روموسوزوماب-آققگ

دو تزریق زیر جلدی جداگانه برای تجویز دوز کل 210 میلی گرم مورد نیاز است. دو سرنگ را یکی پس از دیگری تزریق کنید. (2.1) باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی اداره شود. (2.1) 210 میلی گرم به صورت زیر جلدی هر ماه یک بار برای 12 دوز در شکم، ران یا بازو تجویز شود. ( 2.2 ) در طول درمان به اندازه کافی کلسیم و ویتامین D را تکمیل کنید. (2.2)

2.1 دستورالعمل های مهم دوز و تجویز دو سرنگ جداگانه (و دو تزریق زیر جلدی جداگانه) برای تجویز دوز کلی 210 میلی گرم EVENITY مورد نیاز است. دو سرنگ 105 mg/1.17 میلی لیتر از پیش پر شده را یکی پس از دیگری تزریق کنید. EVENITY باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی اداره شود.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده EVENITY 210 میلی گرم است که به صورت زیر جلدی در شکم، ران یا بازو تجویز می شود. EVENITY را هر ماه یک بار مدیریت کنید. مدت زمان درمان برای EVENITY 12 دوز ماهانه است. بیماران باید در طول درمان با EVENITY به اندازه کافی کلسیم و ویتامین D دریافت کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. اگر دوز EVENITY فراموش شد، به محض اینکه می توان آن را مجدداً برنامه ریزی کرد، آن را تجویز کنید. پس از آن، EVENITY را می توان هر ماه از تاریخ آخرین دوز برنامه ریزی کرد.

2.3 دستورالعمل های آماده سازی و تجویز دستورالعمل های تجویز: سرنگ از پیش پر شده با محافظ سوزن خودکار: مرحله 1: قبل از تجویز: دو سرنگ را از کارتن خارج کنید. قبل از مصرف EVENITY را برای وجود ذرات و تغییر رنگ بررسی کنید. EVENITY یک محلول شفاف تا مادی، بی رنگ تا زرد روشن است. اگر محلول کدر یا تغییر رنگ یا حاوی ذرات است، از آن استفاده نکنید. اگر قسمتی ترک خورده یا شکسته به نظر می رسد از سرنگ استفاده نکنید، درپوش خاکستری سوزن گم شده است یا به طور ایمن وصل نشده است، تاریخ انقضای چاپ شده روی برچسب گذشته است، سرنگ روی سطح سخت افتاده است. همیشه سرنگ را در کنار بدنه سرنگ نگه دارید تا سرنگ از سینی خارج شود. شکل A را ببینید. میله پیستون را نگیرید. درپوش خاکستری سوزن را نگیرید. تا زمانی که برای تزریق آماده نشده اید، درپوش خاکستری سوزن را بردارید. اجازه دهید EVENITY حداقل 30 دقیقه قبل از تزریق در دمای اتاق بماند. به هیچ وجه گرم نکنید [به نحوه تهیه/ذخیره سازی و نگهداری (16) مراجعه کنید]. شکل A مرحله 2: محل تزریق را انتخاب کنید و سرنگ را آماده کنید دو محل تزریق را آماده و تمیز کنید، یکی برای هر دو تزریق. شکل B را ببینید. شکل B محل های توصیه شده برای تزریق زیر جلدی عبارتند از: ران شکم، به جز ناحیه دو اینچی درست در اطراف ناف ناحیه بیرونی بازو، محل های تزریق را با دستمال های الکلی تمیز کنید. اجازه دهید پوست خشک شود. هر بار که تزریق می کنید، محل متفاوتی را انتخاب کنید. اگر می خواهید از همان محل تزریق استفاده کنید، مطمئن شوید که همان نقطه در محل تزریقی که برای تزریق قبلی استفاده کرده اید، نباشد. در مناطقی که پوست حساس، کبود، قرمز یا سفت است تزریق نکنید. از تزریق در نواحی دارای اسکار یا علائم کشش خودداری کنید. اولین سرنگ را انتخاب کنید. هنگامی که آماده تزریق هستید، درپوش خاکستری سوزن را مستقیماً بیرون بکشید و از بدن خود دور کنید. شکل C را ببینید. شکل C درپوش خاکستری سوزن را دوباره روی سرنگ قرار ندهید. درپوش را بیش از 5 دقیقه نگذارید زیرا باعث خشک شدن محلول می شود. سرنگ از پیش پر شده ممکن است حاوی حباب های هوا باشد. سعی