رومیپلوستیم

Nplate یک آگونیست گیرنده ترومبوپوئیتین است که برای درمان ترومبوسیتوپنی در موارد زیر نشان داده شده است: بیماران بزرگسال مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایمنی (ITP) که پاسخ ناکافی به کورتیکواستروئیدها، ایمونوگلوبولین ها یا اسپلنکتومی داشته اند. (1.1) بیماران اطفال 1 ساله و بالاتر مبتلا به ITP برای حداقل 6 ماه که پاسخ ناکافی به کورتیکواستروئیدها، ایمونوگلوبولین ها، یا برداشتن طحال داشته اند. (1.1) Nplate برای افزایش بقا در بزرگسالان و در بیماران اطفال (از جمله نوزادان ترم) نشان داده شده است که به طور حاد در معرض دوزهای سرکوب کننده میلوسیون پرتو قرار دارند (سندرم خونساز سندرم پرتو حاد [HS-ARS]). (1.2) محدودیت های استفاده: Nplate برای درمان ترومبوسیتوپنی ناشی از سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) یا هر علت دیگری غیر از ITP برای ترومبوسیتوپنی تجویز نمی شود. Nplate باید فقط در بیماران مبتلا به ITP استفاده شود که درجه ترومبوسیتوپنی و شرایط بالینی آنها خطر خونریزی را افزایش می دهد. Nplate نباید در تلاش برای عادی سازی تعداد پلاکت ها استفاده شود. (1)

1.1 بیماران مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایمنی (ITP) Nplate برای درمان ترومبوسیتوپنی در موارد زیر نشان داده می شود: بیماران بزرگسال مبتلا به ترومبوسیتوپنی ایمنی (ITP) که پاسخ ناکافی به کورتیکواستروئیدها، ایمونوگلوبولین ها یا اسپلنکتومی داشته اند. بیماران اطفال 1 ساله و بزرگتر مبتلا به ITP به مدت حداقل 6 ماه که پاسخ کافی به کورتیکواستروئیدها، ایمونوگلوبولین ها یا اسپلنکتومی نداشته اند.

1.2 بیماران مبتلا به سندرم خونساز سندرم پرتوی حاد Nplate برای افزایش بقا در بزرگسالان و در بیماران اطفال (از جمله نوزادان ترم) که به طور حاد در معرض دوزهای سرکوبگر میلووسکوپی پرتو قرار دارند نشان داده شده است [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. محدودیت های استفاده: Nplate برای درمان ترومبوسیتوپنی ناشی از سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) یا هر علت دیگری غیر از ITP برای ترومبوسیتوپنی استفاده نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. Nplate باید فقط در بیماران مبتلا به ITP استفاده شود که درجه ترومبوسیتوپنی و شرایط بالینی آنها خطر خونریزی را افزایش می دهد. Nplate نباید در تلاش برای عادی سازی تعداد پلاکت ها استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

برای تزریق: 125 میکروگرم، 250 میکروگرم یا 500 میکروگرم Nplate به صورت پودر سفید جامد استریل، لیوفیلیزه در ویال های تک دوز. برای تزریق: 125 میکروگرم، 250 میکروگرم یا 500 میکروگرم رومیپلوستیم به صورت پودر لیوفیلیزه در ویال های تک دوز. (3)

هیچ کدام. هیچکدام (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی در برخی از بیماران مبتلا به MDS، Nplate تعداد سلول های بلاست را افزایش می دهد و خطر پیشرفت به لوسمی میلوژن حاد را افزایش می دهد. (5.1) عوارض ترومبوتیک/ترومبوآمبولیک ناشی از افزایش تعداد پلاکت ها با استفاده از Nplate است. در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی که Nplate دریافت می کنند، ترومبوز ورید پورتال گزارش شده است. (5.2) ترومبوسیتوپنی شدید ممکن است در طول درمان با Nplate به دلیل آنتی بادی های خنثی کننده یا علل دیگر باقی بماند. (5.3)

