روفلومیلاست

مادران شیرده: روفلومیلاست نباید توسط زنان شیرده استفاده شود زیرا دفع روفلومیلاست و/یا متابولیت های آن در شیر انسان محتمل است و هیچ مطالعه انسانی که اثرات روفلومیلاست را بر روی نوزادان شیرده بررسی کرده باشد وجود ندارد. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه بالینی تصادفی شده ای در مورد روفلومیلاست در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات سمیت تولیدمثلی حیوانی، روفلومیلاست تجویز شده به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره ارگانوژنز هیچ ناهنجاری ساختاری جنینی ایجاد نکرد. بالاترین دوز روفلومیلاست در این مطالعات تقریباً 30 و 26 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) بود. روفلومیلاست در دوزهای بیشتر یا مساوی تقریباً 10 برابر MRHD باعث از دست دادن پس از کاشت در موش‌ها شد. روفلومیلاست با دوزهای مربوط به تقریباً 16 و 49 برابر MRHD باعث مرده زایی و کاهش زنده ماندن توله سگ در موش شد. نشان داده شده است که روفلومیلاست روی رشد پس از زایمان توله‌ها تأثیر منفی می‌گذارد، زمانی که دام‌ها با این دارو در دوران بارداری و شیردهی در موش‌ها با دوزهای مربوط به 49 برابر MRHD درمان شدند (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی زایمان و زایمان روفلومیلاست نباید در حین زایمان و زایمان استفاده شود. هیچ مطالعه انسانی که اثرات روفلومیلاست را بر زایمان زودرس یا زایمان در ترم بررسی کرده باشد، وجود ندارد. با این حال، مطالعات حیوانی نشان داد که روفلومیلاست روند زایمان و زایمان را در موش مختل می کند. داده‌ها داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی تا 8/1 میلی‌گرم/کیلوگرم روفلومیلاست (تقریباً 30 برابر MRHD بر اساس AUC) به‌صورت خوراکی تجویز شدند. هیچ شواهدی از ناهنجاری های ساختاری یا اثرات بر میزان بقا مشاهده نشد. روفلومیلاست تقریباً 3 برابر MRHD (بر اساس mg/m2 در دوز خوراکی 0.2 mg/kg/day) روی رشد جنینی-جنی تأثیری نداشت. در یک مطالعه باروری و رشد جنین و جنین، موش‌های نر تا 1.8 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز روفلومیلاست به‌مدت 10 هفته و ماده‌ها به‌مدت دو هفته قبل از جفت‌گیری و در طول دوره اندام‌زایی به صورت خوراکی تجویز شدند. روفلومیلاست باعث از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی در دوزهای بیشتر یا مساوی تقریباً 10 برابر MRHD شد (بر اساس mg/m2 در دوزهای خوراکی مادر بیشتر یا مساوی 0.6 mg/kg/day). روفلومیلاست با قرار گرفتن در معرض تقریباً 29 برابر MRHD (بر اساس AUC در دوزهای خوراکی مادر تا 1.8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) ناهنجاری های ساختاری جنین ایجاد نکرد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌ها، در طول دوره اندام‌زایی، روفلومیلاست 0.8 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به صورت خوراکی مصرف شد. روفلومیلاست در مواجهه تقریباً 26 برابر MRHD (بر اساس mg/m2 در دوزهای خوراکی 0.8 mg/kg/day مادر) ناهنجاری‌های ساختاری جنین ایجاد نکرد. در مطالعات رشد قبل و بعد از تولد در موش ها، دام ها با دوز خوراکی تا 12 میلی گرم بر کیلوگرم در روز روفلومیلاست در طول دوره اندام زایی و شیردهی مصرف شد. روفلومیلاست در دوزهای مربوط به تقریباً 16 و 49 برابر MRHD (به ترتیب mg/m2 در دوزهای مادری > 2 mg/kg/day و 6 mg/kg/day) باعث مرده زایی و کاهش زنده ماندن نوزاد شد. روفلومیلاست در دوزهای بیشتر یا مساوی تقریباً 16 برابر MRHD (بر اساس mg/m 2 در دوزهای مادری > 2 mg/kg/day) باعث تأخیر زایمان در موش‌های باردار شد. روفلومیلاست تعداد دفعات پرورش توله سگ را تقریباً 49 برابر MRHD (بر اساس mg/m2 با دوز 6 mg/kg/day مادر) در دوران بارداری و شیردهی کاهش داد. روفلومیلاست همچنین باعث کاهش بقا و رفلکس گرفتن اندام جلویی و تاخیر در جدا شدن پینا در نوزادان موش در حدود 97 برابر MRHD (بر اساس mg/m 2 در دوز مادری 12 mg/kg/day) شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود روفلومیلاست در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. روفلومیلاست و/یا متابولیت های آن در شیر موش های شیرده دفع می شود. دفع روفلومیلاست و/یا متابولیت های آن در شیر انسان محتمل است. روفلومیلاست نباید توسط زنان شیرده استفاده شود. داده‌ها داده‌های حیوانی غلظت روفلومیلاست و/یا متابولیت آن 8 ساعت پس از دوز خوراکی 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم اندازه‌گیری شده به موش‌های شیرده به ترتیب 0.32 و 0.02 میکروگرم بر گرم در شیر و کبد توله‌سگ بود.

