گرانول ریواروکسابان

بیماران اطفال : توصیه های دوز را در اطلاعات کامل تجویز ( 2.2 ) ببینید

2.2 دوز توصیه شده در بیماران اطفال درمان ترومبوآمبولی وریدی و کاهش خطر ترومبوآمبولی مکرر وریدی در بیماران کودکان جدول 2: دوز توصیه شده در بیماران اطفال تولد تا کمتر از 18 سال برای درمان و کاهش خطر VTE مکرر *، فرم دوز وزن بدن 1 میلی گرم ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی = 1 میلی لیتر سوسپانسیون دوز سوسپانسیون کل دوز روزانه § 3 بار در روز فقط § 2 بار در روز 2.6 کیلوگرم تا 2.9 کیلوگرم 0.8 میلی گرم 2.4 میلی گرم 3 کیلوگرم تا 3.9 کیلوگرم 0.9 میلی گرم 2.7 میلی گرم 4 کیلوگرم تا 4.9 کیلوگرم 1.4 میلی گرم 4.2 میلی گرم 5 کیلوگرم تا 6.9 کیلوگرم 1.6 میلی گرم 4.8 میلی گرم 7 کیلوگرم تا 7.9 کیلوگرم 1.8 میلی گرم 5.4 میلی گرم 8 کیلوگرم تا 8.9 کیلوگرم 2.4 میلی گرم 7.2 میلی گرم 9 کیلوگرم تا 9.9 کیلوگرم 2.8 میلی گرم 8.4 میلی گرم 10 کیلوگرم تا 11.9 کیلوگرم 3 میلی گرم 9 میلی گرم 12 کیلوگرم تا 29.9 کیلوگرم mgs3 تا 29.9 کیلوگرم وزن بدن. 49.9 کیلوگرم 15 میلی گرم 15 میلی گرم ≥50 کیلوگرم 20 میلی گرم 20 میلی گرم * پس از حداقل 5 روز درمان اولیه ضد انعقاد تزریقی، ریواروکسابان را برای درمان سوسپانسیون خوراکی شروع کنید. † بیماران کمتر از 6 ماه باید معیارهای زیر را داشته باشند: در بدو تولد حداقل 37 هفته حاملگی، حداقل 10 روز تغذیه خوراکی و وزن ≥2.6 کیلوگرم در زمان مصرف دوز داشته باشند. ‡ همه دوزها باید با تغذیه یا همراه با غذا مصرف شوند زیرا مواجهه با دوز 20 میلی گرم روزانه در بزرگسالان مطابقت دارد. § یک بار در روز: تقریبا 24 ساعت فاصله. 2 بار در روز: تقریباً 12 ساعت فاصله 3 بار در روز: تقریباً با فاصله 8 ساعت دوز ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی مورد مطالعه قرار نگرفت و بنابراین نمی توان دوز را به طور قابل اعتماد در جمعیت بیماران زیر تعیین کرد. بنابراین استفاده از آن در کودکان کمتر از 6 ماه با هر یک از موارد زیر توصیه نمی شود: کمتر از 37 هفته بارداری در بدو تولد کمتر از 10 روز تغذیه خوراکی وزن بدن کمتر از 2.6 کیلوگرم. برای افزایش جذب، تمام دوزها باید با تغذیه یا همراه با غذا مصرف شوند. وزن کودک را کنترل کنید و دوز را به طور منظم بررسی کنید، به خصوص برای کودکان زیر 12 کیلوگرم. این برای اطمینان از حفظ دوز درمانی است. همه بیماران اطفال (به جز کمتر از 2 سال مبتلا به ترومبوز مرتبط با کاتتر): درمان با ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی باید حداقل به مدت 3 ماه در کودکان مبتلا به ترومبوز ادامه یابد. در صورت نیاز بالینی، درمان را می توان تا 12 ماه تمدید کرد. فواید ادامه درمان بیش از 3 ماه باید به صورت فردی با در نظر گرفتن خطر ترومبوز مکرر در مقابل خطر بالقوه خونریزی ارزیابی شود. بیماران اطفال کمتر از 2 سال با ترومبوز مرتبط با کاتتر: درمان با ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی باید حداقل به مدت 1 ماه در کودکان کمتر از 2 سال مبتلا به ترومبوز مرتبط با کاتتر ادامه یابد. در صورت لزوم بالینی می توان درمان را تا 3 ماه تمدید کرد. فواید ادامه درمان بیش از یک ماه باید به صورت فردی با در نظر گرفتن خطر ترومبوز مکرر در مقابل خطر بالقوه خونریزی ارزیابی شود. ترومبوپروفیلاکسی در کودکان مبتلا به بیماری مادرزادی قلبی پس از روش فونتان جدول 3: دوز توصیه شده برای ترومبوپروفیلاکسی در کودکان مبتلا به بیماری مادرزادی قلبی * همه دوزها را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد زیرا مواجهه با دوز روزانه 10 میلی گرم در بزرگسالان مطابقت دارد. † یک بار در روز: تقریبا 24 ساعت فاصله. 2 بار در روز: تقریبا 12 ساعت فاصله. فرم دوز وزن بدن 1 میلی گرم ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی = 1 میلی لیتر سوسپانسیون دوز مجموع دوز روزانه* یک بار در روز † 2 بار در روز † سوسپانسیون خوراکی فقط 7 کیلوگرم تا 7.9 کیلوگرم 1.1 میلی گرم 2.2 میلی گرم 2.2 میلی گرم 8 کیلوگرم تا 9.1 میلی گرم کیلوگرم 9.1 کیلوگرم تا 9.1 کیلوگرم 1. 1.7 میلی گرم 3.4 میلی گرم 12 کیلوگرم تا 19.9 کیلوگرم 2 میلی گرم 4 میلی گرم 20 کیلوگرم تا 29.9 کیلوگرم 2.5 میلی گرم 5 میلی گرم 30 کیلوگرم تا 49.9 کیلوگرم 7.5 میلی گرم 7.5 میلی گرم سوسپانسیون خوراکی ≥50 کیلوگرم 10 میلی گرم 10 میلی گرم تجویز در اطفال اثر غذایی بیماران: برای درمان VTE در کودکان، دوز باید با غذا مصرف شود تا جذب افزایش یابد. برای ترومبوپروفیلاکسی پس از عمل فونتان، دوز را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. استفراغ یا تف کردن: اگر بیمار ظرف 30 دقیقه پس از دریافت دوز، استفراغ یا تف کند، باید دوز جدید تجویز شود. با این حال، اگر بیمار بیش از 30 دقیقه پس از مصرف دوز استفراغ کرد، دوز نباید دوباره تجویز شود و دوز بعدی باید طبق برنامه مصرف شود. اگر بیمار به طور مکرر استفراغ کند یا دوز را تف کند، مراقب باید فوراً با پزشک کودک تماس بگیرد. برای کودکانی که نمی توانند قرص های کامل 10، 15 یا 20 میلی گرمی را قورت دهند، ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی باید استفاده شود. استفاده در نارسایی کلیوی در بیماران اطفال بیماران 1 ساله یا بالاتر: نارسایی کلیوی خفیف (eGFR: 50 تا ≤ 80 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع): نیازی به تنظیم دوز نیست. نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید (eGFR: <50 ml/min/1.73 m2): از مصرف خودداری کنید، زیرا اطلاعات بالینی محدودی در دسترس است. نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) را می توان با استفاده از فرمول به روز شده شوارتز انجام داد، eGFR (Schwartz) = (0.413 x ارتفاع بر حسب سانتی متر) / کراتینین سرم بر حسب میلی گرم در دسی لیتر، اگر کراتینین سرم (SCr) با روش کراتینین آنزیمی قابل اندازه گیری باشد. (IDMS). اگر SCr با روش‌های معمولی اندازه‌گیری شود که قابل ردیابی با IDMS نیستند (مثلاً واکنش سنتی Jaff¡SR)، eGFR باید از فرمول اصلی شوارتز به دست آید: eGFR (mL/min/1.73 m2) = k * ارتفاع (cm)/SCr (mg/SCr) ثابت است. k = 0.55 در کودکان 1 سال تا 13 سال k = 0.55 در دختران > 13 و < 18 سال k = 0.70 در پسران > 13 و <18 سال بیماران کمتر از 1 سال: عملکرد کلیه را با استفاده از کراتینین سرم تعیین کنید. از مصرف ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی در کودکان زیر 1 سال با نتایج کراتینین سرم بالای صدک 97.5 خودداری کنید، زیرا اطلاعات بالینی در دسترس نیست. جدول 4: مقادیر مرجع کراتینین سرم در بیماران اطفال کمتر از 1 سال سن 97.5 امین درصد کراتینین (mg/dL) 97.5 امین درصد کراتینین (μmol/L) هفته 2 0.52 46 هفته 3 0.44 0.44 40.7 ماه 24 هفته 33 ماه 3 0.34 30 ماه 4 به 6 0.34 30 ماه 7 به 9 0.34 30 ماه 10 به 12 0.36 32 2.3 تغییر به و از Rivaroxaban برای تعلیق خوراکی تغییر از Warfarin به Rivaroxa برای سوسپانسیون خوراکی هنگام تعویض بیماران از وارفارین به ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی، به محض اینکه نسبت نرمال شده بین المللی (INR) در بیماران اطفال کمتر از 2.5 شد، وارفارین را قطع کنید و ریواروکسابان را برای سوسپانسیون خوراکی شروع کنید. تغییر از ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی به بیماران اطفال وارفارین: برای اطمینان از ضد انعقاد کافی در طول انتقال از ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی به وارفارین، ریواروکسابان را برای سوسپانسیون خوراکی حداقل 2 روز پس از اولین دوز وارفارین ادامه دهید. پس از 2 روز مصرف همزمان، INR باید قبل از دوز برنامه ریزی شده بعدی ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی دریافت شود. تجویز همزمان ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی و وارفارین توصیه می شود تا زمانی که INR ≥ 2 شود ادامه یابد. پس از قطع مصرف ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی، آزمایش INR ممکن است 24 ساعت پس از آخرین دوز به طور قابل اعتماد انجام شود. تغییر از ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی به داروهای ضد انعقاد به غیر از وارفارین برای بیماران اطفال که در حال حاضر ریواروکسابان را برای سوسپانسیون خوراکی مصرف می کنند و در حال انتقال به یک ضد انعقاد با شروع سریع هستند، ریواروکسابان را برای سوسپانسیون خوراکی قطع کنید و اولین دوز از دیگر داروی ضد انعقاد یا ضد انعقاد را در زمان بعدی یا آن اوراکسابان بدهید. دوز تعلیق خواهد بود مصرف شده اند [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. تغییر از داروهای ضد انعقاد غیر از وارفارین به ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی برای بیماران اطفال که در حال حاضر یک داروی ضد انعقاد غیر از وارفارین دریافت می کنند، ریواروکسابان را برای سوسپانسیون خوراکی 0 تا 2 ساعت قبل از تجویز برنامه ریزی شده بعدی دارو (مثلاً مصرف هپارین با وزن مولکولی کم یا سایر داروهای ضد کوآگولیت یا سایر داروهای ضد کوآگولیت) شروع کنید. ضد انعقاد برای هپارین شکسته نشده که با انفوزیون مداوم تجویز می شود، انفوزیون را متوقف کنید و ریواروکسابان را برای سوسپانسیون خوراکی همزمان شروع کنید.

