روکورونیوم بروماید

فقط باید توسط پزشکان با تجربه یا افراد آموزش دیده کافی تحت نظارت یک پزشک با تجربه آشنا با استفاده، اعمال، ویژگی ها و عوارض داروهای مسدود کننده عصبی عضلانی تجویز شود (2.1) تزریق برومید روکورونیوم فقط برای استفاده داخل وریدی است. تعیین پاسخ دارو و نیاز به دوزهای اضافی و ارزیابی بهبودی ( 2.1 ) ROCURONIUM BROMIDE INJECTION را به گونه ای ذخیره کنید که احتمال انتخاب محصول اشتباه را به حداقل برساند ( 2.1 ) لوله گذاری تراشه: دوز اولیه توصیه شده 0.6 mg/kg است (2.2 . mg/kg (2.3) دوزهای نگهدارنده: با توجه به پاسخ به دوز قبلی، تا زمانی که بهبودی مشهود نباشد، تجویز نمی شود (2.4) انفوزیون مداوم: سرعت اولیه 10 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه تا 12 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه. فقط پس از شواهد اولیه بهبود خودبخودی از دوز لوله گذاری شروع کنید (2.5)

2.1 اطلاعات مهم درباره دوز و تجویز تزریق ROCURONIUM BROMIDE فقط برای استفاده داخل وریدی است. این دارو فقط باید توسط پزشکان مجرب یا افراد آموزش دیده تحت نظارت یک پزشک مجرب و آشنا با استفاده، اعمال، ویژگی ها و عوارض داروهای مسدودکننده عصبی عضلانی تجویز شود. دوزهای ROCURONIUM BROMIDE INJECTION باید فردی باشد و یک محرک اعصاب محیطی باید برای نظارت بر اثر دارو، نیاز به دوزهای اضافی، کفایت بهبود خود به خودی یا تضاد، و برای کاهش عوارض مصرف بیش از حد در صورت تجویز دوزهای اضافی استفاده شود. اطلاعات دوز زیر از مطالعات بر اساس واحد دارو در واحد وزن بدن به دست آمده است. در نظر گرفته شده است که به عنوان یک راهنمای اولیه برای پزشکان آشنا با سایر عوامل مسدود کننده عصبی عضلانی برای کسب تجربه با روکورونیوم بروماید عمل کند. در بیمارانی که در آنها تقویت یا مقاومت به بلوک عصبی عضلانی پیش‌بینی می‌شود، باید تنظیم دوز در نظر گرفته شود [به دوز و نحوه تجویز (2.6)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10، 5.13)، تداخلات دارویی (7.2، 7.3، 7.6، 7.4، 7.7، مراجعه کنید. 7.10)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6)]. خطر خطاهای دارویی تجویز تصادفی داروهای مسدودکننده عصبی عضلانی ممکن است کشنده باشد. ROCURONIUM BROMIDE INJECTION را در سرنگ از پیش پر شده در جعبه واحد مهر و موم شده آن به گونه ای نگهداری کنید که احتمال انتخاب محصول اشتباه را به حداقل برساند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

2.2 دوز برای لوله گذاری تراشه دوز اولیه توصیه شده روکورونیوم بروماید، صرف نظر از تکنیک بیهوشی، 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم است. بلوک عصبی عضلانی کافی برای لوله گذاری (بلاک 80٪ یا بیشتر) در زمان متوسط ​​(محدوده) 1 (0.4 تا 6) دقیقه (ها) به دست می آید و اکثر بیماران در عرض 2 دقیقه لوله گذاری را تکمیل می کنند. حداکثر بلوک در اکثر بیماران در کمتر از 3 دقیقه به دست می آید. انتظار می رود این دوز 31 (15 تا 85) دقیقه آرامش بالینی را تحت بیهوشی مواد افیونی/نیتروژن اکسید/اکسیژن فراهم کند. تحت بیهوشی هالوتان، ایزوفلوران، و آنفلوران، باید انتظار داشت که دوره آرام سازی بالینی طولانی شود [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. ممکن است دوز کمتری از روکورونیم بروماید (0.45 میلی گرم بر کیلوگرم) استفاده شود. بلوک عصبی عضلانی کافی برای لوله گذاری (بلاک 80٪ یا بیشتر) در زمان متوسط ​​(محدوده) 1.3 (0.8 تا 6.2) دقیقه (s) به دست می آید و اکثر بیماران لوله گذاری را در عرض 2 دقیقه کامل می کنند. حداکثر بلوک در اکثر بیماران در کمتر از 4 دقیقه به دست می آید. انتظار می رود این دوز 22 (12 تا 31) دقیقه آرامش بالینی را تحت بیهوشی مواد افیونی/نیتروز اکسید/اکسیژن فراهم کند. بیمارانی که این دوز پایین 0.45 میلی گرم بر کیلوگرم را دریافت می کنند و به بلوک کمتر از 90 درصد (حدود 16 درصد از این بیماران) دست می یابند، ممکن است زمان بهبودی سریع تری تا 25 درصد، یعنی 12 تا 15 دقیقه داشته باشند. دوز بولوس بزرگ 0.9 mg/kg یا 1.2 mg/kg را می توان تحت بیهوشی مواد افیونی/نیتروژن اکسید/اکسیژن بدون عوارض جانبی برای سیستم قلبی عروقی تجویز کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

2.3 لوله گذاری سریع توالی در بیمارانی که از قبل درمان شده اند و به اندازه کافی بیهوش شده اند، روکورونیم بروماید 0.6 mg/kg تا 1.2 mg/kg شرایط لوله گذاری عالی یا خوب را در اکثر بیماران در کمتر از 2 دقیقه فراهم می کند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید].

2.4 دوز نگهدارنده دوزهای نگهدارنده 0.1 mg/kg، 0.15 mg/kg، و 0.2 mg/kg روکورونیم بروماید، تجویز شده در بازیابی 25% کنترل T 1 (تعریف شده به عنوان 3 انقباض از قطار از چهار)، یک میانه از 31 (5 تا 7) را ارائه می دهد. و 24 (7 تا 69) دقیقه طول مدت بالینی تحت بیهوشی مواد افیونی/نیتروژن اکسید/اکسیژن [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در همه موارد، دوز باید بر اساس مدت زمان بالینی پس از دوز اولیه یا دوز نگهدارنده قبلی هدایت شود و تا زمانی که بهبود عملکرد عصبی عضلانی مشهود نباشد، تجویز نشود. یک تجمع بالینی ناچیز از اثر با دوز نگهدارنده مکرر مشاهده شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