5.1 خطر پیشرفت سندرم های میلودیسپلاستیک به لوسمی میلوژن حاد پیشرفت از سندرم های میلودیسپلاستیک (MDS) به لوسمی میلوژن حاد (AML) در کارآزمایی های بالینی بزرگسالان با Nplate مشاهده شده است. یک کارآزمایی تصادفی‌سازی شده، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما که بیماران بزرگسال مبتلا به ترومبوسیتوپنی شدید و سیستم امتیازدهی بین‌المللی پیش آگهی (IPSS) با خطر کم یا متوسط ​​1 MDS را ثبت کرد، به دلیل موارد بیشتری از AML مشاهده شده در بازوی Nplate خاتمه یافت. این کارآزمایی شامل یک دوره مطالعه 58 هفته ای با یک مرحله پیگیری طولانی مدت 5 ساله بود. بیماران به صورت تصادفی 2:1 برای درمان با Nplate یا دارونما (167 Nplate، 83 دارونما) قرار گرفتند. در طول دوره مطالعه 58 هفته ای، پیشرفت به AML در 10 بیمار (6.0%) در بازوی Nplate و 4 (4.8%) بیمار در بازوی دارونما (نسبت خطر [95%CI] = 1.20 [0.38، 3.84]) رخ داد. از 250 بیمار، 210 نفر (84.0%) وارد مرحله پیگیری طولانی مدت این مطالعه شدند. با 5 سال پیگیری، 29 بیمار (11.6%) پیشرفت به AML نشان دادند، از جمله 20/168 (11.9%) بیمار در بازوی Nplate در مقابل 9/82 (11.0%) بیمار در بازوی دارونما (HR [95% CI] = 1.06 [0.48، 2.33]). بروز مرگ (بقای کلی) 55.7٪ (93/167) در بازوی Nplate در مقابل 54.2٪ (45/83) در بازوی دارونما بود (HR [95% CI] = 1.03 [0.72، 1.47]). در گروه پایه پایین IPSS، بروز بالاتر مرگ در بازوی Nplate [41.3٪ (19/46)] در مقایسه با گروه دارونما [30.4٪ (7/23)] (HR [95% CI] = 1.59 [0.67، 3.80]) بیشتر بود. در یک کارآزمایی تک دستی Nplate که بر روی 72 بیمار مبتلا به MDS مرتبط با ترومبوسیتوپنی انجام شد، 8 بیمار (11.1٪) دارای پیشرفت احتمالی بیماری گزارش شدند که از این تعداد 3 (4.2٪) AML در طول پیگیری تایید شده بودند. علاوه بر این، در 3 بیمار (4.2%)، افزایش تعداد سلول‌های بلاست خون محیطی پس از قطع Nplate تا سطح پایه کاهش یافت. Nplate برای درمان ترومبوسیتوپنی ناشی از MDS یا هر علت دیگری غیر از ITP برای ترومبوسیتوپنی تجویز نمی شود.

5.2 عوارض ترومبوتیک/ترومبوآمبولیک عوارض ترومبوتیک/ترومبوآمبولیک ناشی از افزایش تعداد پلاکت ها با استفاده از Nplate ثانویه به ترومبوسیتوز ناشی از دارو، صرف نظر از بیماری زمینه ای است. حوادث ترومبوتیک/ترومبوآمبولیک شامل ترومبوز ورید عمقی (1.4٪)، آمبولی ریه (1.2٪) و انفارکتوس میوکارد (0.8٪) با استفاده از Nplate در جمعیت ITP مشاهده شده است. سایر حوادث ترومبوتیک از جمله حمله ایسکمیک گذرا گزارش شده است. این حوادث بدون توجه به تعداد پلاکت ها رخ داده اند. ترومبوز ورید پورتال در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی و بدون دریافت Nplate گزارش شده است. در بیماران مبتلا به ITP، برای به حداقل رساندن خطر عوارض ترومبوتیک/ترومبوآمبولیک، از Nplate در تلاش برای عادی سازی تعداد پلاکت استفاده نکنید. دستورالعمل های تنظیم دوز را دنبال کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. در غیاب سرکوب سلولی ناشی از مواجهه حاد با تشعشع، تجویز Nplate ممکن است باعث افزایش بیش از حد تعداد پلاکت ها شود و ممکن است باعث عوارض ترومبوتیک و ترومبوآمبولیک شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

5.3 از دست دادن پاسخ به Nplate کم پاسخی یا عدم حفظ پاسخ پلاکتی با Nplate ممکن است به دلیل آنتی بادی های خنثی کننده یا دلایل دیگر رخ دهد [به واکنش های نامطلوب (6.3) مراجعه کنید]. اگر تعداد پلاکت‌ها پس از 4 هفته در بالاترین دوز هفتگی 10 میکروگرم بر کیلوگرم به سطحی برای جلوگیری از خونریزی مهم بالینی افزایش نیابد، Nplate را قطع کنید.