2.4 قطع برای جراحی و سایر مداخلات اگر باید برای کاهش خطر خونریزی با روش های جراحی یا سایر روش ها، ضد انعقاد قطع شود، ریواروکسابان برای تعلیق خوراکی باید حداقل 24 ساعت قبل از عمل متوقف شود تا خطر خونریزی کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.2]). در تصمیم گیری در مورد اینکه آیا یک روش باید تا 24 ساعت پس از آخرین دوز ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی به تعویق بیفتد، افزایش خطر خونریزی باید با فوریت مداخله سنجیده شود. ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی باید پس از انجام جراحی یا سایر روش ها به محض ایجاد هموستاز کافی مجدداً شروع شود، با توجه به اینکه زمان شروع اثر درمانی کوتاه است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اگر نمی توان داروی خوراکی را در حین یا بعد از مداخله جراحی مصرف کرد، تجویز یک ضد انعقاد تزریقی را در نظر بگیرید.

2.5 دوز فراموش شده در بیماران اطفال اگر ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی یک بار در روز مصرف شود، بیمار باید دوز فراموش شده را در اسرع وقت پس از مشاهده مصرف کند، اما فقط در همان روز. اگر این امکان وجود ندارد، بیمار باید دوز مصرفی را نادیده بگیرد و طبق تجویز دوز بعدی را ادامه دهد. بیمار نباید دو دوز مصرف کند تا دوز فراموش شده را جبران کند. اگر ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی دو بار در روز مصرف شود، بیمار باید دوز صبح فراموش شده را در اسرع وقت پس از مشاهده مصرف کند. ممکن است یک نوبت صبح فراموش شده همراه با دوز عصر مصرف شود. دوز فراموش شده عصر را فقط می توان در همان شب مصرف کرد. اگر ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی سه بار در روز مصرف شود، در صورت فراموشی یک نوبت، بیمار باید دوز فراموش شده را نادیده بگیرد و بدون جبران دوز فراموش شده، در زمان معمول به برنامه دوز معمولی برگردد. در روز بعد، بیمار باید به رژیم منظم خود ادامه دهد.

2.6 گزینه های تجویز تجویز ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی از طریق لوله NG یا لوله تغذیه معده ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی ممکن است از طریق NG یا لوله تغذیه معده داده شود. پس از تجویز، لوله تغذیه را با آب بشویید. برای درمان یا کاهش خطر VTE راجعه در بیماران اطفال، دوز باید بلافاصله با تغذیه روده ای برای افزایش جذب دنبال شود. برای ترومبوپروفیلاکسی در کودکان مبتلا به بیماری مادرزادی قلبی که تحت عمل فونتان قرار گرفته اند، دوز نیازی به تغذیه روده ای ندارد. یک مطالعه سازگاری آزمایشگاهی نشان داد که ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی می تواند با لوله های PVC، پلی اورتان یا سیلیکون NG استفاده شود.

2.7 دستورالعمل های آماده سازی داروسازی Rivaroxaban برای سوسپانسیون خوراکی از اضافه کردن طعم و مزه خودداری کنید زیرا محصول از قبل طعم دار شده است (tutti frutti). آماده سازی قبل از توزیع: روی بطری ضربه بزنید تا همه گرانول ها آزادانه جریان پیدا کنند. 150 میلی لیتر آب تصفیه شده برای بازسازی اضافه کنید. به مدت 60 ثانیه تکان دهید. بررسی کنید که تمام گرانول ها خیس شده باشند و سوسپانسیون یکنواخت باشد. آداپتور را به گلوگاه فشار دهید و درب بطری را مجدداً ببندید. تعلیق باید ظرف 60 روز استفاده شود. روی بطری و کارتن تاریخ «دور انداختن بعد» را بنویسید. دستورالعمل توزیع: در بطری اصلی توزیع شود. بطری را به صورت عمودی با سرنگ های ارائه شده در کارتن اصلی پخش کنید. سوسپانسیون بازسازی شده را در دمای اتاق بین 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 درجه فارنهایت و 77 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. گشت و گذار بین 15 تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت و 86 درجه فارنهایت) مجاز است. یخ نزنید. توصیه می شود داروساز در مورد استفاده صحیح به مراقب خود مشاوره دهد. به بیمار یا مراقب خود هشدار دهید که راهنمای دارو و دستورالعمل استفاده را بخواند.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خطر خونریزی: ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی می تواند باعث خونریزی جدی و کشنده شود. (5.2) خونریزی مرتبط با بارداری: از ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی با احتیاط در زنان باردار به دلیل احتمال خونریزی مامایی و/یا زایمان اورژانسی استفاده کنید. (5.7، 8.1) دریچه های مصنوعی قلب: ریواروکسابان برای استفاده از سوسپانسیون خوراکی توصیه نمی شود. (5.8) افزایش خطر ترومبوز در بیماران مبتلا به سندرم آنتی فسفولیپید مثبت سه گانه: استفاده از ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی توصیه نمی شود. (5.10)

5.1 افزایش خطر رخدادهای ترومبوتیک پس از قطع زودرس قطع زودرس هر یک از داروهای ضد انعقاد خوراکی، از جمله ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی، در غیاب ضد انعقاد جایگزین کافی، خطر بروز حوادث ترومبوتیک را افزایش می دهد. افزایش نرخ سکته مغزی در طول انتقال از قرص ریواروکسابان به وارفارین در کارآزمایی‌های بالینی در نشانه دیگری در بیماران مشاهده شد. اگر ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی به دلیلی غیر از خونریزی پاتولوژیک یا تکمیل یک دوره درمانی قطع شود، پوشش آن را با یک ضد انعقاد دیگر در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4) را ببینید].