8.4 استفاده در کودکان COPD معمولاً در کودکان رخ نمی دهد. ایمنی و اثربخشی روفلومیلاست در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 4438 فرد COPD که در 8 کارآزمایی بالینی کنترل شده تا 12 ماه در معرض روفلومیلاست قرار گرفتند، 2022 سن بالای 65 سال و 471 نفر بالای 75 سال داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. بر اساس داده های موجود برای روفلومیلاست، هیچ تنظیم دوز در بیماران سالمند ضروری نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی روفلومیلاست 250 میکروگرم یک بار در روز به مدت 14 روز در افراد دارای نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​طبقه بندی شده به عنوان Child-Pugh A و B (8 نفر در هر گروه) مورد مطالعه قرار گرفت. AUC روفلومیلاست و روفلومیلاست N-اکسید به ترتیب 51% و 24% در افراد Child-Pugh A و 92% و 41% در افراد Child-Pugh B در مقایسه با افراد سالم با سن، وزن و جنسیت افزایش یافت. Cmax روفلومیلاست و روفلومیلاست N-اکسید به ترتیب در افراد Child-Pugh A به ترتیب 3% و 26% و در افراد Child-Pugh B به ترتیب 26% و 40% در مقایسه با افراد سالم افزایش یافت. روفلومیلاست 500 میکروگرم در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. پزشکان باید خطر و فواید تجویز روفلومیلاست را برای بیمارانی که نارسایی خفیف کبدی دارند (Child-Pugh A) در نظر بگیرند. روفلومیلاست برای استفاده در بیماران با نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید (Child-Pugh B یا C) توصیه نمی شود [به موارد منع مصرف (4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی در دوازده فرد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی که یک دوز واحد 500 میکروگرم روفلومیلاست تجویز کردند، AUC روفلومیلاست و روفلومیلاست N-اکسید به ترتیب 21% و 7% کاهش یافت و Cmax به ترتیب 16% و 12% کاهش یافت. هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر روفلومیلاست و متابولیت فعال آن (روفلومیلاست N-oxide) مهارکننده های انتخابی فسفودی استراز 4 (PDE4) هستند. روفلومیلاست و روفلومیلاست N-اکسید مهار PDE4 (یک آنزیم متابولیزه کننده اصلی 3'، 5'-آدنوزین مونوفسفات حلقوی (AMP حلقوی) در بافت ریه) منجر به تجمع AMP حلقوی درون سلولی می شود. در حالی که مکانیسم(های) خاصی که توسط آن روفلومیلاست اثر درمانی خود را در بیماران COPD اعمال می کند به خوبی تعریف نشده است، تصور می شود که با اثرات افزایش AMP حلقوی داخل سلولی در سلول های ریه مرتبط باشد.

12.2 فارماکودینامیک در بیماران COPD، درمان 4 هفته ای با روفلومیلاست 500 میکروگرم خوراکی یک بار در روز، نوتروفیل های خلط و ائوزینوفیل ها را به ترتیب 31% و 42% کاهش داد. در یک مطالعه فارماکودینامیک روی داوطلبان سالم، روفلومیلاست 500 میکروگرم یک بار در روز تعداد کل سلول‌ها، نوتروفیل‌ها و ائوزینوفیل‌های موجود در مایع لاواژ برونکوآلوئولار را به‌دنبال چالش با لیپوپلی ساکارید ریوی سگمنتال (LPS) به ترتیب 35، 38 و 73 درصد کاهش داد. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است.

