ریزاتریپتان

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• ایسکمی میوکارد، انفارکتوس میوکارد و آنژین پرینزمتال: انجام ارزیابی قلبی در بیماران با عوامل خطر متعدد قلبی عروقی (5.1)
• آریتمی ها: در صورت بروز دوز دارو را قطع کنید (5.2)
• درد قفسه سینه / گلو / گردن / فک، سفتی، فشار، یا سنگینی؛ به طور کلی با ایسکمی میوکارد همراه نیست. ارزیابی بیماران در معرض خطر بالا (5.3)
• خونریزی مغزی، خونریزی زیر عنکبوتیه و سکته مغزی: در صورت وقوع، دوز را قطع کنید (5.4)
• رویدادهای ایسکمیک دستگاه گوارش، واکنش های وازواسپاستیک محیطی: در صورت بروز دوز دارو را قطع کنید (5.5)
• سردرد مصرف بیش از حد دارو: سم زدایی ممکن است ضروری باشد (5.6)
• سندرم سروتونین: در صورت بروز دوز دارو را قطع کنید (5.7)

5.1 ایسکمی میوکارد، انفارکتوس میوکارد و بنزوات ریزاتریپتان پرینزمتال نباید به بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر ایسکمیک یا وازواسپاستیک داده شود. گزارشات نادری از عوارض جانبی جدی قلبی، از جمله انفارکتوس حاد میوکارد، در طی چند ساعت پس از تجویز ریزاتریپتان بنزوات وجود دارد. برخی از این واکنش ها در بیماران بدون بیماری عروق کرونر شناخته شده (CAD) رخ داده است. آگونیست های 5-HT1، از جمله بنزوات ریزاتریپتان، ممکن است باعث اسپاسم عروق کرونر (آنژین پرینزمتال)، حتی در بیماران بدون سابقه CAD شوند. بیمارانی که فاقد تریپتان هستند و دارای چندین عامل خطر قلبی عروقی هستند (مانند افزایش سن، دیابت، فشار خون بالا، سیگار کشیدن، چاقی، سابقه خانوادگی قوی CAD) باید قبل از دریافت بنزوات ریزاتریپتان، ارزیابی قلبی عروقی داشته باشند. اگر شواهدی از CAD یا وازواسپاسم عروق کرونر وجود دارد، ریزاتریپتان بنزوات نباید تجویز شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که ارزیابی قلبی عروقی آنها منفی است، باید به تجویز اولین دوز بنزوات ریزاتریپتان در یک محیط تحت نظارت پزشکی و انجام الکتروکاردیوگرام (ECG) بلافاصله پس از تجویز بنزوات ریزاتریپتان توجه شود. ارزیابی دوره ای قلبی عروقی باید در مصرف کنندگان متناوب طولانی مدت بنزوات ریزاتریپتان که دارای عوامل خطر قلبی عروقی هستند در نظر گرفته شود.

5.2 آریتمی اختلالات تهدید کننده زندگی در ریتم قلبی، از جمله تاکی کاردی بطنی و فیبریلاسیون بطنی منجر به مرگ، طی چند ساعت پس از تجویز آگونیست 5-HT1 گزارش شده است. در صورت بروز این اختلالات، مصرف ریزاتریپتان بنزوات را قطع کنید.

5.3 درد/سفت/فشار قفسه سینه، گلو، گردن و/یا فک مانند سایر آگونیست های 5-HT 1، احساس سفتی، درد، فشار و سنگینی در پره کوردیوم، گلو، گردن و فک معمولاً پس از درمان با بنزوات ریزاتریپتان رخ می دهد و معمولاً منشأ غیر قلبی دارند. با این حال، اگر منشاء قلبی مشکوک باشد، بیماران باید ارزیابی شوند. بیماران مبتلا به CAD و مبتلایان به آنژین نوع پرینزمتال نباید آگونیست 5-HT 1 دریافت کنند.

5.4 رویدادهای عروق مغزی خونریزی مغزی، خونریزی زیر عنکبوتیه، و سکته مغزی در بیماران تحت درمان با آگونیست 5-HT 1 رخ داده است و برخی منجر به مرگ شده است. در تعدادی از موارد، به نظر می رسد که حوادث عروق مغزی اولیه بوده اند، آگونیست 5-HT 1 با این باور نادرست تجویز شده است که علائم تجربه شده نتیجه میگرن بوده است، در حالی که اینطور نبوده است. همچنین، بیماران مبتلا به میگرن ممکن است در معرض خطر برخی حوادث عروقی مغزی (مانند سکته مغزی، خونریزی، حمله ایسکمیک گذرا) باشند. در صورت بروز رویداد عروقی مغز، مصرف ریزاتریپتان بنزوات را قطع کنید. مانند سایر درمان‌های میگرن حاد، قبل از درمان سردرد در بیمارانی که قبلاً میگرن تشخیص داده نشده‌اند، و در میگرنی‌هایی که با علائم غیر معمول مراجعه می‌کنند، باید مراقب بود که سایر بیماری‌های عصبی بالقوه جدی را حذف کرد. ریزاتریپتان بنزوات نباید در بیماران با سابقه سکته مغزی یا حمله ایسکمیک گذرا تجویز شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.5 سایر واکنش‌های وازواسپاسمی آگونیست‌های 5-HT 1، از جمله بنزوات ریزاتریپتان، ممکن است باعث واکنش‌های وازواسپاستیک غیرکرونری، مانند ایسکمی عروق محیطی، ایسکمی عروقی دستگاه گوارش و انفارکتوس (با درد شکمی و اسهال خونی، اسهال خونی) شوند. در بیمارانی که به دنبال استفاده از هر آگونیست 5-HT 1، علائم یا نشانه‌هایی مبنی بر واکنش وازواسپاسم غیر کرونر را تجربه می‌کنند، باید قبل از دریافت دوزهای اضافی بنزوات ریزاتریپتان، واکنش مشکوک به وازواسپاسم را رد کرد. گزارش هایی از نابینایی گذرا و دائمی و کاهش دید جزئی قابل توجه با استفاده از آگونیست های 5-HT 1 گزارش شده است. از آنجایی که اختلالات بینایی ممکن است بخشی از حمله میگرنی باشد، رابطه علت و معلولی بین این رویدادها و استفاده از آگونیست های 5-HT 1 به وضوح ثابت نشده است.