2.5 استفاده از طریق انفوزیون مداوم انفوزیون با سرعت اولیه mcg/kg/min 10 تا mcg/kg/min 12 از روکورونیم بروماید باید تنها پس از شواهد اولیه از بهبودی خودبخودی از دوز لوله گذاری شروع شود. به دلیل توزیع مجدد سریع [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] و بهبود خود به خودی سریع مرتبط، شروع انفوزیون پس از بازگشت قابل توجه عملکرد عصبی عضلانی (بیش از 10 درصد T1 کنترل)، ممکن است نیاز به دوزهای بولوس اضافی برای حفظ بلوک کافی برای جراحی داشته باشد. پس از رسیدن به سطح مطلوب بلوک عصبی عضلانی، تزریق روکورونیوم بروماید باید برای هر بیمار جداگانه انجام شود. میزان مصرف باید با توجه به پاسخ انقباض بیمار که با استفاده از محرک اعصاب محیطی کنترل می شود، تنظیم شود. در آزمایش‌های بالینی، نرخ انفوزیون از 4 تا 16 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه متغیر است. داروهای بیهوشی استنشاقی، به ویژه آنفلوران و ایزوفلوران، ممکن است عملکرد انسداد عصبی عضلانی شل کننده های عضلانی غیر دپلاریز کننده را افزایش دهند. در صورت وجود غلظت ثابت آنفلوران یا ایزوفلوران، ممکن است لازم باشد سرعت انفوزیون را 30 تا 50 درصد در 45 تا 60 دقیقه پس از دوز لوله گذاری کاهش دهید. بهبود خودبخودی و برگشت انسداد عصبی عضلانی پس از قطع انفوزیون روکورونیوم بروماید ممکن است انتظار داشته باشد که با سرعتی قابل مقایسه با دوزهای کل قابل مقایسه با تزریقات بولوس مکرر انجام شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. رقت‌سازی محلول‌های تزریقی روکورونیم بروماید را می‌توان به غلظت‌های 0.5 میلی‌گرم در میلی‌لیتر تا 5 میلی‌گرم در میلی‌لیتر با مخلوط کردن روکورونیوم بروماید با محلول تزریقی مناسب مانند گلوکز 5 درصد در آب یا رینگرهای لاکتات تهیه کرد [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.7) مراجعه کنید]. از محلول های تزریقی ظرف 24 ساعت پس از مخلوط کردن استفاده کنید. قسمت های استفاده نشده از محلول های تزریقی را دور بریزید. نرخ تزریق روکورونیوم بروماید را می توان برای هر بیمار با استفاده از جداول زیر برای 4 غلظت مختلف محلول روکورونیوم بروماید به عنوان یک راهنما به صورت جداگانه تعیین کرد: جدول 1. نرخ انفوزیون با استفاده از تزریق روکورونیم بروماید (0.5 میلی گرم در میلی لیتر) 50 میلی گرم روکورونیم بروماید در میلی لیتر محلول 10. نرخ تحویل دارو با وزن بیمار (mcg/kg/min) (کیلوگرم) (پوند) 4 5 6 7 8 9 10 12 14 16 نرخ تحویل انفوزیون (mL/hr) 10 22 4.8 6 7.2 8.4 9.6 10.4 10.4 10.4 33 7.2 9 10.8 12.6 14.4 16.2 18 21.6 25.2 28.8 20 44 9.6 12 14.4 16.8 19.2 21.6 24 28.8 33.6 25.2 28.8 20 44 9.6 19.2 21.6 24 28.8 33.6 25.2 38. 24 27 30 36 42 48 35 77 16.8 21 25.2 29.4 33.6 37.8 42 50.4 58.8 67.2 50 110 24 30 36 42 48 726 50 28.8 36 43.2 50.4 57.6 64.8 72 86.4 100.8 115.2 70 154 33.6 42 50.4 58.8 67.2 75.6 84 100.8 117.6 117.6 115.2 13. 57.6 67.2 76.8 86.4 96 115.2 134.4 153.6 90 198 43.2 54 64.8 75.6 86.4 97.2 108 129.6 151.2 1728 151.2 1728 1728 96 108 120 144 168 192 جدول 2. نرخ انفوزیون با استفاده از تزریق ROCURONIUM BROMIDE (1 mg/mL) 100 میلی گرم روکورونیم بروماید در محلول 100 میلی لیتری. نرخ تحویل دارو با وزن بیمار (mcg/kg/min) (کیلوگرم) (پوند) 4 5 6 7 8 9 10 12 14 16 سرعت تحویل انفوزیون (mL/hr) 10 22 2.4 3 3.6 4.2 4.8 7.4 5.4 5.4 3.6 4.5 5.4 6.3 7.2 8.1 9 10.8 12.6 14.4 20 44 4.8 6 7.2 8.4 9.6 10.8 12 14.4 16.8 19.2 25 551 19.2 25 551 19.2 25 551 6 18 21 24 35 77 8.4 10.5 12.6 14.7 16.8 18.9 21 25.2 29.4 33.6 50 110 12 15 18 21 24 27 30 38 18 414. 21.6 25.2 28.8 32.4 36 43.2 50.4 57.6 70 154 16.8 21 25.2 29.4 33.6 37.8 42 50.4 58.8 67.2 80 1726 434.19. 43.2 48 57.6 67.2 76.8 90 198 21.6 27 32.4 37.8 43.2 48.6 54 64.8 75.6 86.4 100 220 24 30 38 754 42 T 3. نرخ انفوزیون با استفاده از تزریق ROCURONIUM BROMIDE (5 mg/mL) 500 میلی گرم روکورونیم بروماید در محلول 100 میلی لیتری. نرخ تحویل دارو با وزن بیمار (mcg/kg/min) (کیلوگرم) (پوند) 4 5 6 7 8 9 10 12 14 16 نرخ تحویل انفوزیون (mL/hr) 10 22 0.5 0.6 0.7 0.8 1 1.15.14 0.7 0.9 1.1 1.3 1.4 1.6 1.8 2.2 2.5 2.9 20 44 1 1.2 1.4 1.7 1.9 2.2 2.4 2.9 3.4 3.8 25 55 2.9 20 44 1 1.2 1.4 1.7 1.9 2.2 2.4 2.9 3.4 3.8 25 55 1.2 2.2 4. 3.6 4.2 4.8 35 77 1.7 2.1 2.5 2.9 3.4 3.8 4.2 5 5.9 6.7 50 110 2.4 3 3.6 4.2 4.8 5.4 6 7.2 3.4 3.8 50 110 2.4 3 3.6 4.2 4.8 5.4 6 7.2 3.4 3.8 5 5.8 6.5 7.2 8.6 10.1 11.5 70 154 3.4 4.2 5 5.9 6.7 7.6 8.4 10.1 11.8 13.4 80 176 3.8 4.8 5.8 7.6 8.4 10.1 11.8 13.4 80 176 3.8 4.8 5.8 4.2 5.8 6.8 13.4 15.4 90 198 4.3 5.4 6.5 7.6 8.6 9.7 10.8 13 15.1 17.3 100 220 4.8 6 7.2 8.4 9.6 10.8 119 4.8 14. با استفاده از ROCURONIUM BROMIDE Injection (10 mg/mL) 1000 میلی گرم روکورونیم بروماید در محلول 100 میلی لیتری. نرخ تحویل دارو با وزن بیمار (mcg/kg/min) (کیلوگرم) (پوند) 4 5 6 7 8 9 10 12 14 16 نرخ تحویل انفوزیون (mL/hr) 10 22 0.3 0.3 0.4 0.4 0.5 0.5 0.6 0.4 0.5 0.5 0.6 0.4 0.5 0.6 0.7 0.7 0.8 0.9 1.1 1.3 1.5 20 44 0.5 0.6 0.7 0.9 1 1.1 1.2 1.5 1.7 1.9 25 55 0.6 0.6 0.7 0.9 1.7 1.9 25 55 0.6 0.6 25 55 0.6 0.6 1.8 2.1 2.4 35 77 0.9 1.1 1.3 1.5 1.7 1.9 2.1 2.5 3 3.4 50 110 1.2 1.5 1.8 2.1 2.4 2.7 3 3.4 1.9 2.1 2.5 3 3.4 50 110 1.2 1.5 1.8 2.1 2.4 2.7 3 5.6 2.7 3.4 1.6 4.2 2.2 2.5 2.9 3.3 3.6 4.3 5.1 5.8 70 154 1.7 2.1 2.5 3 3.4 3.8 4.2 5.1 5.9 6.7 80 176 1.9 2.4 2.39 1.9 2.4 2.39 6.7 7.7 90 198 2.2 2.7 3.3 3.8 4.3 4.9 5.4 6.5 7.6 8.7 100 220 2.4 3 3.6 4.2 4.8 5.4 6 7.2 6 india Specification 2.46 بیماران دوز لوله گذاری اولیه توصیه شده روکورونیوم بروماید 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم است. با این حال، بسته به تکنیک بیهوشی و سن بیمار، ممکن است از دوز کمتر 0.45 mg/kg استفاده شود. برای سووفلوران (القایی) روکورونیم بروماید دوزهای 0.45 mg/kg و 0.6 mg/kg به طور کلی شرایط لوله گذاری عالی تا خوب را در عرض 75 ثانیه ایجاد می کند. هنگامی که از هالوتان استفاده می شود، دوز 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم روکورونیم بروماید منجر به ایجاد شرایط لوله گذاری عالی تا خوب در عرض 60 ثانیه شد. زمان رسیدن به حداکثر بلوک برای دوز لوله گذاری در نوزادان (28 روز تا 3 ماه) کوتاه ترین و در نوزادان (تولد تا کمتر از 28 روز) طولانی ترین بود. مدت آرامش بالینی پس از دوز لوله گذاری در کودکان (بیشتر از 2 سال تا 11 سال) کوتاه ترین و در نوزادان طولانی ترین است. هنگامی که سووفلوران برای القاء و ایزوفلوران/اکسید نیتروژن برای حفظ بیهوشی عمومی استفاده می شود، دوز نگهدارنده روکورونیوم بروماید را می توان به صورت دوزهای بولوس 0.15 میلی گرم بر کیلوگرم در هنگام ظهور مجدد T 3 در تمام گروه های سنی کودکان تجویز کرد. دوز نگهدارنده همچنین می تواند با ظهور مجدد T 2 با سرعت 7 تا 10 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه، با کمترین دوز مورد نیاز برای نوزادان (تولد تا کمتر از 28 روز) و بالاترین دوز مورد نیاز برای کودکان (بیش از 2 سال تا 11 سال) تجویز شود. هنگامی که هالوتان برای بیهوشی عمومی استفاده می شود، بیماران از 3 ماهگی تا نوجوانی را می توان با دوزهای نگهدارنده روکورونیوم بروماید 0.075 mg/kg تا 0.125 mg/kg پس از بازگشت T1 تا 0.25 درصد برای ایجاد آرامش بالینی به مدت 7 تا 10 دقیقه تجویز کرد. روش دیگر، انفوزیون مداوم روکورونیوم بروماید با سرعت 12 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه پس از بازگشت T1 تا 10٪ (یک انقباض در قطار چهار نفره) نیز ممکن است برای حفظ انسداد عصبی عضلانی در بیماران اطفال استفاده شود. اطلاعات اضافی برای تجویز به بیماران اطفال در تمام گروه های سنی در جای دیگری در برچسب ارائه شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. تزریق روکورونیوم بروماید باید برای هر بیمار جداگانه انجام شود. میزان مصرف باید با توجه به پاسخ انقباض بیمار که با استفاده از محرک اعصاب محیطی کنترل می شود، تنظیم شود. بهبود خود به خود و معکوس کردن محاصره عصبی عضلانی به دنبال قطع انفوزیون روکورونیوم بروماید ممکن است انتظار داشته باشد که با سرعتی قابل مقایسه با پس از قرار گرفتن در معرض کل مشابه با دوزهای بولوس انجام شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. روکورونیوم بروماید برای لوله گذاری سریع توالی در بیماران اطفال توصیه نمی شود. بیماران سالمند بیماران سالمند (65 سال یا بالاتر) مدت زمان متوسط (محدوده) بالینی کمی طولانی 46 (22 تا 73)، 62 (49 تا 75) و 94 (64 تا 138) دقیقه تحت بیهوشی اپیوئید/اکسید نیتروژن/اکسیژن، 6 mg/g/kg، 09 mg/kg و 0 mg/kg نشان دادند. به ترتیب 1.2 میلی گرم بر کیلوگرم. هیچ تفاوتی در طول مدت انسداد عصبی عضلانی به دنبال دوزهای نگهدارنده روکورونیوم بروماید بین این افراد و افراد جوان مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.2)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی برای زمان شروع با دوز 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم روکورونیوم بروماید، تفاوتی با بیماران با عملکرد طبیعی کبد و کلیه مشاهده نشد. در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کلیه و کبد، میانگین مدت بالینی در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی که تحت پیوند کلیه قرار می گیرند مشابه است و در بیماران مبتلا به بیماری کبدی حدود 1.5 برابر بیشتر است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ممکن است تغییرات بیشتری در طول مدت اثر داشته باشند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6، 8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران چاق در بیماران چاق، دوز اولیه rocuronium bromide 0.6 mg/kg باید بر اساس وزن واقعی بدن بیمار باشد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. تجزیه و تحلیل در تمام مطالعات بالینی کنترل شده ایالات متحده نشان می دهد که فارماکودینامیک روکورونیوم بروماید بین بیماران چاق و غیر چاق زمانی که بر اساس وزن واقعی بدن آنها دوز می شود متفاوت نیست. بیماران با کاهش فعالیت کولین استراز پلاسما متابولیسم روکورونیوم به کولین استراز پلاسما بستگی ندارد، بنابراین در بیماران با کاهش فعالیت کولین استراز پلاسما نیازی به تنظیم دوز نیست. بیمارانی که زمان گردش خون طولانی‌تری دارند از آنجایی که دوزهای بالاتر روکورونیوم بروماید مدت اثر طولانی‌تری ایجاد می‌کند، معمولاً نباید دوز اولیه را در این بیماران افزایش داد تا زمان شروع آن کاهش یابد. در عوض، در این شرایط، در صورت امکان، باید زمان بیشتری برای شروع اثر دارو در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به داروها یا شرایطی که باعث تقویت بلوک عصبی عضلانی می شوند عمل مسدود کننده عصبی عضلانی روکورونیم بروماید با بیهوشی ایزوفلوران و آنفلوران تقویت می شود. هنگامی که تجویز دوز توصیه شده روکورونیوم بروماید قبل از تجویز این عوامل استنشاقی قوی انجام شود، افزایش قدرت به حداقل می رسد. متوسط ​​مدت بالینی دوز 0.57 تا 0.85 میلی گرم بر کیلوگرم به ترتیب 34، 38 و 42 دقیقه تحت بیهوشی نگهدارنده اپیوئید/نیتروژن اکسید/اکسیژن، آنفلوران و ایزوفلوران بود. در طی 1 تا 2 ساعت انفوزیون، سرعت تزریق روکورونیم بروماید مورد نیاز برای حفظ حدود 95 درصد بلوک، تا 40 درصد تحت بیهوشی آنفلوران و ایزوفلوران کاهش یافت [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

2.7 سازگاری دارویی با ROCURONIUM BROMIDE INJECTION سازگاری رقیق کننده ROCURONIUM BROMIDE INJECTION در محلول با: محلول 0.9% NaCl آب استریل تزریقی 5% گلوکز در آب شیرده Ringers 5% glucose in saline ROCURONIUM BROMIDE INJECTION در محلول های فوق در غلظت های 0.5 mg/mL تا 5 mg/mL به مدت 24 ساعت، در دمای اتاق بطری های شیشه ای در کیسه های پلاستیکی و کیسه های پلاستیکی سازگار است. ناسازگاری مواد افزودنی تزریقی روکورونیوم بروماید وقتی با داروهای زیر مخلوط شود از نظر فیزیکی ناسازگار است: آمفوتریسین هیدروکورتیزون سدیم سوکسینات آموکسی سیلین انسولین آزاتیوپرین اینترالیپید سفازولین کتورولاک کلوکساسیلین لورازپام دگزامتازون متوهگزیتال دیازپام متیل پردنیزولون اریترومایسین تیوپنتال فاموتیدین تری متوپریم فوروزماید از طریق همان خط انفوزیون تجویز می شود که برای سایر داروها نیز استفاده می شود، مهم است که این خط انفوزیون بین تجویز روکورونیوم بروماید و داروهایی که ناسازگاری آنها با روکورونیوم بروماید ثابت شده است یا سازگاری آنها با روکورونیوم بروماید ثابت نشده است به اندازه کافی شسته می شود. محلول های تزریقی باید ظرف 24 ساعت پس از مخلوط شدن استفاده شوند. بخش های استفاده نشده از محلول های تزریقی باید دور ریخته شوند. ROCURONIUM BROMIDE INJECTION نباید با محلول های قلیایی مخلوط شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]. بازرسی بصری هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، از نظر وجود ذرات معلق و شفافیت به صورت چشمی بازرسی شوند. در صورت وجود ذرات معلق از محلول استفاده نکنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی تجویز و نظارت مناسب: فقط در صورتی استفاده شود که امکانات لوله گذاری، تهویه مکانیکی، اکسیژن درمانی و یک آنتاگونیست فوراً در دسترس باشد (5.1) آنافیلاکسی: آنافیلاکسی شدید گزارش شده است. واکنش متقاطع را در بین عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی در نظر بگیرید (5.2) خطر مرگ ناشی از خطاهای دارویی: تجویز تصادفی می تواند باعث مرگ شود (5.3) نیاز به بیهوشی کافی: باید با بیهوشی یا آرامبخش کافی همراه باشد (5.4) فلج باقیمانده: در مواردی که احتمال وقوع فلج باقیمانده بیشتر است، از یک داروی معکوس استفاده کنید (5.5).

