ریواروکسابان

• فیبریلاسیون دهلیزی بدون دریچه: 15 یا 20 میلی گرم، یک بار در روز همراه با غذا (2.1)
• درمان DVT و/یا PE: 15 میلی گرم خوراکی دو بار در روز همراه با غذا برای 21 روز اول و سپس 20 میلی گرم خوراکی یک بار در روز همراه با غذا برای درمان باقیمانده (2.1)
• کاهش خطر عود DVT و/یا PE در بیماران در معرض خطر مداوم DVT و/یا PE: 10 میلی گرم یک بار در روز با یا بدون غذا، پس از حداقل 6 ماه درمان استاندارد ضد انعقاد (2.1)
• پیشگیری از DVT پس از جراحی تعویض مفصل ران یا زانو: 10 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا (2.1)
• پیشگیری از VTE در بیماران پزشکی حاد در معرض خطر عوارض ترومبوآمبولی که در معرض خطر بالای خونریزی نیستند: 10 میلی گرم یک بار در روز، با یا بدون غذا، در بیمارستان و پس از ترخیص از بیمارستان برای مدت زمان کلی توصیه شده 31 تا 39 روز (2.1)
• CAD یا PAD: 2.5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز با یا بدون غذا، همراه با آسپرین (75 تا 100 میلی گرم) یک بار در روز (2.1)
• بیماران اطفال : توصیه های دوز را در اطلاعات کامل تجویز ( 2.2 ) ببینید

2.1 دوز توصیه شده در بزرگسالان جدول 1: دوز توصیه شده در بزرگسالان نشانه ملاحظات کلیوی * مقدار مصرف غذا/زمان † کاهش خطر سکته مغزی در فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای CrCl > 50 میلی لیتر در دقیقه 20 میلی گرم یک بار در روز مصرف با وعده غذایی عصر CrCl ≤50 میلی لیتر در دقیقه یک بار در روز و حتی یک بار در روز ‡ 1 بار مصرف شود. PE CrCl ≥ 15 میلی لیتر در دقیقه ‡ 15 میلی گرم دو بار در روز ▼ پس از 21 روز، انتقال به ▼ 20 میلی گرم یک بار در روز میل شود با غذا، هر روز یک زمان CrCl < 15 میلی لیتر در دقیقه اجتناب از مصرف کاهش خطر عود DVT و/یا PE در بیماران در معرض خطر مداوم DVT و/یا PE CrCl ≥ 15 میلی لیتر در دقیقه ‡ 10 میلی گرم یک بار در روز، پس از حداقل 6 ماه درمان استاندارد ضد انعقاد استفاده از Prophyla با یا بدون غذا DVT زیر: - جراحی تعویض مفصل ران § CrCl ≥ 15 میلی لیتر در دقیقه ‡ 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 35 روز، 6 تا 10 ساعت پس از جراحی پس از ایجاد هموستاز مصرف با یا بدون غذا CrCl < 15 میلی لیتر در دقیقه اجتناب از مصرف - جراحی تعویض زانو § CrCl 1 میلی گرم ≥ روزی 1 mg/min 1 روز 6 تا 10 ساعت پس از جراحی پس از ایجاد هموستاز با یا بدون غذا CrCl < 15 میلی لیتر در دقیقه مصرف شود اجتناب از مصرف پیشگیری از VTE در بیماران پزشکی حاد در معرض خطر عوارض ترومبوآمبولیک بدون خطر خونریزی مجدد CrCl ≥ 15 میلی لیتر در دقیقه ‡ 10 میلی گرم یک بار در روز، در بیمارستان و پس از ترخیص از بیمارستان، برای مدت زمان کلی توصیه شده 31 تا 39 روز مصرف با یا بدون کمتر از 15 میلی‌لیتر غذا از CrCl استفاده شود. رویدادهای قلبی عروقی (مرگ CV، MI، و سکته مغزی) در CAD بدون دوز تنظیم مورد نیاز بر اساس CrCl 2.5 میلی گرم دو بار در روز، به علاوه آسپرین (75 تا 100 میلی گرم) یک بار در روز مصرف با یا بدون غذا کاهش خطر رویدادهای عروقی ترومبوتیک عمده در PAD، از جمله بیماران پس از عروق خونی اندام تحتانی به دلیل PAD علامتی، بدون نیاز به تنظیم دوز 2.5 میلی گرم در روز، 2.5 میلی گرم به اضافه C دو بار بر اساس C. 100 میلی گرم) یک بار در روز. هنگام شروع درمان پس از یک روش موفقیت آمیز عروق مجدد اندام تحتانی، پس از ایجاد هموستاز شروع شود. با یا بدون غذا مصرف کنید * CrCl را بر اساس وزن واقعی محاسبه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. † [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ‡ بیماران با CrCl کمتر از 30 میلی‌لیتر در دقیقه مورد مطالعه قرار نگرفتند، اما انتظار می‌رود که تجویز قرص‌های ریواروکسابان منجر به غلظت سرمی ریواروکسابان مشابه با بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(CrCl 30 تا 50 میلی‌لیتر در دقیقه) شود [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.6) مراجعه کنید. § [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

2.2 دوز توصیه شده در بیماران اطفال درمان ترومبوآمبولی وریدی و کاهش خطر ترومبوآمبولی مکرر وریدی در بیماران کودکان جدول 2: دوز توصیه شده در بیماران اطفال تولد تا کمتر از 18 سال برای درمان و کاهش خطر VTE مکرر *، شکل دوز وزن بدن دوز کل دوز روزانه ‡ یک بار در روز § قرص 30 کیلوگرم تا 49.9 کیلوگرم 15 میلی گرم 15 میلی گرم ≥ 0 mg 0 درمان با قرص ریواروکسابان پس از حداقل 5 روز درمان اولیه ضد انعقاد تزریقی. † بیماران کمتر از 6 ماه باید معیارهای زیر را داشته باشند: در بدو تولد حداقل 37 هفته حاملگی، حداقل 10 روز تغذیه خوراکی و وزن ≥2.6 کیلوگرم در زمان مصرف دوز داشته باشند. ‡ همه دوزها باید با تغذیه یا همراه با غذا مصرف شوند زیرا مواجهه با دوز 20 میلی گرم روزانه در بزرگسالان مطابقت دارد. § یک بار در روز: تقریبا 24 ساعت فاصله. 2 بار در روز: تقریباً 12 ساعت فاصله 3 بار در روز: تقریباً با فاصله 8 ساعت دوز قرص ریواروکسابان مطالعه نشده است و بنابراین نمی توان دوز را به طور قابل اعتمادی در جمعیت بیماران زیر تعیین کرد. بنابراین استفاده از آن در کودکان کمتر از 6 ماه با هر یک از موارد زیر توصیه نمی شود:

• کمتر از 37 هفته بارداری در بدو تولد
• کمتر از 10 روز از تغذیه خوراکی
• وزن بدن کمتر از 2.6 کیلوگرم. برای افزایش جذب، تمام دوزها باید با تغذیه یا همراه با غذا مصرف شوند. وزن کودک را کنترل کنید و دوز را به طور منظم بررسی کنید، به خصوص برای کودکان زیر 12 کیلوگرم. این برای اطمینان از حفظ دوز درمانی است. همه بیماران اطفال (به جز کمتر از 2 سال مبتلا به ترومبوز مرتبط با کاتتر): درمان با قرص ریواروکسابان باید حداقل به مدت 3 ماه در کودکان مبتلا به ترومبوز ادامه یابد. در صورت نیاز بالینی، درمان را می توان تا 12 ماه تمدید کرد. فواید ادامه درمان بیش از 3 ماه باید به صورت فردی با در نظر گرفتن خطر ترومبوز مکرر در مقابل خطر بالقوه خونریزی ارزیابی شود. بیماران اطفال کمتر از 2 سال با ترومبوز مرتبط با کاتتر: درمان با ریواروکسابان باید حداقل به مدت 1 ماه در کودکان کمتر از 2 سال مبتلا به ترومبوز مرتبط با کاتتر ادامه یابد. در صورت لزوم بالینی می توان درمان را تا 3 ماه تمدید کرد. فواید ادامه درمان بیش از یک ماه باید به صورت فردی با در نظر گرفتن خطر ترومبوز مکرر در مقابل خطر بالقوه خونریزی ارزیابی شود. ترومبوپروفیلاکسی در کودکان مبتلا به بیماری مادرزادی قلبی پس از روش فونتان جدول 3: دوز توصیه شده برای پیشگیری از ترومبو در کودکان مبتلا به بیماری قلبی مادرزادی فرم دوز وزن بدن دوز کل دوز روزانه * یک بار در روز † قرص ≥50 کیلوگرم 10 میلی گرم 10 میلی گرم * همه دوزها را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد زیرا قرار گرفتن در معرض روزانه با دوز 10 میلی گرم در بزرگسالان مطابقت دارد. † یک بار در روز: تقریبا 24 ساعت فاصله. 2 بار در روز: تقریبا 12 ساعت فاصله. تجویز در بیماران اطفال اثر غذایی: برای درمان VTE در کودکان، دوز باید همراه با غذا مصرف شود تا جذب افزایش یابد. برای ترومبوپروفیلاکسی پس از عمل فونتان، دوز را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. استفراغ یا تف کردن: اگر بیمار در عرض 30 دقیقه پس از دریافت دوز استفراغ یا تف کند، باید دوز جدید تجویز شود. با این حال، اگر بیمار بیش از 30 دقیقه پس از مصرف دوز استفراغ کرد، دوز نباید دوباره تجویز شود و دوز بعدی باید طبق برنامه مصرف شود. اگر بیمار به طور مکرر استفراغ کند یا دوز را تف کند، مراقب باید فوراً با پزشک کودک تماس بگیرد. قرص ها: قرص ریواروکسابان نباید به منظور تامین کسری از دوز قرص تقسیم شود. برای کودکانی که نمی توانند قرص های کامل 10، 15 یا 20 میلی گرمی را قورت دهند، باید از سوسپانسیون خوراکی ریواروکسابان استفاده شود. قرص ریواروکسابان 2.5 میلی گرم برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. استفاده در نارسایی کلیوی در بیماران اطفال بیماران 1 ساله یا بالاتر
• نارسایی خفیف کلیوی (eGFR: 50 تا ≤ 80 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع): نیازی به تنظیم دوز نیست.
• نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید (eGFR: <50 ml/min/1.73 m2): از مصرف خودداری کنید، زیرا اطلاعات بالینی محدودی در دسترس است. نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) را می توان با استفاده از فرمول به روز شده شوارتز انجام داد، eGFR (Schwartz) = (0.413 x ارتفاع بر حسب سانتی متر) / کراتینین سرم بر حسب میلی گرم در دسی لیتر، اگر کراتینین سرم (SCr) با روش کراتینین آنزیمی قابل اندازه گیری باشد. (IDMS). اگر SCr با روش‌های معمولی اندازه‌گیری شود که قابل ردیابی با IDMS نیستند (به عنوان مثال، واکنش سنتی Jaffé)، eGFR باید از فرمول اصلی شوارتز به دست آید: eGFR (mL/min/1.73 m2) = k * ارتفاع (cm)/SCr (mg/dL نسبت ثابت است). k = 0.55 در کودکان 1 سال تا 13 سال k = 0.55 در دختران > 13 و < 18 سال k = 0.7 در پسران > 13 و <18 سال بیماران کمتر از 1 سال عملکرد کلیه را با استفاده از کراتینین سرم تعیین کنید. از مصرف قرص ریواروکسابان در کودکان کمتر از 1 سال با نتایج کراتینین سرم بالای صدک 97.5 خودداری کنید، زیرا اطلاعات بالینی در دسترس نیست. جدول 4: مقادیر مرجع کراتینین سرم در بیماران اطفال کمتر از 1 سال سن 97.5 امین درصد کراتینین (mg/dL) 97.5 امین درصد کراتینین (μmol/L) هفته 2 0.52 46 هفته 3 0.44 0.44 40.7 ماه 24 هفته 33 ماه 3 0.34 30 ماه 4 به 6 0.34 30 ماه 7 به 9 0.34 30 ماه 10 به 12 0.36 32 2.3 تغییر به و از قرص ریواروکسابان تغییر از وارفارین به قرص ریواروکسابان - هنگام تعویض بیماران از وارفارین به قرص ریواروکسابان، به محض اینکه نسبت عادی بین المللی (INR) در بزرگسالان کمتر از 3 و در بیماران اطفال کمتر از 2.5 باشد، وارفارین را قطع کرده و قرص ریواروکسابان را شروع کنید تا از دوره های ضد انعقاد ناکافی جلوگیری شود. تغییر از قرص ریواروکسابان به وارفارین
• بزرگسالان: هیچ داده کارآزمایی بالینی برای هدایت بیماران در تبدیل قرص ریواروکسابان به وارفارین در دسترس نیست. قرص ریواروکسابان بر INR تأثیر می گذارد، بنابراین اندازه گیری INR انجام شده در طول مصرف همزمان با وارفارین ممکن است برای تعیین دوز مناسب وارفارین مفید نباشد. یک روش این است که مصرف قرص ریواروکسابان را قطع کنید و همزمان با مصرف دوز بعدی قرص ریواروکسابان، داروی ضد انعقاد تزریقی و وارفارین را شروع کنید.
• بیماران اطفال: برای اطمینان از ضد انعقاد کافی در طول انتقال از قرص ریواروکسابان به وارفارین، قرص ریواروکسابان را حداقل تا 2 روز پس از اولین دوز وارفارین ادامه دهید. پس از 2 روز مصرف همزمان، INR باید قبل از دوز برنامه ریزی شده بعدی قرص ریواروکسابان گرفته شود. توصیه می شود مصرف همزمان قرص ریواروکسابان و وارفارین تا زمانی که INR ≥ 2 شود ادامه یابد. پس از قطع مصرف قرص ریواروکسابان، آزمایش INR ممکن است 24 ساعت پس از آخرین دوز به طور قابل اعتماد انجام شود. تغییر از قرص ریواروکسابان به داروهای ضد انعقاد دیگر به غیر از وارفارین - برای بیماران بزرگسال و کودکانی که در حال حاضر از قرص ریواروکسابان استفاده می کنند و به یک ضد انعقاد با شروع سریع تبدیل می شوند، قرص ریواروکسابان را قطع کرده و اولین دوز ضد انعقاد دیگر (خوراکی یا تزریقی) را در زمانی که قرص ریواروکسابان مصرف می کردند، بدهید. تعاملات (7.4)]. تغییر از داروهای ضد انعقاد غیر از وارفارین به قرص ریواروکسابان - برای بیماران بزرگسال و کودکانی که در حال حاضر یک ضد انعقاد غیر از وارفارین دریافت می کنند، قرص ریواروکسابان را 0 تا 2 ساعت قبل از تجویز برنامه ریزی شده بعدی دارو (به عنوان مثال، هپارین با وزن مولکولی کم یا تجویز خوراکی ضد انعقاد غیر وارفارین و سایر داروهای ضد انعقاد خوراکی) شروع کنید. برای هپارین شکسته نشده که با انفوزیون مداوم تجویز می شود، انفوزیون را متوقف کنید و همزمان قرص ریواروکسابان را شروع کنید.