5.2 خطر خونریزی ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی خطر خونریزی از جمله در هر اندامی را افزایش می دهد و می تواند باعث خونریزی جدی یا کشنده شود. در تصمیم گیری در مورد تجویز ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی برای بیمارانی که در معرض افزایش خطر خونریزی هستند، باید خطر حوادث ترومبوتیک را با خطر خونریزی سنجید. هر گونه علائم یا علائم از دست دادن خون را به سرعت ارزیابی کنید و نیاز به جایگزینی خون را در نظر بگیرید. قطع ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی در بیماران مبتلا به خونریزی پاتولوژیک فعال. نیمه عمر حذف نهایی ریواروکسابان 5 تا 9 ساعت در افراد سالم 20 تا 45 ساله است. مصرف همزمان سایر داروهایی که هموستاز را مختل می کنند، خطر خونریزی را افزایش می دهد. اینها شامل آسپرین، مهارکننده‌های پلاکتی P2Y 12، درمان ضد پلاکتی دوگانه، سایر عوامل ضد ترومبوتیک، درمان فیبرینولیتیک، داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]، مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین، و بازدارنده‌های سروتونین هیبی‌تانور اپی. مصرف همزمان داروهایی که ترکیبی از P-gp و مهارکننده های قوی CYP3A شناخته می شوند، قرار گرفتن در معرض ریواروکسابان را افزایش می دهد و ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. خطر خونریزی در بیماران پزشکی حاد در معرض خطر خونریزی بیماران حاد پزشکی با شرایط زیر در معرض افزایش خطر خونریزی با استفاده از ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی برای پیشگیری اولیه VTE هستند: سابقه برونشکتازی، حفره ریوی، یا خونریزی ریوی، سرطان فعال (به عنوان مثال، تحت درمان حاد سرطان در بیمارستان)، زخم معده فعال در سه ماه قبل از درمان، سابقه خونریزی در سه ماه قبل از درمان، یا درمان ضد پلاکتی دوگانه. ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی برای پیشگیری اولیه VTE در این بیماران بستری شده در بیمارستان بستری شده و دارای بیماری حاد با خطر خونریزی بالا نیست. معکوس کردن اثر ضد انعقاد یک عامل خاص برای معکوس کردن فعالیت ضد فاکتور Xa ریواروکسابان در دسترس نیست. به دلیل اتصال بالای پروتئین پلاسما، ریواروکسابان قابل دیالیز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. انتظار نمی رود سولفات پروتامین و ویتامین K بر فعالیت ضد انعقادی ریواروکسابان تأثیر بگذارند. استفاده از عوامل معکوس کننده پیش انعقاد، مانند کنسانتره کمپلکس پروترومبین (PCC)، کنسانتره کمپلکس پروترومبین فعال یا فاکتور نوترکیب VIIa، ممکن است در نظر گرفته شود، اما در مطالعات کارایی بالینی و ایمنی ارزیابی نشده است. نظارت بر اثر ضد انعقادی ریواروکسابان با استفاده از تست لخته شدن (PT، INR یا aPTT) یا فعالیت ضد فاکتور Xa (FXa) توصیه نمی شود. معکوس کردن اثر ضد انعقاد یک عامل خاص برای معکوس کردن فعالیت ضد فاکتور Xa ریواروکسابان در دسترس نیست. به دلیل اتصال بالای پروتئین پلاسما، ریواروکسابان قابل دیالیز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. انتظار نمی رود سولفات پروتامین و ویتامین K بر فعالیت ضد انعقادی ریواروکسابان تأثیر بگذارند. استفاده از عوامل معکوس کننده پیش انعقاد، مانند کنسانتره کمپلکس پروترومبین (PCC)، کنسانتره کمپلکس پروترومبین فعال یا فاکتور نوترکیب VIIa، ممکن است در نظر گرفته شود، اما در مطالعات کارایی بالینی و ایمنی ارزیابی نشده است. نظارت بر اثر ضد انعقادی ریواروکسابان با استفاده از تست لخته شدن (PT، INR یا aPTT) یا فعالیت ضد فاکتور Xa (FXa) توصیه نمی شود.

5.3 بی حسی یا سوراخ شدن نخاعی/اپیدورال هنگامی که از بی حسی عصبی (بی حسی نخاعی/اپیدورال) یا پونکسیون نخاعی استفاده می شود، بیمارانی که برای پیشگیری از عوارض ترومبوآمبولیک با داروهای ضد انعقاد درمان می شوند در معرض خطر ابتلا به اپیدورال یا پارازیت ستون فقرات هستند که می تواند منجر به هماتومای طولانی مدت شود. . برای کاهش خطر احتمالی خونریزی مرتبط با استفاده همزمان از ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی و بی‌حسی/بی‌دردی اپیدورال یا نخاعی یا پونکسیون نخاعی، مشخصات فارماکوکینتیک ریواروکسابان را برای سوسپانسیون خوراکی در نظر بگیرید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. قرار دادن یا برداشتن کاتتر اپیدورال یا پونکسیون کمری بهتر است زمانی انجام شود که اثر ضد انعقادی ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی کم باشد. با این حال، زمان دقیق برای رسیدن به یک اثر ضد انعقادی به اندازه کافی کم در هر بیمار مشخص نیست. کاتتر اپیدورال یا داخل نخاعی ساکن نباید قبل از سپری شدن حداقل 2 نیمه عمر (یعنی 18 ساعت در بیماران جوان 20 تا 45 سال و 26 ساعت در بیماران مسن 60 تا 76 سال)، پس از آخرین تجویز ریواروکسابان برای تعلیق خوراکی برداشته شود. ریواروکسابان بعدی برای دوز سوسپانسیون خوراکی نباید زودتر از 6 ساعت پس از برداشتن کاتتر تجویز شود. در صورت بروز سوراخ تروماتیک، تجویز ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی را به مدت 24 ساعت به تعویق بیندازید. اگر پزشک تصمیم به تجویز داروهای ضد انعقاد در زمینه بی‌حسی/بی‌دردی اپیدورال یا نخاعی یا پونکسیون کمری گرفت، برای تشخیص علائم یا نشانه‌های اختلال عصبی، مانند کمردرد خط میانی، نقص حسی و حرکتی (بی‌حسی، گزگز، یا ضعف در روده و اندام تحتانی)، مرتباً تحت نظر قرار دهید. به بیماران آموزش دهید که در صورت مشاهده هر یک از علائم یا علائم فوق، فوراً گزارش دهند. اگر علائم یا نشانه های هماتوم نخاعی مشکوک باشد، تشخیص و درمان فوری از جمله رفع فشار طناب نخاعی را آغاز کنید، حتی اگر چنین درمانی از عواقب عصبی جلوگیری یا معکوس نکند.

5.4 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بیماران اطفال اطلاعات بالینی محدودی در بیماران کودکان 1 سال یا بالاتر با نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید (eGFR <50 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) وجود دارد. بنابراین از مصرف ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی در این بیماران خودداری کنید. هیچ داده بالینی در مورد کودکان زیر 1 سال با نتایج کراتینین سرم بالای 97.5 صدک وجود ندارد. بنابراین، از استفاده از ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی در این بیماران خودداری کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.5 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ اطلاعات بالینی برای بیماران بزرگسال با نارسایی شدید کبدی در دسترس نیست. از مصرف ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) و شدید (Child-Pugh C) یا هر بیماری کبدی مرتبط با انعقاد اجتناب کنید زیرا قرار گرفتن در معرض دارو و خطر خونریزی ممکن است افزایش یابد [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)]. هیچ اطلاعات بالینی در مورد کودکان مبتلا به نارسایی کبدی در دسترس نیست.

5.6 استفاده با P-gp و مهارکننده‌های قوی CYP3A یا محرک‌های CYP3A از مصرف همزمان ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی با ترکیبی P-gp و مهارکننده‌های قوی CYP3A اجتناب کنید [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی با داروهایی که ترکیبی از P-gp و القاکننده های قوی CYP3A شناخته می شوند خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

5.7 خطر خونریزی مرتبط با بارداری در زنان باردار، ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی تنها در صورتی باید استفاده شود که منافع بالقوه خطر احتمالی برای مادر و جنین را توجیه کند. ریواروکسابان برای دوز سوسپانسیون خوراکی در بارداری مطالعه نشده است. اثر ضد انعقادی ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی را نمی توان با آزمایشات آزمایشگاهی استاندارد کنترل کرد. هر گونه علائم یا علائمی که حاکی از از دست دادن خون هستند (به عنوان مثال، کاهش هموگلوبین و/یا هماتوکریت، افت فشار خون، یا ناراحتی جنین) را به سرعت ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.8 بیماران با دریچه های مصنوعی قلب بر اساس مطالعه GALILEO، استفاده از قرص ریواروکسابان در بیمارانی که تعویض دریچه آئورت ترانس کاتتر (TAVR) داشته اند توصیه نمی شود، زیرا بیماران تصادفی شده با قرص ریواروکسابان، نرخ مرگ و میر و خونریزی بالاتری را در مقایسه با آنهایی که به طور تصادفی به رژیم ضد پلاست دریافت کرده اند، تجربه کردند. ایمنی و کارایی ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی در بیمارانی که سایر دریچه های مصنوعی قلب یا سایر روش های دریچه ای دارند مورد مطالعه قرار نگرفته است. استفاده از ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی در بیماران دارای دریچه های مصنوعی قلب توصیه نمی شود.

5.9 PE حاد در بیماران همودینامیکی ناپایدار یا بیمارانی که نیاز به ترومبولیز یا آمبولکتومی ریوی دارند شروع ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی به طور حاد به عنوان جایگزینی برای هپارین شکسته نشده در بیماران مبتلا به آمبولی ریوی که با ناپایداری همودینامیک یا آمبولومی همودینامیک مراجعه می کنند یا ممکن است آمبولومی ریوی دریافت کنند توصیه نمی شود.

