رولاپیتانت

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود در مورد استفاده از VARUBI در زنان باردار برای اطلاع از خطر پیامدهای رشد نامطلوب مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هیچ اثر نامطلوبی روی رشد با تجویز خوراکی رولاپیتانت در موش‌ها و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی در دوزهای حداکثر 1.2 برابر و 2.9 برابر، به ترتیب، حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی سمیت بالقوه نقش رویانی- جنینی نقشاپیتانت در موش های باردار که دوزهای خوراکی تا 22.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندامزایی تجویز شده بودند، ارزیابی شد. موش‌هایی که دوزهای 13.5 یا 22.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز راولاپیتانت تجویز کردند، شواهدی از سمیت مادری از جمله کاهش افزایش وزن بدن و/یا کاهش وزن بدن و کاهش همزمان مصرف غذا در طول هفته اول مصرف نشان دادند. هیچ اثر نامطلوبی روی رشد جنین و جنین در دوزهای تا 22.5 میلی گرم بر کیلوگرم رولاپیتانت در روز (تقریباً 1.2 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن) مشاهده نشد. در خرگوش‌هایی که نقش‌پیتانت در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، دوزهای خوراکی تا 27 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 9/2 برابر دوز توصیه‌شده انسان بر اساس سطح بدن) بدون تأثیر بر روی جنین در حال رشد بود. اثرات رشد قبل و بعد از تولد نقشاپیتانت در موش‌هایی که دوزهای خوراکی 2.25، 9 یا 22.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره‌های اندام‌زایی و شیردهی تجویز شده بودند، ارزیابی شد. مسمومیت مادر بر اساس مرگ و میر/شرایط بیمار، کاهش وزن بدن و مصرف غذا، از دست دادن کل بستر، زایمان طولانی مدت، کاهش طول بارداری، و افزایش تعداد محل‌های لانه گزینی نامشخص با دوز 22.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1.2 برابر سطح توصیه‌شده سطح بدن بر اساس دوز) مشهود بود. اثرات روی فرزندان در این دوز شامل کاهش بقای پس از زایمان و کاهش وزن بدن و افزایش وزن بدن بود و ممکن است با سمیت مادری مشاهده شده مرتبط باشد. در دوز مادری 9 میلی گرم بر کیلوگرم در روز نقشاپیتانت (تقریباً 0.5 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن)، کاهش حافظه در توله‌های ماده در آزمایش ماز و کاهش وزن بدن توله‌ها مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود رولاپیتانت در شیر انسان، اثرات رولاپیتانت در شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات رولاپیتانت بر تولید شیر وجود ندارد. رولاپیتانتی که به صورت خوراکی برای موش های ماده شیرده تجویز شده بود در شیر وجود داشت (به داده ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به VARUBI و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار ناشی از VARUBI یا بیماری زمینه ای مادر یا استفاده از شیمی درمانی همزمان در نظر گرفته شود. داده‌ها رادیواکتیویته از نقش‌دار نقش‌دار [14C] به دنبال یک دوز خوراکی 22.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم به شیر موش‌های شیرده منتقل شد و حداکثر رادیواکتیویته در شیر 12 ساعت پس از دوز مشاهده شد. میانگین نسبت غلظت رادیواکتیویته شیر به پلاسما در سدها در 1 تا 48 ساعت پس از دوز بین 1.24 تا 3.25 بود. بر اساس میانگین مصرف روزانه شیر (2 میلی لیتر در روز) و حداکثر رادیواکتیویته شیر تعیین شده، انتظار می رود قرار گرفتن در معرض نوزادان 0.3٪ از دوز خوراکی باشد.