روفلومیلاست

شایع ترین عوارض جانبی (گزارش شده در ≥1٪ از افراد) عبارتند از: پسوریازیس پلاکی: اسهال، سردرد، بی خوابی، تهوع، درد محل مصرف، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و عفونت دستگاه ادراری. (6.1) درماتیت آتوپیک: سردرد، حالت تهوع، درد محل مصرف، اسهال، استفراغ، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، رینیت و ورم ملتحمه. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Arcutis Biotherapeutics, Inc. به شماره 1-844-692-6729 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. پسوریازیس پلاکی بزرگسالان و کودکان 6 سال و بالاتر در دو کارآزمایی چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با وسیله نقلیه (DERMIS-1 و DERMIS-2)، 881 فرد بزرگسال و کودک 6 سال یا بالاتر مبتلا به پسوریازیس پلاکی با کرم ZORYVE یک بار در روز درمان شدند. مطالعات بالینی (14.1) ] . نسبت افرادی که درمان را به دلیل واکنش نامطلوب قطع کردند برای افراد تحت درمان با کرم ZORYVE 1.0٪، 0.3٪ و برای افراد تحت درمان با کرم وسیله نقلیه 1.3٪ بود. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به قطع کرم ZORYVE شد، 0.3٪، کهیر محل استفاده (0.3٪) بود. جدول 1 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 1٪ از افراد تحت درمان با کرم ZORYVE، 0.3٪، رخ داده است و میزان آن از میزان کرم خودرو بیشتر است. جدول 1: عوارض جانبی گزارش شده در ≥1% از افراد بزرگسال و اطفال 6 سال و بالاتر مبتلا به پسوریازیس پلاکی تحت درمان با کرم ZORYVE، 0.3% (و بیشتر از کرم خودرو) به مدت 8 هفته در کارآزمایی DERMIS-1 و DERMIS-2، عوارض جانبی 5.ORY73N. n (%) کرم خودرو (N=305) n (%) اسهال 18 (3.1) 0 (0.0) سردرد 14 (2.4) 3 (1.0) بی خوابی 8 (1.4) 2 (0.7) تهوع 7 (1.2) 1 (0.3) درد محل استفاده 6 (1.0) 1 (0.3) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 6 (1.0) 1 (0.3) عفونت مجاری ادراری 6 (1.0) 2 (0.7) در 644 فرد 6 سال و بالاتر با کرم پلاکی با پسوریازیس 6.4% ادامه یافت. هفته‌ها در کارآزمایی‌های با برچسب باز، پروفایل واکنش نامطلوب با آنچه در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با وسیله نقلیه مشاهده شد، مطابقت داشت. کودکان 2 تا 5 ساله ایمنی کرم ZORYVE، 0.3٪، یک بار در روز در یک کارآزمایی با برچسب باز برای حداکثر 24 هفته ارزیابی شد. مشخصات واکنش نامطلوب در کودکان 2 سال تا 5 سال مبتلا به پسوریازیس پلاکی با آنچه در افراد بزرگسال و کودکان 6 سال و بالاتر مشاهده شد مطابقت داشت. درماتیت آتوپیک بزرگسالان و کودکان 6 سال و بالاتر در دو کارآزمایی چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با وسیله نقلیه (INTEGUMENT-1 و INTEGUMENT-2)، 1336 فرد بزرگسال و کودک 6 سال یا بالاتر با کرم خفیف تا متوسط، روزانه یک بار با کرم درماتیت آتوپیک ZVEORY درمان شدند. به مدت 4 هفته [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. نسبت افرادی که درمان را به دلیل واکنش نامطلوب قطع کردند برای افراد تحت درمان با کرم ZORYVE 1.6٪، 0.15٪ و برای افراد تحت درمان با کرم وسیله نقلیه 1.1٪ بود. جدول 2 واکنش های نامطلوبی را نشان می دهد که در حداقل 1٪ از افراد تحت درمان با کرم ZORYVE، 0.15٪، رخ داده است و میزان آن از میزان کرم خودرو بیشتر است. جدول 2: عوارض جانبی گزارش شده در ≥1% از افراد بزرگسال و اطفال 6 سال و بالاتر مبتلا به درماتیت آتوپیک تحت درمان با کرم ZORYVE، 0.15% (و بیشتر از کرم خودرو) به مدت 4 هفته در آزمایشات INTEGUMENT-1 و INTEGUMENT% ZORYVE. (N=885) n (%) کرم خودرو (N=451) n (%) سردرد 26 (2.9) 4 (0.9) تهوع 17 (1.9) 2 (0.4) درد محل استفاده 13 (1.5) 3 (0.7) اسهال 13 (1.5) 2 (0.4) استفراغ 13 (1.5) 2 (0.4) واکنش نامطلوب بی خوابی در کمتر از 1٪ از افراد تحت درمان با کرم ZORYVE گزارش شده است، 0.15٪. افراد اطفال 2 تا 5 ساله در یک کارآزمایی چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با وسیله نقلیه (INTEGUMENT-PED)، 652 کودک 2 تا 5 ساله مبتلا به درماتیت آتوپیک خفیف تا متوسط با ZORYVE، 0.05% یک بار در روز به مدت 4 هفته، یا کرم وسیله نقلیه تحت درمان قرار گرفتند. ] . جدول 3 واکنش های نامطلوبی را نشان می دهد که در حداقل 1٪ از افراد تحت درمان با کرم ZORYVE، 0.05٪، رخ داده است و میزان آن از میزان کرم خودرو بیشتر است. جدول 3: عوارض جانبی گزارش شده در ≥1٪ از کودکان 2 تا 5 ساله مبتلا به درماتیت آتوپیک تحت درمان با کرم ZORYVE، 0.05٪ (و بیشتر از خودرو) به مدت 4 هفته در آزمایش INTEGUMENT-PED واکنش نامطلوب INTEGUMENT-PED (کرم ZORYVE 305% N%) (4.305% N%). (N=215) n (%) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 18 (4.1) 3 (1.4) اسهال 11 (2.5) 1 (0.5) استفراغ 9 (2.1) 0 رینیت 7 (1.6) 0 ورم ملتحمه 6 (1.4) 0 سردرد 5 (1.1) 0 بزرگسالان و کودکان 2 سال به بالا ایمنی طولانی مدت کرم ZORYVE، 0.15٪ و کرم ZORYVE، 0.05٪ در یک کارآزمایی با برچسب باز اکستنشن با سن 1219 سال آتوپیک با سن متوسط تر مورد ارزیابی قرار گرفت. درماتیت که یکی از کارآزمایی های 4 هفته ای کنترل شده با وسیله نقلیه را تکمیل کرده بود. نمایه ایمنی مشاهده شده در کارآزمایی با برچسب باز به طور کلی با مشخصات ایمنی مشاهده شده در هفته 4 مطابقت داشت.

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد استفاده از کرم ZORYVE در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو در خصوص نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، روفلومیلاست که به صورت خوراکی به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، به ترتیب تا 36 و 31 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) هیچ ناهنجاری ساختاری جنینی ایجاد نکرد. روفلومیلاست باعث از دست دادن پس از کاشت در موش‌ها در دوزهای خوراکی بیشتر یا مساوی 12 برابر MRHD شد. روفلومیلاست در دوزهای خوراکی 19 و 59 برابر MRHD باعث مرده زایی و زنده ماندن توله سگ در موش ها شد. نشان داده شده است که روفلومیلاست روی رشد نوزادان پس از زایمان تأثیر نامطلوبی دارد، زمانی که دام ها با دوز خوراکی 59 برابر MRHD در دوران بارداری و شیردهی در موش ها درمان شدند (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی زایمان یا زایمان از استفاده از کرم ZORYVE در طول زایمان و زایمان خودداری کنید. هیچ مطالعه انسانی که اثرات کرم ZORYVE بر زایمان زودرس یا زایمان در ترم را بررسی کرده باشد، وجود ندارد. با این حال، مطالعات حیوانی نشان داد که روفلومیلاست خوراکی روند زایمان و زایمان را در موش مختل می کند. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی تا 1.8 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز روفلومیلاست (36 برابر MRHD بر اساس میلی‌گرم بر مترمربع) به‌صورت خوراکی تجویز شدند. هیچ شواهدی از ناهنجاری های ساختاری یا اثرات بر میزان بقا مشاهده نشد. روفلومیلاست با دوز خوراکی 0.2 mg/kg/day (4 برابر MRHD بر اساس mg/m2) روی رشد جنین و جنین تأثیری نداشت. در یک مطالعه باروری و رشد جنین و جنین، موش‌های نر تا 8/1 میلی‌گرم/کیلوگرم روفلومیلاست به‌مدت 10 هفته و ماده‌ها به‌مدت 2 هفته قبل از جفت شدن و در طول دوره اندام‌زایی به‌صورت خوراکی مصرف شدند. روفلومیلاست باعث از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی در دوزهای خوراکی مادر بیشتر یا مساوی 0.6 mg/kg/day (12 برابر MRHD بر اساس mg/m2) شد. روفلومیلاست در دوزهای خوراکی مادر تا 1.8 mg/kg/day (35 برابر MRHD بر اساس mg/m2) ناهنجاری‌های ساختاری جنین ایجاد نکرد. در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در خرگوش‌ها، در طول دوره اندام‌زایی، روفلومیلاست 0.8 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به صورت خوراکی مصرف شد. روفلومیلاست در دوزهای خوراکی 0.8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (31 