2.4 قطع برای جراحی و سایر مداخلات اگر برای کاهش خطر خونریزی با روش های جراحی یا سایر روش ها باید ضد انعقاد قطع شود، قرص ریواروکسابان باید حداقل 24 ساعت قبل از عمل قطع شود تا خطر خونریزی کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در تصمیم گیری در مورد اینکه آیا یک روش باید تا 24 ساعت پس از آخرین دوز قرص ریواروکسابان به تعویق بیفتد، افزایش خطر خونریزی باید با فوریت مداخله سنجیده شود. قرص ریواروکسابان باید پس از انجام جراحی یا سایر روش ها به محض ایجاد هموستاز کافی مجدداً شروع شود، توجه داشته باشید که زمان شروع اثر درمانی کوتاه است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اگر نمی توان داروی خوراکی را در حین یا بعد از مداخله جراحی مصرف کرد، تجویز یک ضد انعقاد تزریقی را در نظر بگیرید.

2.5 دوز فراموش شده بزرگسالان

• برای بیمارانی که 2.5 میلی گرم دو بار در روز دریافت می کنند: در صورت فراموشی یک دوز، بیمار باید یک دوز 2.5 میلی گرمی قرص ریواروکسابان را طبق توصیه در زمان برنامه ریزی شده بعدی مصرف کند.
• برای بیمارانی که 15 میلی گرم دو بار در روز دریافت می کنند: بیمار باید بلافاصله قرص ریواروکسابان را مصرف کند تا از مصرف 30 میلی گرمی قرص ریواروکسابان در روز اطمینان حاصل شود. دو قرص 15 میلی گرمی را می توان به طور همزمان مصرف کرد.
• برای بیمارانی که 20 میلی گرم، 15 میلی گرم یا 10 میلی گرم یک بار در روز دریافت می کنند: بیمار باید دوز فراموش شده قرص ریواروکسابان را فوراً مصرف کند. برای جبران دوز فراموش شده، دوز نباید در همان روز دو برابر شود. بیماران اطفال
• اگر قرص ریواروکسابان یک بار در روز مصرف شود، بیمار باید دوز فراموش شده را در اسرع وقت پس از مشاهده آن مصرف کند، اما فقط در همان روز. اگر این امکان وجود ندارد، بیمار باید دوز مصرفی را نادیده بگیرد و طبق تجویز دوز بعدی را ادامه دهد. بیمار نباید دو دوز مصرف کند تا دوز فراموش شده را جبران کند.
• اگر قرص ریواروکسابان دو بار در روز مصرف شود، بیمار باید دوز صبح فراموش شده را در اسرع وقت پس از مشاهده مصرف کند. ممکن است یک نوبت صبح فراموش شده همراه با دوز عصر مصرف شود. دوز فراموش شده عصر را فقط می توان در همان شب مصرف کرد.
• اگر قرص ریواروکسابان سه بار در روز مصرف شود، در صورت فراموشی یک نوبت، بیمار باید دوز فراموش شده را نادیده بگیرد و بدون جبران دوز فراموش شده، در زمان معمول به برنامه دوز معمولی برگردد. در روز بعد، بیمار باید به رژیم منظم خود ادامه دهد.

2.6 گزینه های تجویز برای بیماران بزرگسالی که قادر به بلع کامل قرص ها نیستند، قرص ریواروکسابان (همه قوت ها) ممکن است بلافاصله قبل از مصرف خرد شده و با سس سیب مخلوط شود و به صورت خوراکی تجویز شود. پس از تجویز قرص ریواروکسابان خرد شده 15 یا 20 میلی گرم، دوز باید بلافاصله بعد از غذا مصرف شود. تجویز همراه با غذا برای قرص های 2.5 یا 10 میلی گرمی لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تجویز قرص ریواروکسابان از طریق لوله بینی معده (NG) یا لوله تغذیه معده: پس از تایید قرار دادن لوله معده، قرص ریواروکسابان (همه قوت ها) را می توان خرد و در 50 میلی لیتر آب معلق کرد و از طریق یک لوله NG یا لوله تغذیه معده تجویز کرد. از آنجایی که جذب ریواروکسابان به محل انتشار دارو بستگی دارد، از مصرف قرص ریواروکسابان در دیستال معده خودداری کنید که می تواند منجر به کاهش جذب و در نتیجه کاهش مواجهه با دارو شود. پس از تجویز قرص ریواروکسابان خرد شده 15 یا 20 میلی گرم، دوز باید بلافاصله با تغذیه روده ای دنبال شود. پس از تجویز قرص های 2.5 یا 10 میلی گرمی نیازی به تغذیه روده ای نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص ریواروکسابان له شده (همه قوت ها) در آب و در سس سیب تا 4 ساعت پایدار است. یک مطالعه سازگاری آزمایشگاهی نشان داد که هیچ گونه جذب ریواروکسابان از سوسپانسیون آبی قرص ریواروکسابان خرد شده به لوله‌های بینی و معده سیلیکونی (NG) PVC وجود ندارد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطر خونریزی: قرص ریواروکسابان می تواند باعث خونریزی جدی و کشنده شود (5.2) خونریزی مرتبط با بارداری: از قرص ریواروکسابان با احتیاط در زنان باردار استفاده کنید زیرا احتمال خونریزی مامایی و/یا زایمان اورژانسی قلب وجود دارد (5). استفاده از قرص ریواروکسابان توصیه نمی شود (5.8) افزایش خطر ترومبوز در بیماران مبتلا به سندرم آنتی فسفولیپید مثبت سه گانه: استفاده از قرص ریواروکسابان توصیه نمی شود (5.10)

5.1 افزایش خطر رخدادهای ترومبوتیک پس از قطع زودرس قطع زودرس هر یک از داروهای ضد انعقاد خوراکی، از جمله قرص ریواروکسابان، در غیاب ضد انعقاد جایگزین کافی، خطر بروز حوادث ترومبوتیک را افزایش می دهد. افزایش نرخ سکته مغزی در طول انتقال از قرص ریواروکسابان به وارفارین در کارآزمایی‌های بالینی در بیماران فیبریلاسیون دهلیزی مشاهده شد. اگر قرص ریواروکسابان به دلیلی غیر از خونریزی پاتولوژیک یا تکمیل یک دوره درمانی قطع شود، پوشش آن را با یک ضد انعقاد دیگر در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4) و مطالعات بالینی (14.1) را ببینید.

5.2 خطر خونریزی قرص ریواروکسابان خطر خونریزی از جمله در هر اندامی را افزایش می دهد و می تواند باعث خونریزی جدی یا کشنده شود. در تصمیم گیری برای تجویز قرص ریواروکسابان برای بیمارانی که در معرض افزایش خطر خونریزی هستند، باید خطر حوادث ترومبوتیک را با خطر خونریزی سنجید. هر گونه علائم یا علائم از دست دادن خون را به سرعت ارزیابی کنید و نیاز به جایگزینی خون را در نظر بگیرید. مصرف قرص ریواروکسابان در بیماران مبتلا به خونریزی پاتولوژیک فعال قطع شود. نیمه عمر حذف نهایی ریواروکسابان 5 تا 9 ساعت در افراد سالم 20 تا 45 ساله است. مصرف همزمان سایر داروهایی که هموستاز را مختل می کنند، خطر خونریزی را افزایش می دهد. اینها شامل آسپرین، مهارکننده‌های پلاکتی P2Y 12، درمان ضد پلاکتی دوگانه، سایر عوامل ضد ترومبوتیک، درمان فیبرینولیتیک، داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]، مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین، و سروتونین‌بیتورین‌آپتاپین نوراپین. مصرف همزمان داروهایی که ترکیبی از P-gp و مهارکننده های قوی CYP3A شناخته می شوند، قرار گرفتن در معرض ریواروکسابان را افزایش می دهد و ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. خطر خونریزی در بیماران پزشکی حاد در معرض خطر خونریزی بیماران حاد پزشکی با شرایط زیر در معرض خطر خونریزی با استفاده از قرص ریواروکسابان برای پیشگیری اولیه VTE هستند: سابقه برونشکتازی، حفره ریوی، یا خونریزی ریوی، سرطان فعال (به عنوان مثال، تحت درمان حاد سرطان در بیمارستان)، زخم معده فعال در سه ماه قبل از درمان، سابقه خونریزی در سه ماه قبل از درمان، یا درمان ضد پلاکتی دوگانه. قرص های ریواروکسابان برای پیشگیری اولیه VTE در این بیماران بستری شده در بیمارستان با بیماری حاد با خطر بالای خونریزی استفاده نمی شود. معکوس کردن اثر ضد انعقادی یک عامل خاص برای معکوس کردن فعالیت ضد فاکتور Xa ریواروکسابان در دسترس نیست. به دلیل اتصال بالای پروتئین پلاسما، ریواروکسابان قابل دیالیز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. انتظار نمی رود پروتامین سولفات و ویتامین K بر فعالیت ضد انعقادی ریواروکسابان تأثیر بگذارند. استفاده از عوامل معکوس کننده پیش انعقاد، مانند کنسانتره کمپلکس پروترومبین (PCC)، کنسانتره کمپلکس پروترومبین فعال یا فاکتور نوترکیب VIIa، ممکن است در نظر گرفته شود، اما در مطالعات کارایی بالینی و ایمنی ارزیابی نشده است. نظارت بر اثر ضد انعقادی ریواروکسابان با استفاده از تست لخته شدن (PT، INR یا aPTT) یا فعالیت ضد فاکتور Xa (FXa) توصیه نمی شود.

5.3 بی حسی یا سوراخ شدن نخاعی/اپیدورال هنگامی که از بی حسی عصبی (بی حسی نخاعی/اپیدورال) یا پونکسیون نخاعی استفاده می شود، بیمارانی که برای پیشگیری از عوارض ترومبوآمبولیک با داروهای ضد انعقاد درمان می شوند در معرض خطر ابتلا به اپیدورال یا پارازیت ستون فقرات هستند که می تواند منجر به هماتومای طولانی مدت شود. . برای کاهش خطر بالقوه خونریزی مرتبط با مصرف همزمان قرص ریواروکسابان و بی‌حسی/بی‌دردی اپیدورال یا نخاعی یا پونکسیون نخاعی، مشخصات فارماکوکینتیک قرص ریواروکسابان را در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرار دادن یا برداشتن کاتتر اپیدورال یا پونکسیون کمری بهتر است زمانی انجام شود که اثر ضد انعقادی قرص ریواروکسابان کم باشد. با این حال، زمان دقیق برای رسیدن به یک اثر ضد انعقادی به اندازه کافی کم در هر بیمار مشخص نیست. یک کاتتر اپیدورال یا داخل نخاعی ساکن نباید قبل از سپری شدن حداقل 2 نیمه عمر (یعنی 18 ساعت در بیماران جوان 20 تا 45 سال و 26 ساعت در بیماران مسن 60 تا 76 سال) پس از آخرین تجویز قرص ریواروکسابان برداشته شود. دوز بعدی قرص ریواروکسابان نباید زودتر از 6 ساعت پس از برداشتن کاتتر تجویز شود. در صورت بروز سوراخ تروماتیک، مصرف قرص ریواروکسابان را 24 ساعت به تعویق بیندازید. اگر پزشک تصمیم به تجویز داروهای ضد انعقاد در زمینه بی‌حسی/بی‌دردی اپیدورال یا نخاعی یا پونکسیون کمری گرفت، برای تشخیص علائم یا نشانه‌های اختلال عصبی، مانند کمردرد خط میانی، نقص حسی و حرکتی (بی‌حسی، گزگز، یا ضعف در روده و اندام تحتانی)، مرتباً تحت نظر قرار دهید. به بیماران دستور دهید در صورت مشاهده هر یک از علائم یا نشانه های فوق فوراً گزارش دهند. اگر علائم یا نشانه های هماتوم نخاعی مشکوک باشد، تشخیص و درمان فوری از جمله رفع فشار طناب نخاعی را آغاز کنید، حتی اگر چنین درمانی از عواقب عصبی جلوگیری یا معکوس نکند.

