ریواستیگمین تارتارات

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عوارض جانبی دستگاه گوارش: ممکن است شامل تهوع، استفراغ، اسهال، بی اشتهایی/کاهش اشتها و کاهش وزن باشد و ممکن است نیاز به قطع درمان داشته باشد. کم آبی بدن ممکن است در نتیجه استفراغ طولانی مدت یا اسهال باشد و می تواند با پیامدهای جدی همراه باشد. (5.1) واکنش های حساسیت بیش از حد پوست: در صورت بروز واکنش های افزایش حساسیت منتشر پوست که ممکن است پس از تجویز خوراکی یا ترانس درمال رخ دهد، ریواستیگمین را قطع کنید. (4، 5.2) در بیماران مشکوک به درماتیت تماسی آلرژیک پس از استفاده از ریواستیگمین ترانس درمال، تنها پس از تست آلرژی منفی، به ریواستیگمین خوراکی روی آورید.

5.1 عوارض جانبی دستگاه گوارش ریواستیگمین تارتارات می تواند باعث عوارض جانبی دستگاه گوارش، از جمله تهوع، استفراغ، اسهال، بی اشتهایی/کاهش اشتها و کاهش وزن شود. کم آبی بدن ممکن است در نتیجه استفراغ طولانی مدت یا اسهال باشد و می تواند با پیامدهای جدی همراه باشد. بروز و شدت این واکنش ها وابسته به دوز است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. به همین دلیل، بیماران باید همیشه با دوز 1.5 میلی گرم دو بار در روز شروع و به دوز نگهدارنده خود تیتر شوند. اگر درمان بیش از 3 روز قطع شود، برای کاهش احتمال استفراغ شدید و عواقب بالقوه جدی آن، درمان باید با کمترین دوز روزانه مجدداً شروع شود. هفته ها قطع درمان). به مراقبان اطلاع دهید تا از نظر عوارض گوارشی نظارت داشته باشند و در صورت بروز آنها به پزشک اطلاع دهند. مهم است که به مراقبان اطلاع داده شود که اگر درمان بیش از 3 روز به دلیل عدم تحمل قطع شده است، دوز بعدی نباید بدون تماس با پزشک در مورد تکرار مناسب تجویز شود.

5.2 واکنش‌های حساسیت بیش از حد پوست، گزارش‌های جداگانه پس از بازاریابی از بیمارانی که هنگام تجویز ریواستیگمین بدون توجه به مسیر مصرف (خوراکی یا پوستی)، واکنش‌های حساسیت بیش از حد پوستی را تجربه می‌کنند، گزارش شده است. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط منتشر در پوست، درمان باید قطع شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. به بیماران و مراقبان باید بر این اساس آموزش داده شود [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید(17)]. در بیمارانی که واکنش های محل مصرف نشان دهنده درماتیت تماسی آلرژیک به چسب ریواستیگمین تارتارات دارند و همچنان به ریواستیگمین نیاز دارند، درمان باید تنها پس از تست آلرژی منفی و تحت نظارت دقیق پزشکی به ریواستیگمین خوراکی تغییر یابد. ممکن است برخی از بیمارانی که در اثر قرار گرفتن در معرض چسب ریواستیگمین به ریواستیگمین حساس شده اند، نتوانند ریواستیگمین را به هیچ شکلی مصرف کنند.

5.3 سایر واکنش های نامطلوب ناشی از افزایش فعالیت کولینرژیک اثرات عصبی علائم خارج هرمی: کولینومیمتیک ها، از جمله ریواستیگمین ممکن است علائم خارج هرمی را تشدید یا القا کنند. بدتر شدن علائم پارکینسون، به ویژه لرزش، در بیماران مبتلا به زوال عقل مرتبط با بیماری پارکینسون که تحت درمان با کپسول ریواستیگمین تارتارات بودند، مشاهده شده است. تشنج: اعتقاد بر این است که داروهایی که فعالیت کولینرژیک را افزایش می دهند، پتانسیل ایجاد تشنج را دارند. با این حال، فعالیت تشنج نیز ممکن است تظاهرات بیماری آلزایمر باشد. زخم های گوارشی/خونریزی گوارشی مهارکننده های کولین استراز، از جمله ریواستیگمین، ممکن است به دلیل افزایش فعالیت کولینرژیک، ترشح اسید معده را افزایش دهند. بیمارانی را که از کپسول ریواستیگمین تارتارات استفاده می کنند از نظر علائم خونریزی گوارشی فعال یا مخفی، به ویژه آنهایی که در معرض خطر ابتلا به زخم هستند، به عنوان مثال، کسانی که سابقه بیماری زخم دارند یا کسانی که همزمان داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) دریافت می کنند، تحت نظر بگیرید. مطالعات بالینی ریواستیگمین هیچ افزایش قابل توجهی را نسبت به دارونما در بروز بیماری زخم معده یا خونریزی گوارشی نشان نداده است. استفاده همراه با بیهوشی ریواستیگمین، به عنوان یک مهارکننده کولین استراز، احتمالاً شل شدن عضلات نوع سوکسینیل کولین را در طول بیهوشی افزایش می دهد. اثرات هدایت قلبی از آنجا که ریواستیگمین فعالیت کولینرژیک را افزایش می دهد، استفاده از ریواستیگمین ممکن است اثرات واگوتونیک بر ضربان قلب داشته باشد (به عنوان مثال، برادی کاردی). پتانسیل این عمل ممکن است به ویژه در بیماران مبتلا به سندرم سینوس بیمار یا سایر شرایط هدایت قلبی فوق بطنی مهم باشد. در کارآزمایی‌های بالینی، ریواستیگمین با افزایش بروز عوارض جانبی قلبی عروقی، تغییرات ضربان قلب یا فشار خون، یا ناهنجاری‌های ECG مرتبط نبود. اپیزودهای سنکوپال در 3 درصد از بیمارانی که 6 تا 12 میلی گرم در روز ریواستیگمین تارتارات دریافت می کردند، گزارش شده است، در مقایسه با 2 درصد بیماران دارونما. اثرات دستگاه تناسلی اگرچه در کارآزمایی‌های بالینی ریواستیگمین مشاهده نشد، داروهایی که فعالیت کولینرژیک را افزایش می‌دهند ممکن است باعث انسداد ادراری شوند. اثرات ریوی داروهایی که فعالیت کولینرژیک را افزایش می دهند، از جمله ریواستیگمین، باید با احتیاط در بیماران با سابقه آسم یا بیماری انسدادی ریه استفاده شوند.

