رومیدپسین

Romidepsin برای تزریق برای درمان لنفوم سلول T پوستی (CTCL) در بیماران بزرگسالی که حداقل یک درمان سیستمیک قبلی دریافت کرده اند، اندیکاسیون دارد. رومیدپسین تزریقی یک مهارکننده هیستون داستیلاز (HDAC) است که برای درمان لنفوم سلول T پوستی (CTCL) در بیماران بزرگسالی که حداقل یک درمان سیستمیک قبلی دریافت کرده اند نشان داده شده است (1).

• mg/m2 14 به صورت داخل وریدی در یک دوره 4 ساعته در روزهای 1، 8 و 15 از یک چرخه 28 روزه تجویز می شود. سیکل ها را هر 28 روز تکرار کنید، مشروط بر اینکه بیمار همچنان از دارو بهره مند شده و آن را تحمل کند (2.1).
• برای مدیریت سمیت دارو، درمان را (با یا بدون کاهش دوز به 10 میلی گرم بر متر مربع) قطع یا قطع کنید (2.2).
• دوز شروع را در بیماران با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی کاهش دهید (2.3).

2.1 اطلاعات دوز دوز توصیه شده رومیدپسین 14 میلی گرم بر متر مربع است که به صورت داخل وریدی در یک دوره 4 ساعته در روزهای 1، 8 و 15 سیکل 28 روزه تجویز می شود. چرخه ها باید هر 28 روز یکبار تکرار شوند، مشروط بر اینکه بیمار همچنان از دارو بهره مند شده و آن را تحمل کند.

2.2 اصلاح دوز سمیت های غیرهماتولوژیک به جز آلوپسی

• سمیت درجه 2 یا 3: درمان با رومیدپسین باید تا زمانی که مسمومیت به درجه 0-1 یا پایه بازگردد، به تعویق بیفتد، سپس درمان ممکن است با mg/m2 14 مجدداً شروع شود. اگر مسمومیت درجه 3 عود کرد، درمان با رومیدپسین باید تا زمانی که سمیت به درجه 0-1 یا پایه بازگردد به تعویق بیفتد و دوز باید به طور دائم به 10 میلی گرم بر متر مربع کاهش یابد.
• سمیت درجه 4: درمان با رومیدپسین باید تا زمانی که مسمومیت به درجه 0-1 یا پایه بازگردد، به تعویق بیفتد، سپس دوز باید به طور دائم به 10 میلی گرم بر متر مربع کاهش یابد.
• در صورت عود مسمومیت های درجه 3 یا 4 پس از کاهش دوز، مصرف رومیدپسین باید قطع شود. سمیت های خونی
• نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی درجه 3 یا 4: درمان با رومیدپسین باید تا زمانی که سیتوپنی خاص به ANC بیشتر یا مساوی 1.5×109/L و تعداد پلاکت ها بیشتر یا مساوی 75×109/L یا مساوی 75×109/L یا شروع شود، باید به تعویق بیفتد. سپس در 1 mg/m 1 درمان مجدد شروع شود.
• نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی درجه 4 تب دار (بیشتر یا مساوی 38.5 درجه سانتیگراد) که نیاز به تزریق پلاکتی دارد: درمان با رومیدپسین باید تا زمانی که سیتوپنی خاص به کمتر یا مساوی درجه 1 یا پایه بازگردد، به تعویق بیفتد و سپس دوز باید به طور دائم به 21 میلی گرم در دقیقه کاهش یابد.

2.3 دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی برای بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی، دوز شروع تزریق رومیدپسین را همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است کاهش دهید و سمیت ها را بیشتر کنترل کنید. تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی لازم نیست. جدول 1: توصیه هایی برای شروع دوز در بیماران با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی ULN = حد بالای نرمال. نارسایی کبدی سطوح بیلی روبین رومیدپسین تزریقی دوز متوسط ​​بیشتر از 1.5 x ULN تا کمتر یا مساوی 3 x ULN 7 mg/m 2 شدید بیشتر از 3 x ULN 5 mg/m 2 2.4 دستورالعمل برای آماده سازی و تجویز داخل وریدی دارو برای تزریق است. از روش های مناسب برای رسیدگی استفاده کنید. 1 رومیدپسین تزریقی باید قبل از انفوزیون داخل وریدی با رقیق کننده عرضه شده مجدداً ساخته شود و با تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد، USP رقیق شود. ویال‌های رومیدپسین برای تزریق و رقیق‌کننده حاوی بیش از حد پر شده‌اند تا اطمینان حاصل شود که حجم توصیه‌شده در غلظت 5 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر قابل برداشت است.

