) توسط 27 درصد از بیماران مبتلا به ریتوکسیم در مقایسه با 1-9 درصد از بیماران، در مقایسه با اولین بار در مقایسه با 1-1، فوران شد. بیماران تحت درمان با دارونما که اولین تزریق دارونما را دریافت می کنند. بروز این واکنش‌های حاد مرتبط با انفوزیون پس از تزریق دوم ریتوکسیماب یا دارونما به ترتیب به 9% و 11% کاهش یافت. واکنش‌های حاد مرتبط با انفوزیون کمتر از 1% بیماران در هر دو گروه درمان را تجربه کردند. واکنش‌های حاد مرتبط با انفوزیون، به ترتیب در 10% و 2% از بیمارانی که ریتوکسیماب یا دارونما دریافت می‌کنند، پس از اولین دوره، نیاز به تغییر دوز (توقف، کند کردن، یا قطع انفوزیون) داشتند. نسبت بیمارانی که واکنش‌های حاد مرتبط با انفوزیون را تجربه کردند با دوره‌های بعدی ریتوکسیماب کاهش یافت. تجویز گلوکوکورتیکوئیدهای داخل وریدی قبل از انفوزیون ریتوکسیماب، بروز و شدت چنین واکنش‌هایی را کاهش داد، با این حال، هیچ سود واضحی از تجویز گلوکوکورتیکوئیدهای خوراکی برای پیشگیری از واکنش‌های حاد مرتبط با انفوزیون وجود نداشت. بیماران در مطالعات بالینی نیز آنتی هیستامین و استامینوفن را قبل از تزریق ریتوکسیماب دریافت کردند. عفونت ها در مطالعات تلفیقی و کنترل شده با دارونما، 39 درصد از بیماران در گروه ریتوکسیماب، در مقایسه با 34 درصد از بیماران در گروه دارونما، عفونت از هر نوع را تجربه کردند. شایع ترین عفونت ها نازوفارنژیت، عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت های دستگاه ادراری، برونشیت و سینوزیت بودند. بروز عفونت های جدی در بیماران تحت درمان با ریتوکسیماب 2 درصد و در گروه دارونما 1 درصد بود. در تجربه با ریتوکسیماب در 2578 بیمار RA، میزان عفونت های جدی 4.31 در هر 100 سال بیمار بود. شایع ترین عفونت های جدی (≥0.5٪) ذات الریه یا عفونت های دستگاه تنفسی تحتانی، سلولیت و عفونت های دستگاه ادراری بود. عفونت های جدی کشنده شامل پنومونی، سپسیس و کولیت بود. نرخ عفونت جدی در بیمارانی که دوره‌های بعدی را دریافت می‌کردند ثابت باقی ماند. در 185 بیمار RA تحت درمان با ریتوکسیماب با بیماری فعال، درمان بعدی با یک DMARD بیولوژیک، که اکثر آنها آنتاگونیست های TNF بودند، به نظر نمی رسد که میزان عفونت جدی را افزایش دهد. سیزده عفونت جدی در 186.1 سال بیمار (6.99 در هر 100 سال بیمار) قبل از قرار گرفتن در معرض و 10 مورد در 182.3 سال بیمار (5.49 در هر 100 سال بیمار) پس از مواجهه مشاهده شد. واکنش‌های نامطلوب قلبی عروقی در مطالعات تلفیقی و کنترل‌شده با دارونما، نسبت بیماران با واکنش‌های جدی قلبی عروقی در گروه‌های درمان با