5.10 افزایش خطر ترومبوز در بیماران مبتلا به سندرم آنتی فسفولیپید مثبت سه گانه ضد انعقادهای خوراکی مستقیم اثر (DOACs)، از جمله ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی، برای استفاده در بیماران مبتلا به سندرم آنتی فسفولیپید سه گانه مثبت (APS) توصیه نمی شود. برای بیماران مبتلا به APS (به ویژه آنهایی که سه برابر مثبت هستند [مثبت ضد انعقاد لوپوس، آنتی‌کاردیولیپین، و آنتی‌بادی‌های ضد بتا ۲-گلیکوپروتئین I])، درمان با DOACs در مقایسه با درمان با آنتاگونیست ویتامین K با افزایش نرخ حوادث ترومبوتیک مکرر همراه است.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر نیز در بخش های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: افزایش خطر سکته مغزی پس از قطع در اندیکاسیون دیگری [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]] خطر خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.4، 5.5، 5.6، 5.7) و Warmatomaede و هنجاری ستون فقرات مراجعه کنید. اقدامات احتیاطی (5.3)] شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 10٪) در بیماران اطفال خونریزی، سرفه، استفراغ و گاستروانتریت (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Lupin Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-800-399-2561 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. درمان ترومبوآمبولی وریدی در بیماران اطفال و کاهش خطر ترومبوآمبولی مکرر وریدی در بیماران اطفال: ارزیابی ایمنی بر اساس داده‌های مطالعه فاز 3 EINSTEIN Junior در 491 بیمار از بدو تولد تا سن کمتر از 18 سال است. بیماران 2:1 برای دریافت دوزهای تنظیم شده با وزن بدن از ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی یا مقایسه کننده (هپارین شکسته نشده، هپارین با وزن مولکولی کم، فونداپارینکس یا VKA) تصادفی شدند. قطع مصرف به دلیل حوادث خونریزی در 6 بیمار (8/1%) در گروه سوسپانسیون خوراکی ریواروکسابان و 3 بیمار (9/1%) در گروه مقایسه کننده رخ داد. جدول 14 تعداد بیمارانی را که حوادث خونریزی را در مطالعه EINSTEIN Junior تجربه کرده اند نشان می دهد. در بیماران مونثی که قاعدگی را تجربه کرده بودند، در سنین 12 تا 18 سال کمتر، منوراژی در 23 بیمار زن (27 درصد) در گروه ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی و 5 بیمار (10 درصد) زن در گروه مقایسه رخ داد. جدول 14: رویدادهای خونریزی در EINSTEIN Junior Study-Set Analysis Safety - دوره درمان اصلی * * این رویدادها پس از تصادفی‌سازی تا 3 ماه از درمان (1 ماه برای بیماران کمتر از 2 سال مبتلا به VTE مربوط به کاتتر ورید مرکزی (CVC-VTE) رخ می‌دهد. بیماران ممکن است بیش از یک رویداد داشته باشند. تعلیق خوراکی؛ تصادفی 2:1 (ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی: مقایسه کننده). ‡ هپارین شکسته نشده (UFH)، هپارین با وزن مولکولی کم (LMWH)، فونداپارینوکس یا VKA. § به عنوان خونریزی آشکار بالینی مرتبط با کاهش هموگلوبین ≥2 گرم در دسی لیتر، تزریق بیش از 2 واحد گلبول قرمز پر شده یا خون کامل، خونریزی در یک محل بحرانی یا با نتیجه کشنده تعریف می شود. ¶ به عنوان خونریزی آشکار بالینی تعریف می شود که معیارهای خونریزی عمده را برآورده نمی کند، اما با مداخله پزشکی، تماس برنامه ریزی نشده با پزشک، توقف موقت درمان، ناراحتی برای بیمار یا اختلال در فعالیت های روزمره همراه است. پارامتر ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی † N=329 n (%) گروه مقایسه کننده ‡ N=162 n (%) خونریزی عمده § 0 2 (1.2) خونریزی غیر عمده مربوط به بالینی ¶ 10 (3) 1 (0.6) خونریزی جزئی (137.4)24 (1374) سال 119 (36.2) 45 (27.8) واکنش های جانبی غیر خونریزی دهنده گزارش شده در ≥5 درصد ریواروکسابان برای بیماران تحت درمان با سوسپانسیون خوراکی در جدول 15 نشان داده شده است. جدول 15: سایر واکنش‌های نامطلوب * گزارش شده در Rivaroxaban برای بیماران تحت درمان با سوسپانسیون خوراکی با ≥5٪ در مطالعه EINSTEIN Junior * واکنش نامطلوب با خطر نسبی > 1.5 برای rivaroxaban برای سوسپانسیون خوراکی در مقابل مقایسه کننده. † اصطلاحات زیر ترکیب شدند: خستگی، آستنی. واکنش نامطلوب ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی N=329 n (%) گروه مقایسه کننده N=162 n (%) درد در اندام 23 (7) 7 (4.3) خستگی † 23 (7) 7 (4.3) یک واکنش نامطلوب بالینی مرتبط در ریواروکسابان در 6% بیماران مبتلا به استفراغ دهانی بود. ریواروکسابان برای گروه سوسپانسیون خوراکی در مقابل 8 درصد در گروه مقایسه کننده). ترومبوپروفیلاکسی در کودکان مبتلا به بیماری مادرزادی قلب (CHD) پس از روش فونتان: داده‌های زیر بر اساس بخش B مطالعه UNIVERSE است که برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی برای ترومبوپروفیلاکسی در 98 کودک مبتلا به FD که حداقل یک بار پس از مطالعه CHD مصرف کرده‌اند، طراحی شده است. بیماران در قسمت B به صورت تصادفی 2:1 برای دریافت دوزهای تنظیم شده با وزن بدن ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی یا آسپرین (تقریباً 5 میلی گرم بر کیلوگرم) قرار گرفتند. قطع مصرف به دلیل خونریزی در 1 بیمار (6/1%) در گروه ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی و هیچ بیمار در گروه آسپرین رخ نداد. جدول 16 تعداد بیمارانی را که حوادث خونریزی را در مطالعه UNIVERSE تجربه کرده اند نشان می دهد. جدول 16: وقایع خونریزی در مطالعه UNIVERSE - مجموعه آنالیز ایمنی - در درمان به علاوه 2 روز پارامتر ریواروکسابان برای تعلیق خوراکی برنامه درمان: دوزهای تنظیم شده با وزن بدن ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی یا آسپرین (تقریباً 5 میلی گرم بر کیلوگرم). تصادفی 2:1 (ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی: آسپرین). N=64 n (%) آسپرین N=34 n (%) خونریزی عمده به عنوان خونریزی آشکار بالینی مرتبط با کاهش هموگلوبین ≥2 گرم در دسی لیتر، انتقال خون معادل ≥2 واحد گلبول قرمز یا خون کامل، خونریزی در یک محل بحرانی یا همراه با یک بیمار مشخص می شود. 1 (1.6) 0 اپیستاکسی که منجر به انتقال خون می شود 1 (1.6) 0 خونریزی غیر عمده (CRNM) مربوط به بالینی به عنوان خونریزی آشکار بالینی تعریف می شود که معیارهای خونریزی عمده را برآورده نمی کند، اما با مداخله پزشکی، تماس برنامه ریزی نشده با پزشک، قطع موقت فعالیت های روزانه یا توقف موقت زندگی برای بیمار همراه بود. 4 (6.3) 3 (8.8) خونریزی جزئی 21 (32.8) 12 (35.3) هر خونریزی 23 (35.9) 14 (41.2) واکنش های جانبی غیر خونریزی دهنده گزارش شده در ≥5 درصد ریواروکسابان برای بیماران قابل درمان با سوسپانسیون خوراکی 17 نشان داده شده است. سایر عوارض جانبی * گزارش شده توسط ≥5% از ریواروکسابان برای بیماران تحت درمان با سوسپانسیون خوراکی در مطالعه UNIVERSE (قسمت B) * واکنش نامطلوب با خطر نسبی > 1.5 برای ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی در مقابل آسپرین. † اصطلاحات زیر ترکیب شدند: گاستروانتریت: گاستروانتریت، گاستروانتریت راش ویروسی: راش، راش ماکولو-پاپولار، راش ویروسی واکنش نامطلوب ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی N=64 n (%) آسپرین N=34 n (%) سرفه 10 (15.6) 3 (8.8) استفراغ 9 (14.1) 3 (8.8) 3 (8.8) گاستروانتریت (2.2 †) † 6 (9.4) 2 (5.9)

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: آگرانولوسیتوز، ترومبوسیتوپنی اختلالات کبدی صفراوی: یرقان، کلستاز، هپاتیت (از جمله آسیب سلول های کبدی) اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت مفرط، واکنش آنافیلاکتیک، شوک آنافیلاکتیک، آنژیوادم اختلالات سیستم عصبی: اختلالات همی پارزیس مرتبط: ضد پارزی مجدد عصبی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: پنومونی ائوزینوفیلیک اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: سندرم استیونز-جانسون، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) آسیب، مسمومیت و عوارض رویه: پارگی طحال بدون تروما