• هر ویال 10 میلی گرمی تک دوز رومیدپسین برای تزریق باید با 2.2 میلی لیتر از رقیق کننده عرضه شده مجدداً ساخته شود.
• با یک سرنگ مناسب، 2.2 میلی لیتر از ویال رقیق کننده ارائه شده را به صورت آسپتیک خارج کنید و به آرامی آن را به داخل ویال رومیدپسین برای تزریق تزریق کنید. محتویات ویال را بچرخانید تا جایی که ذرات قابل رویت در محلول حاصل وجود نداشته باشد. محلول بازسازی شده حاوی رومیدپسین برای تزریق 5 میلی گرم در میلی لیتر خواهد بود. ویال تزریقی رومیدپسین بازسازی شده حاوی 2 میلی لیتر حجم قابل تحویل محصول دارویی خواهد بود. محلول تزریقی رومیدپسین بازسازی شده از نظر شیمیایی تا 8 ساعت در دمای اتاق پایدار است.
• مقدار مناسب رومیدپسین را برای تزریق از ویال ها استخراج کنید تا دوز مورد نظر را با استفاده از تکنیک آسپتیک مناسب تحویل دهید. قبل از انفوزیون داخل وریدی، رومیدپسین را برای تزریق در 500 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 9/0 درصد، USP بیشتر رقیق کنید.
• بیش از 4 ساعت دم کنید. محلول رقیق شده با پلی وینیل کلراید (PVC)، اتیلن وینیل استات (EVA)، کیسه های تزریق پلی اتیلن (PE) و همچنین بطری های شیشه ای سازگار است و در دمای اتاق تا 24 ساعت از نظر شیمیایی پایدار است. با این حال، آن را باید در اسرع وقت پس از رقیق کردن تجویز شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند.

برای تزریق: 10 میلی گرم رومیدپسین به صورت پودر سفید لیوفیلیزه در یک ویال تک دوز برای بازسازی و رقیق شدن بیشتر. برای تزریق: 10 میلی گرم رومیدپسین به عنوان پودر لیوفیلیزه در ویال تک دوز برای بازسازی (3).

هیچ کدام. هیچکدام (4).

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• سرکوب عضلانی: رومیدپسین می تواند باعث ترومبوسیتوپنی، لکوپنی (نوتروپنی و لنفوپنی) و کم خونی شود. کنترل شمارش خون در طول درمان با رومیدپسین؛ در صورت لزوم دوز را قطع و/یا تغییر دهید (5.1).
• عفونت ها: عفونت های کشنده و جدی. فعال سازی مجدد ویروس های DNA (اپشتین بار و هپاتیت B). نظارت و پیشگیری را در بیمارانی که شواهدی از هپاتیت B قبلی دارند در نظر بگیرید (5.2).
• تغییرات الکتروکاردیوگرافی (ECG): نظارت بر قلب و عروق در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی، سابقه بیماری قلبی عروقی قابل توجه و بیمارانی که محصولات دارویی مصرف می کنند که منجر به طولانی شدن قابل توجه QT می شود را در نظر بگیرید. قبل از تجویز رومیدپسین مطمئن شوید که پتاسیم و منیزیم در محدوده طبیعی هستند (5.3).
• سندرم لیز تومور: بیماران مبتلا به بیماری در مرحله پیشرفته و/یا بار تومور بالا در معرض خطر بیشتری هستند و باید به دقت تحت نظر قرار گیرند و اقدامات احتیاطی مناسب انجام شود (5.4).
• سمیت جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری و مردان با شرکای زن با پتانسیل باروری خطر بالقوه برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید (5.5، 8.1، 8.3).