5.6 سردرد مصرف بیش از حد دارو مصرف بیش از حد داروهای میگرن حاد (مانند ارگوتامین، تریپتان ها، مواد افیونی یا ترکیبی از داروها به مدت 10 روز یا بیشتر در ماه) ممکن است منجر به تشدید سردرد شود (سردرد ناشی از مصرف بیش از حد دارو). سردرد مصرف بیش از حد دارو ممکن است به صورت سردردهای روزانه شبیه میگرن یا افزایش قابل توجه در دفعات حملات میگرنی ظاهر شود. سم زدایی بیماران، از جمله ترک داروهای مصرف شده بیش از حد، و درمان علائم ترک (که اغلب شامل بدتر شدن گذرا سردرد است) ممکن است ضروری باشد.

5.7 سندرم سروتونین سندرم سروتونین ممکن است با تریپتان ها، از جمله بنزوات ریزاتریپتان، به ویژه در طول تجویز همزمان با مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده های بازجذب سروتونین نوراپی نفرین (SNRIs)، ضد افسردگی های سه حلقه ای (TCAhis. )] . علائم سندرم سروتونین ممکن است شامل تغییرات وضعیت روانی (به عنوان مثال، بی قراری، توهم، کما)، بی ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، هایپرترمی)، انحرافات عصبی عضلانی (مانند، هایپررفلکسی، ناهماهنگی) و/یا علائم گوارشی، تهوع، تهوع باشد. شروع علائم می تواند در عرض چند دقیقه تا چند ساعت پس از دریافت یک دوز جدید یا بیشتر از یک داروی سروتونرژیک رخ دهد. در صورت مشکوک شدن به سندرم سروتونین، درمان با بنزوات ریزاتریپتان باید قطع شود [به تداخلات دارویی (7.4) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

5.8 افزایش فشار خون افزایش قابل توجه فشار خون، از جمله بحران فشار خون بالا همراه با اختلال حاد سیستم اندام، در موارد نادر در بیماران با و بدون سابقه فشار خون که آگونیست های 5-HT 1، از جمله بنزوات ریزاتریپتان دریافت می کنند، گزارش شده است. در بیماران جوان سالم مرد و زن که حداکثر دوزهای ریزاتریپتان بنزوات (10 میلی گرم هر 2 ساعت برای 3 دوز) را دریافت کردند، افزایش جزئی در فشار خون (تقریباً 3-2 میلی متر جیوه) مشاهده شد. ریزاتریپتان بنزوات در بیماران مبتلا به فشار خون بالا کنترل نشده منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• ایسکمی میوکارد، انفارکتوس میوکارد و آنژین پرینزمتال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• آریتمی ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].
• قفسه سینه، گلو، گردن و/یا درد/سفت/فشار فک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].
• رویدادهای عروق مغزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].
• سایر واکنش های اسپاسم عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].
• سردرد مصرف بیش از حد دارو [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].
• سندرم سروتونین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].