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری زنان در مطالعات باروری حیوانی، نقشاپیتانت باروری را در زنان به شکلی برگشت‌پذیر مختل کرد [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی VARUBI در بیماران اطفال ثابت نشده است. VARUBI در کودکان کمتر از 2 سال منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تجویز رولاپیتانت در موشهای صحرایی نوجوان (سن انسان معادل تولد تا 2 سال) منجر به رشد غیرطبیعی تخمدان و رحم، رشد جنسی زودرس در مادهها، تاخیر در رشد جنسی در نرها و اختلال در باروری شد. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان یک مطالعه سمیت در موش‌های صحرایی جوان در دوزهای نقش‌آپیتانت تقریباً 1.2 و 2.5 برابر دوز بر اساس سطح بدن بزرگسالان (BSA) از روز پس از زایمان (PND) 7 تا PND 70 (تقریبی معادل سن انسان از تولد تا 16 سال) سمیت تولید مثل را شناسایی کرد. یک مطالعه سمیت بعدی در موشهای صحرایی جوان برای شناسایی پنجره بحرانی قرار گرفتن در معرض سمیت تولید مثلی انجام شد. دوز نقشاپیتانت 50 میلی گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 7/2 برابر دوز تایید شده مبتنی بر BSA بزرگسالان) از PND های 7 تا 70، 7 تا 21، 21 تا 42 و 42 تا 70 (سن تقریبی انسان معادل تولد تا 21 سال، 2 تا 16 سال، 2 تا 16 سال، 2 سال، 2 تا 16 سال و 2 سال، 2 تا 16 سال و 2 سال، 2 تا 16 سال و 2 سال، 2 تا 16 سال، 7 تا 21 سال) به صورت روزانه انجام شد. به ترتیب 16 سال). موش‌های ماده تحت درمان با نقشاپیتانت با شروع PND 7، عوارض جانبی از جمله وزن‌های قسمتی یا غیرقابل برگشت رحم تحتانی را ایجاد کردند که با کاهش غدد آندومتر رحم، کاهش تعداد اجسام زرد، مکان‌های لانه گزینی و جنین‌های زنده و افزایش از دست دادن قبل، و پس از لانه‌گزینی مرتبط بود. این اثرات نامطلوب در موشهای صحرایی ماده مشاهده شد که نقش اپیتانت را قبل از PND 21 (تقریباً معادل سن انسان 2 سال) تجویز کردند. علاوه بر این، موش‌های جوان تحت درمان با نقش‌پیتانت که با PND 7 یا PND 21 شروع می‌شد، تغییرات جزئی در شروع بلوغ جنسی ایجاد کردند (از جمله دستیابی زودتر به باز شدن واژن در ماده‌ها و تاخیر در جداسازی پیش‌پوست در نرها).

8.5 استفاده در سالمندان از 1294 فرد تحت درمان با VARUBI، 25٪ 65 سال و بالاتر، در حالی که 5٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین افراد مسن و افراد جوان گزارش نشده است، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد.

8.6 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh کلاس A) یا متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B) نیازی به تنظیم دوز نیست. هیچ اطلاعات بالینی یا فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) وجود ندارد. از مصرف VARUBI در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف اجتناب کرد، بیماران را از نظر عوارض جانبی مرتبط با نقشاپیتانت تحت نظر بگیرید [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر رولاپیتانت آنتاگونیست انتخابی و رقابتی گیرنده های ماده انسانی P/NK1 است. رولاپیتانت تمایل زیادی به گیرنده‌های NK2 یا NK3 یا باتری‌های دیگر گیرنده‌ها، انتقال‌دهنده‌ها، آنزیم‌ها و کانال‌های یونی ندارد. رولاپیتانت همچنین در مدل های حیوانی استفراغ ناشی از شیمی درمانی فعال است.