5.4 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای به طور دوره ای عملکرد کلیه را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است ارزیابی کنید (به عنوان مثال، در شرایطی که عملکرد کلیه ممکن است کاهش یابد) و بر اساس آن درمان را تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. تنظیم دوز یا قطع قرص ریواروکسابان را در بیمارانی که در حین مصرف قرص ریواروکسابان دچار نارسایی حاد کلیوی می شوند، در نظر بگیرید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. درمان ترومبوز ورید عمقی (DVT)، آمبولی ریوی (PE) و کاهش خطر عود DVT و PE در بیماران با CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه، قرار گرفتن در معرض ریواروکسابان و اثرات فارماکودینامیک در مقایسه با بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی افزایش می یابد. داده های بالینی محدودی در بیماران با CrCl 15 تا <30 میلی لیتر در دقیقه وجود دارد. بنابراین، هر گونه علائم یا علائم از دست دادن خون را در این بیماران به دقت مشاهده و ارزیابی کنید. هیچ اطلاعات بالینی در بیماران با CrCl کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه (از جمله بیماران تحت دیالیز) وجود ندارد. بنابراین از مصرف قرص ریواروکسابان در این بیماران خودداری کنید. در بیمارانی که در حین درمان دچار نارسایی حاد کلیوی می شوند، مصرف قرص ریواروکسابان را قطع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. پیشگیری از ترومبوز ورید عمقی به دنبال جراحی تعویض مفصل ران یا زانو در بیماران با CrCl کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، قرار گرفتن در معرض ریواروکسابان و اثرات فارماکودینامیک در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کلیه افزایش می یابد. داده های بالینی محدودی در بیماران با CrCl 15 تا <30 میلی لیتر در دقیقه وجود دارد. بنابراین، هر گونه علائم یا علائم از دست دادن خون را در این بیماران به دقت مشاهده و ارزیابی کنید. هیچ اطلاعات بالینی در بیماران با CrCl کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه (از جمله بیماران تحت دیالیز) وجود ندارد. بنابراین از مصرف قرص ریواروکسابان در این بیماران خودداری کنید. در بیمارانی که در حین درمان دچار نارسایی حاد کلیوی می شوند، مصرف قرص ریواروکسابان را قطع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. پیشگیری از ترومبوآمبولی وریدی در بیماران پزشکی حاد در معرض خطر عوارض ترومبوآمبولی که در معرض خطر بالای خونریزی نیستند در بیماران با CrCl کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، قرار گرفتن در معرض ریواروکسابان و اثرات فارماکودینامیک در مقایسه با بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی افزایش یافته است. داده های بالینی محدودی در بیماران با CrCl 15 تا <30 میلی لیتر در دقیقه وجود دارد. بنابراین، هر گونه علائم یا علائم از دست دادن خون را در این بیماران به دقت مشاهده و ارزیابی کنید. هیچ اطلاعات بالینی در بیماران با CrCl کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه (از جمله بیماران تحت دیالیز) وجود ندارد. بنابراین از مصرف قرص ریواروکسابان در این بیماران خودداری کنید. در بیمارانی که در حین درمان دچار نارسایی حاد کلیوی می شوند، مصرف قرص ریواروکسابان را قطع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران اطفال اطلاعات بالینی محدودی در مورد بیماران کودکان 1 سال یا بیشتر با نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید (eGFR <50 ml/min/1.73 m2) وجود دارد. بنابراین از مصرف قرص ریواروکسابان در این بیماران خودداری کنید. هیچ داده بالینی در مورد کودکان زیر 1 سال با نتایج کراتینین سرم بالای 97.5 صدک وجود ندارد. بنابراین، از مصرف قرص ریواروکسابان در این بیماران خودداری کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.5 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ اطلاعات بالینی برای بیماران بزرگسال با نارسایی شدید کبدی در دسترس نیست. از مصرف قرص ریواروکسابان در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) و شدید (Child-Pugh C) یا هر بیماری کبدی مرتبط با انعقاد اجتناب کنید زیرا قرار گرفتن در معرض دارو و خطر خونریزی ممکن است افزایش یابد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعات بالینی در مورد کودکان مبتلا به نارسایی کبدی در دسترس نیست.

5.6 استفاده با مهارکننده‌های P-gp و قوی CYP3A یا محرک‌ها از مصرف همزمان قرص‌های ریواروکسابان با ترکیبی P-gp و مهارکننده‌های قوی CYP3A اجتناب کنید [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان قرص ریواروکسابان با داروهایی که ترکیبی از P-gp و القاکننده های قوی CYP3A شناخته می شوند خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

5.7 خطر خونریزی مرتبط با بارداری در زنان باردار، قرص ریواروکسابان تنها در صورتی باید استفاده شود که فواید احتمالی خطر احتمالی برای مادر و جنین را توجیه کند. دوز قرص ریواروکسابان در بارداری مطالعه نشده است. اثر ضد انعقادی قرص ریواروکسابان را نمی توان با آزمایشات آزمایشگاهی استاندارد کنترل کرد. هر علامت یا نشانه ای که حاکی از از دست دادن خون است (به عنوان مثال، کاهش هموگلوبین و/یا هماتوکریت، افت فشار خون، یا ناراحتی جنین) را به سرعت ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید).

5.8 بیماران با دریچه های مصنوعی قلب بر اساس مطالعه GALILEO، استفاده از قرص ریواروکسابان در بیمارانی که تعویض دریچه آئورت ترانس کاتتر (TAVR) داشته اند توصیه نمی شود، زیرا بیماران تصادفی شده با قرص ریواروکسابان، نرخ مرگ و میر و خونریزی بالاتری را در مقایسه با آنهایی که به طور تصادفی به رژیم ضد پلاست دریافت کرده اند، تجربه کردند. ایمنی و اثربخشی قرص ریواروکسابان در بیمارانی که سایر دریچه های مصنوعی قلب یا سایر روش های دریچه ای دارند مورد مطالعه قرار نگرفته است. مصرف قرص ریواروکسابان در بیمارانی که دریچه های مصنوعی قلب دارند توصیه نمی شود.

5.9 PE حاد در بیماران همودینامیکی ناپایدار یا بیمارانی که نیاز به ترومبولیز یا آمبولکتومی ریوی دارند شروع قرص ریواروکسابان به عنوان جایگزینی حاد برای هپارین شکسته نشده در بیماران مبتلا به آمبولی ریوی که با ناپایداری همودینامیک یا ممکن است آمبولی ریوی مراجعه کنند توصیه نمی شود.

5.10 افزایش خطر ترومبوز در بیماران مبتلا به سندرم آنتی فسفولیپید مثبت سه گانه ضد انعقاد خوراکی مستقیم اثر (DOACs)، از جمله قرص ریواروکسابان، برای استفاده در بیماران مبتلا به سندرم آنتی فسفولیپید سه گانه مثبت (APS) توصیه نمی شود. برای بیماران مبتلا به APS (به ویژه آنهایی که سه برابر مثبت هستند [مثبت ضد انعقاد لوپوس، آنتی‌کاردیولیپین، و آنتی‌بادی‌های ضد بتا ۲-گلیکوپروتئین I])، درمان با DOACs در مقایسه با درمان با آنتاگونیست ویتامین K با افزایش نرخ حوادث ترومبوتیک مکرر همراه است.

واکنش‌های جانبی مهم بالینی زیر نیز در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار گرفته‌اند: · افزایش خطر سکته مغزی پس از قطع در فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید] · خطر خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.4، 5.5، 5.6، 5.7 و وارماتوئید)دورال مراجعه کنید. هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)]