نکنید حباب های هوا را بیرون بکشید زیرا دیدن حباب های هوا طبیعی است. مرحله 3: تزریق EVENITY قبل از تزریق، پوست اطراف محل تزریق را نیشگون بگیرید. سوزن را با زاویه 45 درجه یا حدوداً در پوست فشرده شده فرو کنید. به آرامی سر پیستون را با انگشت شست خود تا انتها فشار دهید تا کاملاً بین گیره های محافظ سوزن قرار گیرد. در هیچ زمان میله پیستون را به عقب نکشید. تا زمانی که تمام دارو تزریق نشده است، سرنگ را خارج نکنید. در ماهیچه یا رگ خونی تجویز نشود. شکل D را ببینید. شکل D با انگشت شست خود فشار را به آرامی روی سر پیستون رها کنید و سرنگ را از روی پوست خارج کنید. پس از برداشتن سوزن، پوست را رها کنید. رها کردن سر پیستون سوزن استفاده شده را می پوشاند. شکل E را ببینید. شکل E مرحله 4: دفع سرنگ و درپوش خاکستری سوزن فوراً سرنگ و درپوش سوزن را در نزدیکترین ظرف تیز بیندازید. مهم: تمام مراحل را با سرنگ دوم تکرار کنید تا دوز کامل تزریق شود. شکل A شکل B شکل ج شکل D شکل E دستورالعمل های تجویز: سرنگ از قبل پر شده: مرحله 1: قبل از تجویز: دو سرنگ را از کارتن خارج کنید. قبل از مصرف EVENITY را برای وجود ذرات و تغییر رنگ بررسی کنید. EVENITY یک محلول شفاف تا مادی، بی رنگ تا زرد روشن است. اگر محلول کدر یا تغییر رنگ یا حاوی ذرات است، از آن استفاده نکنید. اگر قسمتی ترک خورده یا شکسته به نظر می رسد از سرنگ استفاده نکنید، درپوش خاکستری سوزن از بین رفته یا به طور ایمن وصل نشده است، تاریخ انقضای چاپ شده روی برچسب گذشته است، سرنگ روی سطح سخت افتاده است. همیشه سرنگ از پیش پر شده را کنار بشکه سرنگ نگه دارید تا سرنگ از سینی خارج شود. شکل F را ببینید. میله پیستون را نگیرید. درپوش خاکستری سوزن را نگیرید. تا زمانی که برای تزریق آماده نشده اید، درپوش خاکستری سوزن را بردارید. اجازه دهید EVENITY حداقل 30 دقیقه قبل از تزریق در دمای اتاق بماند. به هیچ وجه گرم نکنید [به نحوه تهیه/ذخیره سازی و نگهداری (16) مراجعه کنید]. شکل F مرحله 2: محل تزریق را انتخاب کنید و سرنگ را آماده کنید دو محل تزریق را آماده و تمیز کنید، یکی برای هر دو تزریق. شکل G را ببینید. شکل G محل های توصیه شده برای تزریق زیر جلدی عبارتند از: ران شکم، به جز یک ناحیه دو اینچی درست در اطراف ناف ناحیه بیرونی بازو، محل های تزریق را با دستمال های الکلی تمیز کنید. اجازه دهید پوست خشک شود. هر بار که تزریق می کنید، محل متفاوتی را انتخاب کنید. اگر می خواهید از همان محل تزریق استفاده کنید، مطمئن شوید که همان نقطه در محل تزریقی که برای تزریق قبلی استفاده کرده اید، نباشد. در مناطقی که پوست حساس، کبود، قرمز یا سفت است تزریق نکنید. از تزریق در نواحی دارای اسکار یا علائم کشش خودداری کنید. اولین سرنگ را انتخاب کنید. هنگامی که آماده تزریق هستید، درپوش خاکستری سوزن را مستقیماً بیرون بکشید و از بدن خود دور کنید. شکل H را ببینید. شکل H درپوش خاکستری سوزن را دوباره روی سرنگ قرار ندهید. درپوش را بیش از 5 دقیقه نگذارید زیرا باعث خشک شدن محلول می شود. سرنگ از پیش پر شده ممکن است حاوی حباب های هوا باشد. سعی نکنید حباب های هوا را بیرون بکشید زیرا دیدن حباب های هوا طبیعی است. مرحله 3: تزریق EVENITY قبل از تزریق، پوست اطراف محل تزریق را نیشگون بگیرید. سوزن را با زاویه 45 درجه یا حدوداً در پوست فشرده شده فرو کنید. سوزن را وارد کرده و تمام مایع را زیر جلدی تزریق کنید. در ماهیچه یا رگ خونی تجویز نشود. شکل I را ببینید. شکل I پس از اتمام، سرنگ را به آرامی از روی پوست بردارید. مرحله 4: دور انداختن سرنگ و درپوش سوزن بلافاصله سرنگ و درپوش سوزن را در نزدیکترین ظرف مواد تیز بیندازید. مهم: تمام مراحل را با سرنگ دوم تکرار کنید تا دوز کامل تزریق شود. شکل A شکل B شکل ج شکل D