برابر MRHD بر اساس mg/m2) ناهنجاری های ساختاری جنین ایجاد نکرد. در مطالعات رشد قبل و بعد از تولد در موش ها، دام ها با دوز خوراکی تا 12 میلی گرم بر کیلوگرم در روز روفلومیلاست در طول دوره اندام زایی و شیردهی تجویز شدند. روفلومیلاست به ترتیب در دوزهای خوراکی بیش از 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و 6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 19 و 59 برابر MRHD بر اساس میلی گرم بر متر مربع) باعث مرده زایی و زنده ماندن نوزاد شد. روفلومیلاست در موش‌های باردار با دوزهای خوراکی بیش از 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (19 برابر MRHD بر اساس میلی‌گرم بر مترمربع) باعث تأخیر زایمان شد. روفلومیلاست فرکانس پرورش توله سگ را با دوز خوراکی 6 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در دوران بارداری و شیردهی کاهش داد (59 برابر MRHD بر اساس mg/m2). روفلومیلاست همچنین باعث کاهش بقا و رفلکس گرفتن اندام جلویی و تاخیر در جدا شدن پینا در نوزادان موش با دوز خوراکی 12 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (116 برابر MRHD بر اساس mg/m2) شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود روفلومیلاست یا متابولیت آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. روفلومیلاست و/یا متابولیت های آن در شیر موش های شیرده دفع می شود (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به کرم ZORYVE و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرده از کرم ZORYVE یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی برای به حداقل رساندن تماس احتمالی با شیر مادر از طریق شیر مادر، از کرم ZORYVE در کوچکترین ناحیه پوست و در کوتاه ترین مدت ممکن هنگام شیردهی استفاده کنید. برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض مستقیم نوزاد، به زنان شیرده توصیه کنید که کرم ZORYVE را مستقیماً روی نوک پستان یا آرئول نمالند. اگر روی قفسه سینه بیمار اعمال شود، از تماس مستقیم با پوست نوزاد خودداری کنید. داده‌های حیوانی غلظت روفلومیلاست و/یا متابولیت‌های آن که 8 ساعت پس از دوز خوراکی 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم به موش‌های شیرده اندازه‌گیری شد، به ترتیب 0.32 و 0.02 میکروگرم بر گرم در شیر و کبد نوزاد بود. غلظت روفلومیلاست در شیر حیوان لزوماً غلظت دارو در شیر انسان را پیش بینی نمی کند.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری در یک مطالعه اسپرماتوژنز انسانی، روفلومیلاست خوراکی 500 میکروگرم هیچ تأثیری بر پارامترهای مایع منی یا هورمون های تولید مثلی در طول دوره درمان 3 ماهه و دوره 3 ماهه بعد از درمان نداشت.

8.4 استفاده در کودکان پسوریازیس پلاکی ایمنی و اثربخشی کرم ZORYVE، 0.3 درصد، برای درمان موضعی پسوریازیس پلاکی، از جمله نواحی بین‌تریژینوس، در کودکان 2 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از کرم ZORYVE، 0.3٪، برای این نشانه توسط داده های زیر پشتیبانی می شود: دو کارآزمایی ایمنی و کارایی 8 هفته‌ای کنترل شده با وسیله نقلیه در بزرگسالان و 18 فرد 6 تا 17 ساله، که 11 نفر از آنها کرم ZORYVE، 0.3% دریافت کردند. یک کارآزمایی با برچسب باز و ایمنی در 21 کودک 2 تا 5 ساله با درگیری 25% BSA که کرم ZORYVE را 0.3% تا 24 هفته استفاده کردند. با اطلاعات ایمنی و فارماکوکینتیک اضافی (PK) از: کارآزمایی‌های برچسب باز 2 و 24 هفته‌ای که شامل 25 فرد 12 تا 17 ساله تحت درمان با کرم ZORYVE، 0.3% بود. دو مطالعه 4 هفته ای، برچسب باز، ایمنی و PK که شامل 20 کودک 6 تا 11 ساله و 10 کودک 2 تا 5 ساله بود که با کرم ZORYVE درمان شده بودند، 0.3% [به واکنش های جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (14.1، مطالعات بالینی) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی کرم ZORYVE، 0.3٪، در کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است. کرم