• شایع ترین واکنش نامطلوب (> 5%) در بیماران بالغ خونریزی بود (6.1)
• شایع ترین عوارض جانبی (> 10٪) در بیماران اطفال خونریزی، سرفه، استفراغ و گاستروانتریت بود (6.1). www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. در طول توسعه بالینی برای اندیکاسیون های تایید شده، 34947 بیمار بزرگسال در معرض قرص ریواروکسابان قرار گرفتند. خونریزی شایع ترین عوارض جانبی قرص ریواروکسابان، عوارض خونریزی بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای در کارآزمایی ROCKET AF، شایع ترین واکنش های جانبی مرتبط با قطع دائمی دارو، حوادث خونریزی بود، با نرخ بروز 4.3٪ برای قرص ریواروکسابان در مقابل 3.1٪ برای وارفارین. بروز قطع مصرف برای عوارض جانبی بدون خونریزی در هر دو گروه مشابه بود. جدول 5 تعداد بیمارانی را نشان می دهد که انواع مختلفی از حوادث خونریزی را در کارآزمایی ROCKET AF تجربه کرده اند. جدول 5: رویدادهای خونریزی در ROCKET AF* - در درمان پلاس 2 روز پارامتر قرص ریواروکسابان N = 7111 n (%/سال) وارفارین N = 7125 n (%/سال) قرص ریواروکسابان در مقابل. وارفارین HR (95٪ CI) خونریزی عمده † 395 (3.6) 386 (3.5) 1.04 (0.9، 1.2) خونریزی داخل جمجمه (ICH) ‡ 55 (0.5) 84 (0.7) 0.67 (0.93 § همورژیک، 0.47) (0.3) 58 (0.5) 0.63 (0.42، 0.96) سایر ICH 19 (0.2) 26 (0.2) 0.74 (0.41، 1.34) دستگاه گوارش (GI) ¶ 221 (2) 140 (1.2) #چربی، 1.2 (1.2) 27 (0.2) 55 (0.5) 0.5 (0.31، 0.79) ICH 24 (0.2) 42 (0.4) 0.58 (0.35، 0.96) غیر داخل جمجمه ای 3 (0) 13 (0.1) 0.23 (0.07، 0.82) اختصارات: HR = نسبت خطر، CI = فاصله اطمینان، CRNM = Clinically Relevant Non-Major. * وقایع خونریزی عمده در هر زیرمجموعه یک بار برای هر بیمار شمارش شد، اما بیماران ممکن است حوادث را در چندین زیرمجموعه سهیم کرده باشند. این وقایع در طول درمان یا طی 2 روز پس از قطع درمان رخ دادند. † به عنوان خونریزی آشکار بالینی مرتبط با کاهش هموگلوبین ≥2 گرم در دسی لیتر، تزریق ≥2 واحد گلبول قرمز پر شده یا خون کامل، خونریزی در یک محل بحرانی یا با نتیجه کشنده تعریف می شود. ‡ حوادث خونریزی داخل جمجمه ای شامل هماتوم داخل پارانشیمی، داخل بطنی، ساب دورال، ساب عنکبوتیه و/یا اپیدورال بود. § سکته هموراژیک در این جدول به طور خاص به هماتوم داخل پارانشیمی و/یا داخل بطنی غیر تروماتیک در بیماران تحت درمان به اضافه 2 روز اشاره دارد. ¶ حوادث خونریزی گوارشی شامل دستگاه گوارش فوقانی، دستگاه گوارش تحتانی و خونریزی مقعدی بود. # خونریزی کشنده، مرگ قضاوت شده با علت اصلی مرگ ناشی از خونریزی است. شکل 1 خطر رخدادهای خونریزی عمده را در زیر گروه های اصلی نشان می دهد. شکل 1: خطر رخدادهای خونریزی عمده بر اساس ویژگی های پایه در ROCKET AF – On Treatment Plus 2 Days توجه: شکل بالا اثرات زیر گروه‌های مختلفی را نشان می‌دهد که همگی ویژگی‌های پایه هستند و همگی از قبل مشخص شده بودند (وضعیت دیابت در زیرگروه از قبل مشخص نشده بود، اما معیاری برای امتیاز CHADS2 بود). محدودیت‌های اطمینان 95 درصدی که نشان داده شده‌اند، تعداد مقایسه‌های انجام شده را در نظر نمی‌گیرند، و همچنین تأثیر یک عامل خاص را پس از تعدیل برای همه عوامل دیگر منعکس نمی‌کنند. همگنی یا ناهمگنی ظاهری در بین گروه ها نباید بیش از حد تفسیر شود. درمان ترومبوز ورید عمقی (DVT) و/یا آمبولی ریوی (PE) مطالعات EINSTEIN DVT و EINSTEIN PE در تجزیه و تحلیل تلفیقی از مطالعات بالینی EINSTEIN DVT و EINSTEIN PE، شایع ترین واکنش های جانبی منجر به قطع دائمی دارو با عوارض خونریزی دهنده و خونریزی همراه با قرص einstein بود. میزان بروز آنتاگونیست K (VKA) به ترتیب 1.7% در مقابل 1.5% است. میانگین مدت درمان برای بیماران تحت درمان با ریواروکسابان 208 روز و برای بیماران تحت درمان با انوکساپارین/VKA 204 روز بود. جدول 6 تعداد بیمارانی را نشان می دهد که در تجزیه و تحلیل تلفیقی از مطالعات EINSTEIN DVT و EINSTEIN PE حوادث خونریزی عمده را تجربه می کنند. جدول 6: وقایع خونریزی* در تجزیه و تحلیل تلفیقی مطالعات EINSTEIN DVT و EINSTEIN PE قرصهای ریواروکسابان † N = 4130 n (%) Enoxaparin/ VKA † N = 4116 n (%) رویداد خونریزی عمده 40 (1) (1) 72 (18). (0.2) داخل جمجمه 2 (<0.1) 4 (<0.1) خونریزی غیر کشنده اندام بحرانی 10 (0.2) 29 (0.7) داخل جمجمه ‡ 3 (<0.1) 10 (0.2) خلفی صفاقی ‡ 1 (<0.1) ‡ 3 داخل چشمی. (<0.1) 2 (<0.1) داخل مفصلی ‡ 0 4 (<0.1) خونریزی غیرکشنده اندام غیر بحرانی § 27 (0.7) 37 (0.9) کاهش Hb ≥ 2g/dL 28 (0.7) 42 (1) ≥ بسته گلبول قرمز خون یا انتقال خون کامل 18 (0.4) 25 (0.6) خونریزی غیر عمده مربوط به بالینی 357 (8.6) 357 (8.7) هر خونریزی 1169 (28.3) 1153 (28) * رویداد خونریزی پس از تصادفی سازی و تا 2 روز پس از آخرین رخ داده است. دوز داروی مورد مطالعه اگرچه ممکن است یک بیمار 2 یا چند رویداد داشته باشد، بیمار فقط یک بار در یک دسته شمارش می شود. † برنامه درمانی در مطالعات EINSTEIN DVT و EINSTEIN PE: قرص ریواروکسابان 15 میلی گرم دو بار در روز به مدت 3 هفته و سپس 20 میلی گرم یک بار در روز. انوکساپارین/VKA [انوکساپارین: 1 میلی گرم/کیلوگرم دو بار در روز، VKA: دوزهای تیتر شده به صورت جداگانه برای دستیابی به INR هدف 2.5 (محدوده: 2 تا 3)] ‡ رویدادهای خونریزی عمده اورژانسی درمان با حداقل بیش از 2 نفر در هر گروه درمانی تلفیقی § خونریزی عمده که کشنده یا در یک اندام بحرانی نیست، اما منجر به کاهش Hb ≥ 2 گرم در دسی لیتر و/یا انتقال ≥2 واحد خون کامل و بازگشت مجدد در گلبول های قرمز خون کامل یا تشدید مجدد سلول های قرمز خون می شود. مطالعه انتخاب PE EINSTEIN در مطالعه بالینی EINSTEIN CHOICE، شایع ترین عوارض جانبی مرتبط با قطع دائمی دارو، حوادث خونریزی بود، با نرخ بروز 1% برای قرص ریواروکسابان 10 میلی گرم، 2% برای قرص ریواروکسابان 20 میلی گرم، و 1% برای اسید استیل سالیسیلیک (آسپرین) 100 میلی گرم. میانگین مدت درمان برای بیماران تحت درمان با قرص ریواروکسابان 10 میلی گرم 293 روز و برای بیماران تحت درمان با 100 میلی گرم آسپرین 286 روز بود. جدول 7 تعداد بیمارانی را که حوادث خونریزی را در مطالعه انتخاب EINSTEIN تجربه کرده اند نشان می دهد. جدول 7: وقایع خونریزی * در پارامتر انتخاب EINSTEIN قرص ریواروکسابان † 10 میلی گرم N=1127 n (%) استیل سالیسیلیک اسید (آسپرین) † 100 میلی گرم N=1131 n (%) رویداد خونریزی عمده 5 (0.4) 3 (1-1-1 مرگ کشنده) 0. خونریزی اندام بحرانی 2 (0.2) 1 (<0.1) خونریزی غیر کشنده اندام غیر بحرانی ‡ 3 (0.3) 1 (<0.1) خونریزی غیر عمده (CRNM) بالینی مرتبط § 22 (2) 20 (1.8) هر خونریزی 151 (13). 138 (12.2) * رویداد خونریزی بعد از اولین دوز و تا 2 روز پس از آخرین دوز داروی مورد مطالعه رخ داد. اگرچه ممکن است یک بیمار 2 یا چند رویداد داشته باشد، بیمار فقط یک بار در یک دسته شمارش می شود. † برنامه درمان: قرص ریواروکسابان 10 میلی گرم یک بار در روز یا آسپرین 100 میلی گرم یک بار در روز. ‡ خونریزی عمده که کشنده یا در یک اندام حیاتی نیست، اما منجر به کاهش هموگلوبین ≥ 2 گرم در دسی لیتر و/یا تزریق ≥2 واحد خون کامل یا گلبول های قرمز پر شده می شود. § خونریزی که از نظر بالینی آشکار بود، معیارهای خونریزی عمده را برآورده نمی کرد، اما با مداخله پزشکی، تماس برنامه ریزی نشده با پزشک، توقف موقت درمان، ناراحتی برای بیمار یا اختلال در فعالیت های روزمره همراه بود. در مطالعه EINSTEIN CHOICE، افزایش بروز خونریزی، از جمله خونریزی عمده و CRNM در گروه قرص های 20 میلی گرمی ریواروکسابان در مقایسه با گروه های قرص ریواروکسابان 10 میلی گرم یا آسپرین 100 میلی گرمی، افزایش یافت. پیشگیری از ترومبوز ورید عمقی به دنبال جراحی تعویض مفصل ران یا زانو در کارآزمایی‌های بالینی RECORD، میزان بروز کلی واکنش‌های نامطلوب منجر به قطع دائم درمان با قرص ریواروکسابان 3.7 درصد بود. میزان حوادث خونریزی عمده و هر رویداد خونریزی مشاهده شده در بیماران در آزمایشات بالینی RECORD در جدول 8 نشان داده شده است. جدول 8: وقایع خونریزی * در بیماران تحت عمل جراحی تعویض مفصل ران یا زانو ( ثبت 1 تا 3 ) قرص ریواروکسابان 10 میلی گرم انوکساپارین † کل بیماران تحت درمان N = 4487 n (%) N = 4524 n (%) N = 4524 n (%) رویداد خونریزی عمده 14 (0.1<) 0 خونریزی در اندام حیاتی 2 (<0.1) 3 (0.1) خونریزی که نیاز به عمل مجدد دارد 7 (0.2) 5 (0.1) خونریزی محل خارج از جراحی که نیاز به تزریق خون دارد بیش از 2 واحد خون کامل یا سلول های پر شده 4 (0.1) 1 (<0.1) هر رویداد خونریزی ‡ 261 (5.8) 251 (5.6) مطالعات جراحی هیپ N = 3281 n (%) N = 3298 n (%) N = 3298 n (%) رویداد خونریزی عمده 7 (0.1< خونریزی) 0 خونریزی در اندام حیاتی 1 (<0.1) 1 (<0.1) خونریزی که نیاز به عمل مجدد دارد 2 (0.1) 1 (<0.1) خونریزی محل خارج از جراحی که نیاز به تزریق بیش از 2 واحد خون کامل یا سلول‌های پرشده 3 (0.1) 1 (<0.1) هر رویداد خونریزی ‡ 201 (6.1) 191 (5.8) مطالعه جراحی زانو N = 1206 n (%) N = 1226 n (%) رویداد خونریزی عمده 7 (0.6) 6 (خون‌ریزی 0.5 به یک عضو کشنده) (0.1) 2 (0.2) خونریزی که نیاز به عمل مجدد دارد 5 (0.4) 4 (0.3) خونریزی محل خارج از جراحی که نیاز به تزریق بیش از 2 واحد خون کامل یا سلول های پر شده دارد 1 (0.1) 0 هر گونه خونریزی ‡ 60 (5) 60 (4.9) * حوادث خونریزی که هر زمانی پس از اولین دوز داروی مطالعه دوسوکور (که ممکن است قبل از تجویز داروی فعال بوده باشد) تا دو روز پس از آخرین دوز داروی مطالعه دوسوکور رخ دهد. بیماران ممکن است بیش از یک رویداد داشته باشند. † شامل دوره کنترل شده با دارونما برای RECORD 2، دوز انوکساپارین 40 میلی گرم یک بار در روز بود (رکورد 1 تا 3) ‡ شامل وقایع خونریزی عمده است. پیشگیری از ترومبوآمبولی وریدی در بیماران پزشکی حاد در معرض خطر عوارض ترومبوآمبولی که در معرض خطر بالای خونریزی نیستند در مطالعه MAGELLAN، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مرتبط با قطع دائم دارو، رویدادهای خونریزی بود. مواردی از خونریزی ریوی و خونریزی ریوی همراه با برونشکتازی مشاهده شد. بیماران مبتلا به برونشکتازی/ کاویتاسیون ریوی، سرطان فعال (یعنی تحت درمان حاد سرطان در بیمارستان)، درمان ضد پلاکتی دوگانه یا زخم معده فعال یا هر خونریزی در سه ماه گذشته، همگی خونریزی بیش از حد با قرص ریواروکسابان در مقایسه با انوکساپارین/دارونما ارائه شده از همه داده‌های MAGEL داشتند. بروز خونریزی منجر به قطع دارو 2.5% برای قرص ریواروکسابان در مقابل 1.4% برای انوکساپارین/دارونما بود. جدول 9 تعداد بیمارانی را نشان می دهد که انواع مختلفی از حوادث خونریزی را در مطالعه MAGELLAN تجربه کرده اند. جدول 9: رویدادهای خونریزی در MAGELLAN * مجموعه آنالیز ایمنی مطالعه - در درمان پلاس 2 روز مطالعه MAGELLAN ¶ قرص ریواروکسابان 10 میلی گرم N=3218 n (%) انوکساپارین 40 میلی گرم/دارونما N=3229 n (%) خونریزی عمده 22 (50.7) C22 (50.7) خونریزی 7 (0.2) 4 (0.1) خونریزی کشنده § 3 (<0.1) 1 (<0.1) رویدادهای خونریزی غیر عمده مربوط به بالینی (CRNM) 93 (2.9) 34 (1.1) * بیماران در معرض خطر بالای خونریزی (یعنی. برونشکتازی/ حفره ریوی، سرطان فعال، درمان ضد پلاکتی دوگانه یا زخم معده فعال یا هر خونریزی در سه ماه قبل از مطالعه حذف شدند. † وقایع خونریزی عمده در هر زیرمجموعه یک بار به ازای هر بیمار شمارش شد، اما بیماران ممکن است در چندین زیرمجموعه وقایع نقش داشته باشند. این وقایع در طول درمان یا طی 2 روز پس از قطع درمان رخ دادند. ‡ به عنوان خونریزی آشکار بالینی همراه با افت هموگلوبین ≥2 گرم در دسی لیتر، تزریق بیش از 2 واحد گلبول قرمز پر شده یا خون کامل، خونریزی در یک محل بحرانی یا با نتیجه کشنده تعریف می شود. § خونریزی کشنده، مرگ قطعی شده با علت اصلی مرگ ناشی از خونریزی است. ¶ بیماران یا قرص ریواروکسابان یا دارونما را یک بار در روز به مدت 4±35 روز با شروع بستری شدن در بیمارستان و ادامه ترخیص پس از بیمارستان دریافت کردند یا انوکساپارین یا دارونما را یک بار در روز به مدت 4±10 روز در بیمارستان دریافت کردند. کاهش خطر حوادث عمده قلبی عروقی در بیماران مبتلا به CAD در کارآزمایی COMPASS به طور کلی، شایع ترین عوارض جانبی مرتبط با قطع دائمی دارو، حوادث خونریزی بود، با نرخ بروز 2.7٪ برای قرص ریواروکسابان 2.5 میلی گرم دو بار در روز در مقابل 1.2٪ برای همه بیماران با 0 میلی گرم یک بار در روز تحت درمان با دارونما. بروز حوادث خونریزی مهم در جمعیت CAD و PAD در COMPASS مشابه بود. جدول 10 تعداد بیمارانی را نشان می دهد که انواع مختلفی از حوادث خونریزی عمده را در کارآزمایی COMPASS تجربه کرده اند. جدول 10: رویدادهای خونریزی عمده در COMPASS - در درمان پلاس 2 روز* پارامتر قرص ریواروکسابان † N=9134 (%/سال) دارونما † N=9107 (%/سال) قرص ریواروکسابان در مقابل. پلاسبو HR (95 % CI) اصلاح شده ISTH خونریزی عمده ‡ 263 (1.6) 144 (0.9) 1.8 (1.5، 2.3) - خونریزی داخل جمجمه ای (ICH) غیر داخل جمجمه 12 (<0.1) (<0.1) (<0.1) (<0.1) (<0.1) (<0.1) 6 (<0.1) 3 (<0.1) 5 (<0.1) 1.5 (0.6، 3.7) 2 (0.5، 8) 1.2 (0.4، 4) - خونریزی علامتی در اندام بحرانی (غیر کشنده) ICH (کشنده و غیر کشنده) 1.8 سکته مغزی هموراژیک (1.8) (0.1) 6 (<0.1) 43 (0.3) 21 (0.1) 13 (<0.1) 9 (<0.1) 1.4 (0.9، 2) 1.1 (0.6، 2) 1.4 (0.7، 2.8) 0.7 (0.2، 1.9) - خونریزی در ناحیه جراحی (بدون نیاز به جراحی) (<0.1) 6 (<0.1) 1.2 (0.4، 3.5) - خونریزی منجر به بستری شدن در بیمارستان (غیر کشنده، در اندام بحرانی نیست، نیازی به عمل مجدد ندارد) 188 (1.1) 91 (0.5) 2.1 (1.6، 2.7) خونریزی عمده GI 17.4 (0.7) (1.7، 3.4) * وقایع خونریزی عمده در هر زیرمجموعه یک بار برای هر بیمار شمارش شد، اما بیماران ممکن است حوادث را در چندین زیرمجموعه سهیم کرده باشند. این رویدادها در طول درمان یا طی 2 روز پس از توقف درمان در مجموعه تجزیه و تحلیل ایمنی در بیماران COMPASS رخ داده است. † برنامه درمانی: قرص ریواروکسابان 2.5 میلی گرم دو بار در روز یا دارونما. همه بیماران درمان پس زمینه با آسپرین 100 میلی گرم یک بار در روز دریافت کردند. ‡ به عنوان i) خونریزی کشنده، یا ii) خونریزی علامت دار در یک ناحیه یا اندام بحرانی، مانند داخل مفصلی، داخل عضلانی با سندرم کمپارتمان، داخل نخاعی، داخل جمجمه ای، داخل چشمی، تنفسی، پریکارد، کبد، پانکراس، خلف صفاق یا غده فوق کلیوی تعریف می شود. یا iii) خونریزی در محل جراحی که نیاز به عمل مجدد دارد، یا iv) خونریزی منجر به بستری شدن در بیمارستان. CI: فاصله اطمینان؛ HR: نسبت خطر؛ ISTH: انجمن بین المللی ترومبوز و کاهش هموستاز خطر رویدادهای عروقی ترومبوتیک عمده در بیماران مبتلا به بیماری شریان محیطی (PAD)، شامل بیماران پس از عروق خونی اندام تحتانی به دلیل علائم PAD بروز زودرس قطع دائمی mg2 به دلیل خونریزی قرص 2 بار در روز. دارونما در درمان پس زمینه با آسپرین 100 میلی گرم یک بار در روز در VOYAGER به ترتیب 4.1% در مقابل 1.6% و در COMPASS PAD 2.7% در مقابل 1.3% بود. جدول 11 تعداد بیمارانی را نشان می دهد که انواع مختلفی از حوادث خونریزی عمده TIMI (ترومبولیز در انفارکتوس میوکارد) را در کارآزمایی VOYAGER تجربه کرده اند. شایع ترین محل خونریزی دستگاه گوارش بود. جدول 11: رویدادهای خونریزی عمده* در VOYAGER-On Treatment Plus 2 روزه قرص ریواروکسابان † N=3256 دارونما † N=3248 قرص ریواروکسابان در مقابل. پلاسبو HR (95 % CI) پارامتر n (%) نرخ رویداد %/سال n (%) میزان رویداد %/سال خونریزی عمده TIMI (CABG/non-CABG) 62 (1.9) 0.96 44 (1.4) 0.67 1.4 (1، 2.1) (1، 2.1) (2.0) (0.092) کشنده (0.092) 0.09 1 (0.3، 3.2) خونریزی داخل جمجمه 13 (0.4) 0.2 17 (0.5) 0.26 0.8 (0.4، 1.6) علائم بالینی آشکار خونریزی همراه با افت هموگلوبین ≥5 در ≥5 g/dL قطره هموگلوبین (1.4) 0.71 24 (0.7) 0.36 1.9 (1.2، 3.2) * وقایع خونریزی عمده در هر زیرمجموعه یک بار برای هر بیمار شمارش شد، اما بیماران ممکن است رویدادها را در چندین زیررده داشته باشند. † برنامه درمانی: قرص ریواروکسابان 2.5 میلی گرم دو بار در روز یا دارونما. همه بیماران درمان پس زمینه با آسپرین 100 میلی گرم یک بار در روز دریافت کردند. CABG: پیوند بای پس عروق کرونر. CI: فاصله اطمینان؛ منابع انسانی: نسبت خطر؛ TIMI: ترومبولیز در معیارهای خونریزی انفارکتوس میوکارد سایر واکنش‌های جانبی واکنش‌های جانبی غیرهموراژیک گزارش شده در ≥1٪ از بیماران تحت درمان با قرص ریواروکسابان در مطالعات EINSTEIN DVT و EINSTEIN PE در جدول 12 نشان داده شده است. جدول 12: سایر عوارض جانبی * گزارش شده توسط ≥1٪ از بیماران تحت درمان با قرص Rivaroxaban در EINSTEIN DVT و EINSTEIN PE مطالعات سیستم بدن واکنش نامطلوب EINSTEIN DVT مطالعه قرص Rivaroxaban 20 میلی گرم N=1718 n (%) 1KAintestinal=7% اختلالات درد شکم 46 (2.7) 25 (1.5) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 24 (1.4) 15 (0.9) اسکلتی عضلانی و اختلالات بافت همبند کمر درد 50 (2.9) 31 (1.8) اسپاسم عضلانی 23 (1.3) 13 (0.8) اختلالات سیستم عصبی سرگیجه 38 (2.2) 22 (1.3) اختلالات روانپزشکی اضطراب 24 (1.4) 11 (2.0) 11 (2.0) افسردگی (0.6) بی خوابی 28 (1.6) 18 (1.1) EINSTEIN PE مطالعه ریواروکسابان 20 میلی گرم N = 2412 n (%) Enoxaparin / VKA N = 2405 n (%) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی خارش 53 (2.2) 27 (1.1) * واکنش با خطر نسبی > 1.5 برای قرص ریواروکسابان در مقابل واکنش های جانبی غیر خونریزی دهنده گزارش شده در ≥1٪ از بیماران تحت درمان با قرص ریواروکسابان در مطالعات RECORD 1 تا 3 در جدول 13 نشان داده شده است. جدول 13: سایر واکنش‌های نامطلوب دارویی * گزارش شده توسط ≥1٪ از بیماران تحت درمان با قرص ریواروکسابان در مطالعات ثبت 1 تا 3 سیستم بدن واکنش نامطلوب قرص ریواروکسابان 10 میلی گرم N = 4487 n (%) انوکساپارین † N = N = 4524 در ترشحات و فرآیندهای ترشحی 125 (2.8) 89 (2) اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند درد در اندام 74 (1.7) 55 (1.2) اسپاسم عضلانی 52 (1.2) 32 (0.7) اختلالات سیستم عصبی سنکوپ 55 (1.2) 32 (0.7) اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی خارش 96 (2.1) 79 (1.8) تاول 63 (1.4) 40 (0.9) * واکنش نامطلوب ممکن است هر زمان بعد از اولین دوز دارو تا دو روز قبل از تجویز داروی فعال رخ داده باشد، که ممکن است دو روز قبل از مصرف داروی فعال بوده باشد. آخرین دوز داروی مطالعه دوسوکور † شامل دوره کنترل شده با پلاسبو از RECORD 2، دوز انوکساپارین 40 میلی گرم یک بار در روز بود (رکورد 1 تا 3) بیماران اطفال درمان ترومبوآمبولی وریدی و کاهش خطر ترومبوآمبولی مکرر وریدی در بیماران اطفال ارزیابی ایمنی بر اساس داده‌های حاصل از تولد EINSTEIN در بیماران EINSTEIN کمتر از مطالعه است. 18 سال سن. بیماران 2:1 برای دریافت دوزهای تنظیم شده با وزن بدن از قرص های ریواروکسابان یا مقایسه کننده (هپارین شکسته نشده، هپارین با وزن مولکولی کم، فونداپارینکس یا VKA) تصادفی شدند. قطع مصرف به دلیل حوادث خونریزی در 6 بیمار (1.8%) در گروه قرص ریواروکسابان و 3 بیمار (1.9%) در گروه مقایسه رخ داد. جدول 14 تعداد بیمارانی را که حوادث خونریزی را در مطالعه EINSTEIN Junior تجربه کرده اند نشان می دهد. در بیماران مونثی که قاعدگی را تجربه کرده بودند، در سنین 12 تا <18 سال، منوراژی در 23 بیمار (27%) زن در گروه قرص ریواروکسابان و 5 بیمار (10%) زن در گروه مقایسه رخ داد. جدول 14: رویدادهای خونریزی در EINSTEIN Junior Study - مجموعه آنالیز ایمنی - دوره درمان اصلی* پارامتر قرص Rivaroxaban † N=329 n (%) گروه مقایسه ‡ N=162 n (%) خونریزی عمده § 0 2 (1.2) خونریزی بالینی (3.1) غیر مرتبط بالینی (0.1) خونریزی ساده 113 (34.3) 44 (27.2) هر گونه خونریزی 119 (36.2) 45 (27.8) * این حوادث پس از تصادفی سازی تا 3 ماه از درمان (1 ماه) رخ داده است. برای بیماران کمتر از 2 سال مبتلا به VTE مرتبط با کاتتر ورید مرکزی (CVC-VTE). بیماران ممکن است بیش از یک رویداد داشته باشند. † برنامه درمان: دوزهای تنظیم شده با وزن بدن قرص ریواروکسابان. تصادفی 2:1 (قرص ریواروکسابان: مقایسه کننده). ‡ هپارین شکسته نشده (UFH)، هپارین با وزن مولکولی کم (LMWH)، فونداپارینوکس یا VKA. § به عنوان خونریزی آشکار بالینی مرتبط با کاهش هموگلوبین ≥2 گرم در دسی لیتر، تزریق بیش از 2 واحد گلبول قرمز پر شده یا خون کامل، خونریزی در یک محل بحرانی یا با نتیجه کشنده تعریف می شود. ¶ به عنوان خونریزی آشکار بالینی تعریف می شود که معیارهای خونریزی عمده را برآورده نمی کند، اما با مداخله پزشکی، تماس برنامه ریزی نشده با پزشک، توقف موقت درمان، ناراحتی برای بیمار یا اختلال در فعالیت های روزمره همراه است. عوارض جانبی بدون خونریزی گزارش شده در ≥5% از بیماران تحت درمان با ریواروکسابان در جدول 15 نشان داده شده است. جدول 15: سایر عوارض جانبی* گزارش شده در بیماران تحت درمان با قرص ریواروکسابان با ≥5% در مطالعه جوان انیشتین واکنش نامطلوب قرص ریواروکسابان N=329 n (%) گروه مقایسه کننده N=162 n (%) درد در اندام 23 (7) 7 (7) 7 (7) (74). (4.3) * واکنش نامطلوب با خطر نسبی > 1.5 برای قرص ریواروکسابان در مقابل مقایسه کننده. † اصطلاحات زیر ترکیب شدند: خستگی، آستنی. یک واکنش جانبی مرتبط بالینی در بیماران تحت درمان با قرص ریواروکسابان، استفراغ بود (10.6٪ در گروه قرص ریواروکسابان در مقابل 8٪ در گروه مقایسه کننده). ترومبوپروفیلاکسی در کودکان مبتلا به بیماری قلبی مادرزادی (CHD) پس از عمل فونتان داده های زیر بر اساس بخش B مطالعه UNIVERSE است که برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی قرص ریواروکسابان برای ترومبوپروفیلاکسی در 98 کودک مبتلا به CHD پس از مطالعه فونتان طراحی شده است. بیماران در بخش B به صورت تصادفی 2:1 برای دریافت دوزهای تنظیم شده با وزن بدن قرص ریواروکسابان یا آسپرین (تقریباً 5 میلی گرم بر کیلوگرم) قرار گرفتند. قطع مصرف به دلیل خونریزی در 1 بیمار (6/1%) در گروه قرص ریواروکسابان و هیچ بیمار در گروه آسپرین رخ نداد. جدول 16 تعداد بیمارانی را که حوادث خونریزی را در مطالعه UNIVERSE تجربه کرده اند نشان می دهد. جدول 16: رویدادهای خونریزی در مطالعه UNIVERSE - مجموعه آنالیز ایمنی - در درمان به علاوه 2 روز پارامتر قرص ریواروکسابان * N=64 n (%) آسپرین * N=34 n (%) خونریزی عمده † 1 (1.6) 0 اپیستاکسی منجر به انتقال خون 1 (1. 4 (6.3) 3 (8.8) خونریزی جزئی 21 (32.8) 12 (35.3) هر خونریزی 23 (35.9) 14 (41.2) * برنامه درمانی: دوزهای تنظیم شده با وزن بدن قرص ریواروکسابان یا آسپرین (تقریباً 5 میلی گرم بر کیلوگرم)؛ تصادفی 2:1 (قرص ریواروکسابان: آسپرین). † به عنوان خونریزی آشکار بالینی مرتبط با کاهش هموگلوبین ≥2 گرم در دسی لیتر، انتقال خون معادل ≥2 واحد گلبول قرمز پر شده یا خون کامل، خونریزی در یک محل بحرانی یا با نتیجه کشنده تعریف می شود. § به عنوان خونریزی آشکار بالینی تعریف می شود که معیارهای خونریزی عمده را برآورده نمی کند، اما با مداخله پزشکی، تماس برنامه ریزی نشده با پزشک، توقف موقت درمان، ناراحتی برای بیمار یا اختلال در فعالیت های روزمره همراه است. عوارض جانبی بدون خونریزی گزارش شده در ≥5% از بیماران تحت درمان با قرص ریواروکسابان در جدول 17 نشان داده شده است. جدول 17: سایر عوارض جانبی* گزارش شده توسط ≥ 5% از بیماران تحت درمان با قرص ریواروکسابان در مطالعه UNIVERSE (قسمت B) عوارض جانبی قرص ریواروکسابان N=64 n (%) آسپرین N=34 (%) سرفه 10 (15.6) 3 (8.8) (8.8) استفراغ (8.8) گاستروانتریت † 8 (12.5) 1 (2.9) راش † 6 (9.4) 2 (5.9) * واکنش نامطلوب با خطر نسبی > 1.5 برای قرص ریواروکسابان در مقابل آسپرین. † اصطلاحات زیر ترکیب شدند: گاستروانتریت: گاستروانتریت، گاستروانتریت راش ویروسی: راش، راش ماکولو-پاپولار، بثورات ویروسی rivaroxaban-fig-1 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول مصرف پس از تایید قرص ریواروکسابان شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: آگرانولوسیتوز، ترومبوسیتوپنی اختلالات کبدی صفراوی: یرقان، کلستاز، هپاتیت (از جمله آسیب سلول های کبدی) اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت مفرط، واکنش آنافیلاکتیک، شوک آنافیلاکتیک، آنژیوادم اختلالات سیستم عصبی: همی پارزی اختلالات کلیوی: نفروپاتی مرتبط با ضد انعقاد اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: پنومونی ائوزینوفیلیک اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: سندرم استیونز-جانسون، واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) آسیب، مسمومیت و عوارض رویه: پارگی بدون تروما طحال