5.1 سرکوب عضلانی درمان با رومیدپسین می تواند باعث ترومبوسیتوپنی، لکوپنی (نوتروپنی و لنفوپنی) و کم خونی شود. در طول درمان با رومیدپسین، شمارش خون را به طور منظم کنترل کنید و در صورت لزوم دوز را تغییر دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.2 عفونت ها عفونت های کشنده و جدی در آزمایشات بالینی رومیدپسین، از جمله ذات الریه، سپسیس، و فعال شدن مجدد ویروسی، از جمله فعال شدن مجدد ویروس های اپشتین بار و هپاتیت B، گزارش شده است. این عفونت ها می توانند در طول درمان و پس از آن رخ دهند. خطر عفونت های تهدید کننده زندگی ممکن است در بیماران با سابقه درمان قبلی با آنتی بادی های مونوکلونال علیه آنتی ژن های لنفوسیتی و در بیماران مبتلا به درگیری بیماری در مغز استخوان [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] بیشتر باشد. فعال شدن مجدد عفونت ویروس هپاتیت B در 1% از بیماران در آزمایشات بالینی گزارش شد. در بیمارانی که شواهدی از عفونت قبلی هپاتیت B دارند، نظارت را برای فعال سازی مجدد در نظر بگیرید و پیشگیری ضد ویروسی را در نظر بگیرید. فعال شدن مجدد عفونت ویروسی اپشتین بار که منجر به نارسایی کبدی می شود در دریافت کنندگان رومیدپسین از جمله پس از پروفیلاکسی با گانسیکلوویر رخ داده است.

5.3 تغییرات الکتروکاردیوگرافی چندین تغییر مورفولوژیکی اورژانسی درمان در ECG (از جمله تغییرات موج T و قطعه ST) در مطالعات بالینی گزارش شده است. اهمیت بالینی این تغییرات ناشناخته است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی، بیماران با سابقه بیماری قلبی عروقی قابل توجه و بیمارانی که داروهای ضد آریتمی یا محصولات دارویی مصرف می کنند که منجر به طولانی شدن قابل توجه QT می شود، نظارت قلبی عروقی ECG را در ابتدا و به طور دوره ای در طول درمان در نظر بگیرید. قبل از تجویز رومیدپسین اطمینان حاصل کنید که سطح پتاسیم و منیزیم در محدوده نرمال است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.4 سندرم لیز تومور سندرم لیز تومور (TLS) گزارش شده است که در دریافت کنندگان رومیدپسین، از جمله در 1٪ از بیماران مبتلا به مرحله تومور CTCL، رخ می دهد. بیماران مبتلا به مرحله پیشرفته بیماری و/یا بار تومور بالا در معرض خطر بیشتری هستند، باید به دقت تحت نظر قرار گیرند و در صورت لزوم مدیریت شوند.

5.5 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته های مطالعات حیوانی، رومیدپسین در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. در یک مطالعه تولیدمثلی حیوانی، رومیدپسین جنین کش بود و در مواجهه با دوز توصیه شده 14 میلی گرم بر متر مربع، پیامدهای رشدی نامطلوب را در مواجهه با مواجهه کمتر از میزان در بیماران ایجاد کرد. به خانم های دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 1 ماه پس از آخرین دوز از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 1 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید].

• زمان پروترومبین (PT) و نسبت نرمال شده بین‌المللی (INR) را در بیمارانی که همزمان رومیدپسین و وارفارین یا مشتقات کومارین مصرف می‌کنند، به دقت کنترل کنید (7.1).
• هنگام تجویز همزمان رومیدپسین با مهارکننده های قوی CYP3A4، سمیت های مربوط به افزایش مواجهه با رومیدپسین را کنترل کنید (7.2).
• از مصرف با ریفامپین و القا کننده های قوی CYP3A4 خودداری کنید (7.3).

7.1 وارفارین یا مشتقات کومارین طولانی شدن PT و افزایش INR در یک بیمار که رومیدپسین را همزمان با وارفارین دریافت می کرد مشاهده شد. PT و INR را در بیمارانی که همزمان رومیدپسین و وارفارین دریافت می‌کنند، بیشتر کنترل کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.2 داروهایی که آنزیم های CYP3A4 را مهار می کنند مهارکننده های قوی CYP3A4 غلظت رومیدپسین را افزایش می دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. سمیت مربوط به افزایش مواجهه با رومیدپسین را کنترل کنید و تغییرات دوز را برای سمیت دنبال کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2)] را هنگامی که رومیدپسین در ابتدا با مهارکننده های قوی CYP3A4 تجویز می شود، دنبال کنید.

7.3 داروهایی که آنزیم های CYP3A4 را القا می کنند ریفامپین (یک القاء کننده قوی CYP3A4) غلظت رومیدپسین را افزایش داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان رومیدپسین با ریفامپین خودداری کنید. در صورت امکان از استفاده از سایر القا کننده های قوی CYP3A4 باید اجتناب شود.