Nplate ممکن است با سایر درمان‌های ITP پزشکی، مانند کورتیکواستروئیدها، دانازول، آزاتیوپرین، ایمونوگلوبولین داخل وریدی (IVIG) و ایمونوگلوبولین ضد D استفاده شود [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید].

مصرف بیش از حد به دلیل اشتباهات دارویی در بیماران دریافت کننده Nplate گزارش شده است. در صورت مصرف بیش از حد، تعداد پلاکت ها ممکن است بیش از حد افزایش یابد و منجر به عوارض ترومبوتیک/ترومبوآمبولیک شود. در این مورد، Nplate را قطع کرده و شمارش پلاکت ها را کنترل کنید. درمان با Nplate را مطابق با توصیه های دوز و تجویز مجدداً شروع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.3) را ببینید].

بارداری: ممکن است به جنین آسیب برساند. ( 8.1 ) شيردهي: توصيه كنيد از شير دادن خودداري كنيد. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته های مطالعات تولید مثل حیوانی، Nplate ممکن است در هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. داده های موجود در مورد استفاده از Nplate در زنان باردار برای نتیجه گیری در مورد هرگونه خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی و سمیت رشدی، رومیپلوستیم از جفت عبور کرد و اثرات نامطلوب جنینی شامل ترومبوسیتوز، از دست دادن پس از لانه گزینی و افزایش مرگ و میر نوزادان بود (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی در مطالعات مسمومیت رشد جنین و جنین موش و خرگوش، هیچ شواهدی مبنی بر آسیب جنینی در دوزهای romiplostim تا 11 برابر (موش) و 82 برابر (خرگوش) حداکثر دوز انسان (MHD) بر اساس مواجهه سیستمیک (AUC) مشاهده نشد. در موش ها با دوزهای 5 برابر MHD، کاهش وزن بدن مادر و افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی رخ داد. در یک مطالعه رشد قبل از تولد و پس از تولد در موش‌ها، در دوزهای 11 برابر MHD، افزایش مرگ و میر نوزادان پری ناتال مشاهده شد. Romiplostim از سد جفتی در موش‌ها عبور کرد و تعداد پلاکت‌های جنینی را در دوزهای بالینی معادل و بالاتر افزایش داد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود رومیپلوستیم در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. IgG مادر در شیر انسان وجود دارد. اثرات مواجهه موضعی دستگاه گوارش و مواجهه سیستمیک محدود در کودک شیرده با رومیپلوستیم ناشناخته است. با توجه به احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده از Nplate، به زنان توصیه کنید در طول درمان با Nplate از شیر مادر خودداری کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی Nplate در کودکان 1 سال و بزرگتر مبتلا به ITP به مدت حداقل 6 ماه که در دو مطالعه تصادفی شده و کنترل شده با دارونما ارزیابی شده است، ثابت شده است. ایمنی طولانی مدت در همان جمعیت با استفاده از Nplate به مدت متوسط ​​3 سال نیز در یک مطالعه برچسب باز تک بازویی مورد ارزیابی قرار گرفت [به واکنش های جانبی (6.1)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. فارماکوکینتیک رومیپلوستیم در کودکان 1 سال و بالاتر با ITP ارزیابی شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز و نحوه تجویز (2.1) برای توصیه های دوز برای بیماران کودکان 1 سال و بالاتر را ببینید. ایمنی و اثربخشی Nplate در کودکان زیر 1 سال مبتلا به ITP ثابت نشده است. غلظت سرمی رومیپلوستیم در بیماران اطفال مبتلا به ITP در محدوده مشاهده شده در بیماران بزرگسال مبتلا به ITP دریافت کننده همان محدوده دوز رومیپلوستیم بود. استفاده از Nplate برای افزایش بقا در بیماران اطفال (از جمله نوزادان ترم) که به طور حاد در معرض دوزهای سرکوب کننده میلو پرتو قرار دارند بر اساس مطالعات اثربخشی انجام شده در حیوانات بالغ است. مطالعات اثربخشی Nplate به دلایل اخلاقی و امکان‌سنجی نمی‌تواند در انسان‌های مبتلا به سندرم تشعشع حاد انجام شود. پاسخ مشابهی به Nplate در بیماران اطفال و بزرگسالان بر اساس مکانیسم اثر دارو و فارماکوکینتیک Nplate در بیماران کودکان 1 سال و بالاتر با ITP انتظار می رود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.5 استفاده در سالمندان از 271 بیمار که Nplate در مطالعات بالینی ITP دریافت کردند، 55 (20%) 65 سال و بالاتر و 27 (10%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران مسن و جوان در مطالعات کنترل شده با دارونما مشاهده نشده است، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد. به طور کلی، تنظیم دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