ریتوکسیماب و دارونما به ترتیب 1.7 و 1.3 درصد بود. سه مرگ قلبی عروقی در طول دوره دوسوکور مطالعات RA شامل تمام رژیم های ریتوکسیماب (3/769 = 0.4٪) در مقایسه با هیچ یک در گروه درمان با دارونما (0/389) رخ داد. در تجربه با ریتوکسیماب در 2578 بیمار RA، میزان واکنش های قلبی جدی 1.93 در هر 100 سال بیمار بود. میزان انفارکتوس میوکارد (MI) 0.56 در هر 100 سال بیمار (28 رویداد در 26 بیمار) بود که با نرخ MI در جمعیت عمومی RA مطابقت دارد. این نرخ ها در طول سه دوره ریتوکسیماب افزایش پیدا نکرد. از آنجایی که بیماران مبتلا به RA در مقایسه با جمعیت عمومی در معرض خطر بیشتری برای حوادث قلبی عروقی هستند، بیماران مبتلا به RA باید در طول انفوزیون تحت نظر باشند و TRUXIMA باید در صورت بروز یک رویداد قلبی جدی یا تهدید کننده حیات، قطع شود. هیپوفسفاتمی و هیپراوریسمی در مطالعات تلفیقی و کنترل شده با دارونما، هیپوفسفاتمی جدید (<2.0 میلی گرم در دسی لیتر) در 12٪ (67/540) از بیمارانی که ریتوکسیماب دریافت می کردند در مقابل 10٪ (39/398) از بیمارانی که دارونما مصرف می کردند، مشاهده شد. هیپوفسفاتمی در بیمارانی که کورتیکواستروئید دریافت می کردند بیشتر بود. هیپراوریسمی جدید (بیش از 10 میلی گرم در دسی لیتر) در 1.5٪ (8/540) از بیمارانی که ریتوکسیماب مصرف می کردند در مقابل 0.3٪ (1/398) از بیمارانی که دارونما مصرف می کردند، مشاهده شد. در تجربه استفاده از ریتوکسیماب در بیماران آرتریت روماتوئید، هیپوفسفاتمی جدید در 21٪ (528/2570) از بیماران و هیپراوریسمی جدید در 2٪ (56/2570) از بیماران مشاهده شد. اکثر هیپوفسفاتمی مشاهده شده در زمان تزریق رخ داده و گذرا بود. درمان مجدد در بیماران مبتلا به RA در تجربه استفاده از ریتوکسیماب در بیماران RA، 2578 بیمار در معرض ریتوکسیماب قرار گرفته اند و تا 10 دوره از ریتوکسیماب را در کارآزمایی های بالینی RA دریافت کرده اند که 1890، 1043 و 425 بیمار به ترتیب حداقل دو، سه و چهار دوره دریافت کرده اند. اکثر بیمارانی که دوره های اضافی را دریافت کرده بودند، این کار را 24 هفته یا بیشتر پس از دوره قبلی انجام دادند و هیچ یک زودتر از 16 هفته درمان نشدند. میزان و انواع واکنش‌های نامطلوب گزارش‌شده برای دوره‌های بعدی ریتوکسیماب مشابه نرخ‌ها و انواع مشاهده‌شده برای یک دوره منفرد ریتوکسیماب بود. در مطالعه RA 2، جایی که همه بیماران در ابتدا ریتوکسیماب دریافت کردند، مشخصات ایمنی بیمارانی که مجدداً با ریتوکسیماب درمان شدند مشابه بیمارانی بود که با دارونما درمان شدند [به مطالعات بالینی (14.6) و دوز و تجویز (2.5) مراجعه کنید.