• افزایش فشار خون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در بزرگسالان (شیوع ≥ 5% و بیشتر از دارونما): استنی/خستگی، خواب‌آلودگی، احساس درد/فشار و سرگیجه (6.1) برای گزارش واکنش‌های جانبی مشکوک، با Macleods Pharma USA، Inc. به شماره 1-83-88204 یا F. 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بروز بزرگسالان در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده واکنش‌های نامطلوب به ریزاتریپتان بنزوات در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده که شامل بیش از 3700 بیمار بزرگسالی بود که دوزهای منفرد یا چندگانه از قرص‌های بنزوات ریزاتریپتان را دریافت کرده بودند، ارزیابی شد. شایع ترین عوارض جانبی در طول درمان با ریزاتریپتان بنزوات (≥ 5٪ در هر دو گروه درمان و بیشتر از دارونما) استنی/خستگی، خواب آلودگی، احساس درد/فشار و سرگیجه بود. به نظر می رسد که این عوارض جانبی مرتبط با دوز باشد. جدول 1 عوارض جانبی (بروز ≥ 2% و بیشتر از دارونما) را پس از یک دوز واحد ریزاتریپتان بنزوات در بزرگسالان فهرست می کند. جدول 1: بروز (≥ 2% و بیشتر از دارونما) عوارض جانبی پس از یک دوز منفرد از قرص ریزاتریپتان بنزوات یا دارونما در بزرگسالان عوارض جانبی % بیماران قرص ریزاتریپتان بنزوات 5 میلی گرم (977=N) قرص ریزاتریپتان بنزوات 1110= (N=627) احساسات غیر معمول 4 5 4 پارستزی 3 4 <2 درد و سایر احساسات فشاری 6 9 3 درد قفسه سینه: سفتی/فشار و/یا سنگینی <2 3 1 گردن/گلو/فک: درد/سفتی/فشار <2 2 1 درد ناحیه ای: سفتی/فشار و/یا سنگینی <1 2 0 درد، محل نامشخص 3 3 <2 دستگاه گوارش 9 13 8 خشکی دهان 3 3 1 حالت تهوع 4 6 4 عصبی 14 20 11 سرگیجه 4 9 5 سردرد <2 2 دیگر <4 4 8 8 2 فراوانی عوارض جانبی در کارآزمایی‌های بالینی با مصرف حداکثر سه دوز در 24 ساعت افزایش نمی‌یابد. فرکانس واکنش‌های جانبی نیز با استفاده همزمان از داروهایی که معمولاً برای پیشگیری از میگرن (از جمله پروپرانولول)، داروهای ضد بارداری خوراکی یا مسکن‌ها مصرف می‌شوند، تغییری نکرده است. بروز عوارض جانبی تحت تأثیر سن یا جنسیت قرار نگرفت. داده های کافی برای ارزیابی تأثیر نژاد بر بروز عوارض جانبی وجود نداشت. سایر رویدادهای مشاهده شده در ارتباط با تجویز ریزاتریپتان بنزوات در بزرگسالان در بخش بعدی، فراوانی عوارض جانبی کمتر گزارش شده ارائه شده است که در سایر بخش های برچسب گزارش نشده است. از آنجایی که گزارش‌ها شامل رویدادهای مشاهده‌شده در مطالعات باز می‌شود، نقش بنزوات ریزاتریپتان را نمی‌توان به طور قابل اعتماد تعیین کرد. علاوه بر این، تنوع مرتبط با گزارش رویدادهای نامطلوب، اصطلاحی که برای توصیف رویدادهای نامطلوب استفاده می شود، ارزش تخمین های فراوانی کمی ارائه شده را محدود می کند. فرکانس رویداد به عنوان تعداد بیمارانی که از بنزوات ریزاتریپتان استفاده کرده اند و یک رویداد را تقسیم بر تعداد کل بیمارانی که در معرض بنزوات ریزاتریپتان قرار گرفته اند گزارش کرده اند (N = 3716) محاسبه می شود. همه رویدادهای گزارش شده با بروز ≥ 1٪ رخ داده اند یا اعتقاد بر این است که به طور منطقی با استفاده از دارو مرتبط هستند. رویدادها بیشتر در دسته‌های سیستم بدن طبقه‌بندی می‌شوند و با استفاده از تعاریف زیر به ترتیب دفعات کاهشی شمارش می‌شوند: عوارض جانبی مکرر آن‌هایی هستند که در حداقل (>) 1/100 بیمار رخ می‌دهند. تجارب نامطلوب نادر آنهایی هستند که در 1/100 تا 1/1000 بیمار رخ می دهند. و تجارب نامطلوب نادر آنهایی هستند که در کمتر از 1/1000 بیمار رخ می دهند. عمومی: به ندرت ادم صورت بود. سنکوپ و ادم/تورم نادر بود. احساسات غیر معمول: احساس گرما اغلب بود. قلبی عروقی: تپش قلب مکرر بود. تاکی کاردی، سردی اندام ها و برادی کاردی به ندرت بود. گوارشی: اسهال و استفراغ مکرر بود. به ندرت سوء هاضمه، ادم زبان و اتساع شکم بود. عضلانی اسکلتی: به ندرت ضعف عضلانی، سفتی، میالژی و گرفتگی/اسپاسم عضلانی