درماتیت آتوپیک ZORYVE، 0.15% ایمنی و اثربخشی کرم ZORYVE، 0.15% برای درمان موضعی درماتیت آتوپیک خفیف تا متوسط ​​در کودکان 6 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از کرم ZORYVE، 0.15٪، در این گروه سنی توسط داده های دو کارآزمایی ایمنی و اثربخشی 4 هفته ای، کنترل شده با وسیله نقلیه که شامل 615 فرد 6 تا 17 ساله بود، پشتیبانی می شود، از این تعداد 406 نفر کرم ZORYVE، 0.15٪، [نگاه کنید به Clinical Pharmacology](14). استفاده از کرم ZORYVE، 0.15٪، در بیماران کودکان 6 سال و بالاتر نیز توسط داده های 481 کودک تحت درمان با کرم ZORYVE، 0.15٪، در کارآزمایی های برچسب باز، که 104 نفر به مدت 52 هفته تحت درمان قرار گرفتند، پشتیبانی می شود. در یک کارآزمایی PK با برچسب باز روی 36 کودک 2 تا 16 ساله، پس از تجویز موضعی کرم روفلومیلاست، 0.15٪، یک بار در روز به مدت 2 هفته، میانگین قرار گرفتن در معرض سیستمیک روفلومیلاست و روفلومیلاست N-اکسید در افراد 2 تا 5 ساله تقریباً 3.2 برابر، 2 برابر و 5 برابر بیشتر بود. 16 ساله و تقریباً 2 برابر و 2.3 برابر به ترتیب در مقایسه با افراد 6 تا 11 ساله بالاتر بود. ایمنی و اثربخشی کرم ZORYVE 0.15 درصد در کودکان زیر 6 سال ثابت نشده است. کرم ZORYVE 0.05% ایمنی و اثربخشی کرم ZORYVE 0.05% برای درمان موضعی درماتیت آتوپیک خفیف تا متوسط ​​در کودکان 2 تا 5 ساله ثابت شده است. استفاده از کرم ZORYVE، 0.05٪، در این گروه سنی توسط داده های یک کارآزمایی ایمنی و اثربخشی 4 هفته ای، کنترل شده با وسیله نقلیه که شامل 652 فرد 2 تا 5 ساله بود، پشتیبانی می شود که از این تعداد 437 نفر کرم ZORYVE، 0.05٪، [به Clinical Pharmacology] مراجعه کنید (14.3) (14،3). استفاده از کرم ZORYVE، 0.05٪، در بیماران کودکان 2 تا 5 ساله نیز توسط داده های 572 کودک تحت درمان با کرم ZORYVE، 0.05٪، در کارآزمایی های برچسب باز، که 353 نفر از آنها به مدت 52 هفته تحت درمان قرار گرفتند، پشتیبانی می شود. ایمنی و اثربخشی کرم ZORYVE، 0.05 درصد، در کودکان زیر 2 سال و سن بالاتر از 6 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی 184 بیمار 65 ساله و بالاتر در مطالعات بالینی برای پسوریازیس پلاکی و درماتیت آتوپیک وجود داشتند [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2) مراجعه کنید]. پسوریازیس پلاکی از 576 بیمار تحت درمان با کرم ZORYVE، 0.3٪، در 2 مطالعه بالینی کنترل شده برای پسوریازیس پلاکی، 56 (9.7٪) 65 تا 74 سال سن داشتند و 21 (3.7٪) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران سالمند و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. درماتیت آتوپیک از 885 بیمار تحت درمان با کرم ZORYVE، 0.15٪، در 2 مطالعه بالینی کنترل شده برای درماتیت آتوپیک، 36 (4.1٪) در سن 65 تا 74 سال و 8 (0.9٪) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران سالمند و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کبدی روفلومیلاست خوراکی 250 میکروگرم یک بار در روز به مدت 14 روز در افراد مبتلا به نارسایی کبدی مورد مطالعه قرار گرفت. قرار گرفتن در معرض سیستمیک روفلومیلاست و روفلومیلاست N-اکسید در افراد مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) افزایش یافت. کرم ZORYVE در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید (Child-Pugh B یا C) منع مصرف دارد. در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) نیازی به تنظیم دوز نیست [به موارد منع مصرف (4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر روفلومیلاست و متابولیت فعال آن (روفلومیلاست N-oxide) مهارکننده های PDE4 هستند. روفلومیلاست و روفلومیلاست N-oxide مهار PDE4 (یک آنزیم متابولیزه کننده 3'،5'-آدنوزین مونوفسفات حلقوی اصلی) منجر به تجمع AMP حلقوی درون سلولی می شود. مکانیسم(های) خاصی که توسط آن روفلومیلاست اثر درمانی خود را اعمال می کند به خوبی تعریف نشده است.