6.3 Clinical Trials Experience in Granulomatosis with Polyangiitis (GPA) (Wegener’s Granulomatosis) and Microscopic Polyangiitis (MPA) Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice Induction Treatment of Adult Patients with Active GPA/MPA (GPA/MPA Study 1) The data presented below from GPA/MPA Study 1 ( NCT00104299 ) reflect the experience in 197 adult patients with active GPA and MPA treated with rituximab or cyclophosphamide in a single controlled study, which was conducted in two phases: a 6 month randomized, double-blind, double-dummy, active-controlled remission induction phase and an additional 12 month remission maintenance phase [ see Clinical Studies (14.7) ]. In the 6-month remission induction phase, 197 patients with GPA and MPA were randomized to either rituximab 375 mg/m 2 once weekly for 4 weeks plus glucocorticoids, or oral cyclophosphamide 2 mg/kg daily (adjusted for renal function, white blood cell count, and other factors) plus glucocorticoids to induce remission. Once remission was achieved or at the end of the 6 month remission induction period, the cyclophosphamide group received azathioprine to maintain remission. The rituximab group did not receive additional therapy to maintain remission. The primary analysis was at the end of the 6 month remission induction period and the safety results for this period are described below. Adverse reactions presented below in Table 3 were adverse events which occurred at a rate of greater than or equal to 10% in the rituximab group. This table reflects experience in 99 GPA and MPA patients treated with rituximab, with a total of 47.6 patient-years of observation and 98 GPA and MPA patients treated with cyclophosphamide, with a total of 47.0 patient-years of observation. Infection was the most common category of adverse events reported (47-62%) and is discussed below. Table 3 Incidence of All Adverse Reactions Occurring in 10% of rituximab-treated Patients with active GPA and MPA in the GPA/MPA Study 1 Up to Month 6 The study design allowed for crossover or treatment by best medical judgment, and 13 patients in each treatment group received a second therapy during the 6 month study period. Adverse Reaction Rituximab N=99 n (%) Cyclophosphamide N=98 n (%) Nausea 18 (18%) 20 (20%) Diarrhea 17 (17%) 12 (12%) Headache 17 (17%) 19 (19%) Muscle spasms 17 (17%) 15 (15%) Anemia 16 (16%) 20 (20%) Peripheral edema 16 (16%) 6 (6%) Insomnia 14 (14%) 12 (12%) Arthralgia 13 (13%) 9 (9%) Cough 13 (13%) 11 (11%) Fatigue 13 (13%) 21 (21%) Increased ALT 13 (13%) 15 (15%) Hypertension 12 (12%) 5 (5%) Epistaxis 11 (11%) 6 (6%) Dyspnea 10 (10%) 11 (11%) Leukopenia 10 (10%) 26 (27%) Rash 10 (10%) 17 (17%) Infusion-Related Reactions Infusion-related reactions in GPA/MPA Study 1 were defined as any adverse event occurring within 24 hours of an infusion and considered to be infusion-related by investigators. Among the 99 patients treated with rituximab, 12% experienced at least one infusion-related reaction, compared with 11% of the 98 patients in the cyclophosphamide group. Infusion-related reactions included cytokine release syndrome, flushing, throat irritation, and tremor. In the rituximab group, the proportion of patients experiencing an infusion-related reaction was 12%, 5%, 4%, and 1% following the first, second, third, and fourth infusions, respectively. Patients were pre-medicated with antihistamine and acetaminophen before each rituximab infusion and were on background oral corticosteroids which may have mitigated or masked an infusion-related reaction; however, there is insufficient evidence to determine whether premedication diminishes the frequency or severity of infusion-related reactions. Infections In GPA/MPA Study 1, 62% (61/99) of patients in the rituximab group experienced an infection of any type compared to 47% (46/98) patients in the cyclophosphamide group by Month 6. The most common infections in the rituximab group were upper respiratory tract infections, urinary tract infections, and herpes zoster. The incidence of serious infections was 11% in the rituximab-treated patients and 10% in the cyclophosphamide treated patients, with rates of approximately 25 and 28 per 100 patient-years, respectively. The most common serious infection was pneumonia. Hypogammaglobulinemia Hypogammaglobulinemia (IgA, IgG or IgM below the lower limit of normal) has been observed in patients with GPA and MPA treated with rituximab in GPA/MPA Study 1. At 6 months, in the rituximab group, 27%, 58% and 51% of patients with normal immunoglobulin levels at baseline, had low IgA, IgG and IgM levels, respectively compared to 25%, 50% and 46% in the cyclophosphamide group. Follow up Treatment of Adult Patients with GPA/MPA who have Achieved Disease Control with Induction Treatment (GPA/MPA Study 2) In GPA/MPA Study 2 (NCT00748644), an open-label, controlled, clinical study [see Clinical Studies (14.7)], evaluating the efficacy and safety of non-U.S.