12.3 فارماکوکینتیک جذب فراهمی زیستی مطلق روفلومیلاست پس از دوز خوراکی 500 میکروگرم تقریباً 80 درصد است. حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) روفلومیلاست معمولاً تقریباً یک ساعت پس از مصرف (از 0.5 تا 2 ساعت) در حالت ناشتا رخ می دهد در حالی که حداکثر غلظت فلات مانند متابولیت N-اکسید تقریباً در هشت ساعت (از 4 تا 13 ساعت) به دست می آید. غذا هیچ تأثیری بر جذب کل دارو ندارد، اما زمان رسیدن به حداکثر غلظت (Tmax) روفلومیلاست را یک ساعت به تاخیر می اندازد و Cmax را تقریباً 40٪ کاهش می دهد، اما Cmax و Tmax N-اکسید روفلومیلاست بی تاثیر هستند. یک مطالعه آزمایشگاهی نشان داد که roflumilast و roflumilast N-oxide انتقال دهنده P-gp را مهار نکردند. توزیع اتصال به پروتئین پلاسما روفلومیلاست و متابولیت N-اکسید آن به ترتیب تقریباً 99% و 97% است. حجم توزیع برای یک دوز 500 میکروگرم روفلومیلاست حدود 2.9 لیتر بر کیلوگرم است. مطالعات روی موش‌های صحرایی با روفلومیلاست نشاندار شده رادیویی نشان دهنده نفوذ کم در سد خونی مغزی است. متابولیسم روفلومیلاست به طور گسترده از طریق واکنش های فاز I (سیتوکروم P450) و فاز II (کونژوگاسیون) متابولیزه می شود. متابولیت N-oxide تنها متابولیت اصلی مشاهده شده در پلاسمای انسان است. روفلومیلاست و روفلومیلاست N-اکسید اکثریت (5/87 درصد) کل دوز تجویز شده در پلاسما را تشکیل می دهند. در ادرار، روفلومیلاست قابل تشخیص نبود در حالی که روفلومیلاست N-اکسید تنها یک متابولیت ردیابی (کمتر از 1٪) بود. سایر متابولیت های کونژوگه مانند روفلومیلاست N-oxide glucuronide و 4-amino-3,5-dichloropyridine N-oxide در ادرار شناسایی شدند. در حالی که روفلومیلاست در مهار آنزیم PDE4 در شرایط آزمایشگاهی سه برابر قوی‌تر از N-اکسید روفلومیلاست است، AUC پلاسمایی روفلومیلاست N-اکسید به طور متوسط ​​حدود 10 برابر بیشتر از AUC پلاسما روفلومیلاست است. مطالعات آزمایشگاهی و مطالعات بالینی تداخل دارو-دارو نشان می‌دهد که تبدیل زیستی روفلومیلاست به متابولیت N-اکسید آن توسط CYP1A2 و 3A4 انجام می‌شود. بر اساس نتایج آزمایشگاهی بیشتر در میکروزوم‌های کبد انسان، غلظت‌های پلاسمایی روفلومیلاست و N-اکسید روفلومیلاست CYP 1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1، 3A4/5، یا 3A4/5 یا 1 را مهار نمی‌کند. بنابراین، احتمال کمی از برهمکنش های مرتبط با مواد متابولیزه شده توسط این آنزیم های P450 وجود دارد. علاوه بر این، مطالعات آزمایشگاهی هیچ القای CYP 1A2، 2A6، 2C9، 2C19، یا 3A4/5 را نشان ندادند و فقط القای ضعیف CYP2B6 توسط روفلومیلاست را نشان دادند. حذف کلیرانس پلاسما پس از انفوزیون داخل وریدی کوتاه مدت روفلومیلاست به طور متوسط ​​حدود 9.6 لیتر در ساعت است. پس از مصرف خوراکی، نیمه عمر متوسط ​​پلاسمایی موثر روفلومیلاست و متابولیت N-اکسید آن به ترتیب تقریباً 17 و 30 ساعت است. غلظت پلاسمایی روفلومیلاست و متابولیت N-اکسید آن در پلاسما تقریباً پس از 4 روز برای روفلومیلاست و 6 روز برای روفلومیلاست N-اکسید پس از مصرف یک بار در روز حاصل می شود. پس از تجویز داخل وریدی یا خوراکی روفلومیلاست نشاندار شده با رادیواکتیو، حدود 70 درصد از رادیواکتیویته در ادرار بازیابی شد. جمعیت های خاص نارسایی کبدی روفلومیلاست 250 میکروگرم یک بار در روز به مدت 14 روز در افراد با نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​طبقه بندی شده به عنوان Child-Pugh A و B (8 نفر در هر گروه) مورد مطالعه قرار گرفت. AUC روفلومیلاست و روفلومیلاست N-اکسید به ترتیب 51% و 24% در افراد Child-Pugh A و 92% و 41% در افراد Child-Pugh B در مقایسه با افراد سالم با سن، وزن و جنسیت افزایش یافت. Cmax روفلومیلاست و روفلومیلاست N-اکسید به ترتیب 3 و 26 درصد در افراد Child-Pugh A و 26 درصد و 40 درصد در افراد