5.1 تجویز و نظارت مناسب روکورونیوم بروماید باید در دوزهای دقیق تنظیم شده توسط یا تحت نظارت پزشکان مجرب که با عملکرد دارو و عوارض احتمالی استفاده از آن آشنا هستند تجویز شود. دارو نباید تجویز شود مگر اینکه امکانات لوله گذاری، تهویه مکانیکی، اکسیژن درمانی و یک آنتاگونیست فوراً در دسترس باشد. توصیه می‌شود که پزشکانی که داروهای مسدودکننده عصبی-عضلانی مانند روکورونیوم بروماید را تجویز می‌کنند، از یک محرک اعصاب محیطی برای نظارت بر اثر دارو، نیاز به دوزهای اضافی، کفایت بهبودی خودبه‌خودی یا تضاد، و کاهش عوارض مصرف بیش از حد در صورت تجویز دوزهای اضافی استفاده کنند.

5.2 آنافیلاکسی واکنش های آنافیلاکسی شدید به عوامل مسدود کننده عصبی عضلانی، از جمله روکورونیم بروماید، گزارش شده است. این واکنش ها در برخی موارد (از جمله موارد با روکورونیم بروماید) تهدید کننده زندگی و کشنده بوده است. با توجه به شدت بالقوه این واکنش ها، اقدامات احتیاطی لازم مانند در دسترس بودن فوری درمان اورژانسی مناسب باید انجام شود. همچنین در بیمارانی که واکنش های آنافیلاکتیک قبلی به سایر عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی داشته اند نیز باید اقدامات احتیاطی انجام شود، زیرا واکنش متقاطع بین عوامل مسدود کننده عصبی عضلانی، اعم از دپلاریزان و غیردپلاریزان گزارش شده است.

5.3 خطر مرگ ناشی از اشتباهات دارویی تجویز ROCURONIUM BROMIDE تزریق منجر به فلج می شود که ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود، پیشرفتی که ممکن است در بیمارانی که برایش در نظر گرفته نشده است رخ دهد. انتخاب مناسب محصول مورد نظر را تأیید کنید و از اشتباه گرفتن با سایر محلول های تزریقی که در مراقبت های ویژه و سایر محیط های بالینی وجود دارد اجتناب کنید. اگر ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی دیگری این محصول را تجویز می‌کند، مطمئن شوید که دوز مورد نظر به وضوح برچسب‌گذاری و ابلاغ شده است.

5.4 نیاز به بیهوشی کافی روکورونیوم بروماید هیچ اثر شناخته شده ای بر هوشیاری، آستانه درد یا مغز ندارد. بنابراین تجویز آن باید با بیهوشی یا آرامبخش کافی همراه باشد.

5.5 فلج باقیمانده به منظور جلوگیری از عوارض ناشی از فلج باقیمانده، تنها پس از بهبودی کافی از بلوک عصبی عضلانی بیمار، خروج لوله را توصیه می‌کند. بیماران سالمند (65 سال یا بالاتر) ممکن است در معرض خطر بلوک عصبی عضلانی باقیمانده باشند. سایر عواملی که می توانند باعث فلج باقیمانده پس از لوله گذاری در مرحله بعد از عمل شوند (مانند تداخلات دارویی یا وضعیت بیمار) نیز باید در نظر گرفته شوند. اگر به عنوان بخشی از عملکرد بالینی استاندارد استفاده نمی شود، استفاده از یک عامل معکوس باید در نظر گرفته شود، به ویژه در مواردی که احتمال وقوع فلج باقی مانده بیشتر است.

5.6 استفاده طولانی مدت در بخش مراقبت های ویژه روکورونیم بروماید برای استفاده طولانی مدت در بخش مراقبت های ویژه (ICU) مورد مطالعه قرار نگرفته است. همانند سایر داروهای مسدودکننده عصبی-عضلانی غیردپلاریزان، تحمل ظاهری به روکورونیوم بروماید ممکن است در طول تجویز مزمن در ICU ایجاد شود. در حالی که مکانیسم ایجاد این مقاومت شناخته شده نیست، افزایش تنظیم گیرنده ممکن است یک عامل کمک کننده باشد. اکیداً توصیه می شود که انتقال عصبی عضلانی به طور مداوم در طول تجویز و بهبودی با کمک یک محرک عصبی کنترل شود. دوزهای اضافی روکورونیوم بروماید یا هر عامل مسدودکننده عصبی عضلانی دیگر نباید تا زمانی که پاسخ قطعی (یک انقباض از قطار از چهار) به تحریک عصبی داده نشود. فلج طولانی مدت و/یا ضعف عضلات اسکلتی ممکن است در طی تلاش های اولیه برای از شیر گرفتن از بیماران ونتیلاتور که بطور مزمن داروهای مسدود کننده عصبی عضلانی را در ICU دریافت کرده اند مشاهده شود. میوپاتی پس از تجویز طولانی مدت سایر داروهای مسدودکننده عصبی عضلانی غیر دپلاریزان در ICU به تنهایی یا همراه با درمان کورتیکواستروئیدی گزارش شده است. بنابراین، برای بیمارانی که هم داروهای مسدودکننده عصبی-عضلانی و هم کورتیکواستروئیدها دریافت می‌کنند، دوره استفاده از داروی مسدودکننده عصبی عضلانی باید تا حد امکان محدود شود و فقط در شرایطی استفاده شود که به نظر پزشک تجویزکننده، مزایای خاص دارو بیشتر از خطر باشد.

5.7 هیپرترمی بدخیم (MH) روکورونیوم بروماید در بیماران حساس به MH مطالعه نشده است. از آنجایی که روکورونیوم بروماید همیشه همراه با سایر عوامل استفاده می شود و بروز هایپرترمی بدخیم در طول بیهوشی حتی در غیاب عوامل محرک شناخته شده امکان پذیر است، پزشکان باید با علائم اولیه، تشخیص تاییدی و درمان هایپرترمی بدخیم قبل از شروع هر نوع بیهوشی آشنا باشند (6). در یک مطالعه حیوانی در خوکی‌های حساس به MH، به نظر نمی‌رسد که تجویز ROCURONIUM BROMIDE INJECTION باعث ایجاد هیپرترمی بدخیم شود.

5.8 طولانی شدن زمان گردش شرایط مرتبط با افزایش زمان تاخیر گردش خون، به عنوان مثال، بیماری قلبی عروقی یا سن بالا، ممکن است با تاخیر در زمان شروع همراه باشد [دوز و تجویز (2.6) را ببینید].

5.9 طولانی شدن فاصله QT تجزیه و تحلیل کلی داده های ECG در بیماران اطفال نشان می دهد که استفاده همزمان روکورونیوم بروماید با داروهای بیهوشی عمومی می تواند فاصله QTc را طولانی تر کند [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید].

5.10 شرایط/داروهایی که باعث تقویت یا مقاومت در برابر تقویت بلوک عصبی عضلانی می شوند عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی غیردپلاریزان اثرات مسدودکننده عصبی عضلانی عمیقی را در بیماران کاکتیک یا ناتوان، بیماران مبتلا به بیماری های عصبی عضلانی و بیماران مبتلا به کارسینوماتوز نشان می دهند. نشان داده شده است که برخی از بیهوش‌کننده‌های استنشاقی، به‌ویژه آنفلوران و ایزوفلوران، آنتی‌بیوتیک‌ها، نمک‌های منیزیم، لیتیوم، بی‌حس کننده‌های موضعی، پروکائین آمید و کینیدین باعث افزایش طول مدت بلوک عصبی عضلانی و کاهش نیاز به تزریق عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی می‌شوند [به تداخلات دارویی مراجعه کنید] (7.3). در این بیماران یا سایر بیمارانی که در آنها ممکن است تشدید بلوک عصبی عضلانی یا مشکل در برگشت پیش بینی شود، کاهش دوز اولیه توصیه شده روکورونیوم بروماید باید در نظر گرفته شود [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید]. مقاومت مقاومت در برابر عوامل غیر دپلاریز کننده، مطابق با تنظیم بالای گیرنده های استیل کولین ماهیچه های اسکلتی، با سوختگی، آتروفی عدم استفاده، قطع عصب و ضربه مستقیم عضلانی همراه است. افزایش تنظیم گیرنده همچنین ممکن است به مقاومت در برابر شل کننده های عضلانی غیر دپلاریز کننده کمک کند که گاهی در بیماران مبتلا به فلج مغزی، بیمارانی که به طور مزمن داروهای ضد تشنج مانند کاربامازپین یا فنی توئین دریافت می کنند یا با قرار گرفتن در معرض مزمن با عوامل غیر دپلاریز کننده ایجاد می شود. هنگامی که روکورونیوم بروماید در این بیماران تجویز می شود، مدت زمان کوتاه تری از بلوک عصبی عضلانی ممکن است رخ دهد و نرخ انفوزیون ممکن است به دلیل ایجاد مقاومت در برابر شل کننده های عضلانی غیر دپلاریز کننده بیشتر باشد. تقویت یا مقاومت اختلالات شدید اسید-باز و/یا الکترولیت ممکن است باعث تشدید یا ایجاد مقاومت در برابر عملکرد مسدودکننده عصبی عضلانی روکورونیم بروماید شود. هیچ اطلاعاتی در مورد چنین بیمارانی در دسترس نیست و هیچ توصیه ای برای دوز ارائه نمی شود. محاصره عصبی عضلانی ناشی از روکورونیم برومید توسط آلکالوز و اسیدوز در خوک های تجربی اصلاح شد. اسیدوز تنفسی و متابولیک هر دو زمان بهبودی را طولانی‌تر کردند. قدرت روکورونیم بروماید در اسیدوز متابولیک و آلکالوز به طور قابل توجهی افزایش یافت اما در آلکالوز تنفسی کاهش یافت. علاوه بر این، تجربه با سایر داروها نشان داده است که عدم تعادل الکترولیتی حاد (مانند اسهال) یا مزمن (مثلاً نارسایی قشر آدرنال) ممکن است بلوک عصبی عضلانی را تغییر دهد. از آنجایی که عدم تعادل الکترولیت و عدم تعادل اسید-باز معمولاً مخلوط می شوند، ممکن است افزایش یا مهار رخ دهد.

5.11 ناسازگاری با محلول های قلیایی روکورونیم بروماید که دارای PH اسیدی است، نباید با محلول های قلیایی (مثلاً محلول های باربیتورات) در همان سرنگ مخلوط شود یا به طور همزمان در طی انفوزیون داخل وریدی از طریق همان سوزن تجویز شود.

5.12 افزایش مقاومت عروق ریوی روکورونیم بروماید ممکن است با افزایش مقاومت عروق ریوی مرتبط باشد، بنابراین در بیماران مبتلا به فشار خون ریوی یا بیماری دریچه ای قلب احتیاط لازم است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید].