-licensed rituximab versus azathioprine as follow up treatment in adult patients with GPA, MPA or renal-limited ANCA-associated vasculitis who had achieved disease control after induction treatment with cyclophosphamide, a total of 57 GPA and MPA patients in disease remission received follow up treatment with two 500 mg intravenous infusions of non-U.S.-licensed rituximab, separated by two weeks on Day 1 and Day 15, followed by a 500 mg intravenous infusion every 6 months for 18 months. The safety profile was consistent with the safety profile for rituximab in RA and GPA and MPA. Infusion-Related Reactions In GPA/MPA Study 2, 7/57 (12%) patients in the non-U.S.-licensed rituximab arm reported infusion-related reactions. The incidence of IRR symptoms was highest during or after the first infusion (9%) and decreased with subsequent infusions (<4%). One patient had two serious IRRs, two IRRs led to a dose modification, and no IRRs were severe, fatal, or led to withdrawal from the study. Infections In GPA/MPA Study 2, 30/57 (53%) patients in the non-U.S.-licensed rituximab arm and 33/58 (57%) in the azathioprine arm reported infections. The incidence of all grade infections was similar between the arms. The incidence of serious infections was similar in both arms (12%). The most commonly reported serious infection in the group was mild or moderate bronchitis. Long-term, Observational Study with Rituximab in Patients with GPA/MPA (GPA/MPA Study 3) In a long-term observational safety study (NCT01613599), 97 patients with GPA or MPA received treatment with rituximab (mean of 8 infusions [range 1-28]) for up to 4 years, according to physician standard practice and discretion. Majority of patients received doses ranging from 500 mg to 1000 mg, approximately every 6 months. The safety profile was consistent with the safety profile for rituximab in RA and GPA and MPA.

6.4 Clinical Trials Experience in Pemphigus Vulgaris (PV) PV Study 1 PV Study 1 ( NCT00784589 ), a randomized, controlled, multicenter open-label study, evaluated the efficacy and safety of non-U.S.-licensed rituximab in combination with short-term prednisone compared to prednisone monotherapy in 90 patients (74 Pemphigus Vulgaris [PV] patients and 16 Pemphigus Foliaceus [PF] patients) [see Clinical Studies (14.8) ] . Safety results for the PV patient population during the 24-month treatment period are described below. The safety profile of the non-U.S.-licensed rituximab in patients with PV was consistent with that observed in patients with rituximab-treated RA and GPA and MPA [see Adverse Reactions (6.1) ] . Adverse reactions from PV Study 1 are presented below in Table 4 and were adverse events which occurred at a rate greater than or equal to 5% among PV patients treated with non-U.S.-licensed rituximab and with at least 2% absolute difference in incidence between the group treated with non-U.S.-licensed rituximab and the prednisone monotherapy group up to Month 24. No patients in the group treated with non-U.S.-licensed rituximab withdrew due to adverse reactions. The clinical study did not include sufficient number of patients to allow for direct comparison of adverse reaction rates between treatment groups. Table 4 Incidence of All Adverse Reactions Occurring in greater than or equal to 5% Among PV Patients Treated with Non-U.S.-licensed rituximab and with at Least 2% Absolute Difference in Incidence Between the Group Treated with Non-U.S.-licensed rituximab with Short-term Prednisone and the Group Treated with Prednisone Monotherapy in PV Study 1 (Up to Month 24) Adverse Reaction Non-U.S.-licensed rituximab + short-term prednisone N=38 n (%) Prednisone N = 36 n (%) Infusion-related reactions * 22 (58%) N/A Depression 7 (18%) 4 (11%) Herpes simplex 5 (13%) 1 (3%) Alopecia 5 (13%) 0 (0%) Fatigue 3 (8%) 2 (6%) Abdominal pain upper 2 (5%) 1 (3%) Conjunctivitis 2 (5%) 0 (0%) Dizziness 2 (5%) 0 (0%) Headache 2 …

Lactation: Advise not to breastfeed ( 8.2 ). Geriatric Use: In CLL patients older than 70 years of age, exploratory analyses suggest no benefit with the addition of rituximab to FC ( 8.5 ).