5.4 اختلال در رانندگی یا استفاده از ماشین آلات زوال عقل ممکن است باعث اختلال تدریجی عملکرد رانندگی یا به خطر افتادن توانایی استفاده از ماشین آلات شود. تجویز ریواستیگمین همچنین ممکن است منجر به عوارض جانبی شود که برای این عملکردها مضر است. در طول درمان با کپسول های ریواستیگمین تارتارات، به طور معمول توانایی بیمار را برای ادامه رانندگی یا کار با ماشین آلات ارزیابی کنید.

عوارض جانبی زیر در بخش‌های دیگر اطلاعات مربوط به تجویز توضیح داده شده است: · عوارض جانبی دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. · واکنش های حساسیت بیش از حد پوست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. · سایر عوارض جانبی ناشی از افزایش فعالیت کولینرژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده (> 5% و 2 برابر بیشتر از دارونما): تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، سوء هاضمه، و آستنی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با FDA با شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ریواستیگمین تارتارات بر روی بیش از 5297 نفر در طول آزمایشات بالینی در سراسر جهان تجویز شده است. از این تعداد، 4326 بیمار حداقل 3 ماه، 3407 بیمار حداقل 6 ماه، 2150 بیمار به مدت یک سال، 1250 بیمار به مدت 2 سال و 168 بیمار بیش از 3 سال تحت درمان قرار گرفته اند. با توجه به قرار گرفتن در معرض بالاترین دوز، 2809 بیمار در معرض دوزهای 10 میلی گرم تا 12 میلی گرم قرار گرفتند، 2615 بیمار به مدت 3 ماه، 2328 بیمار به مدت 6 ماه، 1378 بیمار به مدت 1 سال، 917 بیمار به مدت 2 سال و 129 بیمار تحت درمان قرار گرفتند. بیماری آلزایمر خفیف تا متوسط ​​شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده رایج ترین واکنش های جانبی، که به عنوان آنهایی که با فرکانس حداقل 5 درصد و دو برابر میزان دارونما رخ می دهند، تعریف می شوند، تا حد زیادی توسط اثرات کولینرژیک ریواستیگمین تارتارات پیش بینی می شوند. اینها عبارتند از تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، سوء هاضمه و آستنی. عوارض جانبی دستگاه گوارش استفاده از ریواستیگمین تارتارات با حالت تهوع، استفراغ و کاهش وزن قابل توجه همراه است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. نرخ قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده ریواستیگمین تارتارات برای بیمارانی که 6 تا 12 میلی‌گرم در روز دریافت می‌کردند، 15 درصد بود، در مقایسه با 5 درصد برای بیمارانی که دارونما در طول تیتراسیون دوز هفتگی اجباری دریافت می‌کردند. در حالی که دوز نگهدارنده مصرف می شد، این میزان برای بیمارانی که ریواستیگمین تارتارات مصرف می کردند، 6 درصد بود در حالی که برای بیمارانی که دارونما مصرف می کردند، 4 درصد بود. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی که منجر به قطع می‌شوند، به‌عنوان واکنش‌هایی که حداقل در 2 درصد از بیماران رخ می‌دهند و با بروز دو برابری که در بیماران دارونما دیده می‌شود، تعریف می‌شوند، در جدول 1 نشان داده شده‌اند. جدول 1 متداول‌ترین واکنش‌های نامطلوب منجر به خروج از کارآزمایی‌های بالینی در طول تیتراسیون و نگهداری در بیمارانی که 6 تا 12 میلی‌گرم در روز ریواستیگمین تارتارات دریافت می‌کنند با استفاده از فاز مطالعه تیتراسیون با دوز اجباری تیتراسیون نگهداری کلی ریواستیگمین 1 میلی‌گرم تا 2 روز (n=1189) دارونما (n=868) ریواستیگمین تارتارات ≥ 6 تا 1 2 میلی گرم در روز (n=987) دارونما (n=788) ریواستیگمین تارتارات ≥ 6 تا 1 2 میلی گرم در روز (n=1,189) دارونما (n=868) رویداد/% قطع تهوع 8 < 1 1 < 1 8 1 استفراغ 4 < 1 1 < 1 5 < 1 بی اشتهایی 2 0 1 < 1 < 1 زی 3 1 عوارض جانبی مشاهده شده با بروز حداقل 2٪ جدول 2 علائم و نشانه های اورژانسی درمان را که در حداقل 2٪ از بیماران در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما گزارش شده و میزان وقوع آن ها گزارش شده است را فهرست می کند. برای بیمارانی که با دوزهای 6 تا 12 میلی گرمی ریواستیگمین تارتارات در روز تحت درمان قرار گرفتند، بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما بود. تجویز کننده باید توجه داشته باشد که