5.13 استفاده در بیماران مبتلا به میاستنی در بیماران مبتلا به میاستنی گراویس یا سندرم میاستنیک (ایتون-لامبرت)، دوزهای کوچک از عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی غیر دپلاریزان ممکن است اثرات عمیقی داشته باشند. در چنین بیمارانی، یک محرک اعصاب محیطی و استفاده از دوز آزمایشی کوچک ممکن است در نظارت بر پاسخ به تجویز شل‌کننده‌های عضلانی مفید باشد.

5.14 برون ریزی اگر برون ریزی رخ دهد، ممکن است با علائم یا علائم تحریک موضعی همراه باشد. تزریق یا انفوزیون باید فوراً خاتمه داده شود و مجدداً در ورید دیگری شروع شود.

سوکسینیل کولین: مصرف قبل از اینکه سوکسینیل کولین مورد مطالعه قرار نگرفته باشد (7.11) شل کننده های عضلانی غیر قطبی: تداخلاتی مشاهده شده است (7.7) افزایش فعالیت روکورونیم بروماید ممکن است: بی حس کننده های استنشاقی (7.3)، آنتی بیوتیک های خاص (7.1)، کینیدین (7.10)، منیزیم (7.6)، لیتیوم (7.4)، بی حس کننده های موضعی (7.5)، پروکائین آمید (7.8) کاهش فعالیت روکورونیم بروماید (7.7) ممکن است:

7.1 آنتی بیوتیک ها داروهایی که ممکن است عملکرد مسدودکننده عصبی عضلانی عوامل غیر دپلاریز کننده مانند روکورونیوم برومید را تقویت کنند، شامل آنتی بیوتیک های خاصی هستند (مانند آمینوگلیکوزیدها، وانکومایسین، تتراسایکلین ها، باسیتراسین، پلی میکسین ها، کولیستین، و کولیسیتمتات سدیم). اگر این آنتی بیوتیک ها همراه با روکورونیوم بروماید استفاده شوند، ممکن است بلوک عصبی عضلانی طولانی شود.

7.2 داروهای ضد تشنج در 2 بیمار از 4 بیمار دریافت کننده درمان مزمن ضد تشنج، مقاومت ظاهری در برابر اثرات روکورونیوم بروماید به شکل کاهش میزان بلوک عصبی عضلانی یا کوتاه شدن مدت بالینی مشاهده شد. مانند سایر داروهای مسدودکننده عصبی-عضلانی غیردپلاریزان، اگر روکورونیوم بروماید به بیمارانی که به طور مزمن داروهای ضد تشنج مانند کاربامازپین یا فنی توئین دریافت می‌کنند، تجویز شود، ممکن است مدت زمان کوتاه‌تری بلوک عصبی عضلانی رخ دهد و نرخ انفوزیون به دلیل ایجاد مقاومت در برابر شل‌کننده‌های عضلانی غیردپلاریزان بیشتر باشد. در حالی که مکانیسم ایجاد این مقاومت ناشناخته است، افزایش تنظیم گیرنده ممکن است یک عامل موثر باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

7.3 بیهوشی های استنشاقی نشان داده شده است که استفاده از بی حس کننده های استنشاقی (انفلوران > ایزوفلوران > هالوتان) باعث افزایش فعالیت سایر عوامل مسدود کننده عصبی عضلانی می شود. ایزوفلوران و آنفلوران همچنین ممکن است طول مدت اثر دوزهای اولیه و نگهدارنده روکورونیوم بروماید را طولانی کرده و متوسط ​​نیاز انفوزیون روکورونیوم بروماید را در مقایسه با بیهوشی اپیوئید/نیتروژن اکسید/اکسیژن تا 40 درصد کاهش دهند. هیچ تعامل قطعی بین روکورونیم بروماید و هالوتان نشان داده نشده است. در یک مطالعه، استفاده از آنفلوران در 10 بیمار منجر به افزایش 20٪ در میانگین مدت بالینی دوز اولیه لوله گذاری و افزایش 37٪ در مدت زمان دوزهای نگهدارنده بعدی، در مقایسه با 10 بیمار تحت بیهوشی مواد افیونی/نیتروز اکسید/اکسیژن شد. مدت بالینی دوزهای اولیه روکورونیم بروماید 0.57 تا 0.85 میلی گرم بر کیلوگرم تحت بیهوشی آنفلوران یا ایزوفلوران، همانطور که از نظر بالینی استفاده می شود، به ترتیب 11% و 23% افزایش یافت. مدت زمان دوزهای نگهدارنده به میزان بیشتری تحت تأثیر قرار گرفت و 30٪ تا 50٪ تحت بیهوشی آنفلوران یا ایزوفلوران افزایش یافت. تقویت توسط این عوامل با توجه به سرعت تزریق روکورونیم بروماید مورد نیاز برای حفظ تقریباً 95٪ بلوک عصبی عضلانی نیز مشاهده می شود. تحت بیهوشی ایزوفلوران و آنفلوران، میزان تزریق تقریباً 40٪ در مقایسه با بیهوشی مواد افیونی/نیتروس اکسید/اکسیژن کاهش می یابد. زمان بهبودی خود به خودی متوسط ​​(از 25٪ تا 75٪ از T 1 کنترل) تحت تاثیر هالوتان قرار نمی گیرد، اما توسط آنفلوران (15٪ طولانی تر) و ایزوفلوران (62٪ طولانی تر) طولانی تر می شود. بهبودی ناشی از معکوس شدن بلوک عصبی عضلانی روکورونیم بروماید کمتر تحت تأثیر تکنیک بیهوشی قرار می گیرد [به دوز و نحوه تجویز (2.6) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

7.4 کربنات لیتیوم نشان داده شده است که لیتیوم مدت زمان بلوک عصبی عضلانی را افزایش می دهد و نیاز به انفوزیون عوامل مسدودکننده عصبی عضلانی را کاهش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

7.5 بی حس کننده های موضعی نشان داده شده است که بی حس کننده های موضعی مدت زمان بلوک عصبی عضلانی را افزایش می دهند و نیاز به انفوزیون عوامل مسدود کننده عصبی عضلانی را کاهش می دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

7.6 نمک های منیزیم منیزیم تجویز شده برای مدیریت پره اکلامپسی یا اکلامپسی بارداری ممکن است انسداد عصبی عضلانی را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

7.7 شل کننده های عضلانی غیر دپلاریزان هیچ مطالعه کنترل شده ای وجود ندارد که استفاده از روکورونیم بروماید را قبل یا بعد از سایر شل کننده های عضلانی غیر دپلاریز کننده مستند کند. هنگامی که سایر شل کننده های عضلانی غیر دپلاریزان پشت سر هم تجویز شده اند، تداخلاتی مشاهده شده است.

7.8 پروکائین آمید نشان داده شده است که پروکائین آمید مدت زمان بلوک عصبی عضلانی را افزایش می دهد و نیاز به انفوزیون داروهای مسدودکننده عصبی عضلانی را کاهش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

7.9 پروپوفول استفاده از پروپوفول برای القا و حفظ بیهوشی طول مدت بالینی یا ویژگی های بهبودی را به دنبال دوزهای توصیه شده روکورونیوم بروماید تغییر نمی دهد.

7.10 کینیدین تزریق کینیدین در طی بهبودی پس از استفاده از شل کننده های عضلانی با فلج مکرر همراه است. این احتمال باید برای روکورونیم بروماید نیز در نظر گرفته شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

7.11 سوکسینیل کولین استفاده از روکورونیم بروماید قبل از سوکسینیل کولین، به منظور کاهش برخی از عوارض جانبی سوکسینیل کولین، مطالعه نشده است. اگر پس از تجویز سوکسینیل کولین، روکورونیم بروماید تجویز شود، تا زمانی که بهبودی از سوکسینیل کولین مشاهده نشده باشد، نباید آن را تجویز کرد. میانگین مدت اثر روکورونیم بروماید 0.6 میلی‌گرم بر کیلوگرم پس از دوز 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم سوکسینیل کولین در زمانی که T 1 به 75 درصد شاهد بازگشت، 36 دقیقه (محدوده 14 تا 57، 12=n) بود. 28 دقیقه (محدوده: 17 تا 51، n=12) بدون سوکسینیل کولین.

بارداری: برای القای توالی سریع در بیماران تحت سزارین توصیه نمی شود. (8.1، 14.1) استفاده در کودکان: زمان شروع و مدت زمان شروع با دوز، سن و تکنیک بیهوشی متفاوت است. برای لوله گذاری سریع توالی در بیماران اطفال توصیه نمی شود (8.4)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های موجود از کارآزمایی‌های کنترل‌شده، سری‌های موردی، و بیش از چندین دهه استفاده از روکورونیوم بروماید در زنان باردار، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده‌اند. هنگام استفاده از روکورونیوم بروماید در حین زایمان یا زایمان خطرات بالقوه ای وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). بر اساس داده های نمونه گیری از خون بند ناف، روکورونیم بروماید از جفت منتقل می شود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ شواهدی مبنی بر تراتوژنیسیته زمانی که روکورونیم بروماید به صورت داخل وریدی به موش‌های باردار، هوشیار، بدون تهویه و خرگوش‌ها به ترتیب 15%-30% و 25% تجویز شد، دوز لوله گذاری انسانی 0.6-1.2 mg/kg در طول دوره ارگانوژنز مشاهده نشد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی زایمان یا زایمان سولفات منیزیم مورد استفاده در مدیریت پره اکلامپسی یا اکلامپسی در بارداری ممکن است محاصره عصبی عضلانی را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. استفاده از یک محصول دیگر تزریقی ROCURONIUM BROMIDE در سزارین در تعداد محدودی از بیماران مورد مطالعه قرار گرفته است. عوارض جانبی در این مطالعه شامل امتیاز آپگار پایین در نوزادان در دقیقه 5 و شرایط لوله گذاری ضعیف در برخی از زنان باردار که روکورونیوم بروماید دریافت کرده بودند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بنابراین، تزریق ROCURONIUM BROMIDE برای القای توالی سریع در بیماران سزارین توصیه نمی شود. داده های حیوانی مطالعات سم شناسی رشدی با روکورونیم بروماید در خرگوش ها و موش های صحرایی باردار، هوشیار، بدون تهویه انجام شده است. مهار عملکرد عصبی عضلانی نقطه پایانی برای انتخاب دوز بالا بود. حداکثر دوز تحمل شده به عنوان دوز بالا بود و به صورت داخل وریدی سه بار در روز برای موش‌ها (0.3 میلی‌گرم بر کیلوگرم، 15 تا 30 درصد دوز لوله‌گذاری انسانی 0.6 تا 1.2 میلی‌گرم بر کیلوگرم بر اساس واحد سطح بدن mg/m2)، از روز 6 تا 2 درصد mg/kg انسان (20 mg/kg 0.2 تا 0.5 درصد خرگوش 17 تا 0.0 میلی‌گرم بر کیلوگرم) به موش‌ها تزریق شد. دوز) از روز 6 تا 18 بارداری. درمان با دوز بالا باعث ایجاد علائم حاد اختلال عملکرد تنفسی به دلیل فعالیت دارویی دارو شد. تراتوژنیسیته در این گونه های جانوری مشاهده نشد. بروز مرگ جنینی دیررس در دوز بالا در موش‌ها افزایش یافته بود که به احتمال زیاد به دلیل کمبود اکسیژن بود. بنابراین، این یافته احتمالاً هیچ ارتباطی برای انسان ندارد زیرا تهویه مکانیکی فوری بیمار لوله گذاری شده به طور موثری از هیپوکسی جنین-جنین جلوگیری می کند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود روکورونیوم بروماید در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به تزریق روکورونیوم بروماید و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار ناشی از تزریق روکورونیوم بروماید یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در اطفال استفاده از یک محصول دیگر ROCURONIUM BROMIDE INJECTION در کودکان 3 ماهه تا 14 ساله تحت بیهوشی هالوتان مورد مطالعه قرار گرفته است. از بیماران اطفال بیهوش شده با هالوتان که آتروپین را برای القاء دریافت نکردند، حدود 80٪ افزایش گذرا (30٪ یا بیشتر) در ضربان قلب پس از لوله گذاری را تجربه کردند. یکی از 19 نوزاد بیهوش شده با هالوتان و فنتانیل که آتروپین را برای القاء دریافت کردند، این تغییرات بزرگ را تجربه کردند [دوز و تجویز (2.6) و مطالعات بالینی (14.3) را ببینید]. یکی دیگر از محصولات ROCURONIUM BROMIDE INJECTION نیز در بیماران اطفال تا 17 سال، از جمله نوزادان، تحت بیهوشی سووفلوران (القایی) و ایزوفلوران/ اکسید نیتروژن (نگهداری) مورد مطالعه قرار گرفت. زمان شروع و مدت بالینی با دوز، سن بیمار و تکنیک بیهوشی متفاوت بود. تجزیه و تحلیل کلی داده های ECG در بیماران اطفال نشان می دهد که استفاده همزمان روکورونیم بروماید با داروهای بیهوش کننده عمومی می تواند فاصله QTc را طولانی تر کند. داده ها همچنین نشان می دهد که روکورونیم بروماید ممکن است ضربان قلب را افزایش دهد. با این حال، شناسایی قطعی اثر روکورونیوم بروماید مستقل از بیهوشی و سایر عوامل ممکن نبود. علاوه بر این، هنگام بررسی سطوح پلاسمایی روکورونیم بروماید در ارتباط با طولانی شدن فاصله QTc، هیچ رابطه ای مشاهده نشد [به دوز و نحوه تجویز (2.6)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)، مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید. ROCURONIUM BROMIDE تزریق برای لوله گذاری سریع توالی در بیماران اطفال توصیه نمی شود. توصیه‌هایی برای استفاده در بیماران اطفال در بخش‌های دیگر مورد بحث قرار گرفته است [دوز و نحوه تجویز (2.6)، فارماکولوژی بالینی (12.2) را ببینید].