8.1 Pregnancy Risk Summary Based on human data, rituximab products can cause adverse developmental outcomes including B-cell lymphocytopenia in infants exposed to in-utero [ see Clinical Considerations ] . In animal reproduction studies, intravenous administration of rituximab to pregnant cynomolgus monkeys during the period of organogenesis caused lymphoid B-cell depletion in the newborn offspring at doses resulting in 80% of the exposure (based on AUC) of those achieved following a dose of 2 grams in humans. Advise pregnant women of the risk to a fetus. Adverse outcomes in pregnancy occur regardless of the health of the mother or the use of medications. The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated populations is unknown. The estimated background risk in the U.S. general population of major birth defects is 2%-4% and of miscarriage is 15%-20% of clinically recognized pregnancies. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Observe newborns and infants for signs of infection and manage accordingly. Data Human data Postmarketing data indicate that B-cell lymphocytopenia generally lasting less than six months can occur in infants exposed to rituximab in-utero. Rituximab was detected postnatally in the serum of infants exposed in-utero. Animal Data An embryo-fetal developmental toxicity study was performed on pregnant cynomolgus monkeys. Pregnant animals received rituximab via the intravenous route during early gestation (organogenesis period; post coitum days 20 through 50). Rituximab was administered as loading doses on post coitum (PC) Days 20, 21 and 22, at 15, 37.5 or 75 mg/kg/day, and then weekly on PC Days 29, 36, 43 and 50, at 20, 50 or 100 mg/kg/week. The 100 mg/kg/week dose resulted in 80% of the exposure (based on AUC) of those achieved following a dose of 2 grams in humans. Rituximab crosses the monkey placenta. Exposed offspring did not exhibit any teratogenic effects but did have decreased lymphoid tissue B cells. A subsequent pre-and postnatal reproductive toxicity study in cynomolgus monkeys was completed to assess developmental effects including the recovery of B cells and immune function in infants exposed to rituximab in utero. Animals were treated with a loading dose of 0, 15, or 75 mg/kg every day for 3 days, followed by weekly dosing with 0, 20, or 100 mg/kg dose. Subsets of pregnant females were treated from PC Day 20 through postpartum Day 78, PC Day 76 through PC Day 134, and from PC Day 132 through delivery and postpartum Day 28. Regardless of the timing of treatment, decreased B cells and immunosuppression were noted in the offspring of rituximab-treated pregnant animals. The B-cell counts returned to normal levels, and immunologic function was restored within 6 months postpartum.

8.2 Lactation There are limited data on the presence of rituximab in human milk and the effect on the breastfed child, and there are no data on the effect on milk production. Rituximab is detected in the milk of lactating cynomolgus monkeys, and maternal IgG is present in human breast milk. Rituximab has also been reported to be excreted at low concentrations in human breast milk. Given that the clinical significance of this finding for children is not known, advise women not to breastfeed during treatment with TRUXIMA and for 6 months after the last dose due to the potential of serious adverse reactions in breastfed children.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Rituximab products can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Use in Specific Populations (8.1) ]. Pregnancy Testing Verify pregnancy status in females of reproductive potential prior to initiating TRUXIMA. Contraception Females Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with TRUXIMA and for 12 months after the last dose.