12.2 فارماکودینامیک اشغال گیرنده NK1 مطالعه توموگرافی گسیل پوزیترون انسانی (PET) با نقشاپیتانت نشان داد که نقشاپیتانت از سد خونی مغز عبور می کند و گیرنده های NK1 مغز را اشغال می کند. افزایش وابسته به دوز در میانگین اشغال گیرنده NK1 در محدوده دوز خوراکی از 4.5 میلی گرم تا 180 میلی گرم نقشاپیتانت مشاهده شد. در دوز خوراکی 180 میلی گرم نقشاپیتانت، میانگین اشغال گیرنده NK1 73 درصد در جسم مخطط در 120 ساعت پس از تجویز تک دوز در افراد سالم بود. رابطه بین اشغال گیرنده NK1 و اثربخشی بالینی rolapitant ثابت نشده است. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز خوراکی 720 میلی گرم (4 برابر دوز خوراکی توصیه شده)، VARUBI فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک جذب پس از تجویز تک دوز خوراکی 180 میلی گرم VARUBI در شرایط ناشتا به افراد سالم، نقشاپیتانت در پلاسما در عرض 30 دقیقه قابل اندازه گیری بود و حداکثر غلظت پلاسما (C max) برای نقشاپیتانت که در حدود 4 ساعت به دست آمد و میانگین Cmax/28% C. به دنبال دوزهای خوراکی متعدد 9 تا 45 میلی گرم یک بار در روز نقشاپیتانت (5 تا 25 درصد دوز توصیه شده) به مدت 10 روز، تجمع نقشاپیتانت (نسبت AUC 0-24 ساعت) از 5.0 تا 5.3 برابر متغیر بود. قرار گرفتن در معرض سیستمیک (Cmax و AUC) به نقشاپیتانت به شیوه ای متناسب با دوز افزایش یافت که دوزهای خوراکی منفرد نقشاپیتانت از 4.5 میلی گرم به 180 میلی گرم افزایش یافت. با 4 برابر دوز خوراکی بالینی توصیه شده 180 میلی گرم، Cmax و AUC نقشاپیتانت به ترتیب 3.1 و 3.7 برابر افزایش یافت. تجویز همزمان یک وعده غذایی پرچرب به طور قابل توجهی بر فارماکوکینتیک نقشاپیتانت پس از تجویز 180 میلی گرم VARUBI تأثیری نداشت [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. توزیع رولاپیتانت به میزان زیادی پروتئین به پلاسمای انسان متصل شد (99.8%). حجم آشکار توزیع (Vd/F) پس از یک دوز خوراکی 180 میلی گرم نقشاپیتانت در افراد سالم 460 لیتر بود. Vd بزرگ نشان‌دهنده توزیع بافتی گسترده نقشاپیتانت است. در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نقشاپیتانت خوراکی، Vd/F در بیماران سرطانی 387 لیتر بود. دفع پس از دوزهای خوراکی منفرد (4.5 تا 180 میلی گرم) رولاپیتانت، میانگین نیمه عمر نهایی (t 1/2) رولاپیتانت از 169 تا 183 ساعت (تقریباً 7 روز) متغیر بود و مستقل از دوز بود. در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، کلیرانس کلی ظاهری (CL/F) نقشاپیتانت خوراکی 0.96 لیتر در ساعت در بیماران سرطانی بود. متابولیسم رولاپیتانت عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می شود تا یک متابولیت فعال اصلی به نام M19 (C4-pyrrolidine-hydroxylated rolepitant) را تشکیل دهد. در یک مطالعه تعادل جرم، متابولیت M19 به عنوان متابولیت اصلی در گردش تعیین شد. سرعت تشکیل M19 نسبتاً آهسته بود و منجر به تاخیر متوسط ​​T max 120 ساعت (محدوده: 24 تا 168 ساعت) با Cmax 183 نانوگرم در میلی لیتر شد. میانگین نیمه عمر M19 158 ساعت بود. نسبت نوردهی M19 به نقشاپیتانت تقریباً 50 درصد در پلاسما بود. دفع رولاپیتانت عمدتاً از راه کبدی/صفراوی دفع می شود. پس از تجویز یک دوز خوراکی 180 میلی گرمی [14C]-rolapitant، به طور متوسط ​​14.2٪ (محدوده 9٪ تا 20٪) و 73٪ (محدوده 52٪ تا 89٪) از دوز به ترتیب در ادرار و مدفوع طی 6 هفته بازیابی شد. در نمونه‌های جمع‌آوری‌شده طی 2 هفته، 8.3 درصد از دوز در ادرار عمدتاً به عنوان متابولیت‌ها و 37.8 درصد از دوز در مدفوع عمدتاً به‌عنوان نقشاپیتانت بدون تغییر در ادرار بازیابی شد. نقشاپیتانت بدون تغییر یا M19 در نمونه ادرار تلفیقی یافت نشد. جمعیت های خاص سن، بیماران مرد و زن و گروه های نژادی یا قومی تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که سن، جنس و نژاد تاثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک نقشاپیتانت نداشتند. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی پس از تجویز تک دوز خوراکی 180 میلی گرم رولاپیتانت به بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh)، فارماکوکینتیک رولاپیتانت با افراد سالم قابل مقایسه بود. در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh B)، میانگین Cmax 25% کمتر بود در حالی که میانگین AUC نقشاپیتانت در مقایسه با افراد سالم مشابه بود. میانگین T max برای M19 در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​به 204 ساعت در مقایسه با 168 ساعت در افراد سالم به تاخیر افتاد. فارماکوکینتیک Rolapitant در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفت [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت، فارماکوکینتیک نقشاپیتانت در بیماران سرطانی با خفیف (CLcr: 60 تا 90 میلی لیتر در دقیقه) یا متوسط ​​(CLcr: 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه) نارسایی کلیوی با بیماران سرطانی با عملکرد طبیعی کلیه قابل مقایسه بود. اطلاعات برای اثر نارسایی شدید کلیوی کافی نیست. فارماکوکینتیک rolapitant در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی که نیاز به همودیالیز دارند مورد مطالعه قرار نگرفت. مطالعات تداخل دارویی اثر سایر داروها بر رولاپیتانت رولاپیتانت بستری برای CYP3A4 است. القاء کننده های CYP3A4 هنگامی که 600 میلی گرم ریفامپین یک بار در روز به مدت 7 روز قبل و 7 روز پس از تجویز یک دوز خوراکی 180 میلی گرم رولاپیتانت تجویز شد، میانگین C max رولاپیتانت 30 درصد کاهش یافت و میانگین AUC 85 درصد در مقایسه با تجویز رولاپیتانت به تنهایی کاهش یافت. میانگین نیمه عمر رولاپیتانت از 176 ساعت بدون ریفامپین به 41 ساعت با ریفامپین همزمان کاهش یافت [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. مهارکننده‌های CYP3A4 مصرف همزمان 400 میلی‌گرم کتوکونازول، یک مهارکننده قوی CYP3A4، یک بار در روز به مدت 21 روز پس از یک دوز خوراکی 90 میلی‌گرم نقش‌آپیتانت، تأثیری بر C max رولاپیتانت نداشت در حالی که AUC 21 درصد افزایش یافت. این تفاوت های فارماکوکینتیک از نظر بالینی قابل توجه نیستند. اثر رولاپیتانت بر سایر داروها اثر VARUBI بر روی آنزیم‌ها و ناقل‌های CYP450 در زیر خلاصه می‌شود. سوبستراهای CYP3A4 رولاپیتانت نه مهارکننده و نه القاکننده CYP3A4 است. میدازولام: هنگامی که میدازولام خوراکی 3 میلی گرم در روز 1 و به تنهایی در روزهای 6 و 9 تجویز شد، یک دوز خوراکی 180 میلی گرم نقش معنی داری بر روی فارماکوکینتیک میدازولام نداشت. دوز خوراکی نقشاپیتانت در همان روز. دگزامتازون: هنگامی که دگزامتازون خوراکی در روزهای 1 تا 3 پس از تجویز همزمان یک دوز خوراکی 180 میلی گرمی رولاپیتانت در روز 1 استفاده شد، رولاپیتانت هیچ اثر قابل توجهی بر روی فارماکوکینتیک دگزامتازون نداشت [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. بسترهای CYP2D6 رولاپیتانت یک مهارکننده متوسط ​​CYP2D6 است [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. پس از یک دوز منفرد نقشاپیتانت خوراکی، AUC دکسترومتورفان (سوبسترای CYP2D6) در روز 1 2.6 برابر و در روز 8 3.3 برابر افزایش یافت و مشابه دوز منفرد رولاپیتانت وریدی بود (VARUBI برای استفاده داخل وریدی تایید نشده است). به دنبال نقش وریدی، مهار CYP2D6 با افزایش تقریباً 3 برابری در AUC دکسترومتورفان در روزهای 15 و 22 ادامه یافت و به افزایش 2.3 برابری از روز 22 تا روز 28، آخرین نقطه زمانی اندازه‌گیری شد، کاهش یافت. جدول 6 را برای خلاصه اثرات نقش رژیم غذایی و داخل وریدی روی دکسترومتورفان ببینید. جدول 6: اثر رولاپیتانت خوراکی و داخل وریدی بر مواجهه سیستمیک با سوبسترای CYP2D6 (دکسترومتورفان) یک دوز خوراکی 180 میلی گرمی رولاپیتانت در روز 1 تجویز شد. داروی تداخل دهنده (دکسترومتورفان 30 میلی گرم) به صورت خوراکی در روز 1 با نقشاپیتانت و به تنهایی در روز 