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی وقایع نامطلوب قلبی عمده (MACE): علائم MI و سکته مغزی را کنترل کنید و در صورت بروز علائم فوراً به پزشک مراجعه کنید. ( 5.1 ) حساسیت بیش از حد: واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنژیوادم، اریتم مولتی فرم، درماتیت، راش و کهیر. در صورت بروز واکنش آلرژیک قابل توجه بالینی، EVENITY را قطع کنید. (5.2) هیپوکلسمی: در طول درمان با EVENITY به اندازه کافی کلسیم و ویتامین D را تکمیل کنید. (5.3) استئونکروز فک: علائم را کنترل کنید. قطع درمان را بر اساس ارزیابی سود-ریسک در نظر بگیرید. (5.4) شکستگی آتیپیک فمور: درد جدید یا غیرعادی ران، لگن یا کشاله ران را ارزیابی کنید تا شکستگی ناقص فمور را رد کنید. (5.5)

5.1 حوادث نامطلوب قلبی عمده (MACE) در یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده در زنان یائسه، نرخ بالاتری از عوارض جانبی عمده قلبی (MACE)، یک نقطه پایانی مرکب از مرگ قلبی عروقی، انفارکتوس غیر کشنده میوکارد و سکته مغزی غیرکشنده، در بیماران تحت درمان با EVENITY در مقایسه با بیماران تحت درمان با Adverseeeend در مقایسه با بیماران تحت درمان با Adverseeeend در مقایسه با بیماران تحت درمان با Adverseeeend در مقایسه با آنهایی که تحت درمان بودند، 5.1 بود. واکنش ها (6.1) ] . EVENITY نباید در بیمارانی که در سال قبل دچار انفارکتوس میوکارد یا سکته مغزی شده اند شروع شود. در نظر بگیرید که آیا مزایا بر خطرات آن در بیماران مبتلا به سایر عوامل خطر قلبی عروقی بیشتر است یا خیر. علائم و نشانه های انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی را تحت نظر داشته باشید و به بیماران آموزش دهید که در صورت بروز علائم، فوراً به پزشک مراجعه کنند. اگر بیمار در طول درمان دچار انفارکتوس میوکارد یا سکته شود، EVENITY باید قطع شود.

5.2 واکنش های حساسیتی واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنژیوادم، اریتم مولتی فرم، درماتیت، بثورات پوستی و کهیر در بیماران تحت درمان با EVENITY رخ داده است. اگر یک واکنش آلرژیک آنافیلاکتیک یا سایر واکنش های آلرژیک بالینی مهم رخ داد، درمان مناسب را شروع کنید و استفاده بیشتر از EVENITY را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید.

5.3 هیپوکلسمی هیپوکلسمی در بیماران دریافت کننده EVENITY رخ داده است. هیپوکلسمی را قبل از شروع EVENITY اصلاح کنید [منع مصرف (4)، عوارض جانبی (6.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) را ببینید]. بیماران را از نظر علائم و نشانه های هیپوکلسمی تحت نظر بگیرید. بیماران باید در حین مصرف EVENITY به اندازه کافی کلسیم و ویتامین D دریافت کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی [eGFR] 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) یا بیمارانی که دیالیز می شوند در معرض خطر بیشتر ابتلا به هیپوکلسمی هستند. کلسیم سرم را کنترل کنید و بیمارانی را که نارسایی شدید کلیوی دارند یا با کلسیم و ویتامین D دیالیز می‌شوند، تحت نظر بگیرید. به بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی، از جمله کسانی که دیالیز می‌شوند، در مورد علائم هیپوکلسمی و اهمیت حفظ سطح کلسیم با مکمل‌های کلسیم و ویتامین D کافی آموزش دهید.