Child-Pugh B نسبت به افراد سالم افزایش یافت. روفلومیلاست 500 میکروگرم در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. پزشکان باید خطر و فواید تجویز روفلومیلاست را برای بیمارانی که نارسایی خفیف کبدی دارند (Child-Pugh A) در نظر بگیرند. روفلومیلاست برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید (Child-Pugh B یا C) توصیه نمی شود [به موارد منع مصرف (4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی در دوازده فرد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی که یک دوز واحد از 500 میکروگرم روفلومیلاست، روفلومیلاست و روفلومیلاست N-oxide AUC به ترتیب 21 و 7 درصد کاهش یافت و Cmax به ترتیب 16 و 12 درصد کاهش یافت. هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی لازم نیست [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. روفلومیلاست 500 میکروگرم یک بار در روز به مدت 15 روز در افراد سالم جوان، میانسال و مسن مورد مطالعه قرار گرفت. قرار گرفتن در معرض در افراد مسن (بیش از 65 سال) 27 درصد در AUC و 16 درصد در C max برای روفلومیلاست و 19 درصد در AUC بیشتر و 13 درصد در C max برای روفلومیلاست-N-اکسید بیشتر از داوطلبان جوان (18 تا 45 سال) بود. هیچ تنظیم دوز برای بیماران مسن لازم نیست [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. جنسیت در یک مطالعه فاز اول که تأثیر سن و جنسیت را بر فارماکوکینتیک روفلومیلاست و N-اکسید روفلومیلاست ارزیابی می‌کند، افزایش 39 و 33 درصدی در AUC روفلومیلاست و N-اکسید روفلومیلاست در افراد زن سالم در مقایسه با افراد سالم مرد مشاهده شد. هیچ تنظیم دوز بر اساس جنسیت لازم نیست. سیگار کشیدن فارماکوکینتیک روفلومیلاست و روفلومیلاست N-اکسید در افراد سیگاری در مقایسه با افراد غیر سیگاری قابل مقایسه بود. هنگامی که روفلومیلاست 500 میکروگرم به صورت تک دوز برای 12 سیگاری و 12 غیر سیگاری تجویز شد، تفاوتی در C max بین افراد سیگاری و غیرسیگاری وجود نداشت. AUC روفلومیلاست در افراد سیگاری 13 درصد کمتر از غیر سیگاری ها بود در حالی که AUC روفلومیلاست N-اکسید در سیگاری ها 17 درصد بیشتر از غیر سیگاری ها بود. نژاد در مقایسه با قفقازی ها، آمریکایی های آفریقایی تبار، اسپانیایی تبارها و ژاپنی ها به ترتیب 16%، 41% و 15% AUC بالاتری را برای روفلومیلاست و 43%، 27% و 16% AUC بالاتر برای روفلومیلاست N-اکسید نشان دادند. در مقایسه با قفقازی‌ها، آمریکایی‌های آفریقایی‌تبار، اسپانیایی‌ها و ژاپنی‌ها به ترتیب 8، 21 و 5 درصد Cmax بالاتر را برای روفلومیلاست و 43، 27 درصد و 17 درصد Cmax بالاتر برای روفلومیلاست N-اکسید نشان دادند. هیچ تنظیم دوز برای مسابقه لازم نیست. تداخلات دارویی مطالعات تداخل دارویی با روفلومیلاست و سایر داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می شوند یا داروهایی که معمولاً به عنوان پروب برای تداخلات فارماکوکینتیک استفاده می شوند انجام شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. هنگامی که 500 میکروگرم روفلومیلاست خوراکی با سالبوتامول استنشاقی، فورموترول، بودزوناید و مونته لوکاست خوراکی، دیگوکسین، تئوفیلین، وارفارین، سیلدنافیل، میدازولام یا آنتی اسیدها تجویز شد، هیچ تداخل دارویی قابل توجهی مشاهده نشد. اثر داروهای همزمان بر مواجهه با روفلومیلاست و روفلومیلاست N-oxide در شکل 1 زیر نشان داده شده است. شکل 1. تأثیر داروهای همزمان بر مواجهه با روفلومیلاست و روفلومیلاست N-اکسید. توجه داشته باشید که خطوط نقطه چین مرزهای پایین و بالاتر (0.8-1.25) فاصله اطمینان 90 درصدی نسبت متوسط ​​هندسی Cmax یا AUC برای روفلومیلاست یا N-اکسید روفلومیلاست برای درمان (روفلومیلاست + داروی همزمان) در مقابل مرجع (روفلومیلاست) را نشان می دهد. رژیم‌های دوز داروهایی که همزمان مصرف می‌شوند عبارت بودند از: میدازولام: 2 میلی گرم po SD. اریترومایسین: 500 میلی گرم po TID; کتوکونازول: 200 میلی گرم در هر روز ریفامپیسین: 600 میلی گرم po QD; فلووکسامین: 50 میلی گرم po QD; دیگوکسین: 250 میکروگرم po SD؛ Maalox: 30 میلی لیتر po SD; سالبوتامول: 0.2 میلی گرم po TID; سایمتیدین: 400 میلی گرم در هر روز فورموترول: 40 میکروگرم در هر روز. بودزوناید: 400 میکروگرم در هر روز. تئوفیلین: 375 میلی گرم در هر روز. وارفارین: 250 میلی گرم po SD؛ انوکساسین: 400 میلی گرم در هر روز. سیلدنافیل: 100 میلی گرم SD; Minulet (داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی): 0.075 mg gestodene/0.03 mg اتینیل استرادیول po QD. Montelukast: 10 mg po QD تداخلات دارویی که مهم در نظر گرفته می شود با جزئیات بیشتر در زیر توضیح داده شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. مهارکننده های CYP3A4 و CYP1A2: اریترومایسین: در یک مطالعه متقاطع برچسب باز بر روی 16 داوطلب سالم، تجویز همزمان اریترومایسین مهارکننده CYP3A4 (500 میلی گرم سه بار در روز به مدت 13 روز) با دوز خوراکی 500 میکروگرم روفلومیلاست منجر به افزایش 40% و 70% در Cmax و AUC به ترتیب کاهش، 4% و AUC برای روفلومیل شد. C max و AUC برای روفلومیلاست N-اکسید، به ترتیب. کتوکونازول: در یک مطالعه متقاطع برچسب باز روی 16 داوطلب سالم، مصرف همزمان یک مهارکننده قوی CYP3A4 کتوکونازول (200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 13 روز) با یک دوز خوراکی 500 میکروگرم روفلومیلاست منجر به افزایش 23% و 99% در Cmax و AUC به ترتیب در Cmax و 3% و AUC 3% برای roflumilast افزایش یافت. C max و AUC برای روفلومیلاست N-اکسید، به ترتیب. فلووکسامین: در یک مطالعه متقاطع برچسب باز در 16 داوطلب سالم، مصرف همزمان فلووکسامین دو مهارکننده CYP 3A4/1A2 (50 میلی گرم روزانه به مدت 14 روز) با دوز خوراکی 500 میکروگرم روفلومیلاست، 12% و 156% افزایش همراه با max و 20% C و C25 را نشان داد. افزایش در روفلومیلاست N-اکسید C max و AUC، به ترتیب. انوکساسین: در یک مطالعه متقاطع برچسب باز روی 16 داوطلب سالم، مصرف همزمان انوکساسین دو مهارکننده CYP 3A4/1A2 (400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 12 روز) با یک دوز خوراکی 500 میکروگرم روفلومیلاست منجر به افزایش Cmax و AUC روفلومیلاست به ترتیب 6% و 52% شد. Roflumilast N-oxide C max 14% کاهش یافت در حالی که roflumilast N-oxide AUC 23% افزایش یافت. سایمتیدین: در یک مطالعه متقاطع برچسب باز روی 16 داوطلب سالم، مصرف همزمان یک مهارکننده دوگانه CYP 3A4/1A2 سایمتیدین (400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز) با دوز واحد 500 میکروگرم روفلومیلاست خوراکی منجر به افزایش 46% و 85% در max و AUC C; و 4 درصد کاهش در Cmax و 27 درصد افزایش در AUC برای روفلومیلاست N-اکسید، به ترتیب. داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی جستودن و اتینیل استرادیول: در یک مطالعه متقاطع برچسب باز بر روی 20 داوطلب بزرگسال سالم، تجویز همزمان یک دوز خوراکی 500 میکروگرم روفلومیلاست با دوزهای مکرر یک ضد بارداری خوراکی ترکیبی ثابت حاوی 0.075 میلی گرم ژستودن و 0.03 میلی گرم اتینیل استرادیول به حالت ثابت باعث افزایش C13 و C18 درصد شد روفلومیلاست N-oxide، به ترتیب. AUCهای روفلومیلاست و N-اکسید روفلومیلاست به ترتیب 51% و 14% افزایش یافتند. القاء کننده آنزیم های CYP: ریفامپیسین: در یک مطالعه با برچسب باز، سه دوره و با توالی ثابت روی 15 داوطلب سالم، تجویز همزمان ریفامپیسین القاء کننده قوی CYP3A4 (600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 11 روز) با دوز خوراکی 500 میکروگرم روفلومیلاست منجر به کاهش Cmax و AUC به ترتیب 7% و 68% Cmax و AUC در روفلومیلاست شد. و افزایش روفلومیلاست N-اکسید C max تا 30٪ و کاهش AUC N-اکسید روفلومیلاست تا 56٪. شکل 1