8 تجویز شد. داروی تداخل دهنده (دکسترومتورفان 30 میلی گرم) به صورت خوراکی در روز 1 با نقشاپیتانت و به تنهایی در روزهای 8، 15، 22 و 29 تجویز شد. VARUBI برای استفاده داخل وریدی تایید نشده است. AUC نقشاپیتانت پس از یک دوز وریدی 166.5 میلی گرم مشابه با دوز خوراکی 180 میلی گرم VARUBI است. ↑ نشان دهنده افزایش میانگین در قرار گرفتن در معرض درصد مشخص شده است. N/A: قابل استفاده نیست دوز رولاپیتانت (مسیر مصرف) % تغییر برای دکسترومتورفان روز 1 با رولاپیتانت روز 8 بدون رولاپیتانت روز 15 بدون رولاپیتانت روز 22 بدون رولاپیتان روز 29 بدون رولاپیتانت تغییر در C max تغییر در AUC تغییر در C max تغییر در حداکثر C تغییر در CAUC تغییر در حداکثر C. AUC تغییر در C max تغییر در AUC 180 میلی گرم در (خوراکی) 120% ↑ 160% ↑ 180% ↑ 230% ↑ N/A 166.5 mg b (تداخلی) 75% ↑ 110% ↑ 140% ↑ 220% ↑ 170% ↑ 220% ↑ 120% ↑ 180% ↑ 6% ↑ RP Transporter In vitro، rolapitant یک مهارکننده ناقل BCRP است. هنگامی که سولفاسالازین (سوبسترای BCRP) با یک دوز خوراکی 180 میلی گرم نقشاپیتانت در روز 1 و بدون نقشاپیتانت در روز 8 تجویز شد، 140% افزایش در Cmax و 130% افزایش در AUC سولفاسالازین 500 میلی گرم در روز 1 مشاهده شد، افزایش 17% در C در 3% مشاهده شد. روز 8 [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. سوبستراهای P-گلیکوپروتئین در شرایط آزمایشگاهی، نقشاپیتانت یک مهارکننده P-gp است. هنگامی که دیگوکسین (سوبسترای P-gp) با یک دوز خوراکی 180 میلی گرم نقشاپیتانت تجویز شد، 70 درصد افزایش در Cmax و 30 درصد افزایش در AUC دیگوکسین 0.5 میلی گرم مشاهده شد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. وارفارین هنگامی که وارفارین با یک دوز وریدی 166.5 میلی گرم نقشاپیتانت تجویز شد، 3% و 18% افزایش در Cmax و AUC S-وارفارین به ترتیب در روز 1 مشاهده شد. در روز 8، افزایش برای C max 3٪ و برای AUC 21٪ بود. اثر بر INR یا زمان پروترومبین اندازه گیری نشد. قابل توجه، Cmax با نقش وریدی در مقایسه با VARUBI خوراکی بیشتر بود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. سوبستراهای دیگر آنزیم‌های CYP مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهند که rolapitant مهارکننده CYP1A2 و CYP2E1 نیست. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که نقشاپیتانت CYP2A6 را مهار می کند. با این حال، یک تداخل دارویی معنادار بالینی از طریق مهار CYP2A6 بعید به نظر می رسد. هیچ تداخل بالینی قابل توجهی در مواجهه سیستمیک داروهای زیر مشاهده نشد که با یک دوز خوراکی 180 میلی گرم نقشاپیتانت در روز 1 تجویز شد: رپاگلینید (سوبسترای CYP2C8؛ هیچ تاثیری بر روی رپاگلینید 0.25 میلی گرم در روز 1؛ در روز 8: 29% و mavix AUC)، به ترتیب 29% و 24% افزایش C (سوبسترای CYP2B6؛ کاهش 18 درصدی در Cmax و عدم تأثیر بر AUC افاویرنز 600 میلی گرم در روز 1. در روز 8: هیچ تاثیری بر Cmax و 28٪ افزایش در AUC)، تولبوتامید (سوبسترای CYP2C9؛ بدون تاثیر بر روی تولبوتامید 500 میلی گرم در روز 1 و روز 8)، یا امپرازول (سوبسترای CYP2C19؛ افزایش 44٪ در Cmax و 21٪ افزایش در روز AUC در روز AUC 21٪). 8: 37% و 15% افزایش در Cmax و AUC به ترتیب). سوبستراهای دیگر ناقلین مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهند که نقشاپیتانت خوراکی بعید است که پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی 1B1 و 1B3 (OATP1B1 و OATP1B3)، ناقل‌های آنیون آلی 1 و 3 (OAT1 و OAT3)، ناقل کاتیون‌های آلی 2 (OCT2 و پروتئین‌های چندگانه (OCT2 toxin و M1ATEdrug) را مهار کند. MATE2K) in vivo.