نارسایی کلیوی: اجتناب کنید یا دوز را تنظیم کنید (8.6) اختلال کبدی: از مصرف در نارسایی کبدی Child-Pugh B و C یا بیماری کبدی مرتبط با انعقاد خودداری کنید (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات محدود موجود در مورد قرص ریواروکسابان در زنان باردار برای اطلاع از خطرات ناشی از مصرف دارو در مورد پیامدهای رشد نامطلوب کافی نیست. قرص ریواروکسابان را با احتیاط در بیماران باردار به دلیل احتمال خونریزی مرتبط با بارداری و/یا زایمان اورژانسی مصرف کنید. اثر ضد انعقادی قرص ریواروکسابان را نمی توان به طور قابل اعتمادی با آزمایش های آزمایشگاهی استاندارد کنترل کرد. هنگام تجویز قرص ریواروکسابان برای یک زن باردار، مزایا و خطرات قرص ریواروکسابان برای مادر و خطرات احتمالی برای جنین را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.7) مراجعه کنید]. پیامدهای نامطلوب در بارداری بدون توجه به سلامت مادر یا استفاده از داروها رخ می دهد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری حاملگی یک عامل خطر برای ترومبوآمبولی وریدی است و این خطر در زنان مبتلا به ترومبوفیلی ارثی یا اکتسابی افزایش می‌یابد. زنان باردار مبتلا به بیماری ترومبوآمبولیک در معرض افزایش خطر عوارض مادری از جمله پره اکلامپسی هستند. بیماری ترومبوآمبولیک مادر خطر محدودیت رشد داخل رحمی، جدا شدن جفت و از دست دادن بارداری زودرس و دیررس را افزایش می دهد. عوارض جانبی جنین/نوزاد بر اساس فعالیت فارماکولوژیک مهارکننده های فاکتور Xa و پتانسیل عبور از جفت، خونریزی ممکن است در هر نقطه از جنین و/یا نوزاد رخ دهد. زایمان یا زایمان همه بیماران دریافت کننده داروهای ضد انعقاد، از جمله زنان باردار، در معرض خطر خونریزی هستند و این خطر ممکن است در حین زایمان یا زایمان افزایش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. هنگام در نظر گرفتن استفاده از قرص ریواروکسابان در این تنظیم، خطر خونریزی باید با خطر حوادث ترومبوتیک متعادل شود. داده های انسانی هیچ مطالعه کافی یا کنترل شده کافی در مورد قرص ریواروکسابان در زنان باردار وجود ندارد و دوز مصرفی برای زنان باردار ثابت نشده است. تجربه پس از بازاریابی در حال حاضر برای تعیین خطر مرتبط با ریواروکسابان برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. در یک مدل پرفیوژن جفت در شرایط آزمایشگاهی، ریواروکسابان غیر متصل به سرعت در سراسر جفت انسان منتقل شد. Animal Data Rivaroxaban از جفت در حیوانات عبور می کند. ریواروکسابان سمیت جنینی را افزایش داد (افزایش جذب، کاهش تعداد جنین های زنده و کاهش وزن بدن جنین) هنگامی که خرگوش های باردار دوزهای خوراکی بیش از 10 میلی گرم بر کیلوگرم ریواروکسابان در طول دوره اندامزایی داده شدند. این دوز بر اساس مقایسه AUC در بالاترین دوز توصیه شده 20 میلی گرم در روز، حدود 4 برابر مواجهه انسان با داروی بدون پیوند است. وزن بدن جنین هنگامی که موش های باردار دوزهای خوراکی 120 میلی گرم بر کیلوگرم در طول دوره اندام زایی داده شدند کاهش یافت. این دوز مربوط به حدود 14 برابر مواجهه انسان با داروی بدون پیوند است. در موش‌ها، خونریزی مادری حین زایمان و مرگ مادر و جنین با دوز 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم ریواروکسابان (حدود 6 برابر حداکثر مواجهه انسان با داروی بدون پیوند در دوز انسانی 20 میلی‌گرم در روز) رخ داد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی ریواروکسابان در شیر انسان شناسایی شده است. اطلاعات کافی برای تعیین اثرات ریواروکسابان بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. ریواروکسابان و/یا متابولیت های آن در شیر موش ها وجود داشت. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص ریواروکسابان و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرده از قرص ریواروکسابان یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود (به داده ها مراجعه کنید). داده‌های حیوانی پس از تجویز خوراکی 3 میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم ماده رادیواکتیو [14C]-rivaroxaban به موش‌های شیرده بین روزهای 8 تا 10 پس از زایمان، غلظت کل رادیواکتیویته در نمونه‌های شیر جمع‌آوری‌شده تا 32 ساعت پس از دوز تعیین شد. مقدار تخمین زده شده رادیواکتیویته دفع شده با شیر ظرف 32 ساعت پس از تجویز 2.1 درصد دوز مادر بود.