8.5 استفاده در سالمندان یکی دیگر از محصولات تزریقی ROCURONIUM BROMIDE بر روی 140 بیمار سالمند (65 سال یا بیشتر) در کارآزمایی های بالینی ایالات متحده و 128 بیمار سالمند در کارآزمایی های بالینی اروپایی تجویز شد. مشخصات فارماکوکینتیک مشاهده شده برای بیماران سالمند (20=n) مشابه با سایر بیماران جراحی بالغ بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. زمان شروع و مدت اثر برای بیماران سالمند (43=n) در کارآزمایی‌های بالینی کمی طولانی‌تر بود. تجارب بالینی و توصیه‌هایی برای استفاده در بیماران سالمند در بخش‌های دیگر مورد بحث قرار گرفته است [دوز و نحوه تجویز (2.6)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، فارماکولوژی بالینی (12.2) و مطالعات بالینی (14.2) را ببینید].

8.6 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی از آنجایی که روکورونیوم بروماید عمدتاً از طریق کبد دفع می شود، در بیمارانی که از نظر بالینی نارسایی کبدی قابل توجه هستند باید با احتیاط مصرف شود. Rocuronium bromide 0.6 mg/kg در تعداد محدودی از بیماران (9 نفر) با نارسایی بالینی قابل توجه کبدی تحت بیهوشی ایزوفلوران حالت پایدار مورد مطالعه قرار گرفته است. پس از rocuronium bromide 0.6 mg/kg، مدت زمان متوسط ​​(محدوده) بالینی 60 (35 تا 166) دقیقه نسبتاً طولانی تر شد در مقایسه با 42 دقیقه در بیماران با عملکرد طبیعی کبد. میانگین زمان بهبودی 53 دقیقه نیز در بیماران مبتلا به سیروز در مقایسه با 20 دقیقه در بیماران با عملکرد طبیعی کبد طولانی شد. چهار بیمار از 8 بیمار مبتلا به سیروز که روکورونیم بروماید 0.6 میلی گرم بر کیلوگرم تحت بیهوشی مواد افیونی/نیتروز اکسید/اکسیژن دریافت کرده بودند، به بلوک کامل نرسیدند. این یافته ها با افزایش حجم توزیع در حالت پایدار که در بیماران مبتلا به نارسایی قابل توجه کبدی مشاهده شده است مطابقت دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در صورت استفاده برای القای سریع توالی در بیماران مبتلا به آسیت، افزایش دوز اولیه ممکن است برای اطمینان از بلوک کامل ضروری باشد. مدت زمان در این موارد طولانی خواهد شد. استفاده از دوزهای بالاتر از mg/kg 0.6 مورد مطالعه قرار نگرفته است.

8.7 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی به دلیل نقش محدود کلیه در دفع روکورونیوم بروماید، دستورالعمل های دوز معمول باید رعایت شود. در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی، مدت انسداد عصبی عضلانی طولانی نشد. با این حال، تنوع فردی قابل توجهی وجود داشت (محدوده: 22 تا 90 دقیقه) [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر روکورونیوم بروماید یک عامل مسدودکننده عصبی-عضلانی غیر دپلاریز کننده با شروع سریع تا متوسط ​​بسته به دوز و مدت زمان متوسط ​​است. با رقابت برای گیرنده های کولینرژیک در صفحه انتهایی موتور عمل می کند. این عمل توسط مهارکننده های استیل کولین استراز، مانند نئوستیگمین و ادروفونیوم مخالفت می کند.