این ارقام را نمی توان برای پیش بینی فراوانی عوارض جانبی در طول درمان معمول استفاده کرد، زمانی که ویژگی های بیمار و سایر عوامل ممکن است با موارد رایج در مطالعات بالینی متفاوت باشد. به طور مشابه، فرکانس‌های ذکر شده را نمی‌توان مستقیماً با ارقام به‌دست‌آمده از سایر تحقیقات بالینی که شامل درمان‌ها، کاربردها یا محققین مختلف است، مقایسه کرد. با این حال، بازرسی از این فرکانس‌ها، مبنایی را در اختیار تجویزکننده قرار می‌دهد که براساس آن سهم نسبی عوامل دارویی و غیردارویی در بروز عوارض جانبی در جمعیت مورد مطالعه را تخمین بزند. به طور کلی، عوارض جانبی در اواخر دوره درمان کمتر بود. هیچ اثر سیستماتیک نژاد یا سن را نمی توان از بروز عوارض جانبی در مطالعات کنترل شده تعیین کرد. تهوع، استفراغ و کاهش وزن در زنان بیشتر از مردان بود. جدول 2 نسبت عوارض جانبی مشاهده شده با فرکانس ≥2% و با نرخی بیشتر از دارونما در کارآزمایی های بالینی بدن سیستم/واکنش نامطلوب ریواستیگمین تارتارات (6 تا 12 میلی گرم در روز) (n=1189) دارونما (n=868 بیماری با هر 299 درصد) تعریق سیستم عصبی افزایش یافت 4 1 سنکوپ 3 2 بدن به طور کلی خستگی 9 5 آستنی 6 2 ضعف 5 2 وزن کاهش** 3 <1 اختلالات قلبی عروقی، فشار خون عمومی 3 2 سرگیجه سیستم عصبی مرکزی و محیطی 21 11 سردرد 17 12 خواب آلودگی 5 3 لرزش 4 1 دستگاه گوارش تهوع* 47 12 استفراغ 619*11 17 3 درد شکم 13 6 سوء هاضمه 9 4 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 9 7 گیجی 8 7 افسردگی 6 4 اضطراب 5 3 توهم 4 3 واکنش تهاجمی 3 2 اختلالات مکانیسم مقاومت عفونت دستگاه ادراری 7 6 *تهوع و استفراغ: در کارآزمایی های بالینی کنترل شده، 47 درصد از بیماران تحت درمان با دوز ریواستیگمین تارتارات در محدوده درمانی 6 میلی گرم تا 12 میلی گرم در روز (1189=n) دچار تهوع (در مقایسه با 1189 درصد) شدند. در مجموع 31٪ از بیماران تحت درمان با ریواستیگمین تارتارات حداقل یک بار استفراغ داشتند (در مقایسه با 6٪ برای دارونما). میزان استفراغ در مرحله تیتراسیون (24٪ در مقابل 3٪ برای دارونما) بیشتر از مرحله نگهداری بود (14٪ در مقابل 3٪ برای دارونما). این میزان در زنان بیشتر از مردان بود. پنج درصد از بیماران به دلیل استفراغ، در مقایسه با کمتر از 1 درصد برای بیمارانی که دارونما مصرف می کردند، درمان را قطع کردند. استفراغ در 2% از بیماران تحت درمان با ریواستیگمین تارتارات شدید بود و در 14% بیماران هر کدام خفیف یا متوسط ​​ارزیابی شد. میزان تهوع در مرحله تیتراسیون (43٪ در مقابل 9٪ برای دارونما) بیشتر از مرحله نگهداری (17٪ در مقابل 4٪ برای دارونما) بود. **کاهش وزن: در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، تقریباً 26 درصد از زنانی که دوزهای بالای ریواستیگمین تارتارات (بیشتر از 9 میلی‌گرم در روز) مصرف می‌کردند، معادل یا بیشتر از 7 درصد وزن اولیه‌شان در مقایسه با 6 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما، کاهش وزن داشتند. حدود 18 درصد از مردان گروه با دوز بالا در مقایسه با 4 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما، کاهش وزن مشابهی را تجربه کردند. مشخص نیست که چه مقدار از کاهش وزن با بی اشتهایی، حالت تهوع، استفراغ و اسهال مرتبط با دارو همراه بوده است. ***بی اشتهایی: در کارآزمایی های بالینی کنترل شده، از بیماران تحت درمان با دوز 6 تا 12 میلی گرم ریواستیگمین تارتارات در روز، 17 درصد در مقایسه با 3 درصد بیماران پلاسبو، دچار بی اشتهایی شدند. نه دوره زمانی و نه شدت بی اشتهایی مشخص نیست. بیماری پارکینسون خفیف تا متوسط ​​دمانس ریواستیگمین تارتارات بر روی 779 نفر در طول آزمایشات بالینی در سراسر جهان تجویز شده است. از این تعداد، 663 بیمار حداقل 3 ماه، 476 بیمار حداقل 6 ماه و 313 بیمار به مدت 1 سال تحت درمان بوده اند. شایع ترین عوارض جانبی مشاهده شده شایع ترین عوارض جانبی، که به عنوان مواردی که در فرکانس حداقل 5 درصد و دو برابر میزان دارونما رخ می دهند، تعریف می شوند، تا حد زیادی توسط اثرات کولینرژیک ریواستیگمین تارتارات پیش بینی می شوند. اینها عبارتند از تهوع، استفراغ، لرزش، بی اشتهایی و سرگیجه. نرخ های قطع میزان قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در