Absorption Following a single oral dose administration of 180 mg VARUBI under fasting conditions to healthy subjects, rolapitant was measurable in plasma within 30 minutes and the peak plasma concentration (C max ) for rolapitant which was reached in about 4 hours and mean C max was 968 ng/mL (%CV:28%). Following multiple oral doses of 9 to 45 mg once daily of rolapitant (5% to 25% of the recommended dose) for 10 days, accumulation of rolapitant (ratio of AUC 0-24hr ) ranged from 5.0 to 5.3 fold. The systemic exposures (C max and AUC) to rolapitant increased in a dose-proportional manner when single oral doses of rolapitant increased from 4.5 mg to 180 mg. With 4 times the recommended clinical oral dose of 180 mg, the C max and AUC of rolapitant increased 3.1 fold and 3.7 fold, respectively. Concomitant administration of a high-fat meal did not significantly affect the pharmacokinetics of rolapitant after administration of 180 mg VARUBI [see Dosage and Administration (2) ] . Distribution Rolapitant was highly protein bound to human plasma (99.8%). The apparent volume of distribution (Vd/F) following a single oral dose of 180 mg rolapitant was 460 L in healthy subjects. The large Vd indicated an extensive tissue distribution of rolapitant. In a population pharmacokinetic analysis of oral rolapitant, the Vd/F was 387 L in cancer patients. Elimination Following single oral doses (4.5 to 180 mg) of rolapitant, the mean terminal half-life (t 1/2 ) of rolapitant ranged from 169 to 183 hours (approximately 7 days), and was independent of dose. In a population pharmacokinetic analysis, the apparent total clearance (CL/F) of oral rolapitant was 0.96 L/hour in cancer patients. Metabolism Rolapitant is metabolized primarily by CYP3A4 to form a major active metabolite, M19 (C4-pyrrolidine-hydroxylated rolapitant). In a mass balance study, the metabolite M19 was determined to be the major circulating metabolite. The rate of formation of M19 was relatively slow, resulting in the delayed median T max of 120 hours (range: 24 to 168 hours) with C max of 183 ng/mL. The mean half-life of M19 was 158 hours. The exposure ratio of M19 to rolapitant was approximately 50% in plasma. Excretion Rolapitant is eliminated primarily through the hepato/biliary route. Following administration of a single oral 180-mg dose of [ 14 C]-rolapitant, on average 14.2% (range 9% to 20%) and 73% (range 52% to 89%) of the dose was recovered in the urine and feces, respectively over 6 weeks. In pooled samples collected over 2 weeks, 8.3% of the dose was recovered in the urine primarily as metabolites and 37.8% of the dose was recovered in the feces primarily as unchanged rolapitant. Unchanged rolapitant or M19 was not found in pooled urine sample. Specific Populations Age, Male and Female Patients and Racial or Ethnic Groups Population pharmacokinetic analyses indicated that age, sex and race had no significant impact on the pharmacokinetics of rolapitant. Patients with Hepatic Impairment Following administration of a single oral dose of 180 mg rolapitant to patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh Class A), the pharmacokinetics of rolapitant were comparable with those of healthy subjects. In patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B), the mean C max was 25% lower while mean AUC of rolapitant was similar compared to those of healthy subjects. The median T max for M19 was delayed to 204 hours in patients with mild or moderate hepatic impairment compared to 168 hours in healthy subjects. The pharmacokinetics of rolapitant were not studied