اطلاعات خاصی در مورد درمان مصرف بیش از حد رومیدپسین در دسترس نیست. مسمومیت ها در یک مطالعه تک دوز روی موش ها یا سگ ها، در دوزهای داخل وریدی رومیدپسین تا 2.2 برابر دوز توصیه شده انسان بر اساس سطح بدن، شامل تنفس نامنظم، ضربان قلب نامنظم، راه رفتن گیج کننده، لرزش و تشنج تونیک بود. در صورت مصرف بیش از حد، استفاده از اقدامات حمایتی معمول، به عنوان مثال، نظارت بالینی و درمان حمایتی، در صورت نیاز، منطقی است. هیچ پادزهر شناخته شده ای برای رومیدپسین وجود ندارد و مشخص نیست که آیا رومیدپسین قابل دیالیز است یا خیر.

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس مکانیسم اثر و یافته‌های مطالعات حیوانی، رومیدپسین می‌تواند باعث آسیب جنین-جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از رومیدپسین در زنان باردار وجود ندارد تا خطر نقایص مادرزادی و سقط جنین مرتبط با دارو را نشان دهد. در یک مطالعه تولیدمثلی حیوانی، رومیدپسین جنین کش بود و باعث ایجاد پیامدهای نامطلوب رشدی از جمله مسمومیت جنینی- جنینی و ناهنجاری‌ها در مواجهه‌های کمتر از دوز توصیه شده در بیماران شد (به داده‌ها مراجعه کنید). زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین و اجتناب از باردار شدن در حین دریافت رومیدپسین و حداقل تا یک ماه پس از آخرین دوز توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی Romidepsin به صورت داخل وریدی در طول دوره اندام زایی در دوزهای 0.1، 0.2 یا 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش های باردار تجویز شد. تحلیل قابل توجهی یا از دست دادن پس از لانه گزینی در دوز بالای mg/kg/day 5/0 مشاهده شد که یک دوز سمی برای مادر است. اثرات نامطلوب جنین-جنین در دوزهای رومیدپسین ≥0.1 mg/kg/day، با مواجهه سیستمیک (AUC) ≥0.2% از مواجهه انسان با دوز توصیه شده 14 mg/m2 در هفته مشاهده شد. اثرات جنینی مربوط به دارو شامل کاهش وزن بدن جنین، چین خوردگی شبکیه، چرخش اندام ها و استخوان سازی ناقص استرن بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود رومیدپسین یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده، یا اثرات بر تولید شیر وجود ندارد. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شود و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده، به زنان شیرده توصیه می شود که در طول درمان با رومیدپسین و تا یک هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری رومیدپسین می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری تست بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری طی 7 روز قبل از شروع درمان با رومیدپسین انجام دهید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با رومیدپسین و به مدت 1 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. رومیدپسین ممکن است اثربخشی داروهای ضد بارداری حاوی استروژن را کاهش دهد. بنابراین، در بیمارانی که رومیدپسین دریافت می کنند، باید از روش های جایگزین پیشگیری از بارداری غیر حاوی استروژن (مانند کاندوم، دستگاه های داخل رحمی) استفاده شود. مردان به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با رومیدپسین و به مدت 1 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری بر اساس یافته های موجود در حیوانات، رومیدپسین پتانسیل تأثیرگذاری بر باروری مردان و زنان را دارد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی رومیدپسین در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 186 بیمار مبتلا به CTCL که در مطالعات بالینی رومیدپسین دریافت کردند، 51 نفر (28%) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 16 (9%) 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران 65 سال به بالا و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. با این حال، حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد.

8.6 نارسایی کبدی در یک مطالعه نارسایی کبدی، رومیدپسین در 19 بیمار مبتلا به سرطان پیشرفته و نارسایی کبدی خفیف (8)، متوسط ​​(5)، یا شدید (6) مورد ارزیابی قرار گرفت. 4 مورد مرگ در سیکل اول درمان وجود داشت: 1 بیمار با نارسایی خفیف کبدی، 1 بیمار با نارسایی کبدی متوسط ​​و 2 بیمار با نارسایی شدید کبدی. برای بیمارانی که نارسایی خفیف کبدی دارند، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. دوز شروع رومیدپسین را برای بیماران با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی را بیشتر از نظر مسمومیت کنترل کنید، به خصوص در اولین سیکل درمان.