کارآزمایی منفرد کنترل شده با دارونما از ریواستیگمین تارتارات برای بیمارانی که 3 تا 12 میلی گرم در روز دریافت می کردند 18.2 درصد بود در مقایسه با 11.2 درصد برای بیمارانی که دارونما در طول مطالعه 24 هفته ای دریافت می کردند. شایع‌ترین عوارض جانبی که منجر به قطع این مطالعه شد، به‌عنوان مواردی که در حداقل 1 درصد از بیمارانی که ریواستیگمین تارتارات دریافت می‌کنند و بیشتر از بیماران دریافت‌کننده دارونما رخ می‌دهد، تهوع (3.6 درصد ریواستیگمین تارتارات در مقابل 0.6 درصد دارونما)، استفراغ (1.9 درصد ریواستیگمین تارتارات و 6.6 درصد پلاسبو) بود. (1.7٪ ریواستیگمین تارتارات در مقابل 0.0٪ دارونما). عوارض جانبی مشاهده شده با بروز حداقل 2 درصد جدول 3 علائم و نشانه های اضطراری درمان را فهرست می کند که در حداقل 2 درصد از بیماران در یک کارآزمایی منفرد کنترل شده با دارونما و در طی 24 هفته اول یک کارآزمایی 76 هفته ای با برچسب باز و کنترل شده فعال گزارش شده است که میزان بروز آن در بیمارانی که در آن 3 میلی گرم از بیماران با 3 میلی گرم افزایش یافته بود بیشتر بود. تا 12 میلی گرم در روز از برای کسانی که در کارآزمایی کنترل شده با دارونما تحت درمان با دارونما قرار گرفتند. تجویز کننده باید توجه داشته باشد که این ارقام را نمی توان برای پیش بینی فراوانی عوارض جانبی در طول درمان معمول استفاده کرد، زمانی که ویژگی های بیمار و سایر عوامل ممکن است با موارد رایج در مطالعات بالینی متفاوت باشد. به طور مشابه، فرکانس‌های ذکر شده را نمی‌توان مستقیماً با ارقام به‌دست‌آمده از سایر تحقیقات بالینی که شامل درمان‌ها، کاربردها یا محققین مختلف است، مقایسه کرد. با این حال، بازرسی از این فرکانس‌ها، یک مبنای را در اختیار تجویزکننده قرار می‌دهد که براساس آن می‌تواند سهم نسبی عوامل دارویی و غیردارویی را در بروز عوارض جانبی در جمعیت مورد مطالعه تخمین بزند. به طور کلی، عوارض جانبی در اواخر دوره درمان کمتر بود. جدول 3 نسبت عوارض جانبی مشاهده شده با فرکانس ≥2% و با نرخی بیشتر از دارونما در کارآزمایی های بالینی رخ می دهد مطالعه کنترل شده با دارونما فعال سیستم بدن/عوارض جانبی ریواستیگمین تارتارات (3 تا 12 میلی گرم در روز) (4 تا 29 دقیقه mg/day) (n=362) دارونما (n=179) درصد بیماران با هر عارضه جانبی 88 84 71 اختلالات گوارشی تهوع 38 29 11 استفراغ 13 17 2 اسهال 8 7 4 درد بالای شکم 4 4 1 ترشح بیش از حد بزاق 2 1 0 اختلالات عمومی و شرایط اداری محل پاییز 10 6 6 خستگی 5 4 3 استنیا 4 2 اختلالات عصبی کاهش اشتها 5 8 5 کم آبی 1 2 1 اختلالات سیستم عصبی لرزش 23 10 4 سرگیجه 8 6 1 سردرد 4 4 3 خواب آلودگی 6 4 3 بیماری پارکینسون (وخیم شدن) -* 3 1 برادی کینزی 3 3 2 دیسکینزی 3 1 1 سفتی چرخ دنده 3 1 0 هیپوکینزی 2 1 0 پارکینسونیسم - 2 0 اختلالات روانپزشکی اضطراب 4 4 1 بی خوابی 2 بی خوابی 2 تناسب اندام 3 12 اختلالات افزایش تعریق 2 2 1 *بیماری پارکینسون (بدتر شدن) در مطالعه کنترل شده فعال با عوارض جانبی از پیش شناسایی شده (لرزش، سفتی چرخ دنده، پاییز)، هر یک از آنها با فرکانس های مربوطه فهرست شده اند. سایر عوارض جانبی مشاهده شده در طول کارآزمایی های بالینی بیماری آلزایمر خفیف تا متوسط ​​علائم و نشانه های اضطراری درمان که در طی 8 کارآزمایی بالینی کنترل شده و 9 کارآزمایی با برچسب باز در آمریکای شمالی، اروپای غربی، استرالیا، آفریقای جنوبی و ژاپن رخ داده است، توسط محققین بالینی با استفاده از اصطلاحات انتخابی خود به عنوان عوارض جانبی ثبت شد. برای ارائه یک تخمین کلی از نسبت افراد دارای انواع رویدادهای مشابه، رویدادها با استفاده از فرهنگ لغت اصلاح شده WHO در تعداد کمتری از دسته های استاندارد شده گروه بندی شدند و فراوانی رویدادها در همه مطالعات محاسبه شد. این دسته بندی ها در فهرست زیر استفاده می شوند. فرکانس‌ها نشان‌دهنده نسبت 5297 بیمار از این کارآزمایی‌ها هستند که آن رویداد را در حین دریافت ریواستیگمین تارتارات تجربه کردند. تمام عوارض جانبی که در حداقل 6 بیمار (تقریباً 0.1٪) رخ می دهد، شامل می شوند، به جز مواردی که قبلاً در جای دیگری در برچسب گذاری ذکر شده است، اصطلاحات WHO بیش از حد عمومی برای آموزنده بودن، رویدادهای