نارسایی کلیوی: اجتناب یا تنظیم دوز (8.6) اختلال کبدی: از مصرف در نارسایی کبدی Child-Pugh B و C یا بیماری کبدی مرتبط با انعقاد خودداری شود (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات محدود موجود در مورد ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی در زنان باردار برای اطلاع از خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو کافی نیست. از ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی با احتیاط در بیماران باردار به دلیل احتمال خونریزی مرتبط با بارداری و/یا زایمان اورژانسی استفاده کنید. اثر ضد انعقادی ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی را نمی توان به طور قابل اعتمادی با آزمایش های آزمایشگاهی استاندارد کنترل کرد. هنگام تجویز ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی برای مادر باردار، فواید و خطرات سوسپانسیون خوراکی ریواروکسابان برای مادر و خطرات احتمالی برای جنین را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.7) مراجعه کنید]. پیامدهای نامطلوب در بارداری بدون توجه به سلامت مادر یا استفاده از داروها رخ می دهد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری: بارداری یک عامل خطر برای ترومبوآمبولی وریدی است و این خطر در زنان مبتلا به ترومبوفیلی ارثی یا اکتسابی افزایش می‌یابد. زنان باردار مبتلا به بیماری ترومبوآمبولیک در معرض افزایش خطر عوارض مادری از جمله پره اکلامپسی هستند. بیماری ترومبوآمبولیک مادر خطر محدودیت رشد داخل رحمی، جدا شدن جفت و از دست دادن بارداری زودرس و دیررس را افزایش می دهد. عوارض جانبی جنین/نوزاد: بر اساس فعالیت فارماکولوژیک مهارکننده های فاکتور Xa و پتانسیل عبور از جفت، خونریزی ممکن است در هر نقطه از جنین و/یا نوزاد رخ دهد. کار یا تحویل: همه بیمارانی که داروهای ضد انعقاد دریافت می کنند، از جمله زنان باردار، در معرض خطر خونریزی هستند و این خطر ممکن است در طول زایمان یا زایمان افزایش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. هنگام در نظر گرفتن استفاده از ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی در این شرایط، خطر خونریزی باید با خطر حوادث ترومبوتیک متعادل شود. داده های انسانی: هیچ مطالعه کافی یا به خوبی کنترل شده در مورد ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی در زنان باردار وجود ندارد و دوز برای زنان باردار ثابت نشده است. تجربه پس از بازاریابی در حال حاضر برای تعیین خطر مرتبط با ریواروکسابان برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. در یک مدل پرفیوژن جفت در شرایط آزمایشگاهی، ریواروکسابان غیر متصل به سرعت در سراسر جفت انسان منتقل شد. داده های حیوانی: ریواروکسابان در حیوانات از جفت عبور می کند. ریواروکسابان سمیت جنینی را افزایش داد (افزایش جذب، کاهش تعداد جنین های زنده و کاهش وزن بدن جنین) هنگامی که خرگوش های باردار دوزهای خوراکی بیش از 10 میلی گرم بر کیلوگرم ریواروکسابان در طول دوره اندامزایی داده شدند. این دوز بر اساس مقایسه AUC در بالاترین دوز توصیه شده 20 میلی گرم در روز، حدود 4 برابر مواجهه انسان با داروی بدون پیوند است. وزن بدن جنین زمانی که به موش های باردار دوز خوراکی 120 میلی گرم بر کیلوگرم در طول دوره اندام زایی داده شد، کاهش یافت. این دوز مربوط به حدود 14 برابر مواجهه انسان با داروی بدون پیوند است. در موش‌ها، خونریزی مادری حین زایمان و مرگ مادر و جنین با دوز 40 میلی‌گرم بر کیلوگرم ریواروکسابان (حدود 6 برابر حداکثر مواجهه انسان با داروی بدون پیوند در دوز انسانی 20 میلی‌گرم در روز) رخ داد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی ریواروکسابان در شیر انسان شناسایی شده است. اطلاعات کافی برای تعیین اثرات ریواروکسابان بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. ریواروکسابان و/یا متابولیت های آن در شیر موش ها وجود داشت. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از ریواروکسابان برای تعلیق خوراکی یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود (به داده ها مراجعه کنید). داده های حیوانی: پس از تجویز خوراکی 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم رادیواکتیو [14C]-rivaroxaban به موش‌های شیرده بین روزهای 8 تا 10 پس از زایمان، غلظت کل رادیواکتیویته در نمونه‌های شیر جمع‌آوری‌شده تا 32 ساعت پس از دوز تعیین شد. مقدار تخمین زده شده رادیواکتیویته دفع شده با شیر طی 32 ساعت پس از تجویز 2.1 درصد دوز مادر بود.

8.3 زنان و مردان دارای پتانسیل باروری زنان دارای پتانسیل باروری که نیاز به ضد انعقاد دارند باید برنامه ریزی بارداری را با پزشک خود در میان بگذارند. خطر خونریزی رحمی قابل توجه بالینی، که به طور بالقوه نیاز به مداخلات جراحی زنان دارد، که با داروهای ضد انعقاد خوراکی از جمله ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی شناسایی شده است، باید در زنان دارای پتانسیل باروری و آنهایی که خونریزی رحمی غیرطبیعی دارند، ارزیابی شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی در بیماران اطفال از بدو تولد تا کمتر از 18 سال برای درمان VTE و کاهش خطر VTE مکرر ثابت شده است. استفاده از ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی در این گروه های سنی با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده ریواروکسابان در بزرگسالان با داده های فارماکوکینتیک، ایمنی و اثربخشی اضافی از یک مطالعه تصادفی چند مرکزی، آینده نگر، برچسب باز و کنترل شده فعال در 500 بیمار کودک از تولد تا سن 18 سال پشتیبانی می شود. ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی مورد مطالعه قرار نگرفت و بنابراین نمی توان دوز را به طور قابل اعتمادی در کودکان کمتر از 6 ماه که کمتر از 37 هفته حاملگی داشتند، تعیین کرد یا توصیه کرد. کمتر از 10 روز تغذیه خوراکی داشته یا وزن بدن کمتر از 2.6 کیلوگرم داشته است [دوز و نحوه تجویز (2.2)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.8) را ببینید. ایمنی و اثربخشی ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی برای استفاده در کودکان 2 سال و بالاتر مبتلا به بیماری مادرزادی قلبی که تحت عمل فونتان قرار گرفته اند، ثابت شده است. استفاده از ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی در این گروه های سنی با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده ریواروکسابان در بزرگسالان با داده های اضافی از یک مطالعه چند مرکزی، آینده نگر، برچسب باز و کنترل شده فعال در 112 بیمار اطفال برای ارزیابی خواص فارماکوکینتیک تک دوز و چند دوز یا ایمنی ریواروکسابانیک و خواص دارویی ریواروکسابانیک و ایمنی ealsusabanic پشتیبانی می شود. ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی هنگامی که برای ترومبوپروفیلاکسی به مدت 12 ماه در کودکان با فیزیولوژی تک بطن که روش فونتان را انجام داده اند استفاده می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (11.3) مراجعه کنید. اگرچه همه عوارض جانبی شناسایی شده در جمعیت بزرگسال در کارآزمایی‌های بالینی کودکان و نوجوانان مشاهده نشده است، هشدارها و اقدامات احتیاطی مشابه برای بزرگسالان باید برای کودکان و نوجوانان در نظر گرفته شود.

8.5 استفاده در سالمندان از کل تعداد بیماران بزرگسال در کارآزمایی‌های بالینی برای اندیکاسیون‌های تایید شده ریواروکسابان (N=64943 بیمار)، 64 درصد 65 سال و بالاتر و 27 درصد 75 سال و بالاتر بودند. در کارآزمایی‌های بالینی، اثربخشی ریواروکسابان در افراد مسن (65 سال یا بالاتر) مشابه آن چیزی بود که در بیماران کمتر از 65 سال مشاهده شد. هم نرخ رخداد ترومبوتیک و هم خونریزی در این بیماران مسن تر بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی در مطالعات فارماکوکینتیک، در مقایسه با افراد بالغ سالم با کلیرانس کراتینین طبیعی، قرار گرفتن در معرض ریواروکسابان تقریباً 44 تا 64 درصد در افراد بالغ با نارسایی کلیوی افزایش یافت. افزایش در اثرات فارماکودینامیک نیز مشاهده شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. استفاده در کودکان در بیماران 1 ساله یا بالاتر با نارسایی خفیف کلیوی (eGFR 50 تا ≤ 80 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) نیازی به تنظیم دوز نیست. داده های بالینی محدودی در کودکان 1 سال یا بیشتر با نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید (eGFR <50 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) وجود دارد. بنابراین از مصرف ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی در این بیماران خودداری کنید. هیچ داده بالینی در مورد کودکان زیر 1 سال با نتایج کراتینین سرم بالای 97.5 صدک وجود ندارد. بنابراین، از مصرف ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی در این بیماران خودداری کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

8.7 اختلال کبدی در یک مطالعه فارماکوکینتیک، در مقایسه با افراد بالغ سالم با عملکرد طبیعی کبد، افزایش AUC به میزان 127 درصد در افراد بالغ با نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) مشاهده شد. ایمنی یا PK ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) ارزیابی نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از مصرف ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) و شدید (Child-Pugh C) یا هر بیماری کبدی مرتبط با انعقاد خودداری کنید. هیچ اطلاعات بالینی در مورد کودکان مبتلا به نارسایی کبدی در دسترس نیست.

12.1 مکانیسم اثر ریواروکسابان یک مهارکننده انتخابی FXa است. برای فعالیت نیازی به کوفاکتور (مانند آنتی ترومبین III) ندارد. ریواروکسابان فعالیت FXa آزاد و پروترومبیناز را مهار می کند. ریواروکسابان اثر مستقیمی بر تجمع پلاکتی ندارد، اما به طور غیرمستقیم تجمع پلاکتی ناشی از ترومبین را مهار می کند. ریواروکسابان با مهار FXa باعث کاهش تولید ترومبین می شود.