جذب فراهمی زیستی مطلق روفلومیلاست پس از دوز خوراکی 500 میکروگرم تقریباً 80 درصد است. حداکثر غلظت پلاسمایی (C max) روفلومیلاست معمولاً تقریباً یک ساعت پس از مصرف (از 0.5 تا 2 ساعت) در حالت ناشتا رخ می دهد در حالی که حداکثر غلظت فلات مانند متابولیت N-اکسید تقریباً در هشت ساعت (از 4 تا 13 ساعت) به دست می آید. غذا هیچ تأثیری بر جذب کل دارو ندارد، اما زمان رسیدن به حداکثر غلظت (Tmax) روفلومیلاست را یک ساعت به تاخیر می اندازد و Cmax را تقریباً 40٪ کاهش می دهد، اما Cmax و Tmax N-اکسید روفلومیلاست بی تاثیر هستند. یک مطالعه آزمایشگاهی نشان داد که roflumilast و roflumilast N-oxide انتقال دهنده P-gp را مهار نکردند. توزیع اتصال به پروتئین پلاسما روفلومیلاست و متابولیت N-اکسید آن به ترتیب تقریباً 99% و 97% است. حجم توزیع برای یک دوز 500 میکروگرم روفلومیلاست حدود 2.9 لیتر بر کیلوگرم است. مطالعات روی موش‌های صحرایی با روفلومیلاست نشاندار شده رادیویی نشان دهنده نفوذ کم در سد خونی مغزی است. متابولیسم روفلومیلاست به طور گسترده از طریق واکنش های فاز I (سیتوکروم P450) و فاز II (کونژوگاسیون) متابولیزه می شود. متابولیت N-oxide تنها متابولیت اصلی مشاهده شده در پلاسمای انسان است. روفلومیلاست و روفلومیلاست N-اکسید اکثریت (5/87 درصد) کل دوز تجویز شده در پلاسما را تشکیل می دهند. در ادرار، روفلومیلاست قابل تشخیص نبود در حالی که روفلومیلاست N-اکسید تنها یک متابولیت ردیابی (کمتر از 1٪) بود. سایر متابولیت های کونژوگه مانند روفلومیلاست N-oxide glucuronide و 4-amino-3,5-dichloropyridine N-oxide در ادرار شناسایی شدند. در حالی که روفلومیلاست در مهار آنزیم PDE4 در شرایط آزمایشگاهی سه برابر قوی‌تر از N-اکسید روفلومیلاست است، AUC پلاسمایی روفلومیلاست N-اکسید به طور متوسط ​​حدود 10 برابر بیشتر از AUC پلاسما روفلومیلاست است. مطالعات آزمایشگاهی و مطالعات بالینی تداخل دارو-دارو نشان می‌دهد که تبدیل زیستی روفلومیلاست به متابولیت N-اکسید آن توسط CYP1A2 و 3A4 انجام می‌شود. بر اساس نتایج آزمایشگاهی بیشتر در میکروزوم‌های کبد انسان، غلظت‌های پلاسمایی روفلومیلاست و N-اکسید روفلومیلاست CYP 1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1، 3A4/5، یا 3A4/5 یا 1 را مهار نمی‌کند. بنابراین، احتمال کمی از برهمکنش های مرتبط با مواد متابولیزه شده توسط این آنزیم های P450 وجود دارد. علاوه بر این، مطالعات آزمایشگاهی هیچ القای CYP 1A2، 2A6، 2C9، 2C19، یا 3A4/5 را نشان ندادند و فقط القای ضعیف CYP2B6 توسط روفلومیلاست را نشان دادند. حذف کلیرانس پلاسما پس از انفوزیون داخل وریدی کوتاه مدت روفلومیلاست به طور متوسط ​​حدود 9.6 لیتر در ساعت است. پس از مصرف خوراکی، نیمه عمر متوسط ​​پلاسمایی موثر روفلومیلاست و متابولیت N-اکسید آن به ترتیب تقریباً 17 و 30 ساعت است. غلظت پلاسمایی روفلومیلاست و متابولیت N-اکسید آن در پلاسما تقریباً پس از 4 روز برای روفلومیلاست و 6 روز برای روفلومیلاست N-اکسید پس از مصرف یک بار در روز حاصل می شود. پس از تجویز داخل وریدی یا خوراکی روفلومیلاست نشاندار شده با رادیواکتیو، حدود 70 درصد از رادیواکتیویته در ادرار بازیابی شد. جمعیت های خاص نارسایی کبدی روفلومیلاست 250 میکروگرم یک بار در روز به مدت 14 روز در افراد با نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​طبقه بندی شده به عنوان Child-Pugh A و B (8 نفر در هر گروه) مورد مطالعه قرار گرفت. AUC روفلومیلاست و روفلومیلاست N-اکسید به ترتیب 51% و 24% در افراد Child-Pugh A و 92% و 41% در افراد Child-Pugh B در مقایسه با افراد سالم با سن، وزن و جنسیت افزایش یافت. Cmax روفلومیلاست و روفلومیلاست N-اکسید به ترتیب 3 و 26 درصد در افراد Child-Pugh A و 26 درصد و 40 درصد در