نسبتاً جزئی، یا رویدادهایی که بعید است ناشی از دارو باشد. رویدادها بر اساس سیستم بدن طبقه‌بندی می‌شوند و با استفاده از تعاریف زیر فهرست‌بندی می‌شوند: عوارض جانبی مکرر – آنهایی که در حداقل 1/100 بیمار رخ می‌دهند. عوارض جانبی نادر - آنهایی که در 1/100 تا 1/1000 بیمار رخ می دهند. این عوارض جانبی لزوماً مربوط به درمان با ریواستیگمین تارتارات نیستند و در اغلب موارد در مطالعات کنترل شده با فرکانس مشابهی در بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شدند. سیستم عصبی اتونومیک: به ندرت: افزایش بزاق. بدن به طور کلی: مکرر: آلرژی، گرگرفتگی. سیستم قلبی عروقی: مکرر: هیپوتانسیون، افت فشار خون وضعیتی. سیستم عصبی مرکزی و محیطی: مکرر: راه رفتن غیر طبیعی، آتاکسی، پارستزی، تشنج. به ندرت: دیسفونی، کم هوشی، میگرن، نیستاگموس. دستگاه گوارش: مکرر: گاستریت، یبوست، نفخ شکم. نادر: زخم معده، رفلاکس معده، خونریزی گوارشی، فتق، ملنا، خونریزی مقعدی، زخم اثنی عشر، هماتمز، پانکراتیت. اختلالات شنوایی و دهلیزی: مکرر: وزوز گوش. اختلالات ضربان قلب و ریتم: مکرر: فیبریلاسیون دهلیزی، برادی کاردی، تپش قلب. به ندرت: بلوک AV، سندرم سینوس بیمار، تاکی کاردی فوق بطنی، اکستراسیستول، تاکی کاردی. اختلالات کبد و سیستم صفراوی: به ندرت: آزمایشات عملکرد کبدی غیر طبیعی. اختلالات متابولیک و تغذیه: مکرر: کم آبی، هیپوکالمی. نادر: هیپوناترمی. اختلالات اسکلتی عضلانی: به ندرت: ضعف عضلانی. اختلالات میو، اندو، پریکارد و دریچه: مکرر: آنژین صدری، انفارکتوس میوکارد. اختلالات روانپزشکی: مکرر: گیجی. به ندرت: بی تفاوتی، اقدام به خودکشی، افزایش میل جنسی، افکار خودکشی. اختلالات تولید مثل (زن و مرد): نادر: درد سینه. اختلالات مکانیزم مقاومتی: به ندرت: هرپس سیمپلکس، اوتیت میانی. دستگاه تنفسی: به ندرت: برونکواسپاسم. پوست و ضمائم: مکرر: بثورات در انواع مختلف (ماکولوپاپولار، اگزما، بولوز، لایه بردار، پسوریافورم، اریتماتوز). به ندرت: کهیر، درماتیت تماسی. اختلالات سیستم ادراری: مکرر: هماچوری. نادر: نارسایی حاد کلیه، سوزش ادرار. اختلالات عروقی (خارج قلب): نادر: ایسکمی محیطی، خونریزی داخل جمجمه. اختلالات بینایی: مکرر: آب مروارید. به ندرت: دوبینی، گلوکوم. اختلالات گلبول سفید و مقاومت: نادر: لنفادنوپاتی. زوال عقل خفیف تا متوسط ​​بیماری پارکینسون عوارض جانبی اضافی درمان اضطراری در بیماران مبتلا به زوال عقل بیماری پارکینسون که در حداقل 1 بیمار (تقریباً 0.3٪) رخ می دهد، در زیر لیست شده است، به استثنای رویدادهایی که قبلاً در بالا برای زوال عقل از نوع آلزایمر یا رویدادهای نسبی، کلی، نسبی یا اطالعاتی از نوع یا موارد دیگر در موارد برچسب گذاری شده در بالا ذکر شده است. بعید است ناشی از مواد مخدر باشد. رویدادها بر اساس سیستم بدن طبقه‌بندی می‌شوند و با استفاده از تعاریف زیر فهرست‌بندی می‌شوند: عوارض جانبی مکرر – آنهایی که در حداقل 1/100 بیمار رخ می‌دهند. عوارض جانبی نادر - آنهایی که در 1/100 تا 1/1000 بیمار رخ می دهند. این عوارض جانبی لزوماً مربوط به درمان با ریواستیگمین تارتارات نیستند و در اغلب موارد در مطالعات کنترل شده با فرکانس مشابهی در بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شدند. سیستم عصبی مرکزی و محیطی: مکرر: حمله ایسکمیک گذرا. دستگاه گوارش: مکرر: سوء هاضمه. نادر: مدفوع، دیسفاژی. اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: مکرر: درد قفسه سینه. اختلالات کبد و سیستم صفراوی: به ندرت: افزایش سطح گاما گلوتامیل ترانسفراز. اختلالات اسکلتی عضلانی: مکرر: کمردرد. به ندرت: سفتی عضلانی. اختلالات روانی: مکرر: بی قراری، افسردگی. سیستم تنفسی: مکرر: تنگی نفس. نادر: سرفه اختلالات سیستم ادراری: نادر: بی اختیاری ادرار. اختلالات بینایی: به ندرت: تاری دید.

6.2 تجارب پس از بازاریابی گزارشات داوطلبانه از عوارض جانبی مرتبط با ریواستیگمین تارتارات که از زمان معرفی به بازار دریافت شده است و در بالا ذکر نشده است و ممکن است ارتباط علّی با دارو داشته باشد یا نباشد شامل موارد زیر است: اختلالات کبدی صفراوی: هپاتیت. اختلالات روانپزشکی: پرخاشگری. پوست و ضمائم: سندرم استیونز-جانسون، واکنش های حساسیت پوستی منتشر.