خلاصه خطر بر اساس یافته‌های حاصل از مطالعات تولید مثل حیوانات، Nplate ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. داده های موجود در مورد استفاده از Nplate در زنان باردار برای نتیجه گیری در مورد هرگونه خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی و سمیت رشدی، رومیپلوستیم از جفت عبور کرد و اثرات نامطلوب جنینی شامل ترومبوسیتوز، از دست دادن پس از لانه گزینی و افزایش مرگ و میر نوزادان بود (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی در مطالعات مسمومیت رشد جنین و جنین موش و خرگوش، هیچ شواهدی مبنی بر آسیب جنینی در دوزهای romiplostim تا 11 برابر (موش) و 82 برابر (خرگوش) حداکثر دوز انسان (MHD) بر اساس مواجهه سیستمیک (AUC) مشاهده نشد. در موش ها با دوزهای 5 برابر MHD، کاهش وزن بدن مادر و افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی رخ داد. در یک مطالعه رشد قبل از تولد و پس از تولد در موش‌ها، در دوزهای 11 برابر MHD، افزایش مرگ و میر نوزادان پری ناتال مشاهده شد. Romiplostim از سد جفتی در موش‌ها عبور کرد و تعداد پلاکت‌های جنینی را در دوزهای بالینی معادل و بالاتر افزایش داد.

Safety and effectiveness of Nplate have been established in pediatric patients age 1 year and older with ITP for at least 6 months evaluated in two randomized, placebo-controlled studies. Long-term safety in the same population using Nplate for a median duration of 3 years was also evaluated in a single arm, open-label study [ see Adverse Reactions ( 6.1 ), Clinical Studies ( 14.2 ) ] . The pharmacokinetics of romiplostim have been evaluated in pediatric patients 1 year and older with ITP [ see Clinical Pharmacology ( 12.3 ) ] . See Dosage and Administration ( 2.1 ) for dosing recommendations for pediatric patients 1 year and older. The safety and efficacy of Nplate in pediatric patients younger than 1 year with ITP have not been established. Serum concentrations of romiplostim in pediatric patients with ITP were within the range observed in adult patients with ITP receiving the same dose range of romiplostim. The use of Nplate to increase survival in pediatric patients (including term neonates) acutely exposed to myelosuppressive doses of radiation is based on efficacy studies conducted in adult animals. Efficacy studies of Nplate could not be conducted in humans with acute radiation syndrome for ethical and feasibility reasons. A similar response to Nplate is expected in the pediatric and adult patients based on the mechanism of action of the drug and pharmacokinetics of Nplate in pediatric patients 1 year and older with ITP [see Dosage and Administration (2.2) and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

Of the 271 patients who received Nplate in ITP clinical studies, 55 (20%) were age 65 and over, and 27 (10%) were 75 and over. No overall differences in safety or efficacy have been observed between older and younger patients in the placebo-controlled studies, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. In general, dose adjustment for an elderly patient should be cautious, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy.