افراد Child-Pugh B نسبت به افراد سالم افزایش یافت. روفلومیلاست 500 میکروگرم در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. پزشکان باید خطر و فواید تجویز روفلومیلاست را برای بیمارانی که نارسایی خفیف کبدی دارند (Child-Pugh A) در نظر بگیرند. روفلومیلاست برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید (Child-Pugh B یا C) توصیه نمی شود [به موارد منع مصرف (4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی در دوازده فرد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی که یک دوز واحد از 500 میکروگرم روفلومیلاست، روفلومیلاست و روفلومیلاست N-oxide AUC به ترتیب 21 و 7 درصد کاهش یافت و Cmax به ترتیب 16 و 12 درصد کاهش یافت. هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی لازم نیست [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. روفلومیلاست 500 میکروگرم یک بار در روز به مدت 15 روز در افراد سالم جوان، میانسال و مسن مورد مطالعه قرار گرفت. قرار گرفتن در معرض در افراد مسن (بیش از 65 سال) 27 درصد در AUC و 16 درصد در C max برای روفلومیلاست و 19 درصد در AUC بیشتر و 13 درصد در C max برای روفلومیلاست-N-اکسید بیشتر از داوطلبان جوان (18 تا 45 سال) بود. هیچ تنظیم دوز برای بیماران مسن لازم نیست [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. جنسیت در یک مطالعه فاز اول که تأثیر سن و جنسیت را بر فارماکوکینتیک روفلومیلاست و N-اکسید روفلومیلاست ارزیابی می‌کند، افزایش 39 و 33 درصدی در AUC روفلومیلاست و N-اکسید روفلومیلاست در افراد زن سالم در مقایسه با افراد سالم مرد مشاهده شد. هیچ تنظیم دوز بر اساس جنسیت لازم نیست. سیگار کشیدن فارماکوکینتیک روفلومیلاست و روفلومیلاست N-اکسید در افراد سیگاری در مقایسه با افراد غیر سیگاری قابل مقایسه بود. هنگامی که روفلومیلاست 500 میکروگرم به صورت تک دوز برای 12 سیگاری و 12 غیر سیگاری تجویز شد، تفاوتی در C max بین افراد سیگاری و غیرسیگاری وجود نداشت. AUC روفلومیلاست در افراد سیگاری 13 درصد کمتر از غیر سیگاری ها بود در حالی که AUC روفلومیلاست N-اکسید در سیگاری ها 17 درصد بیشتر از غیر سیگاری ها بود. نژاد در مقایسه با قفقازی ها، آمریکایی های آفریقایی تبار، اسپانیایی تبارها و ژاپنی ها به ترتیب 16%، 41% و 15% AUC بالاتری را برای روفلومیلاست و 43%، 27% و 16% AUC بالاتر برای روفلومیلاست N-اکسید نشان دادند. در مقایسه با قفقازی‌ها، آمریکایی‌های آفریقایی‌تبار، اسپانیایی‌ها و ژاپنی‌ها به ترتیب 8، 21 و 5 درصد Cmax بالاتر را برای روفلومیلاست و 43، 27 درصد و 17 درصد Cmax بالاتر برای روفلومیلاست N-اکسید نشان دادند. هیچ تنظیم دوز برای مسابقه لازم نیست. تداخلات دارویی مطالعات تداخل دارویی با روفلومیلاست و سایر داروهایی که احتمالاً همزمان تجویز می شوند یا داروهایی که معمولاً به عنوان پروب برای تداخلات فارماکوکینتیک استفاده می شوند انجام شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. هنگامی که 500 میکروگرم روفلومیلاست خوراکی با سالبوتامول استنشاقی، فورموترول، بودزوناید و مونته لوکاست خوراکی، دیگوکسین، تئوفیلین، وارفارین، سیلدنافیل، میدازولام یا آنتی اسیدها تجویز شد، هیچ تداخل دارویی قابل توجهی مشاهده نشد. اثر داروهای همزمان بر مواجهه با روفلومیلاست و روفلومیلاست N-oxide در شکل 1 زیر نشان داده شده است. شکل 1. تأثیر داروهای همزمان بر مواجهه با روفلومیلاست و روفلومیلاست N-اکسید. توجه داشته باشید که خطوط نقطه چین مرزهای پایین و بالاتر (0.8-1.25) فاصله اطمینان 90 درصدی نسبت متوسط ​​هندسی Cmax یا AUC برای روفلومیلاست یا N-اکسید روفلومیلاست برای درمان (روفلومیلاست + داروی همزمان) در مقابل مرجع (روفلومیلاست) را نشان می دهد. رژیم‌های دوز داروهایی که همزمان مصرف می‌شوند عبارت بودند از: میدازولام: 2 