12.1 مکانیسم اثر اگرچه مکانیسم دقیق اثر ریواستیگمین ناشناخته است، تصور می شود که اثر درمانی خود را با افزایش عملکرد کولینرژیک اعمال می کند. این امر با افزایش غلظت استیل کولین از طریق مهار برگشت پذیر هیدرولیز آن توسط کولین استراز انجام می شود. بنابراین، اثر ریواستیگمین ممکن است با پیشرفت روند بیماری کاهش یابد و نورون های کولینرژیک کمتری از نظر عملکردی دست نخورده باقی بمانند. شواهدی وجود ندارد که نشان دهد ریواستیگمین روند فرآیند زوال عقل را تغییر می دهد.

12.2 فارماکودینامیک پس از دوز 6 میلی گرم ریواستیگمین، فعالیت آنتی کولین استراز در مایع مغزی نخاعی (CSF) برای حدود 10 ساعت وجود دارد، با حداکثر مهار حدود 60٪ 5 ساعت پس از دوز. مطالعات in vitro و in vivo نشان می دهد که مهار کولین استراز توسط ریواستیگمین تحت تأثیر تجویز همزمان ممانتین، یک آنتاگونیست گیرنده N-متیل-D-آسپارتات قرار نمی گیرد.

12.3 فارماکوکینتیک ریواستیگمین فارماکوکینتیک خطی را تا 3 میلی گرم دو بار در روز نشان می دهد اما در دوزهای بالاتر غیرخطی است. دوبرابر کردن دوز از 3 میلی گرم به 6 میلی گرم دو بار در روز منجر به افزایش 3 برابری AUC می شود. نیمه عمر دفع حدود 1.5 ساعت است که بیشتر به صورت متابولیت ها از طریق ادرار دفع می شود. جذب ریواستیگمین به سرعت و به طور کامل جذب می شود. حداکثر غلظت پلاسمایی در حدود 1 ساعت به دست می آید. فراهمی زیستی مطلق پس از دوز 3 میلی گرم حدود 36٪ است. تجویز ریواستیگمین تارتارات همراه با غذا، جذب (t max) را 90 دقیقه به تاخیر می اندازد، C max را تقریباً 30٪ کاهش می دهد و AUC را تقریباً 30٪ افزایش می دهد. توزیع Rivastigmine در محدوده درمانی ضعیف به پروتئین های پلاسما (تقریباً 40٪) متصل می شود. به راحتی از سد خونی مغزی عبور می کند و در عرض 1.4 تا 2.6 ساعت به حداکثر غلظت CSF می رسد. حجم توزیع ظاهری آن در محدوده 1.8 تا 2.7 L/kg است. متابولیسم ریواستیگمین به سرعت و به طور گسترده متابولیزه می شود، عمدتاً از طریق هیدرولیز کولین استراز به متابولیت دکربامیله شده. بر اساس شواهد حاصل از مطالعات آزمایشگاهی و حیوانی، ایزوآنزیم‌های اصلی سیتوکروم P450 حداقل در متابولیسم ریواستیگمین نقش دارند. مطابق با این مشاهدات، این یافته است که هیچ تداخل دارویی مربوط به سیتوکروم P450 در انسان مشاهده نشده است [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. دفع مسیر اصلی دفع از طریق کلیه است. پس از تجویز 14 C-rivastigmine به 6 داوطلب سالم، بازیابی کل رادیواکتیویته در طی 120 ساعت 97٪ در ادرار و 0.4٪ در مدفوع بود. هیچ داروی اصلی در ادرار مشاهده نشد. کونژوگه سولفات متابولیت دکاربامیله اصلی ترین جزء دفع شده در ادرار است و 40 درصد از دوز مصرفی را تشکیل می دهد. میانگین کلیرانس خوراکی ریواستیگمین 0.6 ± 1.8 لیتر در دقیقه پس از 6 میلی گرم دو بار در روز است. نارسایی کلیوی پس از یک دوز 3 میلی گرمی، میانگین کلیرانس خوراکی ریواستیگمین در بیماران با نارسایی متوسط ​​کلیوی 64 درصد کمتر از افراد سالم (n=10، GFR≥60 میلی لیتر در دقیقه) است. Cl/F=1.7 L/min و 4.8 L/min به ترتیب. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (n=8، GFR <10 میلی لیتر در دقیقه)، میانگین کلیرانس خوراکی ریواستیگمین 43 درصد بیشتر از افراد سالم است (10=n، GFR ≥60 میلی لیتر در دقیقه). Cl/F=6.9 L/min و 4.8 L/min به ترتیب. به دلایل غیرقابل توضیح، بیماران کلیوی با نارسایی شدید کلیرانس ریواستیگمین بالاتری نسبت به بیماران با نارسایی متوسط ​​داشتند. علیرغم این یافته، چنین بیمارانی ممکن است فقط دوزهای کمتری را تحمل کنند. نارسایی کبدی پس از یک دوز 3 میلی گرمی، میانگین کلیرانس خوراکی ریواستیگمین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی 60% کمتر از افراد سالم بود (10=n، بیوپسی ثابت شده است). پس از دوزهای خوراکی مکرر 6 میلی گرمی دو بار در روز، میانگین کلیرانس ریواستیگمین در بیماران مبتلا به اختلال کبدی خفیف (7 نفر، نمره Child-Pugh 5 تا 6) و متوسط ​​(n = 3، Child-Pugh نمره 7 تا 9) 65٪ کمتر بود (بیوپسی ثابت شده، سیروز کبدی سالم (=1 نفر). بر این اساس، چنین بیمارانی ممکن است فقط دوزهای کمتری را تحمل کنند. وزن بدن یک رابطه بین قرار گرفتن در معرض دارو در حالت