خلاصه خطر بر اساس مکانیسم اثر و یافته‌های مطالعات حیوانی، رومیدپسین می‌تواند باعث آسیب جنین-جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از رومیدپسین در زنان باردار وجود ندارد تا خطر نقایص مادرزادی و سقط جنین مرتبط با دارو را نشان دهد. در یک مطالعه تولیدمثلی حیوانی، رومیدپسین جنین کش بود و باعث ایجاد پیامدهای نامطلوب رشدی از جمله مسمومیت جنینی- جنینی و ناهنجاری‌ها در مواجهه‌های کمتر از دوز توصیه شده در بیماران شد (به داده‌ها مراجعه کنید). زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین و اجتناب از باردار شدن در حین دریافت رومیدپسین و حداقل تا یک ماه پس از آخرین دوز توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی Romidepsin به صورت داخل وریدی در طول دوره اندام زایی در دوزهای 0.1، 0.2 یا 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش های باردار تجویز شد. تحلیل قابل توجهی یا از دست دادن پس از لانه گزینی در دوز بالای mg/kg/day 5/0 مشاهده شد که یک دوز سمی برای مادر است. اثرات نامطلوب جنین-جنین در دوزهای رومیدپسین ≥0.1 mg/kg/day، با مواجهه سیستمیک (AUC) ≥0.2% از مواجهه انسان با دوز توصیه شده 14 mg/m2 در هفته مشاهده شد. اثرات جنینی مربوط به دارو شامل کاهش وزن بدن جنین، چین خوردگی شبکیه، چرخش اندام ها و استخوان سازی ناقص استرن بود.

ایمنی و اثربخشی رومیدپسین در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از 186 بیمار مبتلا به CTCL که در مطالعات بالینی رومیدپسین دریافت کردند، 51 نفر (28٪) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 16 (9٪) 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران 65 سال به بالا و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. با این حال، حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد.

رومیدپسین، یک مهارکننده هیستون داستیلاز (HDAC)، یک دپسی پپتید دو حلقه ای است. در دمای اتاق، رومیدپسین یک پودر سفید است و از نظر شیمیایی به صورت (1 S,4 S,7 Z,10S,16E,21R) توصیف می‌شود. )-7-اتیلیدن-4،21-بیس(1-متیل اتیل)-2-oxa-12،13-دیتیا-5،8،20،23-تتراآزابی سیکلو[8.7.6]تریکو-16-ان-3،6،9،19،22-پنتون. فرمول ساختاری: C 24 H 36 N 4 O 6 S 2 M.W. 540.71 Romidepsin برای تزریق برای انفوزیون داخل وریدی تنها پس از بازسازی با رقیق کننده ارائه شده و پس از رقیق شدن بیشتر با 0.9٪ کلرید سدیم، USP در نظر گرفته شده است. رومیدپسین به صورت کیت حاوی 2 ویال عرضه می شود. رومیدپسین تزریقی یک پودر سفید لیوفیلیزه استریل است و در یک ویال تک دوز 10 میلی گرمی حاوی 11 میلی گرم رومیدپسین، 22 میلی گرم پوویدون، USP و اسید هیدروکلریک، NF، به عنوان تنظیم کننده pH عرضه می شود. رقیق کننده رامیدپسین یک محلول شفاف استریل است و در یک ویال تک دوز با حجم قابل تحویل 2.2 میلی لیتر عرضه می شود. رقیق کننده رومیدپسین حاوی 80% (v/v) پروپیلن گلیکول، USP و 20% (v/v) الکل دهیدراته، USP است. فرمول ساختاری

رومیدپسین یک مهارکننده هیستون داستیلاز (HDAC) است. HDAC ها حذف گروه های استیل را از بقایای لیزین استیله شده در هیستون ها کاتالیز می کنند و در نتیجه بیان ژن را تعدیل می کنند. HDAC ها همچنین پروتئین های غیر هیستونی مانند فاکتورهای رونویسی را داستیل می کنند. در شرایط آزمایشگاهی، رومیدپسین باعث تجمع هیستون های استیله شده و توقف چرخه سلولی و آپوپتوز برخی از رده های سلولی سرطانی با مقادیر IC 50 در محدوده نانومولار را القا می کند. مکانیسم اثر ضد نئوپلاستیک رومیدپسین که در مطالعات غیر بالینی و بالینی مشاهده شده است به طور کامل مشخص نشده است.