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of TRUXIMA have not been established in pediatric patients with CLL. Rheumatoid Arthritis and Pemphigus Vulgaris The safety and effectivness of TRUXIMA have not been established in pediatric patients with PV or RA. Rituximab was not studied in pediatric patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis (PJIA) due to concerns regarding the potential for prolonged immunosuppression as a result of B-cell depletion in the developing juvenile immune system.

8.5 Geriatric Use Diffuse Large B-Cell NHL Among patients with DLBCL evaluated in three randomized, active-controlled trials, 927 patients received rituximab in combination with chemotherapy. Of these, 396 (43%) were age 65 or greater and 123 (13%) were age 75 or greater. No overall differences in effectiveness were observed between these patients and younger patients. Cardiac adverse reactions, mostly supraventricular arrhythmias, occurred more frequently among elderly patients. Serious pulmonary adverse reactions were also more common among the elderly, including pneumonia and pneumonitis. Low-Grade or Follicular Non-Hodgkin's Lymphoma Patients with previously untreated follicular NHL evaluated in NHL Study 5 were randomized to rituximab as single-agent maintenance therapy (n=505) or observation (n=513) after achieving a response to rituximab in combination with chemotherapy. Of these, 123 (24%) patients in the rituximab arm were age 65 or older. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these patients and younger patients. Other clinical studies of rituximab in low-grade or follicular, CD20-positive, B-cell NHL did not include sufficient numbers of patients aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Chronic Lymphocytic Leukemia Among patients with CLL evaluated in two randomized active-controlled trials, 243 of 676 rituximab-treated patients (36%) were 65 years of age or older; of these, 100 rituximab-treated patients (15%) were 70 years of age or older. In exploratory analyses defined by age, there was no observed benefit from the addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide among patients 70 years of age or older in CLL Study 1 or in CLL Study 2; there was also no observed benefit from the addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide among patients 65 years of age or older in Study 2 [ see Clinical Studies (14.5) ]. Patients 70 years or older received lower dose intensity of fludarabine and cyclophosphamide compared to younger patients, regardless of the addition of rituximab. In CLL Study 1, the dose intensity of rituximab was similar in older and younger patients, however in CLL Study 2 older patients received a lower dose intensity of rituximab. The incidence of Grade 3 and 4 adverse reactions was higher among patients receiving R-FC who were 70 years or older compared to younger patients for neutropenia [44% vs. 31% (CLL Study 1); 56% vs. 39% (CLL Study 2)], febrile neutropenia [16% vs. 6% (NHL Study 10 ( NCT00719472 ))], anemia [5% vs. 2% (CLL Study 1); 21% vs. 10% (CLL Study 2)], thrombocytopenia [19% vs. 8% (CLL Study 2)], pancytopenia [7% vs. 2% (CLL Study 1); 7% vs. 2% (CLL Study 2)] and infections [30% vs. 14% (CLL Study 2)]. Rheumatoid Arthritis Among the 2578 patients in global RA studies completed to date, 12% were 65-75 years old and 2% were 75 years old and older. The incidences of adverse reactions were similar between older and younger patients. The rates of serious adverse reactions, including serious infections, malignancies, and cardiovascular events were higher in older patients. Granulomatosis with Polyangiitis (GPA) (Wegener’s Granulomatosis) and Microscopic Polyangiitis Of the 99 rituximab-treated GPA and MPA patients in GPA/MPA Study 1, 36 (36%) were 65 years old and over, while 8 (8%) were 75 years and over. No overall differences in efficacy were observed between patients that were 65 years old and over and younger patients. The overall incidence and rate of all serious adverse events was higher in patients 65 years old and over. The clinical study did not include sufficient numbers of patients aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. In GPA/MPA Study 2, 30 (26%) of the enrolled patients were at least 65 years old, of which 12 patients were exposed to non-U.S.-licensed rituximab and 18 were exposed to azathioprine. The clinical study did not include sufficient numbers of patients aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Pemphigus Vulgaris Of the 46 patients treated with non-U.S.-licensed rituximab, 15 (33%) patients were 65 years of age and older. The clinical study did not include sufficient numbers of patients aged 65 and older to determine whether they respond differently from younger patients.