بود. عصبی/روان‌پزشکی: کم‌هوشی، سرخوشی و لرزش اغلب بود. سرگیجه، بی خوابی، سردرگمی/سرگیجه، ناهنجاری راه رفتن، اختلال حافظه و بی قراری به ندرت بود. تنفسی: مکرر تنگی نفس بود. به ندرت ادم حلق بود. حواس خاص: به ندرت تاری دید و وزوز گوش بود. به ندرت تورم چشم بود. پوست و زائده پوستی: گرگرفتگی مکرر بود. به ندرت تعریق، خارش، بثورات پوستی و کهیر بود. نادر اریتم، گرگرفتگی بود. مشخصات واکنش نامطلوب مشاهده شده با قرص های خوراکی تجزیه کننده بنزوات ریزاتریپتان مشابه با قرص های بنزوات ریزاتریپتان بود. بروز در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده در بیماران اطفال واکنش‌های نامطلوب به قرص‌های متلاشی کننده خوراکی ریزاتریپتان در یک کارآزمایی بالینی کنترل‌شده در درمان حاد میگرن (مطالعه 7) که در مجموع 1382 بیمار کودک 6 تا 17 ساله را شامل می‌شد، مورد بررسی قرار گرفت که از این تعداد 977 مورد (در حداقل 72 درصد) مورد مطالعه قرار گرفتند. قرص های متلاشی کننده و/یا دارونما) [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. بروز عوارض جانبی گزارش شده برای بیماران اطفال در کارآزمایی بالینی حاد در بیمارانی که قرص بنزوات ریزاتریپتان دریافت کرده بودند مشابه بیمارانی بود که دارونما دریافت کردند. انتظار می رود الگوی واکنش نامطلوب در بیماران اطفال مشابه بزرگسالان باشد. سایر رویدادهای مشاهده شده در ارتباط با تجویز قرص های تجزیه کننده خوراکی ریزاتریپتان در بیماران اطفال در بخش بعدی، فراوانی عوارض جانبی کمتر گزارش شده ارائه شده است. از آنجایی که گزارش ها شامل رویدادهای مشاهده شده در مطالعات باز می شود، نقش قرص های متلاشی کننده خوراکی ریزاتریپتان را نمی توان به طور قابل اعتماد تعیین کرد. علاوه بر این، تنوع مرتبط با گزارش رویدادهای نامطلوب، اصطلاحی که برای توصیف رویدادهای نامطلوب استفاده می شود، ارزش تخمین های فراوانی کمی ارائه شده را محدود می کند. فرکانس رویداد به عنوان تعداد بیماران اطفال 6 تا 17 ساله محاسبه می شود که از قرص های خوراکی تجزیه کننده ریزاتریپتان استفاده کرده اند و یک رویداد تقسیم بر تعداد کل بیمارانی که در معرض قرص های تجزیه کننده خوراکی ریزاتریپتان قرار گرفته اند گزارش کرده اند (1068=N). همه رویدادهای گزارش شده با بروز ≥1٪ رخ داده اند یا اعتقاد بر این است که به طور منطقی با استفاده از دارو مرتبط هستند. رویدادها بیشتر در کلاس اندام سیستم طبقه‌بندی می‌شوند و با استفاده از تعاریف زیر به ترتیب کاهش فراوانی شمارش می‌شوند: عوارض جانبی مکرر آنهایی هستند که در (>) 1/100 بیمار کودک رخ می‌دهند. تجارب نامطلوب نادر آنهایی هستند که در 1/100 تا 1/1000 بیمار اطفال رخ می دهند. و تجارب نامطلوب نادر آنهایی هستند که در کمتر از 1/1000 بیمار رخ می دهند. عمومی: مکرر خستگی بود. اختلالات گوش و لابیرنت: به ندرت هیپوآکوزیس بود. اختلالات گوارشی: ناراحتی شکمی مکرر بود. اختلالات سیستم عصبی: به ندرت هماهنگی غیرطبیعی، اختلال در توجه و پیش سنکوپی بود. اختلالات روانپزشکی: توهم نادر بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی در بخش زیر، عوارض جانبی بالقوه مهمی را که در عمل بالینی رخ داده و به طور خود به خود به سیستم های نظارتی مختلف گزارش شده اند، برشمرده است. رویدادهای برشمرده شده شامل همه رویدادها می‌شود به جز مواردی که قبلاً در سایر بخش‌های برچسب‌گذاری فهرست شده‌اند یا آن‌هایی که خیلی کلی نیستند که آموزنده باشند. از آنجایی که گزارش‌ها به رویدادهایی اشاره می‌کنند که به‌طور خود به خود از تجربه پس از بازاریابی در سراسر جهان گزارش شده‌اند، فراوانی رویدادها و نقش بنزوات ریزاتریپتان در ایجاد آن‌ها نمی‌تواند به طور قابل اعتمادی تعیین شود. عصبی/روانی: تشنج. کلی: شرایط آلرژیک شامل واکنش آنافیلاکسی/آنافیلاکتوئید، آنژیوادم، خس خس سینه و نکرولیز سمی اپیدرمی [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. حس های خاص: دیسگوزی.

• بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های انسانی موجود در مورد استفاده از بنزوات ریزاتریپتان در زنان باردار برای نتیجه گیری در مورد خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. در مطالعات حیوانی، سمیت رشدی پس از تجویز خوراکی ریزاتریپتان در طول بارداری (کاهش وزن بدن جنین در موش‌ها) یا در طول بارداری و شیردهی (افزایش مرگ‌ومیر، کاهش وزن بدن و اختلال عصبی رفتاری در فرزندان موش‌ها) در مواجهه با پلاسمای مادر بیش از آنچه در داده‌های درمانی انتظار می‌رود مشاهده شد. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. نرخ گزارش شده نقایص مادرزادی عمده در زایمان به زنان مبتلا به میگرن از 2.2٪ تا 2.9٪ و میزان گزارش شده سقط جنین 17٪ بود که مشابه نرخ های گزارش شده در زنان بدون میگرن است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری در زنان مبتلا به میگرن، خطر پیامدهای نامطلوب پری ناتال در مادر، از جمله پره اکلامپسی و فشار خون بارداری افزایش می یابد. داده‌های انسانی ثبت بارداری ریزاتریپتان بنزوات هیچ الگوی ناهنجاری‌های مادرزادی یا سایر پیامدهای نامطلوب تولد را در دوره 1998 تا 2018 شناسایی نکرد. با این حال، عدم شناسایی هر گونه الگوی باید با احتیاط مورد توجه قرار گیرد، زیرا تعداد گزارش‌های آینده‌نگر با اطلاعات پیامد کم بود و قدرت کافی برای تشخیص افزایش خطر نقص‌های مادرزادی فردی مرتبط با استفاده از بنزوات ریزاتریپتان را فراهم نمی‌کرد. به‌علاوه، در گزارش‌های بارداری آینده‌نگر از دست دادن قابل‌توجهی برای پیگیری وجود داشت، که این ارزیابی ارتباط بین بنزوات ریزاتریپتان و هر گونه الگوی ناهنجاری‌های مادرزادی یا سایر پیامدهای نامطلوب زایمان را پیچیده‌تر کرد. در مطالعه ای با استفاده از داده های ثبت نام پزشکی سوئد، تولد زنده زنانی که در دوران بارداری از تریپتان یا ارگوت استفاده کرده بودند با زنانی که این کار را نکرده بودند، مقایسه شد. از 157 تولد با مواجهه سه ماهه اول با ریزاتریپتان، 7 نوزاد با ناهنجاری متولد شدند (خطر نسبی 1.01 [95٪ فاصله اطمینان: 0.40 تا 2.08]). مطالعه‌ای با استفاده از داده‌های مرتبط از ثبت پزشکی تولد نروژ با پایگاه داده نسخه‌های نروژی، نتایج بارداری را در زنانی که نسخه‌های تریپتان را در دوران بارداری دریافت کرده‌اند، و همچنین گروه مقایسه بیماری میگرنی که فقط قبل از بارداری نسخه‌های تریپتان را دریافت کرده‌اند، در مقایسه با گروه کنترل جمعیت، مقایسه کرد. از 310 زنی که در سه ماهه اول از نسخه ریزاتریپتان استفاده کردند، 10 نوزاد دارای ناهنجاری های مادرزادی عمده بودند (OR 1.03 [95% فاصله اطمینان: 0.55 تا 1.93])، در حالی که برای 271 زنی که نسخه های ریزاتریپتان را بازخرید کردند، در دوران بارداری، بدفرم های مادرزادی، در دوران بارداری، دو نسخه اصلی داشتند، اما 1. (OR 1.48 [95% CI: 0.83 تا 2.64])، هر کدام با گروه مقایسه جمعیت مقایسه شدند. داده های حیوانی هنگامی که ریزاتریپتان (0، 2، 10، یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی به موش های باردار در سراسر اندام زایی تجویز شد، کاهش وزن بدن جنین در بالاترین دوزهای آزمایش شده مشاهده شد. در دوز متوسط ​​(10 mg/kg/day)، که یک دوز بدون تأثیر برای اثرات نامطلوب بر رشد جنینی بود، قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) تقریباً 15 برابر در انسان در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 30 میلی گرم در روز بود. هنگامی که ریزاتریپتان (0، 5، 10، یا 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی به خرگوش های باردار در سراسر اندام زایی تجویز شد، هیچ اثر نامطلوبی روی جنین مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) در بالاترین دوز آزمایش شده 115 برابر در انسان در MRHD بود. انتقال جفتی دارو به جنین در هر دو گونه نشان داده شد. تجویز خوراکی ریزاتریپتان (0، 2، 10، یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های ماده قبل و در طول جفت گیری و ادامه آن در طول دوران بارداری و شیردهی منجر به کاهش وزن بدن در فرزندان از بدو تولد و در کل دوره شیردهی شد، اما کمترین دوز آزمایش شده (2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) را به همراه داشت. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) در دوز بدون اثر (2 میلی گرم / کیلوگرم / روز) برای اثرات نامطلوب بر رشد پس از زایمان مشابه در انسان در MRHD بود. تجویز خوراکی ریزاتریپتان (0، 5، 100، یا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام زایی و شیردهی منجر به مرگ و میر نوزادان، کاهش وزن بدن (که تا بزرگسالی ادامه داشت) و اختلال در عملکرد عصبی رفتاری در فرزندان به طور کلی به جز کمترین دوز آزمایش شده، شد. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) در دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد پس از تولد (5 میلی گرم / کیلوگرم / روز) تقریبا 8 برابر در انسان در MRHD بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ریزاتریپتان یا هر متابولیت فعال در شیر انسان، یا در مورد اثرات ریزاتریپتان بر روی نوزاد شیرده یا بر تولید شیر وجود ندارد. ریزاتریپتان در شیر موش‌های صحرایی ترشح می‌شود و میزان آن در شیر تقریباً 6 برابر پلاسمای مادر است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص بنزوات ریزاتریپتان و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار ناشی از قرص ریزاتریپتان بنزوات یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌ها پس از تجویز خوراکی ریزاتریپتان به موش‌های شیرده با دوز 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، غلظت داروی ریزاتریپتان در نمونه‌های شیر تقریباً 6 برابر از غلظت داروی پلاسمایی مادر بیشتر شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان زیر 6 سال ثابت نشده است. اثربخشی و ایمنی قرص بنزوات ریزتریپتان در درمان حاد میگرن در بیماران 6 تا 17 ساله در یک مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده ثابت شد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. بروز عوارض جانبی گزارش شده برای بیماران اطفال در کارآزمایی بالینی حاد در بیمارانی که قرص بنزوات ریزتریپتان دریافت کرده بودند مشابه بیمارانی بود که دارونما دریافت کردند. انتظار می رود الگوی واکنش نامطلوب در بیماران اطفال مشابه بزرگسالان باشد.