in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) [see Use in Specific Populations (8.6) ] . Patients with Renal Impairment In population pharmacokinetic analyses, rolapitant pharmacokinetics in cancer patients with mild (CLcr: 60 to 90 mL/min) or moderate (CLcr: 30 to 60 mL/min) renal impairment was comparable to cancer patients with normal kidney function. Information is insufficient for the effect of severe renal impairment. The pharmacokinetics of rolapitant was not studied in patients with end-stage renal disease requiring hemodialysis. Drug Interaction Studies Effect of Other Drugs on Rolapitant Rolapitant is a substrate for CYP3A4. CYP3A4 inducers When 600 mg rifampin was administered once daily for 7 days before and 7 days after administration of a single oral dose of 180 mg rolapitant, the mean C max of rolapitant was reduced by 30% and the mean AUC was reduced by 85% compared to administration of rolapitant alone. The mean half-life of rolapitant decreased from 176 hours without rifampin to 41 hours with concurrent rifampin [see Drug Interactions (7) ] . CYP3A4 inhibitors Concurrent administration of 400 mg ketoconazole, a strong CYP3A4 inhibitor, once daily for 21 days following a single 90 mg oral dose of rolapitant, did not affect the C max of rolapitant while the AUC increased by 21%. These pharmacokinetic differences are not clinically significant. Effect of Rolapitant on Other Drugs The effect of VARUBI on CYP450 enzymes and transporters is summarized below. CYP3A4 substrates Rolapitant is neither an inhibitor nor an inducer of CYP3A4. Midazolam: A single oral dose of 180 mg rolapitant had no significant effects on the pharmacokinetics of midazolam when oral midazolam 3 mg was co-administered on Day 1 and administered alone on Days 6 and 9. Ondansetron: Rolapitant had no significant effects on the pharmacokinetics of intravenous ondansetron when concomitantly administered with a single 180 mg oral dose of rolapitant on the same day. Dexamethasone: Rolapitant had no significant effects on the pharmacokinetics of dexamethasone when oral dexamethasone was administered on Days 1 to 3 after a single 180 mg oral dose of rolapitant was co-administered on Day 1 [see Dosage and Administration (2) ] . CYP2D6 substrates Rolapitant is a moderate inhibitor of CYP2D6 [see Contraindications (4) , Warnings and Precautions (5.1) , and Drug Interactions (7) ] . Following a single dose of oral rolapitant, the AUC of dextromethorphan (CYP2D6 substrate) increased 2.6-fold on Day 1 and 3.3-fold on Day 8 and was similar to that following a single dose of intravenous rolapitant (VARUBI is not approved for intravenous use). Following intravenous rolapitant, inhibition of CYP2D6 continued with approximately a 3-fold increase in the AUC of dextromethorphan on Days 15 and 22 and attenuated to a 2.3-fold increase from Day 22 to Day 28, the last time point measured. See Table 6 for the summary of effects of oral and intravenous rolapitant on dextromethorphan. Table 6: Effect of Oral and Intravenous Rolapitant on the Systemic Exposure of Co-Administered CYP2D6 Substrate (Dextromethorphan) a A single oral dose of 180 mg rolapitant was administered on Day 1; the interacting drug (dextromethorphan 30 mg) was administered orally on Day 1 with rolapitant and alone on Day 8. b A single intravenous dose of 166.5 mg