8.3 زنان و مردان دارای پتانسیل باروری زنان دارای پتانسیل باروری که نیاز به ضد انعقاد دارند باید برنامه ریزی بارداری را با پزشک خود در میان بگذارند. خطر خونریزی رحمی قابل توجه بالینی، که به طور بالقوه نیاز به مداخلات جراحی زنان دارد، که با داروهای ضد انعقاد خوراکی از جمله قرص ریواروکسابان شناسایی شده است، باید در زنان دارای پتانسیل باروری و آنهایی که خونریزی غیرطبیعی رحمی دارند، ارزیابی شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص ریواروکسابان در بیماران اطفال از بدو تولد تا کمتر از 18 سال برای درمان VTE و کاهش خطر VTE مکرر ثابت شده است. استفاده از قرص‌های ریواروکسابان در این گروه‌های سنی با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و کنترل‌شده روی قرص‌های ریواروکسابان در بزرگسالان با داده‌های فارماکوکینتیک، ایمنی و اثربخشی اضافی از یک مطالعه تصادفی چند مرکزی، آینده‌نگر، برچسب باز، کنترل‌شده فعال در 500 بیمار کودک از بدو تولد تا سن کمتر از 18 سال پشتیبانی می‌شود. قرص ریواروکسابان مورد مطالعه قرار نگرفت و بنابراین نمی توان دوز را به طور قابل اعتماد در کودکان کمتر از 6 ماه که کمتر از 37 هفته حاملگی در بدو تولد داشتند، تعیین کرد یا توصیه کرد. کمتر از 10 روز تغذیه خوراکی داشته یا وزن بدن کمتر از 2.6 کیلوگرم داشته است [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.8) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی قرص ریواروکسابان برای استفاده در کودکان 2 سال و بالاتر مبتلا به بیماری مادرزادی قلبی که تحت عمل فونتان قرار گرفته اند، ثابت شده است. استفاده از قرص‌های ریواروکسابان در این گروه‌های سنی با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و کنترل‌شده روی قرص‌های ریواروکسابان در بزرگسالان با داده‌های اضافی از یک مطالعه چند مرکزی، آینده‌نگر، برچسب باز و کنترل‌شده فعال در 112 بیمار اطفال برای ارزیابی خواص فارماکوکینتیک تک‌دوز و چند دوز قرص‌های ریواروکسابان و ایمن‌سازی قرص‌های ریواروکسابان و ایمن‌اکسی‌آکسی حمایت می‌شود. قرص ها در صورت استفاده برای ترومبوپروفیلاکسی به مدت 12 ماه در کودکان با فیزیولوژی بطن تک بطنی که روش فونتان را انجام داده اند [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.2)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.9)]. مطالعات بالینی که داده‌های ایمنی، اثربخشی، فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک را ارزیابی کرده‌اند، استفاده از قرص‌های 10 میلی‌گرمی، 15 میلی‌گرم و 20 میلی‌گرم ریواروکسابان را در بیماران اطفال تأیید می‌کنند. برای قرص‌های 2.5 میلی‌گرمی ریواروکسابان، هیچ اطلاعات ایمنی، اثربخشی، فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک برای حمایت از استفاده در بیماران اطفال وجود ندارد. بنابراین مصرف قرص ریواروکسابان قرص 2.5 میلی گرمی در بیماران اطفال توصیه نمی شود. اگرچه همه عوارض جانبی شناسایی شده در جمعیت بزرگسال در کارآزمایی‌های بالینی کودکان و نوجوانان مشاهده نشده است، هشدارها و اقدامات احتیاطی مشابه برای بزرگسالان باید برای کودکان و نوجوانان در نظر گرفته شود.

8.5 استفاده در سالمندان از مجموع تعداد بیماران بزرگسال در کارآزمایی‌های بالینی برای اندیکاسیون‌های تایید شده قرص ریواروکسابان (N=64943 بیمار)، 64 درصد 65 سال و بالاتر و 27 درصد 75 سال و بالاتر بودند. در کارآزمایی‌های بالینی، اثربخشی قرص‌های ریواروکسابان در افراد مسن (65 سال یا بالاتر) مشابه با اثربخشی در بیماران کمتر از 65 سال بود. هم نرخ رخداد ترومبوتیک و هم خونریزی در این بیماران مسن تر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

8.6 اختلال کلیوی در مطالعات فارماکوکینتیک، در مقایسه با افراد بالغ سالم با کلیرانس کراتینین طبیعی، قرار گرفتن در معرض ریواروکسابان تقریباً 44 تا 64 درصد در افراد بالغ با نارسایی کلیوی افزایش یافت. افزایش در اثرات فارماکودینامیک نیز مشاهده شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای مبتلا به بیماری مزمن کلیه که دیالیز نمی شوند در کارآزمایی ROCKET AF، به بیماران با CrCl 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه قرص ریواروکسابان 15 میلی گرم یک بار در روز تجویز شد که منجر به غلظت سرمی ریواروکسابان و نتایج بالینی ریواروکسابان با عملکرد بالینی مشابه با قرص ریواروکسابان شد. 20 میلی گرم یک بار در روز. بیماران با CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه مورد مطالعه قرار نگرفتند، اما انتظار می رود که تجویز قرص ریواروکسابان 15 میلی گرم یک بار در روز منجر به غلظت سرمی ریواروکسابان مشابه غلظت سرمی ریواروکسابان در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی تحت دیالیز مطالعات اثربخشی و ایمنی بالینی با قرص ریواروکسابان بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) را برای دیالیز ثبت نام نکردند. در بیماران مبتلا به ESRD که تحت همودیالیز متناوب قرار می گیرند، تجویز قرص ریواروکسابان 15 میلی گرم یک بار در روز منجر به غلظت ریواروکسابان و فعالیت فارماکودینامیک مشابه آنچه در مطالعه ROCKET AF مشاهده شد [به فارماکولوژی بالینی (12.2، 12.3) مراجعه کنید]. مشخص نیست که آیا این غلظت ها منجر به کاهش سکته مغزی و خطر خونریزی مشابه در بیماران مبتلا به ESRD تحت دیالیز می شود یا خیر که در ROCKET AF مشاهده شد. درمان DVT و/یا پلی اتیلن و کاهش خطر عود DVT و/یا PE در کارآزمایی های انیشتین، بیماران با مقادیر CrCl کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه در غربالگری از مطالعات حذف شدند، اما انتظار می رود که تجویز قرص ریواروکسابان منجر به غلظت سرمی بیماران مبتلا به ریواروکسابانر C مجدد شود 30 تا <50 میلی لیتر در دقیقه) [به کلینیکی مراجعه کنید فارماکولوژی (12.3)]. هر گونه علائم یا علائم از دست دادن خون را در بیماران با CrCl 15 تا <30 میلی لیتر در دقیقه به دقت مشاهده کنید و فوراً ارزیابی کنید. از مصرف قرص ریواروکسابان در بیماران با CrCl <15 خودداری کنید. پیشگیری از DVT پس از جراحی تعویض مفصل ران یا زانو تجزیه و تحلیل ترکیبی مطالعات اثربخشی بالینی RECORD 1 تا 3 افزایش خطر خونریزی را برای بیماران با CrCl 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه نشان نداد و افزایش احتمالی ترومبوآمبولی وریدی کل را در این جمعیت گزارش کرد. در کارآزمایی رکورد 1 تا 3، بیمارانی که مقادیر CrCl کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه در غربالگری داشتند، از مطالعات حذف شدند، اما انتظار می رود که تجویز قرص ریواروکسابان 10 میلی گرم یک بار در روز منجر به غلظت سرمی ریواروکسابان مشابه غلظت سرمی ریواروکسابان در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط شود (CrCl 30 mL/min <5) (12.3)]. هر گونه علائم یا علائم از دست دادن خون را در بیماران با CrCl 15 تا <30 میلی لیتر در دقیقه به دقت مشاهده کنید و به سرعت ارزیابی کنید. از مصرف قرص ریواروکسابان در بیماران با CrCl کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه خودداری کنید. پیشگیری از ترومبوآمبولی وریدی در بیماران پزشکی حاد در معرض خطر عوارض ترومبوآمبولی که در معرض خطر بالای خونریزی نیستند بیماران با مقادیر CrCl کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه در غربالگری از مطالعه MAGELLAN حذف شدند. در بیماران با CrCl کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، انتظار می رود دوز قرص ریواروکسابان 10 میلی گرم یک بار در روز منجر به غلظت سرمی ریواروکسابان مشابه با بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(CrCl 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه) شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. هر گونه علائم یا علائم از دست دادن خون را در بیماران با CrCl 15 تا <30 میلی لیتر در دقیقه به دقت مشاهده کنید و به سرعت ارزیابی کنید. از مصرف قرص ریواروکسابان در بیماران با CrCl کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه خودداری کنید. کاهش خطر حوادث عمده قلبی عروقی در بیماران مبتلا به CAD و کاهش خطر رویدادهای عروقی ترومبوتیک عمده در بیماران مبتلا به PAD، از جمله بیماران پس از بازسازی عروقی اخیر اندام تحتانی به دلیل علائم PAD بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی که تحت غربالگری بیماران دیالیزی نبودند. از COMPASS و VOYAGER حذف شده اند، داده های محدودی هستند برای بیماران با CrCl 15 تا 30 میلی لیتر در دقیقه در دسترس است. در بیماران با CrCl کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه، دوز 2.5 میلی گرم قرص ریواروکسابان دو بار در روز انتظار می رود که مواجهه ای مشابه با بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(CrCl 30 تا <50 میلی لیتر در دقیقه) داشته باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ایمنی آنها با کارایی مشابه بود. بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی تحت دیالیز هیچ داده ای از پیامد بالینی برای استفاده از قرص ریواروکسابان همراه با آسپرین در بیماران مبتلا به ESRD تحت دیالیز در دسترس نیست زیرا این بیماران در COMPASS یا VOYAGER ثبت نام نکرده بودند. در بیماران مبتلا به ESRD که تحت همودیالیز متناوب قرار می گیرند، تجویز قرص ریواروکسابان 2.5 میلی گرم دو بار در روز منجر به غلظت ریواروکسابان و فعالیت فارماکودینامیک مشابه با بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​در مطالعه COMPASS می شود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.2،12.3). مشخص نیست که آیا این غلظت ها منجر به کاهش خطر CV مشابه و خطر خونریزی در بیماران مبتلا به ESRD تحت دیالیز می شود که در COMPASS مشاهده شد. استفاده در کودکان در بیماران 1 ساله یا بالاتر با نارسایی خفیف کلیوی (eGFR 50 تا ≤ 80 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) نیازی به تنظیم دوز نیست. داده های بالینی محدودی در کودکان 1 سال یا بیشتر با نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید (eGFR <50 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) وجود دارد. بنابراین از مصرف قرص ریواروکسابان در این بیماران خودداری کنید. هیچ داده بالینی در مورد کودکان زیر 1 سال با نتایج کراتینین سرم بالای 97.5 صدک وجود ندارد. بنابراین، از مصرف قرص ریواروکسابان در این بیماران خودداری کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید].

8.7 اختلال کبدی در یک مطالعه فارماکوکینتیک، در مقایسه با افراد بالغ سالم با عملکرد طبیعی کبد، افزایش AUC به میزان 127 درصد در افراد بالغ با نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B) مشاهده شد. ایمنی یا PK قرص ریواروکسابان در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) ارزیابی نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از مصرف قرص ریواروکسابان در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) و شدید (Child-Pugh C) یا هر بیماری کبدی مرتبط با انعقاد خودداری کنید. هیچ اطلاعات بالینی در مورد کودکان مبتلا به نارسایی کبدی در دسترس نیست.

12.1 مکانیسم اثر قرص ریواروکسابان یک مهارکننده انتخابی FXa است. برای فعالیت نیازی به کوفاکتور (مانند آنتی ترومبین III) ندارد. ریواروکسابان فعالیت FXa آزاد و پروترومبیناز را مهار می کند. ریواروکسابان اثر مستقیمی بر تجمع پلاکتی ندارد، اما به طور غیرمستقیم تجمع پلاکتی ناشی از ترومبین را مهار می کند. ریواروکسابان با مهار FXa باعث کاهش تولید ترومبین می شود.