الکتروفیزیولوژی قلب در دوزهای mg/m2 14 به عنوان انفوزیون داخل وریدی 4 ساعته، و در دوزهای 8 (0.57 برابر دوز توصیه شده)، 10 (0.71 برابر دوز توصیه شده) یا 12 (0.86 برابر دوز توصیه شده) mg/m2 به عنوان یک انفوزیون داخل وریدی 1 ساعت، بدون تغییر Q20. میلی ثانیه) از خط پایه بر اساس روش تصحیح Fridericia شناسایی شد. افزایش اندک در میانگین فاصله QT (< 10 میلی ثانیه) و افزایش میانگین فاصله QT بین 10 تا 20 میلی ثانیه را نمی توان حذف کرد. رومیدپسین با افزایش تاخیری وابسته به غلظت در ضربان قلب در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته همراه بود با حداکثر میانگین افزایش ضربان قلب 20 ضربه در دقیقه که در زمان 6 ساعت پس از شروع انفوزیون رومیدپسین برای بیمارانی که 14 میلی گرم بر متر مربع به عنوان انفوزیون 4 ساعته دریافت می کردند، رخ می داد.

در بیماران مبتلا به لنفوم سلول T که 14 میلی گرم بر متر مربع رومیدپسین را به صورت داخل وریدی در یک دوره 4 ساعته در روزهای 1، 8 و 15 از یک چرخه 28 روزه دریافت کردند، مقادیر میانگین هندسی حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) و سطح زیر غلظت پلاسما 7 ∞ AU در مقابل زمان منحنی بود. ng/mL و 1549ng*hr/mL به ترتیب. رومیدپسین فارماکوکینتیک خطی را در دوزهای مختلف از 1.0 (0.07 برابر دوز توصیه شده) تا 24.9 (1.76 برابر دوز توصیه شده) میلی گرم بر متر مربع هنگامی که به صورت داخل وریدی طی 4 ساعت در بیماران مبتلا به سرطان های پیشرفته تجویز می شود، نشان داد. توزیع Romidepsin در پلاسما به پروتئین بسیار متصل می شود (92٪ تا 94٪) در محدوده غلظت 50 نانوگرم در میلی لیتر تا 1000 نانوگرم در میلی لیتر و α1-اسید-گلیکوپروتئین (AAG) پروتئین اتصال اصلی است. رومیدپسین زیرلایه ای از P-glycoprotein انتقال دهنده جریان (P-gp، ABCB1) است. در شرایط آزمایشگاهی، رومیدپسین از طریق یک فرآیند جذب فعال ناشناخته در سلول‌های کبدی انسان تجمع می‌یابد. رومیدپسین سوبسترای انتقال دهنده های جذب زیر نیست: BCRP، BSEP، MRP2، OAT1، OAT3، OATP1B1، OATP1B3، یا OCT2. علاوه بر این، رومیدپسین مهارکننده BCRP، MRP2، MDR1 یا OAT3 نیست. اگرچه رومیدپسین OAT1، OCT2 و OATP1B3 را در غلظت‌هایی که از نظر بالینی مشاهده می‌شود (1 میکرومول در لیتر) مهار نکرد، مهار متوسطی در 10 میکرومول در لیتر مشاهده شد. مشخص شد که رومیدپسین یک مهارکننده BSEP و OATP1B1 است. متابولیسم رومیدپسین تحت متابولیسم گسترده ای در شرایط آزمایشگاهی عمدتاً توسط CYP3A4 با سهم جزئی از CYP3A5، CYP1A1، CYP2B6، و CYP2C19 قرار می گیرد. در غلظت‌های درمانی، رومیدپسین در شرایط آزمایشگاهی CYP1A2، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1 یا CYP3A4 را بطور رقابتی مهار نکرد. در غلظت‌های درمانی، رومیدپسین باعث القای قابل‌توجهی CYP1A2، CYP2B6 و CYP3A4 در شرایط آزمایشگاهی نشد. بنابراین، تداخلات فارماکوکینتیک دارو و دارو به دلیل القا یا مهار CYP450 توسط رومیدپسین در صورت تجویز همزمان با سوبستراهای CYP450 بعید است. دفع پس از تجویز داخل وریدی 4 ساعته رومیدپسین با 14 میلی گرم بر متر مربع در روزهای 1، 8 و 15 از یک چرخه 28 روزه در بیماران مبتلا به لنفوم سلول T، نیمه عمر نهایی (t 1/2) تقریباً 3 ساعت بود. پس از دوز مکرر، تجمعی در غلظت پلاسمایی رومیدپسین مشاهده نشد. تداخلات دارویی کتوکونازول: پس از تجویز همزمان 8 میلی گرم در متر مربع رومیدپسین (انفوزیون 4 ساعته) با کتوکونازول، قرار گرفتن در معرض کلی رومیدپسین تقریباً 25% و 10% برای AUC 0-∞ و Cmax به ترتیب در مقایسه با رومیدپسین به تنهایی افزایش یافت و تفاوت در AUC ∞2 معنی دار بود. ریفامپین: پس از تجویز همزمان 14 میلی گرم در متر مربع رومیدپسین (انفوزیون 4 ساعته) با ریفامپین، قرار گرفتن در معرض کلی رومیدپسین تقریباً 80٪ و 60٪ برای AUC 0-∞ و C max به ترتیب در مقایسه با رومیدپسین به تنهایی افزایش یافت و تفاوت بین دو درمان از نظر آماری معنی دار بود. مصرف همزمان ریفامپین باعث کاهش کلیرانس و حجم توزیع رومیدپسین به ترتیب 44% و 52% شد. افزایش مواجهه که پس از مصرف همزمان با ریفامپین مشاهده می شود، احتمالاً به دلیل مهار فرآیند جذب کبدی نامشخص توسط ریفامپین است که برای دفع رومیدپسین