میلی گرم po SD. اریترومایسین: 500 میلی گرم po TID; کتوکونازول: 200 میلی گرم در هر روز ریفامپیسین: 600 میلی گرم po QD; فلووکسامین: 50 میلی گرم po QD; دیگوکسین: 250 میکروگرم po SD؛ Maalox: 30 میلی لیتر po SD; سالبوتامول: 0.2 میلی گرم po TID; سایمتیدین: 400 میلی گرم در هر روز فورموترول: 40 میکروگرم در هر روز. بودزوناید: 400 میکروگرم در هر روز. تئوفیلین: 375 میلی گرم در هر روز. وارفارین: 250 میلی گرم po SD؛ انوکساسین: 400 میلی گرم در هر روز. سیلدنافیل: 100 میلی گرم SD; Minulet (داروهای ضد بارداری خوراکی ترکیبی): 0.075 mg gestodene/0.03 mg اتینیل استرادیول po QD. Montelukast: 10 mg po QD تداخلات دارویی که مهم در نظر گرفته می شود با جزئیات بیشتر در زیر توضیح داده شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. مهارکننده های CYP3A4 و CYP1A2: اریترومایسین: در یک مطالعه متقاطع برچسب باز بر روی 16 داوطلب سالم، تجویز همزمان اریترومایسین مهارکننده CYP3A4 (500 میلی گرم سه بار در روز به مدت 13 روز) با دوز خوراکی 500 میکروگرم روفلومیلاست منجر به افزایش 40% و 70% در Cmax و AUC به ترتیب کاهش، 4% و AUC برای روفلومیل شد. C max و AUC برای روفلومیلاست N-اکسید، به ترتیب. کتوکونازول: در یک مطالعه متقاطع برچسب باز روی 16 داوطلب سالم، مصرف همزمان یک مهارکننده قوی CYP3A4 کتوکونازول (200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 13 روز) با یک دوز خوراکی 500 میکروگرم روفلومیلاست منجر به افزایش 23% و 99% در Cmax و AUC به ترتیب در Cmax و 3% و AUC 3% برای roflumilast افزایش یافت. C max و AUC برای روفلومیلاست N-اکسید، به ترتیب. فلووکسامین: در یک مطالعه متقاطع برچسب باز در 16 داوطلب سالم، مصرف همزمان فلووکسامین دو مهارکننده CYP 3A4/1A2 (50 میلی گرم روزانه به مدت 14 روز) با دوز خوراکی 500 میکروگرم روفلومیلاست، 12% و 156% افزایش همراه با max و 20% C و C25 را نشان داد. افزایش در روفلومیلاست N-اکسید C max و AUC، به ترتیب. انوکساسین: در یک مطالعه متقاطع برچسب باز روی 16 داوطلب سالم، مصرف همزمان انوکساسین دو مهارکننده CYP 3A4/1A2 (400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 12 روز) با یک دوز خوراکی 500 میکروگرم روفلومیلاست منجر به افزایش Cmax و AUC روفلومیلاست به ترتیب 6% و 52% شد. Roflumilast N-oxide C max 14% کاهش یافت در حالی که roflumilast N-oxide AUC 23% افزایش یافت. سایمتیدین: در یک مطالعه متقاطع برچسب باز روی 16 داوطلب سالم، مصرف همزمان یک مهارکننده دوگانه CYP 3A4/1A2 سایمتیدین (400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز) با دوز واحد 500 میکروگرم روفلومیلاست خوراکی منجر به افزایش 46% و 85% در max و AUC C; و 4 درصد کاهش در Cmax و 27 درصد افزایش در AUC برای روفلومیلاست N-اکسید، به ترتیب. داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی جستودن و اتینیل استرادیول: در یک مطالعه متقاطع برچسب باز بر روی 20 داوطلب بزرگسال سالم، تجویز همزمان یک دوز خوراکی 500 میکروگرم روفلومیلاست با دوزهای مکرر یک ضد بارداری خوراکی ترکیبی ثابت حاوی 0.075 میلی گرم ژستودن و 0.03 میلی گرم اتینیل استرادیول به حالت ثابت باعث افزایش C13 و C18 درصد شد روفلومیلاست N-oxide، به ترتیب. AUCهای روفلومیلاست و N-اکسید روفلومیلاست به ترتیب 51% و 14% افزایش یافتند. القاء کننده آنزیم های CYP: ریفامپیسین: در یک مطالعه با برچسب باز، سه دوره و با توالی ثابت روی 15 داوطلب سالم، تجویز همزمان ریفامپیسین القاء کننده قوی CYP3A4 (600 میلی گرم یک بار در روز به مدت 11 روز) با دوز خوراکی 500 میکروگرم روفلومیلاست منجر به کاهش Cmax و AUC به ترتیب 7% و 68% Cmax و AUC در روفلومیلاست شد. و افزایش روفلومیلاست N-اکسید C max تا 30٪ و کاهش AUC N-اکسید روفلومیلاست تا 56٪. شکل 1