12.2 فارماکودینامیک ریواروکسابان مهار وابسته به دوز فعالیت FXa را ایجاد می کند. آزمایش‌های لخته‌سازی، مانند زمان پروترومبین (PT)، زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال (aPTT) و HepTest® نیز وابسته به دوز طولانی‌تر می‌شوند. در کودکان تحت درمان با ریواروکسابان، همبستگی بین آنتی فاکتور Xa با غلظت پلاسمایی خطی با شیب نزدیک به 1 است. نظارت بر اثر ضد انعقادی ریواروکسابان با استفاده از فعالیت ضد FXa یا آزمایش لخته شدن توصیه نمی شود. جمعیت های خاص اختلال کلیوی رابطه بین قرار گرفتن در معرض سیستمیک و فعالیت فارماکودینامیک ریواروکسابان در افراد بالغ مبتلا به نارسایی کلیوی نسبت به افراد سالم تغییر یافت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. جدول 18: درصد افزایش در اندازه گیری های ریواروکسابان PK و PD در افراد بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی نسبت به افراد سالم از مطالعات فارماکولوژی بالینی پارامتر اندازه گیری کلیرینس کراتینین (میلی لیتر در دقیقه) 50 تا 79 30 تا 49 15 تا 29 دیالیز (RDES-Diasis) نوردهی AUC 44 52 64 47 56 FXa مهار AUEC 50 86 100 49 33 PT طولانی شدن AUEC 33 116 144 112 158 * جدا مطالعه مستقل PT = زمان پروترومبین. FXa = فاکتور انعقادی Xa; AUC = مساحت زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما. AUEC = ناحیه زیر منحنی اثر-زمان فعالیت آنتی فاکتور Xa نارسایی کبدی در افراد بالغ با عملکرد طبیعی کبد و در نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A) مشابه بود. هیچ درک روشنی از تأثیر نارسایی کبدی فراتر از این درجه بر روی آبشار انعقادی و ارتباط آن با اثربخشی و ایمنی وجود ندارد. الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه QT کامل در مردان و زنان سالم 50 ساله و بالاتر، هیچ اثر طولانی‌کننده QTc برای قرص ریواروکسابان (15 میلی‌گرم و 45 میلی‌گرم، تک دوز) مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب فراهمی زیستی مطلق ریواروکسابان وابسته به دوز است. برای دوز 2.5 میلی گرم و 10 میلی گرم، 80 تا 100 درصد تخمین زده می شود و تحت تأثیر غذا قرار نمی گیرد. قرص ریواروکسابان 2.5 میلی گرم و قرص 10 میلی گرم را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. قرص ریواروکسابان 20 میلی گرمی که در حالت ناشتا تجویز می شود، فراهمی زیستی مطلق تقریباً 66٪ دارد. مصرف همزمان قرص ریواروکسابان با غذا باعث افزایش فراهمی زیستی دوز 20 میلی گرمی می شود (میانگین AUC و C max به ترتیب با غذا به ترتیب 39 و 76 درصد افزایش می یابد). قرص‌های ریواروکسابان 15 میلی‌گرم و قرص‌های 20 میلی‌گرمی باید همراه با غذا مصرف شوند [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. حداکثر غلظت (C max) ریواروکسابان 2 تا 4 ساعت پس از مصرف قرص ظاهر می شود. فارماکوکینتیک ریواروکسابان تحت تأثیر داروهایی که pH معده را تغییر می دهند، قرار نگرفت. تجویز همزمان قرص ریواروکسابان (30 میلی گرم تک دوز) با آنتاگونیست گیرنده H2 رانیتیدین (150 میلی گرم دو بار در روز)، آنتی اسید هیدروکسید آلومینیوم/هیدروکسید منیزیم (10 میلی لیتر) یا قرص ریواروکسابان (20 میلی گرم تک دوز) با PPI امپرازول (40 میلی گرم یک بار در روز) و اثر بی سوسوریل یک بار در روز را نشان نداد. ریواروکسابان (شکل 4 را ببینید). جذب ریواروکسابان به محل انتشار دارو در دستگاه گوارش بستگی دارد. کاهش 29% و 56% در AUC و Cmax در مقایسه با قرص زمانی که گرانول ریواروکسابان در روده کوچک پروگزیمال آزاد می شود گزارش شد. هنگامی که دارو در روده کوچک انتهایی یا کولون صعودی آزاد می شود، مواجهه بیشتر کاهش می یابد. از تجویز ریواروکسابان دیستال معده که می تواند منجر به کاهش جذب و قرار گرفتن در معرض داروی مربوطه شود، خودداری کنید. در مطالعه‌ای با 44 فرد سالم، میانگین AUC و Cmax برای 20 میلی‌گرم ریواروکسابان که به صورت خوراکی به‌عنوان قرص له شده مخلوط در سس سیب تجویز می‌شود، با مقادیر پس از مصرف کامل قرص قابل مقایسه بود. با این حال، برای قرص خرد شده معلق در آب و تجویز از طریق یک لوله NG و سپس یک وعده غذایی مایع، تنها میانگین AUC قابل مقایسه با بعد از کل قرص بود و Cmax 18٪ کمتر بود. توزیع اتصال ریواروکسابان به پروتئین در پلاسمای انسان تقریباً 92 تا 95 درصد است که آلبومین جزء اصلی اتصال است. حجم توزیع حالت پایدار در افراد سالم تقریباً 50 لیتر است. متابولیسم تقریباً 51٪ از دوز خوراکی [14C]-rivaroxaban به عنوان متابولیت های غیرفعال در ادرار (30٪) و مدفوع (21٪) بازیابی شد. تخریب اکسیداتیو کاتالیز شده توسط CYP3A4/5 و CYP2J2 و هیدرولیز مکان های اصلی تبدیل زیستی هستند. ریواروکسابان بدون تغییر، بخش غالب در پلاسما بدون متابولیت اصلی یا فعال در گردش بود. دفع در یک مطالعه فاز 1، به دنبال تجویز [14C]-rivaroxaban، تقریباً یک سوم (36٪) به عنوان داروی بدون تغییر در ادرار و 7٪ به عنوان داروی بدون تغییر در مدفوع بازیابی شد. داروی بدون تغییر عمدتاً از طریق ترشح لوله‌ای فعال و به میزان کمتری از طریق فیلتراسیون گلومرولی (نسبت تقریبی 5:1) به ادرار دفع می‌شود. ریواروکسابان سوبسترای پروتئین های انتقال دهنده جریان P-gp و ABCG2 (همچنین به عنوان BCRP شناخته می شود) است. تمایل ریواروکسابان به پروتئین های ناقل هجومی ناشناخته است. ریواروکسابان یک داروی با کلیرانس پایین است، با کلیرانس سیستمیک تقریباً 10 لیتر در ساعت در داوطلبان سالم پس از تزریق داخل وریدی. نیمه عمر حذف نهایی ریواروکسابان در افراد سالم بین 20 تا 45 سال 5 تا 9 ساعت است. جمعیت های خاص اثرات سطح نارسایی کلیوی، سن، وزن بدن، و سطح نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک ریواروکسابان در شکل 2 خلاصه شده است. فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک قرص ریواروکسابان. نژاد ژاپنی های سالم به طور متوسط ​​20 تا 40 درصد درمقایسه با قومیت های دیگر از جمله چینی ها بیشتر در معرض قرار گرفتن بودند. با این حال، این تفاوت در قرار گرفتن در معرض کاهش می یابد زمانی که مقادیر برای وزن بدن اصلاح شود. سالمندان نیمه عمر حذف نهایی 11 تا 13 ساعت در افراد مسن 60 تا 76 ساله است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران اطفال سرعت و میزان جذب بین قرص و سوسپانسیون مشابه بود. پس از تجویز مکرر ریواروکسابان برای درمان VTE، C max ریواروکسابان در پلاسما در زمان‌های متوسط ​​1.5 تا 2.2 ساعت در افراد دارای محدوده سنی از تولد تا سن کمتر از 18 سال مشاهده شد. در کودکان 6 ماهه تا 9 ساله، اتصال in vitro به پروتئین پلاسما ریواروکسابان تقریباً 90٪ است. نیمه عمر ریواروکسابان در پلاسمای بیماران کودکان تحت درمان برای VTE با کاهش سن کاهش یافت. میانگین مقادیر نیمه عمر در نوجوانان 4.2 ساعت، در کودکان 2 تا 12 سال 3 ساعت، در کودکان 0.5 تا کمتر از 2 سال 1.9 ساعت و در کودکان کمتر از 0.5 سال 1.6 ساعت بود. یک تجزیه و تحلیل اکتشافی در بیماران اطفال تحت درمان برای VTE تفاوت های مربوطه را در مواجهه با ریواروکسابان بر اساس جنسیت یا نژاد نشان نداد. نارسایی کلیوی ایمنی و فارماکوکینتیک قرص ریواروکسابان تک دوز (10 میلی گرم) در یک مطالعه در افراد سالم [CrCl ≥80 میلی لیتر در دقیقه (n=8)] و در افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی مورد ارزیابی قرار گرفت (شکل 2 را ببینید). در مقایسه با افراد سالم با کلیرانس کراتینین طبیعی، قرار گرفتن در معرض ریواروکسابان در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی افزایش یافت. افزایش در اثرات فارماکودینامیک نیز مشاهده شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. همودیالیز در افراد ESRD: مواجهه سیستمیک با ریواروکسابان که به صورت یک دوز 15 میلی گرمی در افراد ESRD تجویز می شود 3 ساعت پس از اتمام یک جلسه 4 ساعته همودیالیز (پس از دیالیز) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کلیه 56 درصد بیشتر است (جدول 18 را ببینید). مواجهه سیستمیک با ریواروکسابان که 2 ساعت قبل از یک جلسه 4 ساعته همودیالیز با سرعت جریان دیالیز 600 میلی لیتر در دقیقه و سرعت جریان خون در محدوده 320 تا 400 میلی لیتر در دقیقه تجویز می شود، در مقایسه با افرادی که عملکرد کلیوی طبیعی دارند، 47 درصد بیشتر است. میزان افزایش مشابه افزایش در بیماران مبتلا به CrCl 15 تا 50 میلی لیتر در دقیقه است که قرص ریواروکسابان 15 میلی گرم مصرف می کنند. همودیالیز تاثیر معنی داری بر مواجهه با ریواروکسابان نداشت. اتصال پروتئین در این مطالعه مشابه (86% تا 89%) در افراد سالم و افراد ESRD بود. بیماران اطفال: اطلاعات بالینی محدودی در کودکان 1 سال یا بالاتر با نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید (eGFR <50 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع) یا در کودکان کمتر از 1 سال با نتایج کراتینین سرم بالاتر از صدک 97.5 در دسترس است [دوز و تجویز (2.2) و موارد مصرف (8.6) خاص را ببینید. نارسایی کبد ایمنی و فارماکوکینتیک قرص ریواروکسابان (10 میلی گرم) با یک دوز در یک مطالعه در افراد بالغ سالم (16 نفر) و افراد بالغ با درجات مختلف نارسایی کبدی مورد ارزیابی قرار گرفت (شکل 2 را ببینید). هیچ بیمار با نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) مورد مطالعه قرار نگرفت. در مقایسه با افراد سالم با عملکرد طبیعی کبد، افزایش قابل توجهی در مواجهه با ریواروکسابان در افراد مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B) مشاهده شد (شکل 2 را ببینید). افزایش در اثرات فارماکودینامیک نیز مشاهده شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعات بالینی در مورد کودکان مبتلا به نارسایی کبدی در دسترس نیست. تداخلات دارویی مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ریواروکسابان نه آنزیم های اصلی سیتوکروم P450 CYP1A2، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 2J2، و 3A را مهار می کند و نه باعث القای CYP1A2، 2B6، 2C19، می شود. داده‌های آزمایشگاهی همچنین پتانسیل بازدارندگی کم ریواروکسابان را برای ناقل‌های P-gp و ABCG2 نشان می‌دهد که دومی نیز به عنوان BCRP شناخته می‌شود. اثرات داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک مواجهه با ریواروکسابان در شکل 3 خلاصه شده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. شکل 3: اثر داروهای همزمان بر فارماکوکینتیک ریواروکسابان در بزرگسالان ضد انعقادها در یک مطالعه تداخل دارویی، دوزهای تک دوز انوکساپارین (40 میلی گرم زیر جلدی) و قرص ریواروکسابان (10 میلی گرم) که به طور همزمان تجویز شدند، منجر به اثر افزایشی بر فعالیت ضد فاکتور Xa شد. در مطالعه دیگری، دوزهای تک دوز وارفارین (15 میلی گرم) و قرص ریواروکسابان (5 میلی گرم) منجر به اثر افزایشی بر مهار فاکتور Xa و PT شد. نه انوکساپارین و نه وارفارین بر فارماکوکینتیک ریواروکسابان تأثیری نداشتند (شکل 3 را ببینید). NSAIDs/Aspirin در ROCKET AF، مصرف همزمان آسپرین (تقریباً به طور انحصاری با دوز 100 میلی گرم یا کمتر) در طول فاز دوسوکور به عنوان یک عامل خطر مستقل برای خونریزی عمده شناسایی شد. شناخته شده است که NSAID ها باعث افزایش خونریزی می شوند و خطر خونریزی ممکن است در صورت استفاده همزمان از NSAID ها با قرص ریواروکسابان افزایش یابد. نه ناپروکسن و نه آسپرین بر فارماکوکینتیک ریواروکسابان تأثیری نداشتند (شکل 3 را ببینید). کلوپیدوگرل در دو مطالعه تداخل دارویی که در آن‌ها کلوپیدوگرل (دوز بارگیری 300 میلی‌گرم و با دوز نگهدارنده روزانه 75 میلی‌گرم) و قرص‌های ریواروکسابان (تک دوز 15 میلی‌گرم) همزمان در افراد سالم تجویز شد، افزایش زمان خونریزی تا 45 دقیقه به ترتیب در 45 درصد و 30 درصد از افراد مورد مطالعه مشاهده شد. تغییر در زمان خونریزی تقریباً دو برابر حداکثر افزایش مشاهده شده با هر دو دارو به تنهایی بود. هیچ تغییری در فارماکوکینتیک هر دو دارو مشاهده نشد. تداخلات دارویی-بیماری با داروهایی که آنزیم های سیتوکروم P450 3A و سیستم های حمل و نقل دارو را مهار می کنند در یک کارآزمایی فارماکوکینتیک، قرص ریواروکسابان به صورت تک دوز در افراد دارای نارسایی کلیوی خفیف (CrCl = 50 تا 79 میلی لیتر در دقیقه) یا متوسط ​​قرص کلیوی (3 تا 4 Cr) تجویز شد. میلی لیتر در دقیقه) دریافت دوزهای متعدد اریترومایسین (یک P-gp ترکیبی و مهارکننده CYP3A متوسط). در مقایسه با قرص‌های ریواروکسابان که به تنهایی در افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی (CrCl > 80 میلی‌لیتر در دقیقه) تجویز می‌شود، افراد با نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​که همزمان اریترومایسین دریافت می‌کردند، 76% و 99% افزایش در AUC inf و به ترتیب 56% و 64% افزایش در Cmax گزارش کردند. روندهای مشابهی در اثرات فارماکودینامیک نیز مشاهده شد. rivaroxaban-fig-2.jpg rivaroxaban-fig-3.jpg