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی ریزاتریپتان بنزوات شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. اگرچه فارماکوکینتیک ریزاتریپتان در افراد مسن (بالای 65 سال) و در بزرگسالان جوان تر (17 نفر) مشابه بود، به طور کلی، انتخاب دوز برای بیماران مسن باید با احتیاط انجام شود و از انتهای محدوده دوز پایین شروع شود. این نشان دهنده فراوانی کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. بیماران سالمندی که دارای سایر عوامل خطر قلبی عروقی هستند (مانند دیابت، فشار خون بالا، سیگار، چاقی، سابقه خانوادگی قوی بیماری عروق کرونر) باید قبل از دریافت بنزوات ریزاتریپتان ارزیابی قلبی عروقی انجام دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

12.1 Mechanism of Action Rizatriptan binds with high affinity to human cloned 5-HT 1B/1D receptors. Rizatriptan presumably exerts its therapeutic effects in the treatment of migraine headache by binding to 5-HT 1B/1D receptors located on intracranial blood vessels and sensory nerves of the trigeminal system.

12.3 Pharmacokinetics Absorption Rizatriptan is completely absorbed following oral administration. The mean oral absolute bioavailability of the rizatriptan benzoate tablet is about 45%, and mean peak plasma concentrations (C max ) are reached in approximately 1 to 1.5 hours (T max ). The presence of a migraine headache did not appear to affect the absorption or pharmacokinetics of rizatriptan. Food has no significant effect on the bioavailability of rizatriptan but delays the time to reach peak concentration by an hour. In clinical trials, rizatriptan benzoate was administered without regard to food. The bioavailability and C max of rizatriptan were similar following administration of rizatriptan benzoate tablets and rizatriptan benzoate orally disintegrating tablets, but the rate of absorption is somewhat slower with rizatriptan benzoate orally disintegrating tablets, with T max delayed by up to 0.7 hour. AUC of rizatriptan is approximately 30% higher in females than in males. No accumulation occurred on multiple dosing. Distribution The mean volume of distribution is approximately 140 liters in male subjects and 110 liters in female subjects. Rizatriptan is minimally bound (14%) to plasma proteins. Metabolism The primary route of rizatriptan metabolism is via oxidative deamination by monoamine oxidase-A (MAO-A) to the indole acetic acid metabolite, which is not active at the 5-HT 1B/1D receptor. N-monodesmethyl-rizatriptan, a metabolite with activity similar to that of parent compound at the 5-HT 1B/1D receptor, is formed to a minor degree. Plasma concentrations of N-monodesmethyl-rizatriptan are approximately 14% of those of parent compound, and it is eliminated at a similar rate. Other minor metabolites, the N-oxide, the 6-hydroxy compound, and the sulfate conjugate of the 6-hydroxy metabolite are not active at the 5-HT 1B/1D receptor. Elimination The total radioactivity of the administered dose recovered over 120 hours in urine and feces was 82% and 12%, respectively, following a single 10-mg oral administration of 14 C-rizatriptan. Following oral administration of 14 C-rizatriptan, rizatriptan accounted for about 17% of circulating plasma radioactivity. Approximately 14% of an oral dose is excreted in urine as unchanged rizatriptan while 51% is excreted as indole acetic acid metabolite, indicating substantial first pass metabolism. The plasma half-life of rizatriptan in males and females averages 2 to 3 hours. Cytochrome P450 Isoforms Rizatriptan is not an inhibitor of the activities of human liver cytochrome P450 isoforms 3A4/5, 1A2, 2C9, 2C19, or 2E1; rizatriptan is a competitive inhibitor (K i = 1400 nM) of cytochrome P450 2D6, but only at high, clinically irrelevant concentrations. Special Populations Geriatric: Rizatriptan pharmacokinetics in healthy elderly non-migraineur volunteers (age 65 to 77 years) were similar to those in younger non-migraineur volunteers (age 18 to 45 years). Pediatric: The pharmacokinetics of rizatriptan was determined in pediatric migraineurs 6 to 17 years of age. Exposures following single dose administration of 5 mg rizatriptan orally disintegrating tablets to pediatric patients weighing 20 to 39 kg (44-87 lb) or 10 mg rizatriptan orally disintegrating tablets to pediatric patients weighing ≥40 kg (88 lb) were similar to those observed following single dose administration of 10 mg rizatriptan orally disintegrating tablets to adults. Gender: The mean AUC 0-∞ and C max of rizatriptan (10 mg orally) were about 30% and 11% higher in females as compared to males, respectively, while T max occurred at approximately the same time. Hepatic impairment: Following oral administration in patients with hepatic impairment caused by mild to moderate alcoholic cirrhosis of the liver, plasma