12.2 فارماکودینامیک ریواروکسابان مهار وابسته به دوز فعالیت FXa را ایجاد می کند. آزمایش‌های لخته‌سازی، مانند زمان پروترومبین (PT)، زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال (aPTT) و HepTest® نیز وابسته به دوز طولانی‌تر می‌شوند. در کودکان تحت درمان با ریواروکسابان، همبستگی بین آنتی فاکتور Xa با غلظت پلاسمایی خطی با شیب نزدیک به 1 است. نظارت بر اثر ضد انعقادی ریواروکسابان با استفاده از فعالیت ضد FXa یا آزمایش لخته شدن توصیه نمی شود. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی: رابطه بین قرار گرفتن در معرض سیستمیک و فعالیت فارماکودینامیک ریواروکسابان در افراد بالغ مبتلا به نارسایی کلیوی نسبت به افراد سالم تغییر کرد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. جدول 18: درصد افزایش در اندازه گیری های ریواروکسابان PK و PD در افراد بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی نسبت به افراد سالم از مطالعات فارماکولوژی بالینی پارامتر اندازه گیری کلیرینس کراتینین (میلی لیتر در دقیقه) 50 تا 79 30 تا 49 15 تا 29 دیالیز (RDES-Diasis) نوردهی AUC 44 52 64 47 56 FXa مهار AUEC 50 86 100 49 33 PT طولانی شدن AUEC 33 116 144 112 158 * جدا مطالعه مستقل PT = زمان پروترومبین. FXa = فاکتور انعقادی Xa; AUC = مساحت زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما. AUEC = ناحیه زیر منحنی اثر-زمان اختلال کبدی: فعالیت ضد فاکتور Xa در افراد بالغ با عملکرد طبیعی کبد و در نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A) مشابه بود. هیچ درک روشنی از تأثیر نارسایی کبدی فراتر از این درجه بر روی آبشار انعقادی و ارتباط آن با اثربخشی و ایمنی وجود ندارد. الکتروفیزیولوژی قلب: در یک مطالعه QT کامل در مردان و زنان سالم 50 ساله و بالاتر، هیچ اثر طولانی‌کننده QTc برای ریواروکسابان (15 میلی‌گرم و 45 میلی‌گرم، تک دوز) مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب فراهمی زیستی مطلق ریواروکسابان وابسته به دوز است. برای دوز 2.5 میلی گرم و 10 میلی گرم، 80 تا 100 درصد تخمین زده می شود و تحت تأثیر غذا قرار نمی گیرد. قرص ریواروکسابان 2.5 میلی گرم و 10 میلی گرم را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. ریواروکسابان 20 میلی گرمی که در حالت ناشتا تجویز می شود، فراهمی زیستی مطلق تقریباً 66٪ دارد. مصرف همزمان ریواروکسابان با غذا، فراهمی زیستی دوز 20 میلی گرمی را افزایش می دهد (میانگین AUC و C max به ترتیب با غذا به ترتیب 39 و 76 درصد افزایش می یابد). قرص ریواروکسابان 15 و 20 میلی گرم باید همراه غذا مصرف شود. حداکثر غلظت (C max) ریواروکسابان 2 تا 4 ساعت پس از مصرف قرص ظاهر می شود. فارماکوکینتیک ریواروکسابان تحت تأثیر داروهایی که pH معده را تغییر می دهند، قرار نگرفت. مصرف همزمان ریواروکسابان (30 میلی گرم تک دوز) با آنتاگونیست گیرنده H2 رانیتیدین (150 میلی گرم دو بار در روز)، آنتی اسید هیدروکسید آلومینیوم/هیدروکسید منیزیم (10 میلی لیتر) یا ریواروکسابان (تک دوز 20 میلی گرم) با امپرازول PPI (40 میلی گرم ریوراکسید، اثر بیواکسور یک بار در روز) را نشان می دهد. (شکل 3 را ببینید). جذب ریواروکسابان به محل انتشار دارو در دستگاه گوارش بستگی دارد. کاهش 29% و 56% در AUC و Cmax در مقایسه با قرص هنگام انتشار گرانول ریواروکسابان در روده کوچک پروگزیمال گزارش شد. هنگامی که دارو در روده کوچک انتهایی یا کولون صعودی آزاد می شود، مواجهه بیشتر کاهش می یابد. از تجویز ریواروکسابان دیستال معده که می تواند منجر به کاهش جذب و قرار گرفتن در معرض داروی مربوطه شود، خودداری کنید. در مطالعه‌ای با 44 فرد سالم، میانگین AUC و Cmax برای 20 میلی‌گرم ریواروکسابان که به صورت خوراکی به‌عنوان قرص له شده مخلوط در سس سیب تجویز می‌شود، با مقادیر پس از مصرف کامل قرص قابل مقایسه بود. با این حال، برای قرص خرد شده معلق در آب و تجویز شده از طریق یک لوله NG و سپس یک وعده غذایی مایع، تنها میانگین AUC قابل مقایسه با کل قرص بود و Cmax 18٪ کمتر بود. توزیع اتصال ریواروکسابان به پروتئین در پلاسمای انسان تقریباً 92 تا 95 درصد است که آلبومین جزء اصلی اتصال است. حجم توزیع حالت پایدار در افراد سالم تقریباً 50 لیتر است. متابولیسم تقریباً 51٪ از دوز خوراکی [14C]-rivaroxaban به عنوان متابولیت های غیرفعال در ادرار (30٪) و مدفوع (21٪) بازیابی شد. تخریب اکسیداتیو کاتالیز شده توسط CYP3A4/5 و CYP2J2 و هیدرولیز مکان های اصلی تبدیل زیستی هستند. ریواروکسابان بدون تغییر، بخش غالب در پلاسما بدون متابولیت اصلی یا فعال در گردش بود. دفع در یک مطالعه فاز 1، به دنبال تجویز [14C]-rivaroxaban، تقریباً یک سوم (36٪) به عنوان داروی بدون تغییر در ادرار و 7٪ به عنوان داروی بدون تغییر در مدفوع بازیابی شد. داروی بدون تغییر عمدتاً از طریق ترشح لوله‌ای فعال و به میزان کمتری از طریق فیلتراسیون گلومرولی (نسبت تقریبی 5:1) به ادرار دفع می‌شود. ریواروکسابان سوبسترای پروتئین های انتقال دهنده جریان P-gp و ABCG2 (همچنین به عنوان BCRP شناخته می شود) است. تمایل ریواروکسابان به پروتئین های ناقل ورودی ناشناخته است. ریواروکسابان یک داروی با کلیرانس پایین است، با کلیرانس سیستمیک تقریباً 10 لیتر در ساعت در داوطلبان سالم پس از تزریق داخل وریدی. نیمه عمر حذف نهایی ریواروکسابان در افراد سالم بین 20 تا 45 سال 5 تا 9 ساعت است. جمعیت های خاص اثرات سطح نارسایی کلیوی، سن، وزن بدن، و سطح نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک ریواروکسابان در شکل 2 خلاصه شده است. سوسپانسیون خوراکی نژاد: افراد سالم ژاپنی در مقایسه با سایر قومیت ها از جمله چینی ها به طور متوسط ​​20 تا 40 درصد بیشتر در معرض خطر قرار گرفتند. با این حال، این تفاوت در قرار گرفتن در معرض کاهش می یابد زمانی که مقادیر برای وزن بدن اصلاح شود. سالمندان: نیمه عمر حذف نهایی 11 تا 13 ساعت در افراد مسن 60 تا 76 سال است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران اطفال: سرعت و میزان جذب بین قرص و سوسپانسیون مشابه بود. پس از تجویز مکرر ریواروکسابان برای درمان VTE، C max ریواروکسابان در پلاسما در زمان‌های متوسط ​​1.5 تا 2.2 ساعت در افراد دارای محدوده سنی از تولد تا سن کمتر از 18 سال