12.2 فارماکودینامیک فارماکودینامیک کرم ZORYVE در درمان پسوریازیس پلاکی و درماتیت آتوپیک ناشناخته است.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از استفاده از کرم ZORYVE، غلظت پلاسما در مقایسه با زمان نسبتاً صاف بود، معمولاً با نسبت پیک به پایین کمتر از 2. پسوریازیس پلاکی PK کرم ZORYVE، 0.3 درصد، در 18 فرد بزرگسال و 6 کودک 13 تا 16 ساله مبتلا به پسوریازیس پلاکی و درگیری متوسط ​​± SD سطح بدن (BSA) 80/6 ± 8/26 درصد و به ترتیب در بزرگسالان 8/13 درصد، به ترتیب در بزرگسالان و 5 بزرگسالان 8/13 درصد ارزیابی شد. در این مطالعه، افراد به طور متوسط ​​3 تا 6.5 گرم از کرم ZORYVE، 0.3٪، یک بار در روز به مدت 15 روز استفاده کردند. غلظت پلاسمایی روفلومیلاست و N-اکسید روفلومیلاست (به متابولیسم مراجعه کنید) در همه افراد به جز دو نفر در روز 15 قابل اندازه گیری بود. در بزرگسالان، میانگین ± SD قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC 0-24) 72.7 ± 53.1 و 628 ± 628 NmL ∈ 648 N oxide بود. متابولیت به ترتیب در افراد اطفال (13 تا 16 سال)، میانگین ± SD AUC 0-24 برای روفلومیلاست و متابولیت N-اکسید به ترتیب 24.0 ± 25.1 و 179 ± 140 ساعت در میلی لیتر بود. PK کرم ZORYVE، 0.3٪، در 10 کودک (6 تا 11 سال) با حداقل پسوریازیس پلاکی خفیف و میانگین ± SD درگیری BSA 6.56 ± 10.9٪ ارزیابی شد. میانگین 14 روزه ± SD برون یابی AUC 0-24 برای روفلومیلاست و متابولیت N-اکسید به ترتیب 87.3 ± 75.6 و 986 ± 693 ساعت در میلی لیتر بود. در مطالعه دیگری، PK کرم ZORYVE، 0.3٪، در 9 کودک (2 تا 5 سال) با حداقل پسوریازیس پلاکی خفیف و میانگین ± SD درگیری BSA 9.44 ± 5.57٪ ارزیابی شد. میانگین 14 روزه ± SD برون یابی AUC 0-24 برای روفلومیلاست و متابولیت N-اکسید به ترتیب 29.9 ± 51.6 و 372 ± 539 ساعت در میلی لیتر بود. درماتیت آتوپیک PK کرم ZORYVE، 0.15 درصد، در 12 کودک 12 تا 16 ساله و 13 کودک 6 تا 11 ساله مبتلا به درماتیت آتوپیک و میانگین ± SD درگیری BSA به ترتیب 5/14 ± 7/33 درصد، 5/14 ± 7 درصد و 410 درصد ارزیابی شد. به طور متوسط، افراد 8.2 تا 10.5 گرم از کرم ZORYVE، 0.15٪، یک بار در روز استفاده کردند. در کودکان 12 تا 16 ساله، میانگین مواجهه سیستمیک ± SD روز 14 (AUC 0-24) برای روفلومیلاست و متابولیت N-اکسید به ترتیب 53.0 ± 62.9 و h∙ng/mL 310 ± 336 بود. در کودکان 6 تا 11 ساله، میانگین AUC 0-24 ± SD روز 14 برای روفلومیلاست و متابولیت N-اکسید به ترتیب 96.5 ± 102 و 710 ± 743 ساعت در میلی لیتر بود. PK کرم ZORYVE، 0.05 درصد، در 9 کودک 2 تا 5 ساله مبتلا به درماتیت آتوپیک و میانگین ± SD درگیری BSA 6.21 ± 42.4 درصد ارزیابی شد. به طور متوسط، افراد 5.2 گرم از کرم ZORYVE، 0.05٪، یک بار در روز استفاده کردند. در کودکان 2 تا 5 ساله، میانگین مواجهه سیستمیک ± SD روز 14 (AUC 0-24) برای روفلومیلاست و متابولیت N-اکسید به ترتیب 47.2 ± 27.4 و 338 ± 280 ساعت در میلی لیتر بود. توزیع اتصال به پروتئین پلاسما روفلومیلاست و متابولیت N-اکسید آن به ترتیب تقریباً 99% و 97% است. حذف کلیرانس پلاسما پس از انفوزیون داخل وریدی کوتاه مدت روفلومیلاست به طور متوسط ​​حدود 9.6 لیتر در ساعت است. پس از تجویز موضعی، نیمه عمر روفلومیلاست و متابولیت N-oxide به ترتیب 4.0 و 4.6 روز بود. متابولیسم روفلومیلاست به طور گسترده از طریق واکنش های فاز I (سیتوکروم P450) و فاز II (کونژوگاسیون) متابولیزه می شود. متابولیت N-oxide تنها متابولیت اصلی مشاهده شده در پلاسمای انسان است. پس از مصرف خوراکی، روفلومیلاست و روفلومیلاست N-اکسید اکثر (5/87 درصد) دوز کل تجویز شده در پلاسما را تشکیل می دهند. روفلومیلاست در ادرار قابل تشخیص نبود، در حالی که روفلومیلاست N-اکسید تنها یک متابولیت ردیابی (کمتر از 1٪) بود. سایر متابولیت های کونژوگه مانند روفلومیلاست N-oxide glucuronide و 4-amino-3,5-dichloropyridine N-oxide در ادرار شناسایی شدند. در حالی که روفلومیلاست در مهار آنزیم PDE4 در شرایط آزمایشگاهی 3 برابر قوی‌تر از N-اکسید روفلومیلاست است، AUC پلاسمایی روفلومیلاست N-اکسید به طور متوسط ​​تقریباً 8 برابر بیشتر از AUC پلاسمایی روفلومیلاست پس از تجویز موضعی است. نسبت مشابهی پس از تجویز داخل وریدی مشاهده شد، در حالی که پس از تجویز خوراکی، متابولیت N-اکسید به طور متوسط ​​حدود 10 برابر بیشتر از داروی اصلی در گردش بود. جمعیت های خاص پس از تجویز موضعی، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک روفلومیلاست و روفلومیلاست N-اکسید بر اساس جنس، نژاد یا قومیت مشاهده نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ مطالعه ای با روفلومیلاست موضعی در افراد مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشد. با این حال، روفلومیلاست خوراکی 250 میکروگرم یک بار در روز به مدت 14 روز در افراد با نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​طبقه بندی شده به عنوان Child-Pugh A و B (8 نفر در هر گروه) مورد مطالعه قرار گرفت. AUC روفلومیلاست و روفلومیلاست N-اکسید به ترتیب 51% و 24% در افراد Child-Pugh A و 92% و 41% در افراد Child-Pugh B در مقایسه با افراد سالم با سن، وزن و جنسیت افزایش یافت. Cmax روفلومیلاست و روفلومیلاست N-اکسید به ترتیب 3 و 26 درصد در افراد Child-Pugh A و 26 درصد و 40 درصد در افراد Child-Pugh B در مقایسه با افراد سالم افزایش یافت [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی هیچ مطالعه ای با روفلومیلاست موضعی در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی انجام نشد. پس از تجویز خوراکی در 12 فرد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک روفلومیلاست و روفلومیلاست N-اکسید مشاهده نشد. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی هیچ مطالعه رسمی تداخل دارویی با کرم روفلومیلاست انجام نشد. از آنجایی که یک مرحله اصلی در متابولیسم روفلومیلاست، اکسیداسیون N روفلومیلاست به N-اکسید روفلومیلاست توسط CYP3A4 و CYP1A2 است، مطالعات تداخل دارویی با روفلومیلاست خوراکی و مهارکننده های سیستمیک CYP3A4 و CYP1A2 انجام شد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.1)]. اریترومایسین: در یک مطالعه متقاطع برچسب باز روی 16 داوطلب سالم، تجویز همزمان اریترومایسین مهارکننده CYP3A4 (500 میلی گرم 3 بار در روز به مدت 13 روز) با یک دوز خوراکی 500 میکروگرم روفلومیلاست منجر به افزایش 40% و 70% در Cmax، و AUC 3% برای roflumilast شد. افزایش Cmax و AUC برای روفلومیلاست N-اکسید، به ترتیب. کتوکونازول: در یک مطالعه متقاطع برچسب باز روی 16 داوطلب سالم، تجویز همزمان یک مهارکننده قوی CYP3A4 کتوکونازول (200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 13 روز) با یک دوز خوراکی 500 میکروگرم روفلومیلاست منجر به افزایش 23% و 99% در Cmax، و AUC 3% به ترتیب در Cmax و AUC 3% افزایش یافت. در Cmax و AUC برای روفلومیلاست N-اکسید، به ترتیب. فلووکسامین: در یک مطالعه متقاطع برچسب باز روی 16 داوطلب سالم، مصرف همزمان فلووکسامین دو مهارکننده CYP 3A4/1A2 (50 میلی گرم روزانه به مدت 14 روز) با دوز خوراکی 500 میکروگرم روفلومیلاست، 12% و 156% افزایش در max و AU20 C را نشان داد. افزایش 52 درصدی روفلومیلاست N-oxide C max و AUC به ترتیب. انوکساسین: در یک مطالعه متقاطع برچسب باز روی 16 داوطلب سالم، تجویز همزمان انوکساسین دو مهارکننده CYP 3A4/1A2 (400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 12 روز) با یک دوز خوراکی 500 میکروگرم روفلومیلاست منجر به افزایش Cmax و AUC روفلومیلاست به ترتیب 6% و 5% شد. Roflumilast N-oxide C max 14% کاهش یافت در حالی که roflumilast N-oxide AUC 23% افزایش یافت. سایمتیدین: در یک مطالعه متقاطع برچسب باز روی 16 داوطلب سالم، تجویز همزمان یک مهارکننده دوگانه CYP 3A4/1A2 سایمتیدین (400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز) با یک دوز خوراکی 500 میکروگرم روفلومیلاست منجر به افزایش 46% و 85% در max و AUC در روفلومیلاست شد. و 4 درصد کاهش در Cmax و 27 درصد افزایش در AUC برای روفلومیلاست N-اکسید، به ترتیب. داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی جستودن و اتینیل استرادیول: در یک مطالعه متقاطع برچسب باز روی 20 داوطلب بالغ سالم، تجویز همزمان یک دوز خوراکی روفلومیلاست با دوزهای مکرر یک ضد بارداری خوراکی ترکیبی ثابت حاوی 0.075 میلی گرم ژستودن و 0.03 میلی گرم اتینیل استرادیول تا حالت پایدار باعث کاهش 38 درصدی روفلومیل و max1 روفلومیل شد. به ترتیب N-oxide. AUCهای روفلومیلاست و N-اکسید روفلومیلاست به ترتیب 51% و 14% افزایش یافتند. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های سیتوکروم P450 (CYP): مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که تبدیل زیستی روفلومیلاست به متابولیت N-اکسید آن توسط CYP1A2 و 3A4 انجام می شود. بر اساس نتایج آزمایشگاهی بیشتر در میکروزوم‌های کبد انسان، روفلومیلاست و N-اکسید روفلومیلاست در غلظت‌های پلاسمایی درمانی CYP1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1، 3A4/911، یا 3A4/914; بنابراین، احتمال کمی از تعاملات مرتبط با مواد متابولیزه شده توسط این آنزیم P450 وجود دارد. علاوه بر این، مطالعات آزمایشگاهی هیچ القای CYP1A2، 2A6، 2C9، 2C19، یا 3A4/5 را نشان ندادند و فقط القای ضعیف CYP2B6 توسط روفلومیلاست را نشان دادند.