Romiplostim is a thrombopoietin receptor agonist (TPO-RA). Romiplostim, a member of the TPO mimetic class, is an Fc-peptide fusion protein (peptibody). The peptibody molecule contains two identical single-chain subunits, each consisting of human immunoglobulin IgG1 Fc domain, covalently linked at the C-terminus to a peptide containing two thrombopoietin receptor-binding domains. Romiplostim has no amino acid sequence homology to endogenous TPO. Romiplostim is produced by recombinant DNA technology in Escherichia coli (E . coli) . Nplate (romiplostim) for injection is supplied as a sterile, preservative-free, lyophilized, solid white powder for subcutaneous use. Nplate is supplied as either 125 mcg per vial, 250 mcg per vial or 500 mcg per vial of romiplostim and requires reconstitution with Sterile Water for Injection to obtain a concentration of 500 mcg/mL. Each single-dose 125 mcg vial of Nplate contains the following: 125 mcg of romiplostim, L-histidine (0.7 mg), mannitol (18 mg), polysorbate 20 (0.02 mg), sucrose (9 mg), and sufficient HCl to adjust the pH to a target of 5. Reconstitution with 0.44 mL of Sterile Water for Injection provides a resulting concentration of 125 mcg/0.25 mL. Each single-dose 250 mcg vial of Nplate contains the following: 250 mcg romiplostim, L-histidine (1.2 mg), mannitol (30 mg), polysorbate 20 (0.03 mg), sucrose (15 mg), and sufficient HCl to adjust the pH to a target of 5. Reconstitution with 0.72 mL of Sterile Water for Injection provides a resulting concentration of 250 mcg/0.5 mL. Each single-dose 500 mcg vial of Nplate contains the following: 500 mcg romiplostim, L-histidine (1.9 mg), mannitol (50 mg), polysorbate 20 (0.05 mg), sucrose (25 mg), and sufficient HCl to adjust the pH to a target of 5. Reconstitution with 1.2 mL of Sterile Water for Injection provides a resulting concentration of 500 mcg/mL.

12.1 Mechanism of Action Nplate increases platelet production through binding and activation of the TPO receptor, a mechanism analogous to endogenous TPO.

12.2 Pharmacodynamics In clinical studies, treatment with Nplate resulted in dose-dependent increases in platelet counts. After a single subcutaneous dose of 1 to 10 mcg/kg Nplate in patients with ITP, the peak platelet count was 1.3 to 14.9 times greater than the baseline platelet count over a 2- to 3-week period. The platelet counts were above 50 × 10 9 /L for seven out of eight patients with ITP who received six weekly doses of Nplate at 1 mcg/kg. In a clinical study, peak platelet count increased 4.7 to 7.3 fold (mean: 5.8 fold) above baseline values in healthy adults (n = 4) administered a single 10 mcg/kg IV dose of Nplate. Results from population modeling and simulation indicate that a single 10 mcg/kg subcutaneous dose of Nplate would result in clinically relevant effects on incidence rate and duration of severe thrombocytopenia in patients acutely exposed to myelosuppressive doses of radiation.

12.3 Pharmacokinetics Patients with Immune Thrombocytopenia (ITP) In the long-term extension study in adult patients with ITP receiving weekly treatment of Nplate subcutaneously, the pharmacokinetics of romiplostim over the dose range of 3 to 15 mcg/kg indicated that peak serum concentrations of romiplostim were observed about 7 to 50 hours post dose (median: 14 hours) with half-life values ranging from 1 to 34 days (median: 3.5 days). The serum concentrations varied among patients and did not correlate with the dose administered. The elimination of serum romiplostim is in part dependent on the TPO receptor on platelets. As a result, for a given dose, patients with high platelet counts are associated with low serum concentrations and vice versa. In another ITP clinical study, no accumulation in serum concentrations was observed (n = 4) after six weekly doses of Nplate (3 mcg/kg). The accumulation at higher doses of romiplostim is unknown. Patients Acutely Exposed to Myelosuppressive Doses of Radiation The pharmacokinetics of romiplostim is not available in patients acutely exposed to myelosuppressive doses of radiation. Specific Populations Pediatric Patients Serum concentrations of romiplostim in pediatric patients with ITP were within the range observed in adult patients with ITP receiving the same dose range of romiplostim. Similar to adults with ITP, romiplostim pharmacokinetics are highly variable in pediatric patients with ITP.

Nplate increases platelet production through binding and activation of the TPO receptor, a mechanism analogous to endogenous TPO.