جذب فراهمی زیستی مطلق ریواروکسابان وابسته به دوز است. برای دوز 2.5 میلی گرم و 10 میلی گرم، 80 تا 100 درصد تخمین زده می شود و تحت تأثیر غذا قرار نمی گیرد. قرص ریواروکسابان 2.5 میلی گرم و قرص 10 میلی گرم را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. قرص ریواروکسابان 20 میلی گرمی که در حالت ناشتا تجویز می شود، فراهمی زیستی مطلق تقریباً 66٪ دارد. مصرف همزمان قرص ریواروکسابان با غذا باعث افزایش فراهمی زیستی دوز 20 میلی گرمی می شود (میانگین AUC و C max به ترتیب با غذا به ترتیب 39 و 76 درصد افزایش می یابد). قرص‌های ریواروکسابان 15 میلی‌گرم و قرص‌های 20 میلی‌گرمی باید همراه با غذا مصرف شوند [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. حداکثر غلظت (C max) ریواروکسابان 2 تا 4 ساعت پس از مصرف قرص ظاهر می شود. فارماکوکینتیک ریواروکسابان تحت تأثیر داروهایی که pH معده را تغییر می دهند، قرار نگرفت. تجویز همزمان قرص ریواروکسابان (30 میلی گرم تک دوز) با آنتاگونیست گیرنده H2 رانیتیدین (150 میلی گرم دو بار در روز)، آنتی اسید هیدروکسید آلومینیوم/هیدروکسید منیزیم (10 میلی لیتر) یا قرص ریواروکسابان (20 میلی گرم تک دوز) با PPI امپرازول (40 میلی گرم یک بار در روز) و اثر بی سوسوریل یک بار در روز را نشان نداد. ریواروکسابان (شکل 4 را ببینید). جذب ریواروکسابان به محل انتشار دارو در دستگاه گوارش بستگی دارد. کاهش 29% و 56% در AUC و Cmax در مقایسه با قرص زمانی که گرانول ریواروکسابان در روده کوچک پروگزیمال آزاد می شود گزارش شد. هنگامی که دارو در روده کوچک انتهایی یا کولون صعودی آزاد می شود، مواجهه بیشتر کاهش می یابد. از تجویز ریواروکسابان دیستال معده که می تواند منجر به کاهش جذب و قرار گرفتن در معرض داروی مربوطه شود، خودداری کنید. در مطالعه‌ای با 44 فرد سالم، میانگین AUC و Cmax برای 20 میلی‌گرم ریواروکسابان که به صورت خوراکی به‌عنوان قرص له شده مخلوط در سس سیب تجویز می‌شود، با مقادیر پس از مصرف کامل قرص قابل مقایسه بود. با این حال، برای قرص خرد شده معلق در آب و تجویز از طریق یک لوله NG و سپس یک وعده غذایی مایع، تنها میانگین AUC قابل مقایسه با بعد از کل قرص بود و Cmax 18٪ کمتر بود. توزیع اتصال ریواروکسابان به پروتئین در پلاسمای انسان تقریباً 92 تا 95 درصد است که آلبومین جزء اصلی اتصال است. حجم توزیع حالت پایدار در افراد سالم تقریباً 50 لیتر است. متابولیسم تقریباً 51٪ از دوز خوراکی [14C]-rivaroxaban به عنوان متابولیت های غیرفعال در ادرار (30٪) و مدفوع (21٪) بازیابی شد. تخریب اکسیداتیو کاتالیز شده توسط CYP3A4/5 و CYP2J2 و هیدرولیز مکان های اصلی تبدیل زیستی هستند. ریواروکسابان بدون تغییر، بخش غالب در پلاسما بدون متابولیت اصلی یا فعال در گردش بود. دفع در یک مطالعه فاز 1، به دنبال تجویز [14C]-rivaroxaban، تقریباً یک سوم (36٪) به عنوان داروی بدون تغییر در ادرار و 7٪ به عنوان داروی بدون تغییر در مدفوع بازیابی شد. داروی بدون تغییر عمدتاً از طریق ترشح لوله‌ای فعال و به میزان کمتری از طریق فیلتراسیون گلومرولی (نسبت تقریبی 5:1) به ادرار دفع می‌شود. ریواروکسابان سوبسترای پروتئین های انتقال دهنده جریان P-gp و ABCG2 (همچنین به عنوان BCRP شناخته می شود) است. تمایل ریواروکسابان به پروتئین های ناقل هجومی ناشناخته است. ریواروکسابان یک داروی با کلیرانس پایین است، با کلیرانس سیستمیک تقریباً 10 لیتر در ساعت در داوطلبان سالم پس از تزریق داخل وریدی. نیمه عمر حذف نهایی ریواروکسابان در افراد سالم بین 20 تا 45 سال 5 تا 9 ساعت است. جمعیت های خاص اثرات سطح نارسایی کلیوی، سن، وزن بدن، و سطح نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک ریواروکسابان در شکل 2 خلاصه شده است. فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک قرص ریواروکسابان. نژاد ژاپنی های سالم به طور متوسط ​​20 تا 40 درصد درمقایسه با قومیت های دیگر از جمله چینی ها بیشتر در معرض قرار گرفتن بودند. با این حال، این تفاوت در قرار گرفتن در معرض کاهش می یابد زمانی که مقادیر برای وزن بدن اصلاح شود. سالمندان نیمه عمر حذف نهایی 11 تا 13 ساعت در افراد مسن 60 تا 76 ساله است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران اطفال سرعت و میزان جذب بین قرص و سوسپانسیون مشابه بود. پس از تجویز مکرر ریواروکسابان برای درمان VTE، C max ریواروکسابان در پلاسما در زمان‌های متوسط ​​1.5 تا 2.2 ساعت در افراد دارای محدوده سنی از تولد تا سن کمتر از 18 سال مشاهده شد. در کودکان 6 ماهه تا 9 ساله، اتصال in vitro به پروتئین پلاسما ریواروکسابان تقریباً 90٪ است. نیمه عمر ریواروکسابان در پلاسمای بیماران کودکان تحت درمان برای VTE با کاهش سن کاهش یافت. میانگین مقادیر نیمه عمر در نوجوانان 4.2 ساعت، در کودکان 2 تا 12 سال 3 ساعت، در کودکان 0.5 تا کمتر از 2 سال 1.9 ساعت و در کودکان کمتر از 0.5 سال 1.6 ساعت بود. یک تجزیه و تحلیل اکتشافی در بیماران اطفال تحت درمان برای VTE تفاوت های مربوطه را در مواجهه با ریواروکسابان بر اساس جنسیت یا نژاد نشان نداد. نارسایی کلیوی ایمنی و فارماکوکینتیک قرص ریواروکسابان تک دوز (10 میلی گرم) در یک مطالعه در افراد سالم [CrCl ≥80 میلی لیتر در دقیقه (n=8)] و در افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی مورد ارزیابی قرار گرفت (شکل 2 را ببینید). در مقایسه با افراد سالم با کلیرانس کراتینین طبیعی، قرار گرفتن در معرض ریواروکسابان در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی افزایش یافت. افزایش در اثرات فارماکودینامیک نیز مشاهده شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. همودیالیز در افراد ESRD: مواجهه سیستمیک با ریواروکسابان که به صورت یک دوز 15 میلی گرمی در افراد ESRD تجویز می شود 3 ساعت پس از اتمام یک جلسه 4 ساعته همودیالیز (پس از دیالیز) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کلیه 56 درصد بیشتر است (جدول 18 را ببینید). مواجهه سیستمیک با ریواروکسابان که 2 ساعت قبل از یک جلسه 4 ساعته همودیالیز با سرعت جریان دیالیز 600 میلی لیتر در دقیقه و سرعت جریان خون در محدوده 320 تا 400 میلی لیتر در دقیقه تجویز می شود، در مقایسه با افرادی که عملکرد کلیوی طبیعی دارند، 47 درصد بیشتر است. میزان افزایش مشابه افزایش در بیماران مبتلا به CrCl 15 تا 50 میلی لیتر در دقیقه است که قرص ریواروکسابان 15 میلی گرم مصرف می کنند. همودیالیز تاثیر معنی داری بر مواجهه با ریواروکسابان نداشت. اتصال پروتئین در این مطالعه مشابه (86% تا 89%) در افراد سالم و افراد ESRD بود. بیماران اطفال: اطلاعات بالینی محدودی در کودکان 1 سال یا بالاتر با نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید (eGFR <50 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع) یا در کودکان کمتر از 1 سال با نتایج کراتینین سرم بالاتر از صدک 97.5 در دسترس است [دوز و تجویز (2.2) و موارد مصرف (8.6) خاص را ببینید. نارسایی کبد ایمنی و فارماکوکینتیک قرص ریواروکسابان (10 میلی گرم) با یک دوز در یک مطالعه در افراد بالغ سالم (16 نفر) و افراد بالغ با درجات مختلف نارسایی کبدی مورد ارزیابی قرار گرفت (شکل 2 را ببینید). هیچ بیمار با نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) مورد مطالعه قرار نگرفت. در مقایسه با افراد سالم با عملکرد طبیعی کبد، افزایش قابل توجهی در مواجهه با ریواروکسابان در افراد مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B) مشاهده شد (شکل 2 را ببینید). افزایش در اثرات فارماکودینامیک نیز مشاهده شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعات بالینی در مورد کودکان مبتلا به نارسایی کبدی در دسترس نیست. تداخلات دارویی مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ریواروکسابان نه آنزیم های اصلی سیتوکروم P450 CYP1A2، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 2J2، و 3A را مهار می کند و نه باعث القای CYP1A2، 2B6، 2C19، می شود. داده‌های آزمایشگاهی همچنین پتانسیل بازدارندگی کم ریواروکسابان را برای ناقل‌های P-gp و ABCG2 نشان می‌دهد که دومی نیز به عنوان BCRP شناخته می‌شود. اثرات داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک مواجهه با ریواروکسابان در شکل 3 خلاصه شده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. شکل 3: اثر داروهای همزمان بر فارماکوکینتیک ریواروکسابان در بزرگسالان ضد انعقادها در یک مطالعه تداخل دارویی، دوزهای تک دوز انوکساپارین (40 میلی گرم زیر جلدی) و قرص ریواروکسابان (10 میلی گرم) که به طور همزمان تجویز شدند، منجر به اثر افزایشی بر فعالیت ضد فاکتور Xa شد. در مطالعه دیگری، دوزهای تک دوز وارفارین (15 میلی گرم) و قرص ریواروکسابان (5 میلی گرم) منجر به اثر افزایشی بر مهار فاکتور Xa و PT شد. نه انوکساپارین و نه وارفارین بر فارماکوکینتیک ریواروکسابان تأثیری نداشتند (شکل 3 را ببینید). NSAIDs/Aspirin در ROCKET AF، مصرف همزمان آسپرین (تقریباً به طور انحصاری با دوز 100 میلی گرم یا کمتر) در طول فاز دوسوکور به عنوان یک عامل خطر مستقل برای خونریزی عمده شناسایی شد. شناخته شده است که NSAID ها باعث افزایش خونریزی می شوند و خطر خونریزی ممکن است در صورت استفاده همزمان از NSAID ها با قرص ریواروکسابان افزایش یابد. نه ناپروکسن و نه آسپرین بر فارماکوکینتیک ریواروکسابان تأثیری نداشتند (شکل 3 را ببینید). کلوپیدوگرل در دو مطالعه تداخل دارویی که در آن‌ها کلوپیدوگرل (دوز بارگیری 300 میلی‌گرم و با دوز نگهدارنده روزانه 75 میلی‌گرم) و قرص‌های ریواروکسابان (تک دوز 15 میلی‌گرم) همزمان در افراد سالم تجویز شد، افزایش زمان خونریزی تا 45 دقیقه به ترتیب در 45 درصد و 30 درصد از افراد مورد مطالعه مشاهده شد. تغییر در زمان خونریزی تقریباً دو برابر حداکثر افزایش مشاهده شده با هر دو دارو به تنهایی بود. هیچ تغییری در فارماکوکینتیک هر دو دارو مشاهده نشد. تداخلات دارویی-بیماری با داروهایی که آنزیم های سیتوکروم P450 3A و سیستم های حمل و نقل دارو را مهار می کنند در یک کارآزمایی فارماکوکینتیک، قرص ریواروکسابان به صورت تک دوز در افراد دارای نارسایی کلیوی خفیف (CrCl = 50 تا 79 میلی لیتر در دقیقه) یا متوسط ​​قرص کلیوی (3 تا 4 Cr) تجویز شد. میلی لیتر در دقیقه) دریافت دوزهای متعدد اریترومایسین (یک P-gp ترکیبی و مهارکننده CYP3A متوسط). در مقایسه با قرص‌های ریواروکسابان که به تنهایی در افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی (CrCl > 80 میلی‌لیتر در دقیقه) تجویز می‌شود، افراد با نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​که همزمان اریترومایسین دریافت می‌کردند، 76% و 99% افزایش در AUC inf و به ترتیب 56% و 64% افزایش در Cmax گزارش کردند. روندهای مشابهی در اثرات فارماکودینامیک نیز مشاهده شد. rivaroxaban-fig-2.jpg rivaroxaban-fig-3.jpg