12.2 فارماکودینامیک ED 95 (دوز مورد نیاز برای ایجاد سرکوب 95 درصدی اولین پاسخ [T1] مکانومیوگرافیک [MMG] عضله ادکتور پولیسیس [شست] به تحریک غیرمستقیم فوق حداکثری چهار نفره عصب اولنار) در طول اپیوئید/نیتروژن 30 است. میلی گرم بر کیلوگرم تنوع بیمار در اطراف دوز ED 95 نشان می دهد که 50٪ از بیماران افسردگی T 1 را بین 91٪ تا 97٪ نشان می دهند. جدول 5 شرایط لوله گذاری را در بیماران با لوله گذاری در 60 تا 70 ثانیه نشان می دهد. جدول 5. درصد شرایط عالی یا خوب لوله گذاری و میانه (محدوده) زمان تا اتمام لوله گذاری در بیماران با لوله گذاری در 60 تا 70 ثانیه دوز روکورونیوم بروماید (میلی گرم بر کیلوگرم) تجویز شده بیش از 5 ثانیه درصد بیماران با زمان لوله گذاری عالی یا خوب لوله گذاری شامل بیمارانی که تحت عمل سزارین قرار می گیرند. 18 تا 64 سال 0.45 (n=43) 0.6 (n=51) 86% 96% 1.6 (1.0-7.0) 1.6 (1.0-3.2) نوزادان بیماران اطفال تحت بیهوشی هالوتان بودند. 3 ماه تا 1 سال 0.6 (n=18) اطفال † 1 تا 12 سال 0.6 (12=n) 100% 100% 1.0 (1.0-1.5) 1.0 (0.5-2.3) شرایط لوله گذاری عالی = حرکت بدون حرکت فک بدون حرکت و صدا شرایط لوله گذاری خوب = مانند عالی اما با کمی حرکت دیافراگمی. جدول 6 زمان شروع و مدت بالینی را برای دوز اولیه تزریق برومید ROCURONIUM تحت بیهوشی مواد افیونی/نیتروژن اکسید/اکسیژن در بزرگسالان و بیماران سالمند و تحت بیهوشی هالوتان در بیماران اطفال نشان می دهد. جدول 6. میانه (محدوده) زمان شروع و مدت بالینی پس از دوز اولیه (انتوباسیون) در طول بیهوشی مواد افیونی/نیتروژن اکسید/اکسیژن (بزرگسالان) و بیهوشی هالوتان (بیماران اطفال) دوز روکورونیم بروماید (mg/kg) (میلی گرم بر کیلوگرم) زمان مصرف بیش از 0% تا ≥5 حداکثر بلوک (دقیقه) مدت بالینی (دقیقه) بزرگسالان 18 تا 64 سال 0.45 (n=50) 0.6 (n=142) 0.9 (n=20) 1.2 (n=18) 1.3 (0.8-6.2) 1.0 (0.4-6.0) 1.1 (0.3-3.8) 0.7 (0.4-1.7) 3.0 (1.3-8.2) 1.8 (0.6-13.0) 1.4 (0.8-6.2) 1.0 (0.8-6.2) 1.0 (0.8-6.2) 1.0 (0.4-1.6) (15-85) 58 (27-111) 67 (38-160) سالمندان ≥65 سال 0.6 (n=31) 0.9 (n=5) 1.2 (n=7) 2.3 (1.0-8.3) 2.0 (1.0-3.0-3.0) 1.0 (1.3-11.3) 2.5 (1.2-5.0) 1.3 (1.2-4.7) 46 (22-73) 62 (49-75) 94 (64-138) نوزادان 3 ماهه تا 1 سال 0.6 (n=17) 0.8 –3 (n=0.7) (0.5-0.8) 41 (24-68) 40 (27-70) کودکان 1 تا 12 سال 0.6 (n=27) 0.8 (n=18) 0.8 (0.4-2.0) - 1.0 (0.5-3.3) 0.5 (0.3-1.0) 26 (0.3-1.0) 26 (56-17 نفر) 26 (17-3 نفر) زمان تا حداکثر بلوک ثبت شده بود. مدت بالینی = زمان تا بازگشت به 25% کنترل T 1 . بیماران دریافت کننده دوزهای mg/kg 45/0 که کمتر از 90 درصد بلوک را دریافت کردند (16 درصد از این بیماران) حدود 12 تا 15 دقیقه تا 25 درصد بهبودی داشتند. جدول 7 زمان شروع و مدت بالینی را برای دوز اولیه تزریق برومید روکورونیوم تحت بیهوشی سووفلوران (القایی) و ایزوفلوران/ اکسید نیتروژن (نگهداری) در بیماران اطفال نشان می دهد. جدول 7. متوسط (محدوده) زمان شروع و مدت بالینی پس از دوز اولیه (انتوباسیون) در طول بیهوشی سووفلوران (القاء) و ایزوفلوران/نیتروز اکسید (نگهداری) (بیماران اطفال) دوز روکورونیم بروماید (mg/kg) تجویز مجدد تا حداکثر زمان 5 3 (دقیقه) تولد نوزاد تا کمتر از 28 روز 0.45 (n=5) 0.6 (n=10) 1 (n=6) 1.1 (0.6-2.2) 1.0 (0.2-2.1) 0.6 (0.3-1.8) 40.3 (32.5-62.6) 49.7 (16.6-119.0) 114.4 (92.6-136.3) نوزادان 28 روزه تا ≤3 ماه 0.45 (n=9) 0.6 (n=15.0) (n=15.0) 1. 0.4 (0.2-0.8) 0.3 (0.2-0.7) 49.1 (13.5-79.9) 59.8 (32.3-87.8) 103.3 (90.8-155.4) کودکان نوپا > 3 ماه تا ≤2 سال 1.9 = 0.45 (0.45=1 (n=15) 0.8 (0.3-1.9) 0.6 (0.2-1.6) 0.5 (0.2-1.5) 39.2 (16.9-59.4) 44.2 (18.9-68.8) 72.0 (36.2-128.1 سال) تا 2.0-4.5 سال (n=14) 0.6 (n=37) 1 (n=16) 0.9 (0.4-1.9) 0.8 (0.3-1.7) 0.7 (0.4-1.2) 21.5 (17.5-38.0) 36.7 (20.1-63.9-1.9 سنت) 36.7 (20.1-63.9-1.9 سنت) 15 >11 تا ≤17 سال 0.45 (n=18) 0.6 (n=31) 1 (n=14) 1.0 (0.5-1.7) 0.9 (0.2-2.1) 0.7 (0.5-1.2) 37.5 (18.3-1.7) (18.3-1.7) (18.3-1.7) (25.6-93.8) n=تعداد بیمارانی که بیشترین تعداد مشاهدات را برای زمان تا حداکثر بلوک یا ظهور T 3 داشتند. زمان بلوک 80% یا بیشتر و مدت بالینی به عنوان تابعی از دوز در شکل 1 و 2 ارائه شده است. شکل 1. زمان تا بلوک 80 درصد یا بیشتر در مقابل دوز اولیه روکورونیوم بروماید بر اساس گروه سنی (متوسط، درصد 25 و 75، و مقادیر فردی) شکل 2. مدت اثر بالینی در مقابل. دوز اولیه روکورونیم بروماید بر اساس گروه سنی (متوسط، 25 و 75 درصد و مقادیر فردی) مدت زمان بالینی برای 5 دوز نگهدارنده اول، در بیمارانی که 5 دوز نگهدارنده یا بیشتر دریافت می کنند، در شکل 3 نشان داده شده است [دوز و تجویز (2.4) را ببینید]. شکل 3. مدت اثر بالینی در مقابل. تعداد دوزهای نگهدارنده روکورونیم بروماید، بر حسب دوز هنگامی که بهبودی خود به خودی به 25% از T 1 کنترل رسید، بلوک عصبی عضلانی تولید شده توسط روکورونیم بروماید به آسانی با عوامل آنتی کولین استراز، به عنوان مثال، ادروفونیوم یا نئوستیگمین، معکوس می شود. میانگین بهبودی خود به خودی از 25% تا 75% T 1 در بیماران بالغ 13 دقیقه بود. هنگامی که بلوک عصبی عضلانی در 36 بزرگسال در T 1 از 22 تا 27 درصد معکوس شد، بهبودی به T 1 از 89 (50 تا 132) درصد و T 4 / T 1 از 69 (38 تا 92) درصد در عرض 5 دقیقه به دست آمد. تنها 5 نفر از 320 بزرگسال معکوس شده، دوز اضافی از عامل معکوس دریافت کردند. دوز متوسط ​​(محدوده) نئوستیگمین 0.04 (0.01 تا 0.09) میلی گرم بر کیلوگرم و دوز متوسط ​​(محدوده) ادروفونیوم 0.5 (0.3 تا 1.0) میلی گرم بر کیلوگرم بود. در بیماران سالمند (51=n) که با نئوستیگمین معکوس شدند، میانه T 4 / T 1 در 5 دقیقه از 40٪ به 88٪ افزایش یافت. در کارآزمایی‌های بالینی با هالوتان، بیماران اطفال (27=n) که 5/0 میلی‌گرم بر کیلوگرم ادروفونیوم دریافت کردند، میانگین T4/T1 از 37 درصد در برگشت به 93 درصد پس از 2 دقیقه افزایش یافت. بیماران اطفال (58=n) که mg/kg 1 ادروفونیوم دریافت کردند، میانگین T4/T1 را از 72 درصد در برگشت به 100 درصد پس از 2 دقیقه افزایش دادند. نوزادان (10=n) که با 0.03 میلی‌گرم بر کیلوگرم نئوستیگمین معکوس شدند، ظرف 4 دقیقه از 25% به 75% T 1 بهبود یافتند. هیچ گزارشی از بهبود بالینی کمتر از رضایت بخش عملکرد عصبی عضلانی وجود نداشت. عمل مسدودکننده عصبی-عضلانی روکورونیوم بروماید ممکن است در حضور داروهای بی حس کننده قوی استنشاقی افزایش یابد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. همودینامیک هیچ اثر وابسته به دوز بر روی بروز تغییرات از سطح پایه (30٪ یا بیشتر) در فشار خون شریانی متوسط ​​(MAP) یا ضربان قلب مرتبط با تجویز روکورونیم بروماید در محدوده دوز 0.12 تا 1.2 میلی گرم بر کیلوگرم (4 x ED 95) در عرض 5 دقیقه پس از تجویز روکورونیوم و قبل از تزریق برومید وجود نداشت. افزایش یا کاهش MAP در 2 تا 5 درصد از بیماران سالمند و سایر بزرگسالان و در حدود 1 درصد از بیماران اطفال مشاهده شد. تغییرات ضربان قلب (30٪ یا بیشتر) در 0٪ تا 2٪ از بیماران سالمند و سایر بزرگسالان رخ داده است. تاکی کاردی (30٪ یا بیشتر) در 12 از 127 بیمار کودک رخ داد. اکثر بیماران اطفال مبتلا به تاکی کاردی از یک مطالعه منفرد بودند که در آن بیماران با هالوتان بیهوش شدند و برای القاء آتروپین دریافت نکردند [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. در ایالات متحده مطالعات، لارنگوسکوپی و لوله گذاری تراشه به دنبال تجویز روکورونیوم بروماید با تاکی کاردی گذرا (30٪ یا بیشتر افزایش می یابد) در حدود یک سوم از بیماران بزرگسال تحت بیهوشی مواد افیونی/نیتروژن اکسید/اکسیژن همراه بود. مطالعات حیوانی نشان داده است که نسبت بلوک واگ: عصبی عضلانی به دنبال تجویز روکورونیوم بروماید کمتر از وکورونیم اما بیشتر از پانکورونیوم است. تاکی کاردی مشاهده شده در برخی بیماران ممکن است ناشی از این فعالیت مسدود کننده واگ باشد. آزادسازی هیستامین در مطالعات مربوط به آزادسازی هیستامین، غلظت قابل توجه بالینی هیستامین پلاسما در 1 نفر از 88 بیمار مشاهده شد. علائم بالینی آزادسازی هیستامین (گرگرفتگی، بثورات پوستی یا برونکواسپاسم) مرتبط با تجویز روکورونیوم بروماید در کارآزمایی‌های بالینی مورد ارزیابی قرار گرفت و در 9 نفر از 1137 بیمار (0.8%) گزارش شد. در تلاش برای به حداکثر رساندن اطلاعات جمع‌آوری‌شده در مطالعات فارماکوکینتیک in vivo، از داده‌های مطالعات برای توسعه تخمین‌های جمعیتی پارامترهای زیرجمعیت‌های نشان‌داده‌شده (pedia.dia, republic, hetriciae. اختلال). این برآوردهای مبتنی بر جمعیت و معیاری از تغییرپذیری برآورد در بخش زیر آمده است. پس از تجویز داخل وریدی روکورونیوم بروماید، سطوح پلاسمایی روکورونیم از یک مدل باز سه بخش پیروی می کند. نیمه عمر توزیع سریع 1 تا 2 دقیقه و نیمه عمر توزیع کندتر 14 تا 18 دقیقه است. روکورونیوم تقریباً 30٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. در سالمندان و سایر بیماران جراحی بزرگسالی که تحت بیهوشی استنشاقی/افیونی/اکسید نیتروژن/اکسیژن یا استنشاقی قرار می‌گیرند، مشخصات فارماکوکینتیک مشاهده‌شده اساساً تغییری نکرده است [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. جدول 8. میانگین (SD) پارامترهای فارماکوکینتیک در بزرگسالان (n=22؛ سنین 27 تا 58 سال) و سالمندان (n=20). 65 سال یا بیشتر) در طول بیهوشی مواد افیونی/نیتروژن اکسید/اکسیژن پارامترهای PK بزرگسالان (سنین 27 تا 58 سال) طب سالمندان (≥65 سال) ترخیص کالا از گمرک (L/kg/hr) 0.25 (0.08) 0.08 سال در 0.21 سال (L/kg) 0.25 (0.04) 0.22 (0.03) t 1/2 β حذف (hr) 1.4 (0.4) 1.5 (0.4) به طور کلی، مطالعات با افراد بالغ طبیعی هیچ تفاوتی را در فارماکوکینتیک نشان ندادند. روکورونیوم به دلیل جنسیت مطالعات توزیع، متابولیسم و ​​دفع در گربه ها و سگ ها نشان می دهد که روکورونیوم عمدتاً توسط کبد دفع می شود. آنالوگ روکورونیوم 17-دستیل-روکورونیوم، یک متابولیت، به ندرت در پلاسما یا ادرار انسان هایی که دوزهای منفرد 0.5 تا 1 میلی گرم بر کیلوگرم با یا بدون انفوزیون بعدی (تا 12 ساعت) روکورونیوم تجویز شده است، مشاهده شده است. در گربه، 17-دستیل-روکورونیوم تقریباً یک بیستم قدرت مسدودکننده عصبی-عضلانی روکورونیوم دارد. اثرات نارسایی کلیه و بیماری کبدی بر فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک روکورونیوم در انسان با این یافته ها مطابقت دارد. به طور کلی، بیمارانی که تحت پیوند کلیه جسد قرار می گیرند، کاهش کمی در کلیرانس دارند که از نظر فارماکوکینتیکی با افزایش حجم متناظر جبران می شود، به طوری که اثر خالص نیمه عمر پلاسما بدون تغییر است. بیماران مبتلا به سیروز کبدی نشان داده شده افزایش قابل توجهی در حجم توزیع خود دارند که در نتیجه نیمه عمر پلاسما تقریباً دو برابر بیماران با عملکرد طبیعی کبد است. جدول 9 پارامترهای فارماکوکینتیک را در افراد مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی یا کبدی نشان می دهد. جدول 9. میانگین (SD) پارامترهای فارماکوکینتیک در بزرگسالان با عملکرد طبیعی کلیه و کبد (10=n، سنین 23 تا 65 سال)، بیماران پیوند کلیه (10=n، سنین 21 تا 45 سال) و بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی (n=9، سنین 31 تا 67 سال، 31 تا 67 سال، دارای پارازیت سنج مجدد) عملکرد کبدی بیماران پیوند کلیه با اختلال عملکرد کبدی پاکسازی بیماران (L/kg/hr) 0.16 (0.05) تفاوت در محاسبه t 1/2 β و کلر بین این مطالعه و مطالعه در بزرگسالان جوان در مقابل سالمندان (≥65 سال) به جمعیت های مختلف نمونه و تکنیک های بیهوشی مربوط می شود. 0.13 (0.04) 0.13 (0.06) حجم توزیع در حالت پایدار (L/kg) 0.26 (0.03) 0.34 (0.11) 0.53 (0.14) t 1/2 β حذف (ساعت) 2.4 (4.2 (0.8) نتیجه خالص از این یافته‌ها این است که افراد مبتلا به نارسایی کلیوی مدت‌زمان بالینی مشابه اما تا حدودی متغیرتر از مدتی است که در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی انتظار می‌رود. بیماران نارسایی کبدی، به دلیل افزایش زیاد حجم، ممکن است مدت زمان بالینی نزدیک به 1.5 برابر افراد با عملکرد طبیعی کبد را نشان دهند. در هر دو جمعیت، پزشک باید دوز را بر اساس نیازهای بیمار تعیین کند [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. توزیع مجدد بافت بیشتر (حدود 80٪) مقدار اولیه روکورونیوم تجویز شده را تشکیل می دهد. همانطور که محفظه های بافتی با دوز مداوم (4 تا 8 ساعت) پر می شود، داروی کمتری به دور از محل اثر توزیع می شود و برای دوز فقط انفوزیون، سرعت حفظ انسداد عصبی عضلانی به حدود 20٪ سرعت انفوزیون اولیه کاهش می یابد. استفاده از دوز بارگیری و سرعت انفوزیون کمتر نیاز به تنظیم دوز را کاهش می دهد. بیماران اطفال تحت بیهوشی هالوتان، مدت بالینی اثرات روکورونیوم بروماید با سن در بیماران 4 ماهه تا 8 ساله متفاوت نیست. نیمه عمر نهایی و سایر پارامترهای فارماکوکینتیک روکورونیوم در این بیماران اطفال در جدول 10 ارائه شده است. جدول 10. میانگین (SD) پارامترهای فارماکوکینتیک روکورونیوم در بیماران اطفال (سنین 3 تا کمتر از 12 ماه، n=6؛ 1 تا کمتر از 3 سال، n=5. 3 تا کمتر از 8 سال، n = 7) در طول بیهوشی هالوتان PK پارامترهای PK محدوده سنی بیمار 3 تا <12 mos 1 تا <3 سال 3 تا <8 سال ترخیص کالا از گمرک (L/kg/hr) 0.35 (0.08) 0.32 (0.07 (0.07) (0.07) در 0.64 دی در حالت است (L/kg) 0.30 (0.04) 0.26 (0.06) 0.21 (0.03) t 1/2 β حذف (hr) 1.3 (0.5) 1.1 (0.7) 0.8 (0.3) فارماکوکینتیک برمید روکورونیم با استفاده از تجزیه و تحلیل جمعیت روکورونیم بررسی شد مجموعه داده‌های فارماکوکینتیک ادغام شده از 2 کارآزمایی تحت بیهوشی سووفلوران (القایی) و ایزوفلوران/اکسید نیتروژن (نگهداری). همه پارامترهای فارماکوکینتیک به طور خطی با وزن بدن متناسب هستند. در بیماران زیر 18 سال کلیرانس (CL) و حجم توزیع (Vss) با وزن بدن (کیلوگرم) و سن (سال) افزایش می یابد. در نتیجه، نیمه عمر نهایی روکورونیم بروماید با افزایش سن از 1.1 ساعت به 0.7 تا 0.8 ساعت کاهش می یابد. جدول 11 پارامترهای فارماکوکینتیک را در گروه های سنی مختلف در مطالعات با بیهوشی سووفلوران (القایی) و ایزوفلوران/ اکسید نیتروژن (نگهداری) نشان می دهد. جدول 11. میانگین (SD) پارامترهای فارماکوکینتیک روکورونیوم در بیماران اطفال در طی سووفلوران (القاء) و ایزوفلوران/نیتروز اکسید (نگهداری) بیهوشی پارامترهای PK محدوده سنی بیمار تولد تا <28 روز 28 روز تا ≤3 mos 3 2 سال تا 11 ≤ ≤17 سال CL (L/kg/hr) 0.31 (0.07) 0.30 (0.08) 0.33 (0.10) 0.35 (0.09) 0.29 (0.14) حجم توزیع (L/kg) 0.42 (0.3) (0.0) 0.23 (0.03) 0.18 (0.02) 0.18 (0.01) t 1/2 β (ساعت) 1.1 (0.2) 0.9 (0.3) 0.8 (0.2) 0.7 (0.2) 0.8 (0.3)