پایدار (ریواستیگمین و متابولیت NAP226-90) و وزن بدن در بیماران مبتلا به زوال عقل آلزایمر مشاهده شد. قرار گرفتن در معرض ریواستیگمین در افراد با وزن بدن پایین بیشتر است. در مقایسه با یک بیمار با وزن بدن 65 کیلوگرم، غلظت ریواستیگمین در حالت پایدار در یک بیمار با وزن بدن 35 کیلوگرم تقریباً دو برابر می شود، در حالی که برای یک بیمار با وزن بدن 100 کیلوگرم غلظت تقریباً نصف می شود. سن پس از یک دوز خوراکی 2.5 میلی گرمی برای داوطلبان مسن (60 سال و بالاتر، 24 نفر) و داوطلبان جوان تر (24 نفر)، میانگین کلیرانس خوراکی ریواستیگمین در افراد مسن (7 لیتر در دقیقه) 30 درصد کمتر از افراد جوان (10 لیتر در دقیقه) بود. جنسیت یا نژاد تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت ریواستیگمین خوراکی نشان داد که نه جنسیت (n=277 مرد و 348 زن) و نه نژاد (n=575 قفقازی، 34 سیاه‌پوست، 4 آسیایی و 12 نفر دیگر) بر کلیرانس دارو تأثیری نداشتند. سیگار کشیدن تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که مصرف نیکوتین باعث افزایش 23 درصدی کلیرانس خوراکی ریواستیگمین شد (75 نفر سیگاری و 549 غیرسیگاری). مطالعات تداخل دارویی اثر ریواستیگمین بر متابولیسم سایر داروها ریواستیگمین عمدتاً از طریق هیدرولیز توسط استرازها متابولیزه می شود. حداقل متابولیسم از طریق ایزوآنزیم های اصلی سیتوکروم P450 رخ می دهد. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، هیچ تداخل دارویی فارماکوکینتیک با داروهای متابولیزه شده توسط سیستم های ایزوآنزیمی زیر انتظار نمی رود: CYP1A2، CYP2D6، CYP3A4/5، CYP2E1، CYP2C9، CYP2C8، CYP2C19، یا CYP2B6. هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیکی بین ریواستیگمین مصرفی خوراکی و دیگوکسین، وارفارین، دیازپام یا فلوکستین در مطالعات بر روی داوطلبان سالم مشاهده نشد. افزایش زمان پروترومبین ناشی از وارفارین تحت تأثیر تجویز ریواستیگمین قرار نمی گیرد. تأثیر سایر داروها بر متابولیسم ریواستیگمین انتظار نمی رود داروهایی که متابولیسم CYP450 را القا یا مهار می کنند متابولیسم ریواستیگمین را تغییر دهند. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت با یک پایگاه داده از 625 بیمار نشان داد که فارماکوکینتیک ریواستیگمین خوراکی تحت تأثیر داروهای معمول تجویز شده مانند آنتی اسیدها (77 نفر)، ضد فشار خون (72 نفر)، مسدودکننده های بتا (42 نفر)، مسدود کننده های کانال کلسیم (1=5) و داروهای مسدودکننده کانال کلسیم (1=5) (n=79)، استروژن ها (n=70)، مسکن های سالیسیلات (n=177)، ضد آنژینال ها (n=35) و آنتی هیستامین ها (15=n).

ریواستیگمین فارماکوکینتیک خطی را تا 3 میلی گرم دو بار در روز نشان می دهد اما در دوزهای بالاتر غیرخطی است. دوبرابر کردن دوز از 3 میلی گرم به 6 میلی گرم دو بار در روز منجر به افزایش 3 برابری AUC می شود. نیمه عمر دفع حدود 1.5 ساعت است که بیشتر به صورت متابولیت ها از طریق ادرار دفع می شود. جذب ریواستیگمین به سرعت و به طور کامل جذب می شود. حداکثر غلظت پلاسمایی در حدود 1 ساعت به دست می آید. فراهمی زیستی مطلق پس از دوز 3 میلی گرم حدود 36٪ است. تجویز ریواستیگمین تارتارات همراه با غذا، جذب (t max) را 90 دقیقه به تاخیر می اندازد، C max را تقریباً 30٪ کاهش می دهد و AUC را تقریباً 30٪ افزایش می دهد. توزیع Rivastigmine در محدوده درمانی ضعیف به پروتئین های پلاسما (تقریباً 40٪) متصل می شود. به راحتی از سد خونی مغزی عبور می کند و در عرض 1.4 تا 2.6 ساعت به حداکثر غلظت CSF می رسد. حجم توزیع ظاهری آن در محدوده 1.8 تا 2.7 L/kg است. متابولیسم ریواستیگمین به سرعت و به طور گسترده متابولیزه می شود، عمدتاً از طریق هیدرولیز کولین استراز به متابولیت دکربامیله شده. بر اساس شواهد حاصل از مطالعات آزمایشگاهی و حیوانی، ایزوآنزیم‌های اصلی سیتوکروم P450 حداقل در متابولیسم ریواستیگمین نقش دارند. مطابق با این مشاهدات، این یافته است که هیچ تداخل دارویی مربوط به سیتوکروم P450 در انسان مشاهده نشده است [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. دفع مسیر اصلی دفع از طریق کلیه است. پس از تجویز 14 C-rivastigmine به 6 داوطلب سالم، بازیابی کل رادیواکتیویته در طی 120 ساعت 97٪ در ادرار و 0.4٪ در مدفوع بود. هیچ داروی اصلی در ادرار مشاهده نشد. کونژوگه سولفات متابولیت دکاربامیله اصلی ترین جزء دفع شده در ادرار است و 40 درصد از دوز مصرفی را تشکیل می دهد. میانگین کلیرانس خوراکی ریواستیگمین 0.6 ± 1.8 لیتر در دقیقه پس از 6 میلی گرم دو بار در روز است. نارسایی کلیوی پس از یک دوز 3 میلی گرمی، میانگین کلیرانس خوراکی ریواستیگمین در بیماران با نارسایی متوسط ​​کلیوی 64 درصد کمتر از افراد سالم (n=10، GFR≥60 میلی لیتر در دقیقه) است. Cl/F=1.7 L/min و 4.8 L/min به ترتیب. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (n=8، GFR <10 میلی لیتر در دقیقه)، میانگین کلیرانس خوراکی ریواستیگمین 43 درصد بیشتر از افراد سالم است (10=n، GFR ≥60 میلی لیتر در دقیقه). Cl/F=6.9 L/min و 4.8 L/min به ترتیب. به دلایل غیرقابل توضیح، بیماران کلیوی با نارسایی شدید کلیرانس ریواستیگمین بالاتری نسبت به بیماران با نارسایی متوسط ​​داشتند. علیرغم این یافته، چنین بیمارانی ممکن است فقط دوزهای کمتری را تحمل کنند. نارسایی کبدی پس از یک دوز 3 میلی گرمی، میانگین کلیرانس خوراکی ریواستیگمین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی 60% کمتر از افراد سالم بود (10=n، بیوپسی ثابت شده است). پس از دوزهای خوراکی مکرر 6 میلی گرمی دو بار در روز، میانگین کلیرانس ریواستیگمین در بیماران مبتلا به اختلال کبدی خفیف (7 نفر، نمره Child-Pugh 5 تا 6) و متوسط ​​(n = 3، Child-Pugh نمره 7 تا 9) 65٪ کمتر بود (بیوپسی ثابت شده، سیروز کبدی سالم (=1 نفر). بر این اساس، چنین بیمارانی ممکن است فقط دوزهای کمتری را تحمل کنند. وزن بدن یک رابطه بین قرار گرفتن در معرض دارو در حالت پایدار (ریواستیگمین و متابولیت NAP226-90) و وزن بدن در بیماران مبتلا به زوال عقل آلزایمر مشاهده شد. قرار گرفتن در معرض ریواستیگمین در افراد با وزن بدن پایین بیشتر است. در مقایسه با یک بیمار با وزن بدن 65 کیلوگرم، غلظت ریواستیگمین در حالت پایدار در یک بیمار با وزن بدن 35 کیلوگرم تقریباً دو برابر می شود، در حالی که برای یک بیمار با وزن بدن 100 کیلوگرم غلظت تقریباً نصف می شود. سن پس از یک دوز خوراکی 2.5 میلی گرمی برای داوطلبان مسن (60 سال و بالاتر، 24 نفر) و داوطلبان جوان تر (24 نفر)، میانگین کلیرانس خوراکی ریواستیگمین در افراد مسن (7 لیتر در دقیقه) 30 درصد کمتر از افراد جوان (10 لیتر در دقیقه) بود. جنسیت یا نژاد تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت ریواستیگمین خوراکی نشان داد که نه جنسیت (n=277 مرد و 348 زن) و نه نژاد (n=575 قفقازی، 34 سیاه‌پوست، 4 آسیایی و 12 نفر دیگر) بر کلیرانس دارو تأثیری نداشتند. سیگار کشیدن تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که مصرف نیکوتین باعث افزایش 23 درصدی کلیرانس خوراکی ریواستیگمین شد (75 نفر سیگاری و 549 غیرسیگاری). مطالعات تداخل دارویی اثر ریواستیگمین بر متابولیسم سایر داروها ریواستیگمین عمدتاً از طریق هیدرولیز توسط استرازها متابولیزه می شود. حداقل متابولیسم از طریق ایزوآنزیم های اصلی سیتوکروم P450 رخ می دهد. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، هیچ تداخل دارویی فارماکوکینتیک با داروهای متابولیزه شده توسط سیستم های ایزوآنزیمی زیر انتظار نمی رود: CYP1A2، CYP2D6، CYP3A4/5، CYP2E1، CYP2C9، CYP2C8، CYP2C19، یا CYP2B6. هیچ اثر متقابل فارماکوکینتیکی بین ریواستیگمین مصرفی خوراکی و دیگوکسین، وارفارین، دیازپام یا فلوکستین در مطالعات بر روی داوطلبان سالم مشاهده نشد. افزایش زمان پروترومبین ناشی از وارفارین تحت تأثیر تجویز ریواستیگمین قرار نمی گیرد. تأثیر سایر داروها بر متابولیسم ریواستیگمین انتظار نمی رود داروهایی که متابولیسم CYP450 را القا یا مهار می کنند متابولیسم ریواستیگمین را تغییر دهند. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت با یک پایگاه داده از 625 بیمار نشان داد که فارماکوکینتیک ریواستیگمین خوراکی تحت تأثیر داروهای معمول تجویز شده مانند آنتی اسیدها (77 نفر)، ضد فشار خون (72 نفر)، مسدودکننده های بتا (42 نفر)، مسدود کننده های کانال کلسیم (1=5) و داروهای مسدودکننده کانال کلسیم (1=5) (n=79)، استروژن ها (n=70)، مسکن های سالیسیلات (n=177)، ضد آنژینال ها (n=35) و آنتی هیستامین ها (15=n).