5.4 استئونکروز فک استئونکروز فک (ONJ)، که می تواند خود به خود رخ دهد، عموماً با کشیدن دندان و/یا عفونت موضعی با تاخیر در بهبودی همراه است و در بیمارانی که EVENITY دریافت می کنند گزارش شده است. قبل از شروع درمان EVENITY باید یک معاینه معمول دهان توسط تجویز کننده انجام شود. مصرف همزمان داروهای مرتبط با ONJ (شیمی درمانی، بیس فسفونات ها، دنوزوماب، مهارکننده های آنژیوژنز و کورتیکواستروئیدها) ممکن است خطر ابتلا به ONJ را افزایش دهد. سایر عوامل خطر برای ONJ عبارتند از سرطان، رادیوتراپی، بهداشت نامناسب دهان، بیماری یا عفونت دندان از قبل موجود، کم خونی و انعقاد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که به روش های تهاجمی دندانپزشکی نیاز دارند، قضاوت بالینی پزشک معالج و/یا جراح دهان باید برنامه مدیریتی هر بیمار را بر اساس ارزیابی سود-ریسک هدایت کند. بیمارانی که مشکوک به ابتلا به ONJ هستند یا در حین استفاده از EVENITY دچار ONJ می شوند باید توسط دندانپزشک یا جراح دهان تحت مراقبت قرار گیرند. در این بیماران، جراحی دندان برای درمان ONJ ممکن است وضعیت را تشدید کند. قطع EVENITY باید بر اساس ارزیابی سود-ریسک در نظر گرفته شود.

5.5 شکستگی‌های آتیپیک ساب تروکانتریک و دیافیزی فمورال شکستگی‌های آتیپیک با انرژی کم یا ترومای پایین تنه فمور در بیمارانی که EVENITY دریافت می‌کنند گزارش شده است [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. این شکستگی‌ها می‌توانند در هر نقطه از ساقه فمور از زیر تروکانتر کوچک تا بالای فلر فوق کندیل رخ دهند و در جهت عرضی یا مورب کوتاه هستند بدون اینکه شواهدی از خرد شدن وجود داشته باشد. علیت ثابت نشده است زیرا این شکستگی ها در بیماران پوکی استخوان که درمان نشده اند نیز رخ می دهد. شکستگی‌های آتیپیک فمور معمولاً با حداقل ضربه یا بدون آسیب به ناحیه آسیب‌دیده رخ می‌دهند. آنها ممکن است دو طرفه باشند و بسیاری از بیماران درد پیش‌درومال را در ناحیه آسیب‌دیده گزارش می‌کنند که معمولاً به صورت درد مبهم و دردناک ران، هفته‌ها تا ماه‌ها قبل از وقوع شکستگی کامل ظاهر می‌شود. در طول درمان EVENITY، باید به بیماران توصیه شود که درد جدید یا غیرعادی ران، لگن یا کشاله ران را گزارش کنند. هر بیماری که با درد ران یا کشاله ران مراجعه می کند باید مشکوک به شکستگی غیر معمول باشد و باید برای رد شکستگی ناقص فمور مورد ارزیابی قرار گیرد. بیمار با شکستگی آتیپیک فمور نیز باید از نظر علائم و نشانه های شکستگی در اندام طرف مقابل ارزیابی شود. قطع درمان EVENITY باید بر اساس ارزیابی سود-خطر در نظر گرفته شود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: عوارض جانبی عمده قلبی [نگاه کنید به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1)] حساسیت مفرط [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] هیپوکلسمی [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) توجه کنید] (5.4) ] شکستگی های آتیپیک ساب تروکانتریک و دیافیزال فمور [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید. ] شایع ترین عوارض جانبی (≥ 5%) گزارش شده با EVENITY در کارآزمایی های بالینی، آرترالژی و سردرد بود. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Amgen Inc. به شماره 1-800-77-AMGEN (1-800-772-6436) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی EVENITY برای درمان پوکی استخوان پس از یائسگی در یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (مطالعه 1، NCT01575834) روی 7180 زن یائسه 55 تا 90 ساله (میانگین سنی 71 سال) مورد ارزیابی قرار گرفت. در مجموع 3581 و 3576 زن به ترتیب حداقل یک دوز EVENITY و دارونما را دریافت کردند که هر ماه یک بار در طول دوره مطالعه دوسوکور 12 ماهه تجویز شد. زنان روزانه حداقل 500 میلی گرم کلسیم و 600 واحد بین المللی مکمل ویتامین D دریافت کردند و 77 درصد دوز بارگیری بین 50000 تا 60000 واحد بین المللی ویتامین D را طی یک هفته پس از تصادفی سازی دریافت کردند (اگر غلظت سرمی 25 هیدروکسی ویتامین D 40 نانوگرم در میلی لیتر یا کمتر باشد). ایمنی EVENITY برای درمان پوکی استخوان پس از یائسگی در بیماران در معرض خطر بالای شکستگی در یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با آلندرونات (مطالعه 2، NCT01631214) بر روی 4093 زن یائسه در سنین 55 تا 90 سال (سنین 55 تا 90 سال) مورد ارزیابی قرار گرفت. در مجموع 2040 و 2014 زن به ترتیب حداقل یک دوز EVENITY و آلندرونات را در طول دوره 12 ماهه مطالعه دوسوکور دریافت کردند. زنان روزانه حداقل 500 میلی گرم کلسیم و 600 واحد بین المللی مکمل ویتامین D دریافت کردند و 74 درصد دوز بارگیری 50000 تا 60000 واحد بین المللی ویتامین D را در عرض یک هفته پس از تصادفی سازی دریافت کردند (اگر غلظت سرمی 25 هیدروکسی ویتامین D 40 نانوگرم در میلی لیتر یا کمتر باشد). در مطالعه 1، در طول دوره درمان 12 ماهه دوسوکور، بروز مرگ و میر به هر علت 0.7٪ (24/3576) در گروه دارونما و 0.8٪ (29/3581) در گروه EVENITY بود. بروز عوارض جانبی جدی غیرکشنده در گروه دارونما 8.3 درصد و در گروه EVENITY 9.1 درصد بود. درصد بیمارانی که به دلیل عوارض جانبی از مطالعه خارج شدند در گروه دارونما 1.1 درصد و در گروه EVENITY 1.1 درصد بود. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده با EVENITY (بیشتر یا مساوی 5 درصد و با بروز بیشتر از دارونما) آرترالژی و سردرد بود. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به قطع EVENITY شد، آرترالژی بود (6 نفر [0.2٪] در گروه دارونما و 5 نفر [0.1٪] در گروه EVENITY). در مطالعه 2، در طول دوره درمان 12 ماهه دوسوکور، بروز مرگ و میر ناشی از همه علل 1.1٪ (22/2014) در گروه آلندرونات و 1.5٪ (30/2040) در گروه EVENITY بود. بروز عوارض جانبی جدی غیرکشنده در گروه آلندرونات 13.3 درصد و در گروه EVENITY 11.9 درصد بود. درصد بیمارانی که به دلیل عوارض جانبی از مطالعه انصراف دادند در گروه آلندرونات 1.2 درصد و در گروه EVENITY 1.2 درصد بود. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده با EVENITY (بیشتر یا مساوی 5%) آرترالژی و سردرد بود. جدول 1 متداول ترین عوارض جانبی را نشان می دهد که در بیش از 2 درصد از زنان تحت درمان با EVENITY در حداقل یک مطالعه رخ می دهد. جدول 1. عوارض جانبی که در ≥ 2% از زنان تحت درمان با EVENITY در حداقل یک مطالعه رخ می دهد (مطالعات 1 و 2) مطالعه 1 مطالعه 2 ترم ترجیحی دارونما (N = 3576) n (%) EVENITY (N = 3581) n (٪) آلندرونات (20% EVENITY (N = N) 2040) n (%) آرترالژی 434 (12.1) 468 (13.1) 194 (9.6) 166 (8.1) سردرد 208 (5.8) 235 (6.6) 110 (5.5) 106 (5.1) 6.9 (5.1) 6.9 (5.1) 6.3 اسپاسم عضلانی (4.0) 70 (3.4) ادم محیطی 67 (1.9) 86 (2.4) 38 (1.9) 34 (1.7) آستنیا 79 (2.2) 84 (2.3) 53 (2.6) 50 (2.5) گردن درد 54 (1.5) 80 (2.2) 42 (2.2) 42 (2.1) ثانیه (1.9) 72 (2.0) 36 (1.8) 34 (1.7) پارستزی 62 (1.7) 72 (2.0) 34 (1.7) 29 (1.4) واکنش های نامطلوب شرح داده شده در زیر از دوره های درمان 12 ماهه مطالعه 1 (کنترل شده