12.1 Mechanism of Action Rituximab-abbs is a monoclonal antibody. Rituximab products target the CD20 antigen expressed on the surface of pre-B and mature B-lymphocytes. Upon binding to CD20, rituximab products mediate B-cell lysis. Possible mechanisms of cell lysis include complement dependent cytotoxicity (CDC) and antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC). B cells are believed to play a role in the pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA) and associated chronic synovitis. In this setting, B cells may be acting at multiple sites in the autoimmune/inflammatory process, including through production of rheumatoid factor (RF) and other autoantibodies, antigen presentation, T-cell activation, and/or proinflammatory cytokine production.

12.2 Pharmacodynamics Non-Hodgkin's Lymphoma (NHL) In NHL patients, administration of rituximab resulted in depletion of circulating and tissue-based B cells. Among 166 patients in NHL Study 1 ( NCT000168740 ), circulating CD19-positive B cells were depleted within the first three weeks with sustained depletion for up to 6 to 9 months post treatment in 83% of patients. B-cell recovery began at approximately 6 months and median B-cell levels returned to normal by 12 months following completion of treatment. There were sustained and statistically significant reductions in both IgM and IgG serum levels observed from 5 through 11 months following rituximab administration; 14% of patients had IgM and/or IgG serum levels below the normal range. Rheumatoid Arthritis In RA patients, treatment with rituximab induced depletion of peripheral B lymphocytes, with the majority of patients demonstrating near complete depletion (CD19 counts below the lower limit of quantification, 20 cells/ml) within 2 weeks after receiving the first dose of rituximab. The majority of patients showed peripheral B-cell depletion for at least 6 months. A small proportion of patients (~4%) had prolonged peripheral B-cell depletion lasting more than 3 years after a single course of treatment. Total serum immunoglobulin levels, IgM, IgG, and IgA were reduced at 6 months with the greatest change observed in IgM. At Week 24 of the first course of rituximab treatment, small proportions of patients experienced decreases in IgM (10%), IgG (2.8%), and IgA (0.8%) levels below the lower limit of normal (LLN). In the experience with rituximab in RA patients during repeated rituximab treatment, 23.3%, 5.5%, and 0.5% of patients experienced decreases in IgM, IgG, and IgA concentrations below LLN at any time after receiving rituximab, respectively. The clinical consequences of decreases in immunoglobulin levels in RA patients treated with rituximab are unclear. Treatment with rituximab in patients with RA was associated with reduction of certain biologic markers of inflammation such as interleukin-6 (IL-6), C-reactive protein (CRP), serum amyloid protein (SAA), S100 A8/S100 A9 heterodimer complex (S100 A8/9), anti-citrullinated peptide (anti-CCP), and RF. Granulomatosis with Polyangiitis (GPA) (Wegener’s Granulomatosis) and Microscopic Polyangiitis In GPA and MPA patients in GPA/MPA Study 1, peripheral blood CD19 B-cells depleted to less than 10 cells/μl following the first two infusions of rituximab, and remained at that level in most (84%) patients through Month 6. By Month 12, the majority of patients (81%) showed signs of B-cell return with counts >10 cells/μL. By Month 18, most patients (87%) had counts >10 cells/μL. In GPA/MPA Study 2 where patients received non-U.S.-licensed rituximab as two 500 mg intravenous infusions separated by two weeks, followed by a 500 mg intravenous infusion at Month 6, 12, and 18, 70% (30 out of 43) of the rituximab-treated patients with CD19+ peripheral B cells evaluated post-baseline had undetectable CD19+ peripheral B cells at Month 24. At Month 24, all 37 patients with evaluable baseline CD19+ peripheral B cells and Month 24 measurements had lower CD19+ B cells relative to baseline.