مشاهده شد. در کودکان 6 ماهه تا 9 ساله، اتصال آزمایشگاهی ریواروکسابان به پروتئین پلاسما تقریباً 90 درصد است. نیمه عمر ریواروکسابان در پلاسمای بیماران کودکان تحت درمان برای VTE با کاهش سن کاهش یافت. میانگین مقادیر نیمه عمر در نوجوانان 4.2 ساعت، در کودکان 2 تا 12 سال 3 ساعت، در کودکان 0.5 تا کمتر از 2 سال 1.9 ساعت و در کودکان کمتر از 0.5 سال 1.6 ساعت بود. یک تجزیه و تحلیل اکتشافی در بیماران اطفال تحت درمان برای VTE تفاوت های مربوطه را در مواجهه با ریواروکسابان بر اساس جنسیت یا نژاد نشان نداد. نارسایی کلیه: ایمنی و فارماکوکینتیک تک دوز ریواروکسابان (10 میلی گرم) در یک مطالعه در افراد سالم [CrCl ≥80 میلی لیتر در دقیقه (8=n)] و در افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی مورد ارزیابی قرار گرفت (شکل 2 را ببینید). در مقایسه با افراد سالم با کلیرانس کراتینین طبیعی، قرار گرفتن در معرض ریواروکسابان در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی افزایش یافت. افزایش در اثرات فارماکودینامیک نیز مشاهده شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. همودیالیز در افراد ESRD: مواجهه سیستمیک با ریواروکسابان که به صورت یک دوز 15 میلی گرمی در افراد ESRD تجویز می شود، 3 ساعت پس از اتمام یک جلسه همودیالیز 4 ساعته (پس از دیالیز) در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی 56 درصد بیشتر است (به جدول مراجعه کنید). مواجهه سیستمیک با ریواروکسابان که 2 ساعت قبل از یک جلسه همودیالیز 4 ساعته با سرعت جریان دیالیز 600 میلی لیتر در دقیقه و سرعت جریان خون در محدوده 320 تا 400 میلی لیتر در دقیقه تجویز می شود، در مقایسه با افرادی که عملکرد کلیوی طبیعی دارند، 47 درصد بیشتر است. میزان افزایش مشابه افزایش در بیماران مبتلا به CrCl 15 تا 50 میلی لیتر در دقیقه است که ریواروکسابان 15 میلی گرم مصرف می کنند. همودیالیز تاثیر معنی داری بر مواجهه با ریواروکسابان نداشت. اتصال به پروتئین در این مطالعه مشابه (86 تا 89 درصد) در افراد سالم و ESRD بود. بیماران اطفال: اطلاعات بالینی محدودی در کودکان 1 سال یا بالاتر با نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید (eGFR <50 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع) یا در کودکان کمتر از 1 سال با نتایج کراتینین سرم بالاتر از صدک 97.5 در دسترس است [دوز و تجویز (2.2) و موارد مصرف را ببینید. نارسایی کبدی: ایمنی و فارماکوکینتیک تک دوز ریواروکسابان (10 میلی گرم) در یک مطالعه در افراد بالغ سالم (16 نفر) و افراد بالغ با درجات مختلف نارسایی کبدی مورد ارزیابی قرار گرفت (شکل 2 را ببینید). هیچ بیمار با نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) مورد مطالعه قرار نگرفت. در مقایسه با افراد سالم با عملکرد طبیعی کبد، افزایش قابل توجهی در مواجهه با ریواروکسابان در افراد مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B) مشاهده شد (شکل 2 را ببینید). افزایش در اثرات فارماکودینامیک نیز مشاهده شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعات بالینی در مورد کودکان مبتلا به نارسایی کبدی در دسترس نیست. تداخلات دارویی مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ریواروکسابان نه آنزیم های اصلی سیتوکروم P450 CYP1A2، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 2J2، و 3A را مهار می کند و نه باعث القای CYP1A2، 2B6، 2C19، می شود. داده‌های آزمایشگاهی همچنین پتانسیل بازدارندگی کم ریواروکسابان را برای ناقل‌های P-gp و ABCG2 نشان می‌دهد که دومی نیز به عنوان BCRP شناخته می‌شود. اثرات داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک مواجهه با ریواروکسابان در شکل 3 خلاصه شده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. شکل 3: اثر داروهای همزمان بر فارماکوکینتیک ریواروکسابان در بزرگسالان ضد انعقاد: در یک مطالعه تداخل دارویی، دوزهای منفرد انوکساپارین (40 میلی گرم زیر جلدی) و ریواروکسابان (10 میلی گرم) به طور همزمان منجر به اثر افزایشی بر فعالیت ضد فاکتور Xa شد. در مطالعه دیگری، دوزهای منفرد وارفارین (15 میلی گرم) و ریواروکسابان (5 میلی گرم) منجر به اثر افزایشی بر مهار فاکتور Xa و PT شد. نه انوکساپارین و نه وارفارین بر فارماکوکینتیک ریواروکسابان تأثیری نداشتند (شکل 3 را ببینید). NSAIDs / آسپرین: در یک مطالعه برای نشانه دیگری، مصرف همزمان آسپرین (تقریباً به طور انحصاری با دوز 100 میلی گرم یا کمتر) در مرحله دوسوکور به عنوان یک عامل خطر مستقل برای خونریزی عمده شناسایی شد. شناخته شده است که NSAID ها باعث افزایش خونریزی می شوند و زمانی که NSAID ها همزمان با ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی استفاده می شوند، خطر خونریزی ممکن است افزایش یابد. نه ناپروکسن و نه آسپرین بر فارماکوکینتیک ریواروکسابان تأثیری نداشتند (شکل 3 را ببینید). کلوپیدوگرل: در دو مطالعه تداخل دارویی که در آن‌ها کلوپیدوگرل (دوز بارگیری 300 میلی‌گرم به دنبال دوز نگهدارنده روزانه 75 میلی‌گرم) و ریواروکسابان (تک دوز 15 میلی‌گرم) در افراد سالم تجویز شد، افزایش زمان خونریزی تا 45 دقیقه به ترتیب در حدود 45 درصد و 30 درصد از افراد در این مطالعات مشاهده شد. تغییر در زمان خونریزی تقریباً دو برابر حداکثر افزایش مشاهده شده با هر دو دارو به تنهایی بود. هیچ تغییری در فارماکوکینتیک هر دو دارو مشاهده نشد. تداخلات دارویی-بیماری با داروهایی که آنزیم های سیتوکروم P450 3A و سیستم های انتقال دارو را مهار می کنند: در یک کارآزمایی فارماکوکینتیک، قرص ریواروکسابان به عنوان یک دوز واحد در افراد با نارسایی خفیف (CrCl = 50 تا 79 میلی‌لیتر در دقیقه) یا متوسط ​​(CrCl = 30 تا 49 میلی‌لیتر در دقیقه) که دوزهای متعدد اریترومایسین (یک ترکیبی از P-Raebitor A و 3P) داشتند، تجویز شد. در مقایسه با قرص‌های ریواروکسابان که به تنهایی در افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی (CrCl > 80 میلی‌لیتر در دقیقه) تجویز می‌شود، افراد با نارسایی خفیف و متوسط ​​کلیوی که همزمان اریترومایسین دریافت می‌کردند، 76% و 99% افزایش در AUC inf و 56% و 64% افزایش Cmax را گزارش کردند. روندهای مشابهی در اثرات فارماکودینامیک نیز مشاهده شد. تصویر تصویر