concentrations of rizatriptan were similar in patients with mild hepatic insufficiency compared to a control group of subjects with normal hepatic function; plasma concentrations of rizatriptan were approximately 30% greater in patients with moderate hepatic insufficiency. Renal impairment: In patients with renal impairment (creatinine clearance 10 to 60 mL/min/1.73 m 2 ), the AUC 0-∞ of rizatriptan was not significantly different from that in subjects with normal renal function. In hemodialysis patients, (creatinine clearance < 2 mL/min/1.73 m 2 ), however, the AUC for rizatriptan was approximately 44% greater than that in patients with normal renal function. Race: Pharmacokinetic data revealed no significant differences between African American and Caucasian subjects. Drug Interactions [See also Drug Interactions ( 7 ).] Monoamine oxidase inhibitors: Rizatriptan is principally metabolized via monoamine oxidase, ‘A’ subtype (MAO-A). Plasma concentrations of rizatriptan may be increased by drugs that are selective MAO-A inhibitors (e.g., moclobemide) or nonselective MAO inhibitors [type A and B] (e.g., isocarboxazid, phenelzine, tranylcypromine, and pargyline). In a drug interaction study, when rizatriptan 10 mg was administered to subjects (n = 12) receiving concomitant therapy with the selective, reversible MAO-A inhibitor, moclobemide 150 mg t.i.d., there were mean increases in rizatriptan AUC and C max of 119% and 41% respectively; and the AUC of the active N-monodesmethyl metabolite of rizatriptan was increased more than 400%. The interaction would be expected to be greater with irreversible MAO inhibitors. No pharmacokinetic interaction is anticipated in patients receiving selective MAO-B inhibitors [see Contraindications ( 4 ) and Drug Interactions ( 7.5 )] . Propranolol: In a study of concurrent administration of propranolol 240 mg/day and a single dose of rizatriptan 10 mg in healthy adult subjects (n = 11), mean plasma AUC for rizatriptan was increased by 70% during propranolol administration, and a four-fold increase was observed in one subject. The AUC of the active N-monodesmethyl metabolite of rizatriptan was not affected by propranolol [see Dosage and Administration ( 2.4 ) and Drug Interactions ( 7.1 )] . Nadolol/Metoprolol: In a drug interactions study, effects of multiple doses of nadolol 80 mg or metoprolol 100 mg every 12 hours on the pharmacokinetics of a single dose of 10 mg rizatriptan were evaluated in healthy subjects (n=12). No pharmacokinetic interactions were observed. Paroxetine: In a study of the interaction between the selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) paroxetine 20 mg/day for two weeks and a single dose of rizatriptan 10 mg in healthy subjects (n=12), neither the plasma concentrations of rizatriptan nor its safety profile were affected by paroxetine [see Warnings and Precautions ( 5.7 ), Drug Interactions ( 7.4 ), and Patient Counseling Information ( 17 )] . Oral contraceptives: In a study of concurrent administration of an oral contraceptive during 6 days of administration of rizatriptan (10 to 30 mg/day) in healthy female volunteers (n=18), rizatriptan did not affect plasma concentrations of ethinyl estradiol or norethindrone.

Absorption Rizatriptan is completely absorbed following oral administration. The mean oral absolute bioavailability of the rizatriptan benzoate tablet is about 45%, and mean peak plasma concentrations (C max ) are reached in approximately 1 to 1.5 hours (T max ). The presence of a migraine headache did not appear to affect the absorption or pharmacokinetics of rizatriptan. Food has no significant effect on the bioavailability of rizatriptan but delays the time to reach peak concentration by an hour. In clinical trials, rizatriptan benzoate was administered without regard to food. The bioavailability and C max of rizatriptan were similar following administration of rizatriptan benzoate tablets and rizatriptan benzoate orally disintegrating tablets, but the rate of absorption is somewhat slower with rizatriptan benzoate orally disintegrating tablets, with T max delayed by up to 0.7 hour. AUC of rizatriptan is approximately 30% higher in females than in males. No accumulation occurred on multiple dosing. Distribution The mean volume of distribution is approximately 140 liters in male subjects and 110 liters in female subjects. Rizatriptan is minimally bound (14%) to plasma proteins. Metabolism The primary route of rizatriptan metabolism is via oxidative deamination by monoamine oxidase-A (MAO-A) to the indole acetic acid metabolite, which is not active at the 5-HT 1B/1D receptor. N-monodesmethyl-rizatriptan, a metabolite with activity similar to that of parent compound at the 5-HT 1B/1D receptor, is formed to a minor degree. Plasma concentrations of N-monodesmethyl-rizatriptan are approximately 14% of those of parent compound, and it is eliminated at a similar rate. Other minor metabolites, the N-oxide, the 6-hydroxy compound, and the sulfate conjugate of the 6-hydroxy metabolite are not active at the 5-HT 1B/1D receptor. Elimination The total radioactivity