rolapitant was administered on Day 1; the interacting drug (dextromethorphan 30 mg) was administered orally on Day 1 with rolapitant and alone on Days 8, 15, 22, and 29. VARUBI is not approved for intravenous use. The AUC of rolapitant following single intravenous dose of 166.5 mg is similar to that following single oral dose of VARUBI 180 mg. ↑ Denotes a mean increase in exposure by the percentage indicated. N/A: not applicable Rolapitant Dose (route of administration) % Change for Dextromethorphan Day 1 with Rolapitant Day 8 without Rolapitant Day 15 without Rolapitant Day 22 without Rolapitant Day 29 without Rolapitant Change in C max Change in AUC Change in C max Change in AUC Change in C max Change in AUC Change in C max Change in AUC Change in C max Change in AUC 180 mg a (Oral) 120% ↑ 160% ↑ 180% ↑ 230% ↑ N/A 166.5 mg b (Intavenous) 75% ↑ 110% ↑ 140% ↑ 220% ↑ 170% ↑ 220% ↑ 120% ↑ 180% ↑ 96% ↑ 130% ↑ BCRP Transporter In vitro , rolapitant is a BCRP transporter inhibitor. When sulfasalazine (BCRP substrate) was administered with a single oral dose of 180 mg rolapitant on Day 1 and without rolapitant on Day 8, a 140% increase in C max and a 130% increase in AUC of sulfasalazine 500 mg was observed on Day 1, a 17% increase in C max and a 32% increase in AUC was observed on Day 8 [see Drug Interactions (7) ] . P-glycoprotein substrates In vitro , rolapitant is a P-gp inhibitor. When digoxin (P-gp substrate) was administered with a single oral dose of 180 mg rolapitant, a 70% increase in C max and a 30% increase in AUC of digoxin 0.5 mg were observed [see Drug Interactions (7) ] . Warfarin When warfarin was administered with a single intravenous dose of 166.5 mg rolapitant, 3% and 18% increases in C max and AUC of S-warfarin were observed on Day 1, respectively. On Day 8, the increases were 3% for C max and 21% for AUC. The effect on INR or prothrombin time was not measured. Of note, C max was greater with intravenous rolapitant when compared to oral VARUBI [see Drug Interactions (7) ] . Substrates for other CYP enzymes In vitro studies suggest that rolapitant is not an inhibitor of CYP1A2 and CYP2E1. In vitro studies suggest that rolapitant inhibits CYP2A6; however, a clinically meaningful drug interaction via an inhibition of CYP2A6 appears unlikely. No clinically significant interaction was seen on the systemic exposures of the following drugs when administered with a single oral dose of 180 mg rolapitant on Day 1: repaglinide (CYP2C8 substrate; no effect on repaglinide 0.25 mg on Day 1; on Day 8: 29% and 24% increase in C max and AUC, respectively), efavirenz (CYP2B6 substrate; 18% decrease in C max and no effect on AUC of efavirenz 600 mg on Day 1; on Day 8: no effect on C max and 28% increase in AUC), tolbutamide (CYP2C9 substrate; no effect on tolbutamide 500 mg on Day 1 and on Day 8), or omeprazole (CYP2C19 substrate; 44% increase in C max and 23% increase in AUC of omeprazole 40 mg on Day 1; on Day 8: 37% and 15% increase in C max and AUC, respectively). Substrates for other transporters In vitro studies suggest that oral rolapitant is unlikely to inhibit organic anion transporting polypeptides 1B1 and 1B3 (OATP1B1 and OATP1B3), organic anion transporters 1 and 3 (OAT1 and OAT3), organic cation transporter 2 (OCT2), and multidrug and toxin extrusion proteins 1 and 2K (MATE1 and MATE2K) in vivo .