In clinical studies, treatment with Nplate resulted in dose-dependent increases in platelet counts. After a single subcutaneous dose of 1 to 10 mcg/kg Nplate in patients with ITP, the peak platelet count was 1.3 to 14.9 times greater than the baseline platelet count over a 2- to 3-week period. The platelet counts were above 50 × 10 9 /L for seven out of eight patients with ITP who received six weekly doses of Nplate at 1 mcg/kg. In a clinical study, peak platelet count increased 4.7 to 7.3 fold (mean: 5.8 fold) above baseline values in healthy adults (n = 4) administered a single 10 mcg/kg IV dose of Nplate. Results from population modeling and simulation indicate that a single 10 mcg/kg subcutaneous dose of Nplate would result in clinically relevant effects on incidence rate and duration of severe thrombocytopenia in patients acutely exposed to myelosuppressive doses of radiation.

Patients with Immune Thrombocytopenia (ITP) In the long-term extension study in adult patients with ITP receiving weekly treatment of Nplate subcutaneously, the pharmacokinetics of romiplostim over the dose range of 3 to 15 mcg/kg indicated that peak serum concentrations of romiplostim were observed about 7 to 50 hours post dose (median: 14 hours) with half-life values ranging from 1 to 34 days (median: 3.5 days). The serum concentrations varied among patients and did not correlate with the dose administered. The elimination of serum romiplostim is in part dependent on the TPO receptor on platelets. As a result, for a given dose, patients with high platelet counts are associated with low serum concentrations and vice versa. In another ITP clinical study, no accumulation in serum concentrations was observed (n = 4) after six weekly doses of Nplate (3 mcg/kg). The accumulation at higher doses of romiplostim is unknown. Patients Acutely Exposed to Myelosuppressive Doses of Radiation The pharmacokinetics of romiplostim is not available in patients acutely exposed to myelosuppressive doses of radiation. Specific Populations Pediatric Patients Serum concentrations of romiplostim in pediatric patients with ITP were within the range observed in adult patients with ITP receiving the same dose range of romiplostim. Similar to adults with ITP, romiplostim pharmacokinetics are highly variable in pediatric patients with ITP.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility The carcinogenic potential of romiplostim has not been evaluated. The mutagenic potential of romiplostim has not been evaluated. Romiplostim had no effect on the fertility of rats at doses up to 37 times the MHD based on systemic exposure.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Medication Guide ). Advise patients acutely exposed to myelosuppressive doses of radiation (Hematopoietic Syndrome of Acute Radiation Syndrome) that efficacy studies of Nplate for this indication could not be conducted in humans for ethical and feasibility reasons and that, therefore, approval of this use was based on efficacy studies conducted in animals [see Clinical Studies (14.3) ] . Inform patients of the following risks and considerations for Nplate: Nplate therapy is administered to achieve and maintain a platelet count ≥ 50 × 10 9 /L as necessary to reduce the risk for bleeding; Nplate is not used to normalize platelet counts. Following discontinuation of Nplate, thrombocytopenia and risk of bleeding may develop that is worse than that experienced prior to the Nplate therapy. Nplate therapy may increase the risk of reticulin fiber formation within the bone marrow. This formation may improve upon discontinuation. Detection of peripheral blood cell abnormalities may necessitate a bone marrow examination. Too much Nplate may result in excessive platelet counts and a risk for thrombotic/thromboembolic complications. Nplate stimulates certain bone marrow cells to make platelets and increases the risk of progression to acute myelogenous leukemia in patients with myelodysplastic syndromes. Platelet counts and CBCs must be performed weekly until a stable Nplate dose has been achieved; thereafter, platelet counts and CBCs must be performed monthly while taking Nplate. Patients must be closely monitored with weekly platelet counts and CBCs for at least 2 weeks following Nplate discontinuation. Even with Nplate therapy, patients should continue to avoid situations or medications that may increase the risk for bleeding. Pregnancy: Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. Advise females of reproductive potential to inform their prescriber of a known or suspected pregnancy [see Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Lactation: Advise women not to breastfeed during treatment with Nplate [see Use in Specific Populations ( 8.2 )] . Nplate ® (romiplostim) Manufactured by: Amgen Inc. One Amgen Center Drive Thousand Oaks, California 91320-1799 U.S. License No. 1080 Patent: http://pat.amgen.com/nplate/ © 2008-2025 Amgen Inc. All rights reserved. www.nplate.com 1xxxxx V21