غالب است. داروهایی که P-گلیکوپروتئین را مهار می کنند: داروهایی که P-glycoprotein را مهار می کنند ممکن است غلظت رومیدپسین را افزایش دهند. تأثیر جمعیت های خاص سن، جنسیت، نژاد یا نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک رومیدپسین تحت تأثیر سن (27 تا 83 سال)، جنسیت، نژاد (سفیدپوست در مقابل. سیاه) یا خفیف (کلیرانس کراتینین تخمینی 50 - 80 میلی لیتر در دقیقه)، متوسط ​​(کلیرانس کراتینین تخمینی 30-50 میلی لیتر در دقیقه) یا شدید (کلیرانس کراتینین تخمینی کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه) نارسایی کلیوی. اثر مرحله نهایی بیماری کلیوی (کلرانس کراتین کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه) بر فارماکوکینتیک رومیدپسین مطالعه نشده است. نارسایی کبدی با افزایش شدت نارسایی کبدی، کلیرانس رومیدپسین کاهش یافت. در بیماران مبتلا به سرطان، مقادیر میانگین هندسی Cmax پس از تجویز 14، 7 و 5 میلی گرم بر متر مربع رومیدپسین در بیماران مبتلا به خفیف (B1: بیلی روبین ≤ULN و AST >ULN؛ B2: بیلی روبین > ULN اما ≤1.5 x ULN و هر AST)، متوسط (بیلی روبین > 1.5 x ULN تا ≤3 x ULN و هر AST)، و شدید (بیلی روبین > 3 x ULN و هر AST) اختلال کبدی تقریباً 111٪، 96٪، و 86٪ مقدار mg/ms مربوطه پس از تجویز بود. در بیماران با عملکرد طبیعی کبدی (بیلی روبین ≤ حد بالایی نرمال (ULN) و آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) ≤ULN)، به ترتیب. میانگین هندسی مقادیر AUC inf در بیماران با نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید به ترتیب تقریباً 144، 114 و 116 درصد مقدار متناظر در بیماران با عملکرد طبیعی کبد بود. در میان این 4 گروه، تنوع متوسط ​​بین بیماران برای پارامترهای مواجهه C max و AUC inf مشاهده شد، زیرا ضریب تغییرات (CV) از 30٪ تا 54٪ بود.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان زایی با رومیدپسین انجام نشده است. رومیدپسین در شرایط آزمایشگاهی در سنجش جهش معکوس باکتریایی (آزمون ایمز) یا سنجش لنفوم موش، جهش زا نبود. رومیدپسین در سنجش میکرونوکلئوس مغز استخوان موش صحرایی در داخل بدن زمانی که حداکثر دوز قابل تحمل (MTD) 1 میلی گرم بر کیلوگرم در نرها و 3 میلی گرم بر کیلوگرم در زنان (به ترتیب 6 و 18 میلی گرم بر متر مربع در نرها و ماده ها) مورد آزمایش قرار گرفت، کلاستوژنیک نبود. این دوزها بر اساس سطح بدن تا 1.3 برابر دوز توصیه شده برای انسان بود. بر اساس یافته های غیر بالینی، باروری مردان و زنان ممکن است با درمان با رومیدپسین به خطر بیفتد. در یک مطالعه سم شناسی 26 هفته ای، تجویز رومیدپسین منجر به دژنراسیون بیضه در موش های صحرایی با 0.33 mg/kg/dose (2 mg/m 2/dose) طبق برنامه دوز بالینی شد. این دوز منجر به مقادیر AUC 0-∞ شد که تقریباً 2٪ سطح مواجهه در بیمارانی بود که دوز توصیه شده 14 میلی گرم بر متر مربع / دوز را دریافت می کردند. اثر مشابهی در موش ها پس از 4 هفته مصرف دارو در دوزهای بالاتر مشاهده شد. وزن وزیکول منی و اندام پروستات در یک مطالعه جداگانه در موش‌ها پس از 4 هفته تجویز روزانه دارو با 0.1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (0.6 میلی‌گرم بر متر مربع در روز)، تقریباً 30 درصد دوز تخمینی روزانه انسان بر اساس سطح بدن، کاهش یافت. رومیدپسین میل ترکیبی بالایی برای اتصال به گیرنده های استروژن در مطالعات فارماکولوژی نشان داد. در یک مطالعه سم‌شناسی 26 هفته‌ای در موش‌ها، آتروفی در تخمدان، رحم، واژن و غدد پستانی ماده‌ها مشاهده شد که دوزهای کمتر از 0.1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در دوز (0.6 میلی‌گرم بر مترمربع بر دوز) را طبق برنامه دوز بالینی دریافت کردند. این دوز منجر به مقادیر AUC 0-∞ شد که 0.3 درصد از بیماران دریافت کننده دوز توصیه شده mg/m2 14 بود. توقف بلوغ فولیکول‌های تخمدان و کاهش وزن تخمدان‌ها در یک مطالعه جداگانه در موش‌ها پس از 4 هفته مصرف روزانه دارو با دوز 0.1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (0.6 میلی‌گرم بر مترمربع در روز) مشاهده شد. این دوز تقریباً 30 درصد دوز تخمینی روزانه انسان بر اساس سطح بدن است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند.