Absorption Following application of ZORYVE cream, the plasma concentration versus time profile was relatively flat, generally with a peak-to-trough ratio less than 2. Plaque Psoriasis The PK of ZORYVE cream, 0.3%, was assessed in 18 adult and 6 pediatric subjects 13 to 16 years of age with plaque psoriasis and a mean ± SD body surface area (BSA) involvement of 26.8 ± 6.80% and 13.0 ± 3.58% in adult and pediatric subjects, respectively. In this study, on average, subjects applied 3 to 6.5 g of ZORYVE cream, 0.3%, once daily for 15 days. Plasma concentrations of roflumilast and roflumilast N-oxide (see Metabolism ) were quantifiable in all but two subjects at Day 15. In adults, the mean ± SD systemic exposure (AUC 0-24 ) was 72.7 ± 53.1 and 628 ± 648 h∙ng/mL for roflumilast and the N-oxide metabolite, respectively. In pediatric subjects (13 to 16 years of age), the mean ± SD AUC 0-24 was 25.1 ± 24.0 and 140 ± 179 h∙ng/mL for roflumilast and the N-oxide metabolite, respectively. The PK of ZORYVE cream, 0.3%, was assessed in 10 pediatric subjects (6 to 11 years of age) with at least mild plaque psoriasis and a mean ± SD BSA involvement of 10.9 ± 6.56%. The 14-day mean ± SD extrapolated AUC 0-24 was 75.6 ± 87.3 and 693 ± 986 h∙ng/mL for roflumilast and the N-oxide metabolite, respectively. In another study, the PK of ZORYVE cream, 0.3%, was assessed in 9 pediatric subjects (2 to 5 years of age) with at least mild plaque psoriasis and a mean ± SD BSA involvement of 9.44 ± 5.57%. The 14-day mean ± SD extrapolated AUC 0-24 was 51.6 ± 29.9 and 539 ± 372 h∙ng/mL for roflumilast and the N-oxide metabolite, respectively. Atopic Dermatitis The PK of ZORYVE cream, 0.15%, was assessed in 12 pediatric subjects 12 to 16 years of age and 13 pediatric subjects 6 to 11 years of age with atopic dermatitis and a mean ± SD BSA involvement of 33.7 ± 14.8% and 43.5 ± 10.5%, respectively. On average, subjects applied 8.2 to 10.5 g of ZORYVE cream, 0.15%, once daily. In pediatric subjects 12 to 16 years of age, the Day 14 mean ± SD systemic exposure (AUC 0-24 ) was 62.9 ± 53.0 and 336 ± 310 h∙ng/mL for roflumilast and the N-oxide metabolite, respectively. In pediatric subjects 6 to 11 years of age, the Day 14 mean ± SD AUC 0-24 was 102 ± 96.5 and 743 ± 710 h∙ng/mL for roflumilast and the N-oxide metabolite, respectively. The PK of ZORYVE cream, 0.05%, was assessed in 9 pediatric subjects 2 to 5 years of age with atopic dermatitis and a mean ± SD BSA involvement of 42.4 ± 6.21%. On average, subjects applied 5.2 g of ZORYVE cream, 0.05%, once daily. In pediatric subjects 2 to 5 years of age, the Day 14 mean ± SD systemic exposure (AUC 0-24 ) was 47.2 ± 27.4 and 338 ± 280 h∙ng/mL for roflumilast and the N-oxide metabolite, respectively. Distribution Plasma protein binding of roflumilast and its N-oxide metabolite is approximately 99% and 97%, respectively. Elimination The plasma clearance after short-term intravenous infusion of roflumilast is on average about 9.6 L/h. Following topical administration, the half-lives of roflumilast and the N-oxide metabolite were 4.0 and 4.6 days, respectively. Metabolism Roflumilast is extensively metabolized via Phase I (cytochrome P450) and Phase II (conjugation) reactions. The N-oxide metabolite is the only major metabolite observed in the plasma of humans. Following oral administration, roflumilast and roflumilast N-oxide account for the majority (87.5%) of total dose administered in plasma. Roflumilast was not detectable in urine, while roflumilast N-oxide was only a trace metabolite (less than 1%). Other conjugated metabolites such as roflumilast N-oxide glucuronide and 4-amino-3,5-dichloropyridine N-oxide were detected in urine. While roflumilast is 3 times more potent than roflumilast N-oxide at inhibition of the PDE4 enzyme in vitro , the plasma AUC of roflumilast N-oxide on average is approximately 8-fold greater than the plasma AUC of roflumilast following topical administration. A similar ratio was observed following intravenous administration, whereas following oral administration the N-oxide metabolite circulated on average about 10-fold higher than the parent drug. Specific Populations Following topical administration, no clinically significant differences in the pharmacokinetics of roflumilast and roflumilast N-oxide were observed based on sex, race, or ethnicity. Patients with Hepatic Impairment No studies were conducted with topical roflumilast in subjects with