of the administered dose recovered over 120 hours in urine and feces was 82% and 12%, respectively, following a single 10-mg oral administration of 14 C-rizatriptan. Following oral administration of 14 C-rizatriptan, rizatriptan accounted for about 17% of circulating plasma radioactivity. Approximately 14% of an oral dose is excreted in urine as unchanged rizatriptan while 51% is excreted as indole acetic acid metabolite, indicating substantial first pass metabolism. The plasma half-life of rizatriptan in males and females averages 2 to 3 hours. Cytochrome P450 Isoforms Rizatriptan is not an inhibitor of the activities of human liver cytochrome P450 isoforms 3A4/5, 1A2, 2C9, 2C19, or 2E1; rizatriptan is a competitive inhibitor (K i = 1400 nM) of cytochrome P450 2D6, but only at high, clinically irrelevant concentrations. Special Populations Geriatric: Rizatriptan pharmacokinetics in healthy elderly non-migraineur volunteers (age 65 to 77 years) were similar to those in younger non-migraineur volunteers (age 18 to 45 years). Pediatric: The pharmacokinetics of rizatriptan was determined in pediatric migraineurs 6 to 17 years of age. Exposures following single dose administration of 5 mg rizatriptan orally disintegrating tablets to pediatric patients weighing 20 to 39 kg (44-87 lb) or 10 mg rizatriptan orally disintegrating tablets to pediatric patients weighing ≥40 kg (88 lb) were similar to those observed following single dose administration of 10 mg rizatriptan orally disintegrating tablets to adults. Gender: The mean AUC 0-∞ and C max of rizatriptan (10 mg orally) were about 30% and 11% higher in females as compared to males, respectively, while T max occurred at approximately the same time. Hepatic impairment: Following oral administration in patients with hepatic impairment caused by mild to moderate alcoholic cirrhosis of the liver, plasma concentrations of rizatriptan were similar in patients with mild hepatic insufficiency compared to a control group of subjects with normal hepatic function; plasma concentrations of rizatriptan were approximately 30% greater in patients with moderate hepatic insufficiency. Renal impairment: In patients with renal impairment (creatinine clearance 10 to 60 mL/min/1.73 m 2 ), the AUC 0-∞ of rizatriptan was not significantly different from that in subjects with normal renal function. In hemodialysis patients, (creatinine clearance < 2 mL/min/1.73 m 2 ), however, the AUC for rizatriptan was approximately 44% greater than that in patients with normal renal function. Race: Pharmacokinetic data revealed no significant differences between African American and Caucasian subjects. Drug Interactions [See also Drug Interactions ( 7 ).] Monoamine oxidase inhibitors: Rizatriptan is principally metabolized via monoamine oxidase, ‘A’ subtype (MAO-A). Plasma concentrations of rizatriptan may be increased by drugs that are selective MAO-A inhibitors (e.g., moclobemide) or nonselective MAO inhibitors [type A and B] (e.g., isocarboxazid, phenelzine, tranylcypromine, and pargyline). In a drug interaction study, when rizatriptan 10 mg was administered to subjects (n = 12) receiving concomitant therapy with the selective, reversible MAO-A inhibitor, moclobemide 150 mg t.i.d., there were mean increases in rizatriptan AUC and C max of 119% and 41% respectively; and the AUC of the active N-monodesmethyl metabolite of rizatriptan was increased more than 400%. The interaction would be expected to be greater with irreversible MAO inhibitors. No pharmacokinetic interaction is anticipated in patients receiving selective MAO-B inhibitors [see Contraindications ( 4 ) and Drug Interactions ( 7.5 )] . Propranolol: In a study of concurrent administration of propranolol 240 mg/day and a single dose of rizatriptan 10 mg in healthy adult subjects (n = 11), mean plasma AUC for rizatriptan was increased by 70% during propranolol administration, and a four-fold increase was observed in one subject. The AUC of the active N-monodesmethyl metabolite of rizatriptan was not affected by propranolol [see Dosage and Administration ( 2.4 ) and Drug Interactions ( 7.1 )] . Nadolol/Metoprolol: In a drug interactions study, effects of multiple doses of nadolol 80 mg or metoprolol 100 mg every 12 hours on the pharmacokinetics of a single dose of 10 mg rizatriptan were evaluated in healthy subjects (n=12). No pharmacokinetic interactions were observed. Paroxetine: In a study of the interaction between the selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) paroxetine 20 mg/day for two weeks and a single dose of rizatriptan 10 mg in healthy subjects (n=12), neither the plasma concentrations of rizatriptan nor its safety profile were affected by paroxetine [see Warnings and Precautions ( 5.7 ), Drug Interactions ( 7.4 ), and Patient Counseling Information ( 17 )] . Oral contraceptives: In a study of concurrent administration of an oral contraceptive during 6 days of administration of rizatriptan (10 to 30 mg/day) in healthy female volunteers (n=18), rizatriptan did not affect plasma concentrations of ethinyl estradiol or norethindrone.