ED 95 (دوز مورد نیاز برای ایجاد سرکوب 95 درصدی اولین پاسخ [T1] مکانومیوگرافی [MMG] عضله ادکتور پولیسیس [شست] به تحریک غیرمستقیم ترن چهار نفره عصب اولنار) در طول بیهوشی شبه افیونی/نیتروز اکسید/اکسیژن/بیهوشی تقریباً mgk3 است. تنوع بیمار در اطراف دوز ED 95 نشان می دهد که 50٪ از بیماران افسردگی T 1 را بین 91٪ تا 97٪ نشان می دهند. جدول 5 شرایط لوله گذاری را در بیماران با لوله گذاری در 60 تا 70 ثانیه نشان می دهد. جدول 5. درصد شرایط عالی یا خوب لوله گذاری و میانه (محدوده) زمان تا اتمام لوله گذاری در بیماران با لوله گذاری در 60 تا 70 ثانیه دوز روکورونیوم بروماید (میلی گرم بر کیلوگرم) تجویز شده بیش از 5 ثانیه درصد بیماران با زمان لوله گذاری عالی یا خوب لوله گذاری شامل بیمارانی که تحت عمل سزارین قرار می گیرند. 18 تا 64 سال 0.45 (n=43) 0.6 (n=51) 86% 96% 1.6 (1.0-7.0) 1.6 (1.0-3.2) نوزادان بیماران اطفال تحت بیهوشی هالوتان بودند. 3 ماه تا 1 سال 0.6 (n=18) اطفال † 1 تا 12 سال 0.6 (12=n) 100% 100% 1.0 (1.0-1.5) 1.0 (0.5-2.3) شرایط لوله گذاری عالی = حرکت بدون حرکت فک بدون حرکت و صدا شرایط لوله گذاری خوب = مانند عالی اما با کمی حرکت دیافراگمی. جدول 6 زمان شروع و مدت بالینی را برای دوز اولیه تزریق برومید ROCURONIUM تحت بیهوشی مواد افیونی/نیتروژن اکسید/اکسیژن در بزرگسالان و بیماران سالمند و تحت بیهوشی هالوتان در بیماران اطفال نشان می دهد. جدول 6. میانه (محدوده) زمان شروع و مدت بالینی پس از دوز اولیه (انتوباسیون) در طول بیهوشی مواد افیونی/نیتروژن اکسید/اکسیژن (بزرگسالان) و بیهوشی هالوتان (بیماران اطفال) دوز روکورونیم بروماید (mg/kg) (میلی گرم بر کیلوگرم) زمان مصرف بیش از 0% تا ≥5 حداکثر بلوک (دقیقه) مدت بالینی (دقیقه) بزرگسالان 18 تا 64 سال 0.45 (n=50) 0.6 (n=142) 0.9 (n=20) 1.2 (n=18) 1.3 (0.8-6.2) 1.0 (0.4-6.0) 1.1 (0.3-3.8) 0.7 (0.4-1.7) 3.0 (1.3-8.2) 1.8 (0.6-13.0) 1.4 (0.8-6.2) 1.0 (0.8-6.2) 1.0 (0.8-6.2) 1.0 (0.4-1.6) (15-85) 58 (27-111) 67 (38-160) سالمندان ≥65 سال 0.6 (n=31) 0.9 (n=5) 1.2 (n=7) 2.3 (1.0-8.3) 2.0 (1.0-3.0-3.0) 1.0 (1.3-11.3) 2.5 (1.2-5.0) 1.3 (1.2-4.7) 46 (22-73) 62 (49-75) 94 (64-138) نوزادان 3 ماهه تا 1 سال 0.6 (n=17) 0.8 –3 (n=0.7) (0.5-0.8) 41 (24-68) 40 (27-70) کودکان 1 تا 12 سال 0.6 (n=27) 0.8 (n=18) 0.8 (0.4-2.0) - 1.0 (0.5-3.3) 0.5 (0.3-1.0) 26 (0.3-1.0) 26 (56-17 نفر) 26 (17-3 نفر) زمان تا حداکثر بلوک ثبت شده بود. مدت بالینی = زمان تا بازگشت به 25% کنترل T 1 . بیماران دریافت کننده دوزهای mg/kg 45/0 که کمتر از 90 درصد بلوک را دریافت کردند (16 درصد از این بیماران) حدود 12 تا 15 دقیقه تا 25 درصد بهبودی داشتند. جدول 7 زمان شروع و مدت بالینی را برای دوز اولیه تزریق برومید روکورونیوم تحت بیهوشی سووفلوران (القایی) و ایزوفلوران/ اکسید نیتروژن (نگهداری) در بیماران اطفال نشان می دهد. جدول 7. متوسط (محدوده) زمان شروع و مدت بالینی پس از دوز اولیه (انتوباسیون) در طول بیهوشی سووفلوران (القاء) و ایزوفلوران/نیتروز اکسید (نگهداری) (بیماران اطفال) دوز روکورونیم بروماید (mg/kg) تجویز مجدد تا حداکثر زمان 5 3 (دقیقه) تولد نوزاد تا کمتر از 28 روز 0.45 (n=5) 0.6 (n=10) 1 (n=6) 1.1 (0.6-2.2) 1.0 (0.2-2.1) 0.6 (0.3-1.8) 40.3 (32.5-62.6) 49.7 (16.6-119.0) 114.4 (92.6-136.3) نوزادان 28 روزه تا ≤3 ماه 0.45 (n=9) 0.6 (n=15.0) (n=15.0) 1. 0.4 (0.2-0.8) 0.3 (0.2-0.7) 49.1 (13.5-79.9) 59.8 (32.3-87.8) 103.3 (90.8-155.4) کودکان نوپا > 3 ماه تا ≤2 سال 1.9 = 0.45 (0.45=1 (n=15) 0.8 (0.3-1.9) 0.6 (0.2-1.6) 0.5 (0.2-1.5) 39.2 (16.9-59.4) 44.2 (18.9-68.8) 72.0 (36.2-128.1 سال) تا 2.0-4.5 سال (n=14) 0.6 (n=37) 1 (n=16) 0.9 (0.4-1.9) 0.8 (0.3-1.7) 0.7 (0.4-1.2) 21.5 (17.5-38.0) 36.7 (20.1-63.9-1.9 سنت) 36.7 (20.1-63.9-1.9 سنت) 15 >11 تا ≤17 سال 0.45 (n=18) 0.6 (n=31) 1 (n=14) 1.0 (0.5-1.7) 0.9 (0.2-2.1) 0.7 (0.5-1.2) 37.5 (18.3-1.7) (18.3-1.7) (18.3-1.7) (25.6-93.8) n=تعداد بیمارانی که بیشترین تعداد مشاهدات را برای زمان تا حداکثر بلوک یا ظهور T 3 داشتند. زمان بلوک 80% یا بیشتر و مدت بالینی به عنوان تابعی از دوز در شکل 1 و 2 ارائه شده است. شکل 1. زمان تا بلوک 80 درصد یا بیشتر در مقابل دوز اولیه روکورونیوم بروماید بر اساس گروه سنی (متوسط، درصد 25 و 75، و مقادیر فردی) شکل 2. مدت اثر بالینی در مقابل. دوز اولیه روکورونیم بروماید بر اساس گروه سنی (متوسط، 25 و 75 درصد و مقادیر فردی) مدت زمان بالینی برای 5 دوز نگهدارنده اول، در بیمارانی که 5 دوز نگهدارنده یا بیشتر دریافت می کنند، در شکل 3 نشان داده شده است [دوز و تجویز (2.4) را ببینید]. شکل 3. مدت اثر بالینی در مقابل. تعداد دوزهای نگهدارنده روکورونیم بروماید، بر حسب دوز هنگامی که بهبودی خود به خودی به 25% از T 1 کنترل رسید، بلوک عصبی عضلانی تولید شده توسط روکورونیم بروماید به آسانی با عوامل آنتی کولین استراز، به عنوان مثال، ادروفونیوم یا نئوستیگمین، معکوس می شود. میانگین بهبودی خود به خودی از 25% تا 75% T 1 در بیماران بالغ 13 دقیقه بود. هنگامی که بلوک عصبی عضلانی در 36 بزرگسال در T 1 از 22 تا 27 درصد معکوس شد، بهبودی به T 1 از 89 (50 تا 132) درصد و T 4 / T 1 از 69 (38 تا 92) درصد در عرض 5 دقیقه به دست آمد. تنها 5 نفر از 320 بزرگسال معکوس شده، دوز اضافی از عامل معکوس دریافت کردند. دوز متوسط ​​(محدوده) نئوستیگمین 0.04 (0.01 تا 0.09) میلی گرم بر کیلوگرم و دوز متوسط ​​(محدوده) ادروفونیوم 0.5 (0.3 تا 1.0) میلی گرم بر کیلوگرم بود. در بیماران سالمند (51=n) که با نئوستیگمین معکوس شدند، میانه T 4 / T 1 در 5 دقیقه از 40٪ به 88٪ افزایش یافت. در کارآزمایی‌های بالینی با هالوتان، بیماران اطفال (27=n) که 5/0 میلی‌گرم بر کیلوگرم ادروفونیوم دریافت کردند، میانگین T4/T1 از 37 درصد در برگشت به 93 درصد پس از 2 دقیقه افزایش یافت. بیماران اطفال (58=n) که mg/kg 1 ادروفونیوم دریافت کردند، میانگین T4/T1 را از 72 درصد در برگشت به 100 درصد پس از 2 دقیقه افزایش دادند. نوزادان (10=n) که با 0.03 میلی‌گرم بر کیلوگرم نئوستیگمین معکوس شدند، ظرف 4 دقیقه از 25% به 75% T 1 بهبود یافتند. هیچ گزارشی از بهبود بالینی کمتر از رضایت بخش عملکرد عصبی عضلانی وجود نداشت. عمل مسدودکننده عصبی-عضلانی روکورونیوم بروماید ممکن است در حضور داروهای بی حس کننده قوی استنشاقی افزایش یابد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. همودینامیک هیچ اثر وابسته به دوز بر روی بروز تغییرات از سطح پایه (30٪ یا بیشتر) در فشار خون شریانی متوسط ​​(MAP) یا ضربان قلب مرتبط با تجویز روکورونیم بروماید در محدوده دوز 0.12 تا 1.2 میلی گرم بر کیلوگرم (4 x ED 95) در عرض 5 دقیقه پس از تجویز روکورونیوم و قبل از تزریق برومید وجود نداشت. افزایش یا کاهش MAP در 2 تا 5 درصد از بیماران سالمند و سایر بزرگسالان و در حدود 1 درصد از بیماران اطفال مشاهده شد. تغییرات ضربان قلب (30٪ یا بیشتر) در 0٪ تا 2٪ از بیماران سالمند و سایر بزرگسالان رخ داده است. تاکی کاردی (30٪ یا بیشتر) در 12 از 127 بیمار کودک رخ داد. اکثر بیماران اطفال مبتلا به تاکی کاردی از یک مطالعه منفرد بودند که در آن بیماران با هالوتان بیهوش شدند و برای القاء آتروپین دریافت نکردند [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. در ایالات متحده مطالعات، لارنگوسکوپی و لوله گذاری تراشه به دنبال تجویز روکورونیوم بروماید با تاکی کاردی گذرا (30٪ یا بیشتر افزایش می یابد) در حدود یک سوم از بیماران بزرگسال تحت بیهوشی مواد افیونی/نیتروژن اکسید/اکسیژن همراه بود. مطالعات حیوانی نشان داده است که نسبت بلوک واگ: عصبی عضلانی به دنبال تجویز روکورونیوم بروماید کمتر از وکورونیم اما بیشتر از پانکورونیوم است. تاکی کاردی مشاهده شده در برخی بیماران ممکن است ناشی از این فعالیت مسدود کننده واگ باشد. آزادسازی هیستامین در مطالعات مربوط به آزادسازی هیستامین، غلظت قابل توجه بالینی هیستامین پلاسما در 1 نفر از 88 بیمار مشاهده شد. علائم بالینی آزادسازی هیستامین (گرگرفتگی، بثورات پوستی یا برونکواسپاسم) مرتبط با تجویز روکورونیوم بروماید در کارآزمایی‌های بالینی مورد ارزیابی قرار گرفت و در 9 نفر از 1137 بیمار (0.8%) گزارش شد. Figure 1 illustration Figure 2 illustration Figure 3 illustration