hepatic impairment; however, oral roflumilast 250 mcg once daily for 14 days was studied in subjects with mild to moderate hepatic impairment classified as Child-Pugh A and B (8 subjects in each group). The AUC of roflumilast and roflumilast N-oxide were increased by 51% and 24%, respectively, in Child-Pugh A subjects and by 92% and 41%, respectively, in Child-Pugh B subjects, as compared to age-, weight-, and gender-matched healthy subjects. The C max of roflumilast and roflumilast N-oxide were increased by 3% and 26%, respectively, in Child-Pugh A subjects and by 26% and 40%, respectively, in Child-Pugh B subjects, as compared to healthy subjects [see Contraindications (4) ] . Patients with Renal Impairment No studies were conducted with topical roflumilast in subjects with renal impairment. Following oral administration in 12 subjects with severe renal impairment, no clinically significant differences in the pharmacokinetics of roflumilast and roflumilast N-oxide were observed. Drug Interaction Studies Clinical Studies No formal drug-drug interaction studies were conducted with roflumilast cream. Since a major step in roflumilast metabolism is the N-oxidation of roflumilast to roflumilast N-oxide by CYP3A4 and CYP1A2, drug interaction studies were performed with oral roflumilast and systemic inhibitors of CYP3A4 and CYP1A2 [see Drug Interactions (7.1) ] . Erythromycin: In an open-label crossover study in 16 healthy volunteers, the co-administration of CYP3A4 inhibitor erythromycin (500 mg 3 times daily for 13 days) with a single oral dose of 500 mcg roflumilast resulted in 40% and 70% increase in C max and AUC for roflumilast, respectively, and a 34% decrease and a 4% increase in C max and AUC for roflumilast N-oxide, respectively. Ketoconazole: In an open-label crossover study in 16 healthy volunteers, the co-administration of a strong CYP3A4 inhibitor ketoconazole (200 mg twice daily for 13 days) with a single oral dose of 500 mcg roflumilast resulted in 23% and 99% increase in C max and AUC for roflumilast, respectively, and a 38% reduction and 3% increase in C max and AUC for roflumilast N-oxide, respectively. Fluvoxamine: In an open-label crossover study in 16 healthy volunteers, the co-administration of dual CYP 3A4/1A2 inhibitor fluvoxamine (50 mg daily for 14 days) with a single oral dose of 500 mcg roflumilast showed a 12% and 156% increase in roflumilast C max and AUC along with a 210% decrease and 52% increase in roflumilast N-oxide C max and AUC, respectively. Enoxacin: In an open-label crossover study in 16 healthy volunteers, the co-administration of dual CYP 3A4/1A2 inhibitor enoxacin (400 mg twice daily for 12 days) with a single oral dose of 500 mcg roflumilast resulted in an increased C max and AUC of roflumilast by 20% and 56%, respectively. Roflumilast N-oxide C max was decreased by 14% while roflumilast N-oxide AUC was increased by 23%. Cimetidine: In an open-label crossover study in 16 healthy volunteers, the co-administration of a dual CYP 3A4/1A2 inhibitor cimetidine (400 mg twice daily for 7 days) with a single oral dose of 500 mcg roflumilast resulted in a 46% and 85% increase in roflumilast C max and AUC; and a 4% decrease in C max and 27% increase in AUC for roflumilast N-oxide, respectively. Oral Contraceptives Containing Gestodene and Ethinyl Estradiol: In an open-label crossover study in 20 healthy adult volunteers, co-administration of a single oral dose of roflumilast with repeated doses of a fixed combination oral contraceptive containing 0.075 mg gestodene and 0.03 mg ethinyl estradiol to steady state caused a 38% increase and 12% decrease in C max of roflumilast and roflumilast N-oxide, respectively. Roflumilast and roflumilast N-oxide AUCs were increased by 51% and 14%, respectively. In Vitro Studies Cytochrome P450 (CYP) Enzymes: In vitro studies suggest that the biotransformation of roflumilast to its N-oxide metabolite is mediated by CYP1A2 and 3A4. Based on further in vitro results in human liver microsomes, roflumilast and roflumilast N-oxide in therapeutic plasma concentrations do not inhibit CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, or 4A9/11; therefore, there is a low probability of relevant interactions with substances metabolized by these P450 enzymes. In addition, in vitro studies demonstrated no induction of the CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, or 3A4/5 and only a weak induction of CYP2B6 by roflumilast.