• شمارش خون پایین به بیماران توصیه کنید که درمان با رومیدپسین می تواند باعث کاهش شمارش خون شود و نظارت مکرر پارامترهای هماتولوژیک لازم است. به بیماران باید آموزش داده شود که تب یا سایر علائم عفونت، خستگی قابل توجه، تنگی نفس یا خونریزی را گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• عفونت ها به بیماران توصیه کنید که ممکن است در طول درمان با رومیدپسین عفونت ایجاد شود. به بیماران توصیه کنید تب، سرفه، تنگی نفس با یا بدون درد قفسه سینه، سوزش در هنگام ادرار، علائم شبیه آنفولانزا، دردهای عضلانی یا بدتر شدن مشکلات پوستی را گزارش کنند. به بیماران توصیه کنید قبل از شروع رومیدپسین، سابقه قبلی هپاتیت B را گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].
• سندرم لیز تومور به بیماران در مورد خطر سندرم لیز تومور (به ویژه آنهایی که بیماری در مرحله پیشرفته و/یا بار تومور بالا دارند) توصیه کنید تا حداقل 72 ساعت پس از هر دوز مصرف مایعات را بالا نگه دارند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].
• تهوع و استفراغ به بیماران توصیه کنید که تهوع و استفراغ پس از درمان با رومیدپسین شایع است. داروهای ضد استفراغ پیشگیرانه برای همه بیماران توصیه می شود. به بیماران توصیه کنید که این علائم را گزارش کنند تا بتوان درمان مناسب را آغاز کرد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].
• مسمومیت جنینی- جنینی به بیماران توصیه کنید که رومیدپسین هنگام تجویز در دوران بارداری می تواند باعث آسیب به جنین شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].
• پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با رومیدپسین و به مدت 1 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردانی که شرکای زن با پتانسیل باروری دارند توصیه کنید که در طول درمان با رومیدپسین و به مدت 1 ماه پس از آخرین دوز از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [استفاده در جمعیت های خاص (8.3)].
• شیردهی به زنان شیرده توصیه کنید که در طول درمان با رومیدپسین و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید].
• ناباروری به زنان و مردان بالقوه باروری توصیه کنید که رومیدپسین ممکن است باعث ناباروری شود [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. Lake Zurich, IL 60047 www.fresenius-kabi.com/us 451352E Fresenius Kabi Logo

Romidepsin برای تزریق به صورت کیت حاوی 2 ویال در یک کارتن عرضه می شود. کارتن باید در دمای 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. رومیدپسین یک داروی خطرناک است. رویه‌های مخصوص حمل و دفع را دنبال کنید. 1 درب ظرف با لاتکس لاستیک طبیعی ساخته نشده است.