بیماران بزرگسال و سالمندان در تلاش برای به حداکثر رساندن اطلاعات جمع‌آوری‌شده در مطالعات فارماکوکینتیک in vivo، داده‌های حاصل از مطالعات برای توسعه تخمین جمعیت پارامترهای زیرجمعیت‌های ارائه‌شده (مانند اختلالات سالمندان، کودکان، کلیوی و کبدی) استفاده شد. این برآوردهای مبتنی بر جمعیت و معیاری از تغییرپذیری برآورد در بخش زیر آمده است. پس از تجویز داخل وریدی روکورونیوم بروماید، سطوح پلاسمایی روکورونیم از یک مدل باز سه بخش پیروی می کند. نیمه عمر توزیع سریع 1 تا 2 دقیقه و نیمه عمر توزیع کندتر 14 تا 18 دقیقه است. روکورونیوم تقریباً 30٪ به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. در سالمندان و سایر بیماران جراحی بزرگسالی که تحت بیهوشی استنشاقی/افیونی/اکسید نیتروژن/اکسیژن یا استنشاقی قرار می‌گیرند، مشخصات فارماکوکینتیک مشاهده‌شده اساساً تغییری نکرده است [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. جدول 8. میانگین (SD) پارامترهای فارماکوکینتیک در بزرگسالان (n=22؛ سنین 27 تا 58 سال) و سالمندان (n=20). 65 سال یا بیشتر) در طول بیهوشی مواد افیونی/نیتروژن اکسید/اکسیژن پارامترهای PK بزرگسالان (سنین 27 تا 58 سال) طب سالمندان (≥65 سال) ترخیص کالا از گمرک (L/kg/hr) 0.25 (0.08) 0.08 سال در 0.21 سال (L/kg) 0.25 (0.04) 0.22 (0.03) t 1/2 β حذف (hr) 1.4 (0.4) 1.5 (0.4) به طور کلی، مطالعات با افراد بالغ طبیعی هیچ تفاوتی را در فارماکوکینتیک نشان ندادند. روکورونیوم به دلیل جنسیت مطالعات توزیع، متابولیسم و ​​دفع در گربه ها و سگ ها نشان می دهد که روکورونیوم عمدتاً توسط کبد دفع می شود. آنالوگ روکورونیوم 17-دستیل-روکورونیوم، یک متابولیت، به ندرت در پلاسما یا ادرار انسان هایی که دوزهای منفرد 0.5 تا 1 میلی گرم بر کیلوگرم با یا بدون انفوزیون بعدی (تا 12 ساعت) روکورونیوم تجویز شده است، مشاهده شده است. در گربه، 17-دستیل-روکورونیوم تقریباً یک بیستم قدرت مسدودکننده عصبی-عضلانی روکورونیوم دارد. اثرات نارسایی کلیه و بیماری کبدی بر فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک روکورونیوم در انسان با این یافته ها مطابقت دارد. به طور کلی، بیمارانی که تحت پیوند کلیه جسد قرار می گیرند، کاهش کمی در کلیرانس دارند که از نظر فارماکوکینتیکی با افزایش حجم متناظر جبران می شود، به طوری که اثر خالص نیمه عمر پلاسما بدون تغییر است. بیماران مبتلا به سیروز کبدی نشان داده شده افزایش قابل توجهی در حجم توزیع خود دارند که در نتیجه نیمه عمر پلاسما تقریباً دو برابر بیماران با عملکرد طبیعی کبد است. جدول 9 پارامترهای فارماکوکینتیک را در افراد مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی یا کبدی نشان می دهد. جدول 9. میانگین (SD) پارامترهای فارماکوکینتیک در بزرگسالان با عملکرد طبیعی کلیه و کبد (10=n، سنین 23 تا 65 سال)، بیماران پیوند کلیه (10=n، سنین 21 تا 45 سال) و بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی (n=9، سنین 31 تا 67 سال، 31 تا 67 سال، دارای پارازیت سنج مجدد) عملکرد کبدی بیماران پیوند کلیه با اختلال عملکرد کبدی پاکسازی بیماران (L/kg/hr) 0.16 (0.05) تفاوت در محاسبه t 1/2 β و کلر بین این مطالعه و مطالعه در بزرگسالان جوان در مقابل سالمندان (≥65 سال) به جمعیت های مختلف نمونه و تکنیک های بیهوشی مربوط می شود. 0.13 (0.04) 0.13 (0.06) حجم توزیع در حالت پایدار (L/kg) 0.26 (0.03) 0.34 (0.11) 0.53 (0.14) t 1/2 β حذف (ساعت) 2.4 (4.2 (0.8) نتیجه خالص از این یافته‌ها این است که افراد مبتلا به نارسایی کلیوی مدت‌زمان بالینی مشابه اما تا حدودی متغیرتر از مدتی است که در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی انتظار می‌رود. بیماران نارسایی کبدی، به دلیل افزایش زیاد حجم، ممکن است مدت زمان بالینی نزدیک به 1.5 برابر افراد با عملکرد طبیعی کبد را نشان دهند. در هر دو جمعیت، پزشک باید دوز را بر اساس نیازهای بیمار تعیین کند [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. توزیع مجدد بافت بیشتر (حدود 80٪) مقدار اولیه روکورونیوم تجویز شده را تشکیل می دهد. همانطور که محفظه های بافتی با دوز مداوم (4 تا 8 ساعت) پر می شود، داروی کمتری به دور از محل اثر توزیع می شود و برای دوز فقط انفوزیون، سرعت حفظ انسداد عصبی عضلانی به حدود 20٪ سرعت انفوزیون اولیه کاهش می یابد. استفاده از دوز بارگیری و سرعت انفوزیون کمتر نیاز به تنظیم دوز را کاهش می دهد. بیماران اطفال تحت بیهوشی هالوتان، مدت بالینی اثرات روکورونیوم بروماید با سن در بیماران 4 ماهه تا 8 ساله متفاوت نیست. نیمه عمر نهایی و سایر پارامترهای فارماکوکینتیک روکورونیوم در این بیماران اطفال در جدول 10 ارائه شده است. جدول 10. میانگین (SD) پارامترهای فارماکوکینتیک روکورونیوم در بیماران اطفال (سنین 3 تا کمتر از 12 ماه، n=6؛ 1 تا کمتر از 3 سال، n=5. 3 تا کمتر از 8 سال، n = 7) در طول بیهوشی هالوتان PK پارامترهای PK محدوده سنی بیمار 3 تا <12 mos 1 تا <3 سال 3 تا <8 سال ترخیص کالا از گمرک (L/kg/hr) 0.35 (0.08) 0.32 (0.07 (0.07) (0.07) در 0.64 دی در حالت است (L/kg) 0.30 (0.04) 0.26 (0.06) 0.21 (0.03) t 1/2 β حذف (hr) 1.3 (0.5) 1.1 (0.7) 0.8 (0.3) فارماکوکینتیک برمید روکورونیم با استفاده از تجزیه و تحلیل جمعیت روکورونیم بررسی شد مجموعه داده‌های فارماکوکینتیک ادغام شده از 2 کارآزمایی تحت بیهوشی سووفلوران (القایی) و ایزوفلوران/اکسید نیتروژن (نگهداری). همه پارامترهای فارماکوکینتیک به طور خطی با وزن بدن متناسب هستند. در بیماران زیر 18 سال کلیرانس (CL) و حجم توزیع (Vss) با وزن بدن (کیلوگرم) و سن (سال) افزایش می یابد. در نتیجه، نیمه عمر نهایی روکورونیم بروماید با افزایش سن از 1.1 ساعت به 0.7 تا 0.8 ساعت کاهش می یابد. جدول 11 پارامترهای فارماکوکینتیک را در گروه های سنی مختلف در مطالعات با بیهوشی سووفلوران (القایی) و ایزوفلوران/ اکسید نیتروژن (نگهداری) نشان می دهد. جدول 11. میانگین (SD) پارامترهای فارماکوکینتیک روکورونیوم در بیماران اطفال در طی سووفلوران (القاء) و ایزوفلوران/نیتروز اکسید (نگهداری) بیهوشی پارامترهای PK محدوده سنی بیمار تولد تا <28 روز 28 روز تا ≤3 mos 3 2 سال تا 11 ≤ ≤17 سال CL (L/kg/hr) 0.31 (0.07) 0.30 (0.08) 0.33 (0.10) 0.35 (0.09) 0.29 (0.14) حجم توزیع (L/kg) 0.42 (0.3) (0.0) 0.23 (0.03) 0.18 (0.02) 0.18 (0.01) t 1/2 β (ساعت) 1.1 (0.2) 0.9 (0.3) 0.8 (0.2) 0.7 (0.2) 0.8 (0.3)