12.3 Pharmacokinetics Non-Hodgkin’s Lymphoma (NHL) Pharmacokinetics were characterized in 203 NHL patients receiving 375 mg/m 2 rituximab weekly by intravenous infusion for 4 doses. Rituximab was detectable in the serum of patients 3 to 6 months after completion of treatment. The pharmacokinetic profile of rituximab when administered as 6 infusions of 375 mg/m 2 in combination with 6 cycles of CHOP chemotherapy was similar to that seen with rituximab alone. Based on a population pharmacokinetic analysis of data from 298 NHL patients who received rituximab once weekly or once every three weeks, the estimated median terminal elimination half-life was 22 days (range, 6.1 to 52 days). Patients with higher CD19-positive cell counts or larger measurable tumor lesions at pretreatment had a higher clearance. However, dose adjustment for pretreatment CD19 count or size of tumor lesion is not necessary. Age and gender had no effect on the pharmacokinetics of rituximab. Pharmacokinetics were characterized in 21 patients with CLL receiving rituximab according to the recommended dose and schedule. The estimated median terminal half-life of rituximab was 32 days (range, 14 to 62 days). Rheumatoid Arthritis Following administration of 2 doses of rituximab in patients with RA, the mean (± S.D.; % CV) concentrations after the first infusion (C max first) and second infusion (C max second) were 157 (± 46; 29%) and 183 (± 55; 30%) mcg/mL, and 318 (± 86; 27%) and 381 (± 98; 26%) mcg/mL for the 2 x 500 mg and 2 x 1000 mg doses, respectively. Based on a population pharmacokinetic analysis of data from 2005 RA patients who received rituximab, the estimated clearance of rituximab was 0.335 L/day; volume of distribution was 3.1 L and mean terminal elimination half-life was 18.0 days (range, 5.17 to 77.5 days). Age, weight and gender had no effect on the pharmacokinetics of rituximab in RA patients. Granulomatosis with Polyangiitis (GPA) (Wegener’s Granulomatosis) and Microscopic Polyangiitis The PK parameters in adult patients with GPA/MPA receiving 375 mg/m 2 intravenous rituximab once weekly for four doses are summarized in Table 6 . Table 6 Population PK in adult patients (GPA/MPA Study 1) with GPA/MPA Parameter Statistic Adult GPA/MPA (GPA/MPA Study 1) N Number of Patients 97 Terminal Half-life (days) Median (Range) 25 (11 to 52) AUC0-180d (µg/mL*day) Median (Range) 10302 (3653 to 21874) Clearance (L/day) Median (Range) 0.279 (0.113 to 0.653) Volume of Distribution (L) Median (Range) 3.12 (2.42 to 3.91) The population PK analysis in adults with GPA and MPA showed that male patients and patients with higher BSA or positive anti-rituximab antibody levels have higher clearance. However, further dose adjustment based on gender or anti­drug antibody status is not necessary. Pemphigus Vulgaris The PK parameters in adult PV patients receiving 1,000 mg IV infusion of rituximab at Days 1, 15, 168, and 182 are summarized in Table 7 . Table 7 Population PK in adult PV patients from PV Study 2 Parameter Infusion Cycle 1st cycle of 1,000 mg Day 1 and Day 15 N=67 2nd cycle of 1,000 mg Day 168 and Day 182 N=67 Terminal Half-life (days) Median 21.1 26.2 (Range) (9.3 to 36.2) (16.4 to 42.8) Clearance (L/day) Median 0.30 0.24 (Range) (0.16 to 1.51) (0.13 to 0.45) Central Volume of Distribution (L) Median 3.49 3.49 (Range) (2.48 to 5.22) (2.48 to 5.22) Drug Interaction Studies Formal drug interaction studies have not been performed with rituximab products. Drug Interaction Studies Formal drug interaction studies have not been performed with rituximab products.