جذب فراهمی زیستی مطلق ریواروکسابان وابسته به دوز است. برای دوز 2.5 میلی گرم و 10 میلی گرم، 80 تا 100 درصد تخمین زده می شود و تحت تأثیر غذا قرار نمی گیرد. قرص ریواروکسابان 2.5 میلی گرم و 10 میلی گرم را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد. ریواروکسابان 20 میلی گرمی که در حالت ناشتا تجویز می شود، فراهمی زیستی مطلق تقریباً 66٪ دارد. مصرف همزمان ریواروکسابان با غذا، فراهمی زیستی دوز 20 میلی گرمی را افزایش می دهد (میانگین AUC و C max به ترتیب با غذا به ترتیب 39 و 76 درصد افزایش می یابد). قرص ریواروکسابان 15 و 20 میلی گرم باید همراه غذا مصرف شود. حداکثر غلظت (C max) ریواروکسابان 2 تا 4 ساعت پس از مصرف قرص ظاهر می شود. فارماکوکینتیک ریواروکسابان تحت تأثیر داروهایی که pH معده را تغییر می دهند، قرار نگرفت. مصرف همزمان ریواروکسابان (30 میلی گرم تک دوز) با آنتاگونیست گیرنده H2 رانیتیدین (150 میلی گرم دو بار در روز)، آنتی اسید هیدروکسید آلومینیوم/هیدروکسید منیزیم (10 میلی لیتر) یا ریواروکسابان (تک دوز 20 میلی گرم) با امپرازول PPI (40 میلی گرم ریوراکسید، اثر بیواکسور یک بار در روز) را نشان می دهد. (شکل 3 را ببینید). جذب ریواروکسابان به محل انتشار دارو در دستگاه گوارش بستگی دارد. کاهش 29% و 56% در AUC و Cmax در مقایسه با قرص هنگام انتشار گرانول ریواروکسابان در روده کوچک پروگزیمال گزارش شد. هنگامی که دارو در روده کوچک انتهایی یا کولون صعودی آزاد می شود، مواجهه بیشتر کاهش می یابد. از تجویز ریواروکسابان دیستال معده که می تواند منجر به کاهش جذب و قرار گرفتن در معرض داروی مربوطه شود، خودداری کنید. در مطالعه‌ای با 44 فرد سالم، میانگین AUC و Cmax برای 20 میلی‌گرم ریواروکسابان که به صورت خوراکی به‌عنوان قرص له شده مخلوط در سس سیب تجویز می‌شود، با مقادیر پس از مصرف کامل قرص قابل مقایسه بود. با این حال، برای قرص خرد شده معلق در آب و تجویز شده از طریق یک لوله NG و سپس یک وعده غذایی مایع، تنها میانگین AUC قابل مقایسه با کل قرص بود و Cmax 18٪ کمتر بود. توزیع اتصال ریواروکسابان به پروتئین در پلاسمای انسان تقریباً 92 تا 95 درصد است که آلبومین جزء اصلی اتصال است. حجم توزیع حالت پایدار در افراد سالم تقریباً 50 لیتر است. متابولیسم تقریباً 51٪ از دوز خوراکی [14C]-rivaroxaban به عنوان متابولیت های غیرفعال در ادرار (30٪) و مدفوع (21٪) بازیابی شد. تخریب اکسیداتیو کاتالیز شده توسط CYP3A4/5 و CYP2J2 و هیدرولیز مکان های اصلی تبدیل زیستی هستند. ریواروکسابان بدون تغییر، بخش غالب در پلاسما بدون متابولیت اصلی یا فعال در گردش بود. دفع در یک مطالعه فاز 1، به دنبال تجویز [14C]-rivaroxaban، تقریباً یک سوم (36٪) به عنوان داروی بدون تغییر در ادرار و 7٪ به عنوان داروی بدون تغییر در مدفوع بازیابی شد. داروی بدون تغییر عمدتاً از طریق ترشح لوله‌ای فعال و به میزان کمتری از طریق فیلتراسیون گلومرولی (نسبت تقریبی 5:1) به ادرار دفع می‌شود. ریواروکسابان سوبسترای پروتئین های انتقال دهنده جریان P-gp و ABCG2 (همچنین به عنوان BCRP شناخته می شود) است. تمایل ریواروکسابان به پروتئین های ناقل ورودی ناشناخته است. ریواروکسابان یک داروی با کلیرانس پایین است، با کلیرانس سیستمیک تقریباً 10 لیتر در ساعت در داوطلبان سالم پس از تزریق داخل وریدی. نیمه عمر حذف نهایی ریواروکسابان در افراد سالم بین 20 تا 45 سال 5 تا 9 ساعت است. جمعیت های خاص اثرات سطح نارسایی کلیوی، سن، وزن بدن، و سطح نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک ریواروکسابان در شکل 2 خلاصه شده است. سوسپانسیون خوراکی نژاد: افراد سالم ژاپنی در مقایسه با سایر قومیت ها از جمله چینی ها به طور متوسط ​​20 تا 40 درصد بیشتر در معرض خطر قرار گرفتند. با این حال، این تفاوت در قرار گرفتن در معرض کاهش می یابد زمانی که مقادیر برای وزن بدن اصلاح شود. سالمندان: نیمه عمر حذف نهایی 11 تا 13 ساعت در افراد مسن 60 تا 76 سال است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران اطفال: سرعت و میزان جذب بین قرص و سوسپانسیون مشابه بود. پس از تجویز مکرر ریواروکسابان برای درمان VTE، C max ریواروکسابان در پلاسما در زمان‌های متوسط ​​1.5 تا 2.2 ساعت در افراد دارای محدوده سنی از تولد تا سن کمتر از 18 سال مشاهده شد. در کودکان 6 ماهه تا 9 ساله، اتصال آزمایشگاهی ریواروکسابان به پروتئین پلاسما تقریباً 90 درصد است. نیمه عمر ریواروکسابان در پلاسمای بیماران کودکان تحت درمان برای VTE با کاهش سن کاهش یافت. میانگین مقادیر نیمه عمر در نوجوانان 4.2 ساعت، در کودکان 2 تا 12 سال 3 ساعت، در کودکان 0.5 تا کمتر از 2 سال 1.9 ساعت و در کودکان کمتر از 0.5 سال 1.6 ساعت بود. یک تجزیه و تحلیل اکتشافی در بیماران اطفال تحت درمان برای VTE تفاوت های مربوطه را در مواجهه با ریواروکسابان بر اساس جنسیت یا نژاد نشان نداد. نارسایی کلیه: ایمنی و فارماکوکینتیک تک دوز ریواروکسابان (10 میلی گرم) در یک مطالعه در افراد سالم [CrCl ≥80 میلی لیتر در دقیقه (8=n)] و در افراد با درجات مختلف نارسایی کلیوی مورد ارزیابی قرار گرفت (شکل 2 را ببینید). در مقایسه با افراد سالم با کلیرانس کراتینین طبیعی، قرار گرفتن در معرض ریواروکسابان در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی افزایش یافت. افزایش در اثرات فارماکودینامیک نیز مشاهده شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. همودیالیز در افراد ESRD: مواجهه سیستمیک با ریواروکسابان که به صورت یک دوز 15 میلی گرمی در افراد ESRD تجویز می شود، 3 ساعت پس از اتمام یک جلسه همودیالیز 4 ساعته (پس از دیالیز) در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی 56 درصد بیشتر است (به جدول مراجعه کنید). مواجهه سیستمیک با ریواروکسابان که 2 ساعت قبل از یک جلسه همودیالیز 4 ساعته با سرعت جریان دیالیز 600 میلی لیتر در دقیقه و سرعت جریان خون در محدوده 320 تا 400 میلی لیتر در دقیقه تجویز می شود، در مقایسه با افرادی که عملکرد کلیوی طبیعی دارند، 47 درصد بیشتر است. میزان افزایش مشابه افزایش در بیماران مبتلا به CrCl 15 تا 50 میلی لیتر در دقیقه است که ریواروکسابان 15 میلی گرم مصرف می کنند. همودیالیز تاثیر معنی داری بر مواجهه با ریواروکسابان نداشت. اتصال به پروتئین در این مطالعه مشابه (86 تا 89 درصد) در افراد سالم و ESRD بود. بیماران اطفال: اطلاعات بالینی محدودی در کودکان 1 سال یا بالاتر با نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید (eGFR <50 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع) یا در کودکان کمتر از 1 سال با نتایج کراتینین سرم بالاتر از صدک 97.5 در دسترس است [دوز و تجویز (2.2) و موارد مصرف را ببینید. نارسایی کبدی: ایمنی و فارماکوکینتیک تک دوز ریواروکسابان (10 میلی گرم) در یک مطالعه در افراد بالغ سالم (16 نفر) و افراد بالغ با درجات مختلف نارسایی کبدی مورد ارزیابی قرار گرفت (شکل 2 را ببینید). هیچ بیمار با نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) مورد مطالعه قرار نگرفت. در مقایسه با افراد سالم با عملکرد طبیعی کبد، افزایش قابل توجهی در مواجهه با ریواروکسابان در افراد مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B) مشاهده شد (شکل 2 را ببینید). افزایش در اثرات فارماکودینامیک نیز مشاهده شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعات بالینی در مورد کودکان مبتلا به نارسایی کبدی در دسترس نیست. تداخلات دارویی مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که ریواروکسابان نه آنزیم های اصلی سیتوکروم P450 CYP1A2، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 2J2، و 3A را مهار می کند و نه باعث القای CYP1A2، 2B6، 2C19، می شود. داده‌های آزمایشگاهی همچنین پتانسیل بازدارندگی کم ریواروکسابان را برای ناقل‌های P-gp و ABCG2 نشان می‌دهد که دومی نیز به عنوان BCRP شناخته می‌شود. اثرات داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک مواجهه با ریواروکسابان در شکل 3 خلاصه شده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. شکل 3: اثر داروهای همزمان بر فارماکوکینتیک ریواروکسابان در بزرگسالان ضد انعقاد: در یک مطالعه تداخل دارویی، دوزهای منفرد انوکساپارین (40 میلی گرم زیر جلدی) و ریواروکسابان (10 میلی گرم) به طور همزمان منجر به اثر افزایشی بر فعالیت ضد فاکتور Xa شد. در مطالعه دیگری، دوزهای منفرد وارفارین (15 میلی گرم) و ریواروکسابان (5 میلی گرم) منجر به اثر افزایشی بر مهار فاکتور Xa و PT شد. نه انوکساپارین و نه وارفارین بر فارماکوکینتیک ریواروکسابان تأثیری نداشتند (شکل 3 را ببینید). NSAIDs / آسپرین: در یک مطالعه برای نشانه دیگری، مصرف همزمان آسپرین (تقریباً به طور انحصاری با دوز 100 میلی گرم یا کمتر) در مرحله دوسوکور به عنوان یک عامل خطر مستقل برای خونریزی عمده شناسایی شد. شناخته شده است که NSAID ها باعث افزایش خونریزی می شوند و زمانی که NSAID ها همزمان با ریواروکسابان برای سوسپانسیون خوراکی استفاده می شوند، خطر خونریزی ممکن است افزایش یابد. نه ناپروکسن و نه آسپرین بر فارماکوکینتیک ریواروکسابان تأثیری نداشتند (شکل 3 را ببینید). کلوپیدوگرل: در دو مطالعه تداخل دارویی که در آن‌ها کلوپیدوگرل (دوز بارگیری 300 میلی‌گرم به دنبال دوز نگهدارنده روزانه 75 میلی‌گرم) و ریواروکسابان (تک دوز 15 میلی‌گرم) در افراد سالم تجویز شد، افزایش زمان خونریزی تا 45 دقیقه به ترتیب در حدود 45 درصد و 30 درصد از افراد در این مطالعات مشاهده شد. تغییر در زمان خونریزی تقریباً دو برابر حداکثر افزایش مشاهده شده با هر دو دارو به تنهایی بود. هیچ تغییری در فارماکوکینتیک هر دو دارو مشاهده نشد. تداخلات دارویی-بیماری با داروهایی که آنزیم های سیتوکروم P450 3A و سیستم های انتقال دارو را مهار می کنند: در یک کارآزمایی فارماکوکینتیک، قرص ریواروکسابان به عنوان یک دوز واحد در افراد با نارسایی خفیف (CrCl = 50 تا 79 میلی‌لیتر در دقیقه) یا متوسط ​​(CrCl = 30 تا 49 میلی‌لیتر در دقیقه) که دوزهای متعدد اریترومایسین (یک ترکیبی از P-Raebitor A و 3P) داشتند، تجویز شد. در مقایسه با قرص‌های ریواروکسابان که به تنهایی در افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی (CrCl > 80 میلی‌لیتر در دقیقه) تجویز می‌شود، افراد با نارسایی خفیف و متوسط ​​کلیوی که همزمان اریترومایسین دریافت می‌کردند، 76% و 99% افزایش در AUC inf و 56% و 64% افزایش Cmax را گزارش کردند. روندهای مشابهی در اثرات فارماکودینامیک نیز مشاهده شد.