با دارونما 2) است. عوارض جانبی عمده قلبی (MACE) در طول دوره درمان دوسوکور 12 ماهه کارآزمایی کنترل شده با دارونما (مطالعه 1)، انفارکتوس میوکارد در 9 (0.3%) زن در گروه EVENITY و 8 (0.2%) زن در گروه دارونما رخ داد. سکته مغزی در 8 زن (0.2%) در گروه EVENITY و 10 (0.3%) زن در گروه دارونما رخ داد. این رویدادها در بیماران با و بدون سابقه انفارکتوس میوکارد یا سکته مغزی رخ داده است. مرگ قلبی عروقی در 17 زن (0.5%) در گروه EVENITY و 15 (0.4%) زن در گروه دارونما رخ داد. تعداد زنان دارای MACE مثبت قضاوت شده 30 (0.8٪) در گروه EVENITY و 29 (0.8٪) در گروه دارونما بود که نسبت خطر 1.03 (95٪ فاصله اطمینان [0.62، 1.72]) را برای EVENITY در مقایسه با دارونما نشان داد. در طول دوره درمان 12 ماهه دوسوکور کارآزمایی با کنترل فعال (مطالعه 2)، انفارکتوس میوکارد در 16 (0.8٪) زن در گروه EVENITY و 5 (0.2٪) زن در گروه آلندرونات رخ داد. سکته مغزی در 13 زن (0.6%) در گروه EVENITY و 7 (0.3%) زن در گروه آلندرونات رخ داد. این رویدادها در بیماران با و بدون سابقه انفارکتوس میوکارد یا سکته مغزی رخ داده است. مرگ قلبی عروقی در 17 زن (0.8%) در گروه EVENITY و 12 (0.6%) زن در گروه آلندرونات رخ داد. تعداد زنان دارای MACE مثبت قضاوت شده 41 (2.0%) در گروه EVENITY و 22 (1.1%) در گروه آلندرونات بود که نسبت خطر 1.87 (95% فاصله اطمینان [1.11، 3.14]) را برای EVENITY در مقایسه با آلندرونات (آلندرونات) و Warningxsed1[3] نشان داد. ]. واکنش‌های حساسیت مفرط در هر دو کارآزمایی، واکنش‌های حساسیت مفرط در 364 (6.5%) زن در گروه EVENITY و 365 (6.5%) زن در گروه کنترل گزارش شد. واکنش های گزارش شده شامل آنژیوادم (3 [< 0.1٪] زن در گروه EVENITY در مقابل 3 [< 0.1٪] زن در گروه کنترل)، اریتم مولتی فرم (1 [<0.1٪] زن در گروه EVENITY در مقابل. بدون زن در گروه کنترل)، درماتیت (32 [0.6٪] زن در گروه EVENITY در مقابل 42 [0.8٪] زن در گروه کنترل)، راش (60 [1.1٪] زن در گروه EVENITY در مقابل 53 [0.9٪] زن در گروه کنترل)، و کهیر (23 [0.4٪] زنان در گروه EVENITY در گروه EVENITY 23 [0.4٪] زنان در گروه کنترل). اگرچه آنژیوادم، درماتیت و کهیر با شیوع EVENITY بیشتر از شاهد گزارش نشد، مواردی از آنژیوادم، درماتیت و کهیر وجود داشت که مشخص شد مربوط به مصرف EVENITY است [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. هیپوکلسمی در هر دو کارآزمایی، عوارض جانبی هیپوکلسمی در 2 زن تحت درمان با EVENITY و در 1 زن در گروه کنترل رخ داد. کاهش کلسیم سرم تنظیم شده با آلبومین تا زیر حد پایینی محدوده مرجع (8.3 میلی گرم در دسی لیتر) در 14 زن (0.2%) در گروه EVENITY و 10 (0.2%) زن در گروه کنترل گزارش شد. هیچ بیمار دریافت کننده EVENITY کلسیم سرم کمتر از 7.5 میلی گرم در دسی لیتر نداشت. نادر در کلسیم سرم تنظیم شده با آلبومین در ماه 1 پس از دوز EVENITY در بیماران با عملکرد طبیعی کلیه رخ داد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. واکنش‌های محل تزریق در هر دو کارآزمایی، واکنش‌های محل تزریق در 278 (4.9%) زن در گروه EVENITY و 157 (2.8%) زن در گروه کنترل رخ داد. شایع ترین واکنش های محل تزریق درد (94 [1.7 درصد] زن در گروه EVENITY؛ 70 [1.3 درصد] زن در گروه کنترل) و اریتم (80 [1.4 درصد] زن در گروه EVENITY و 14 [0.3 درصد] زن در گروه کنترل بود). واکنش های محل تزریق منجر به قطع درمان در 7 بیمار (0.1%) تحت درمان با EVENITY و 3 (<0.1%) در گروه کنترل شد. استئونکروز فک در هر دو کارآزمایی، استئونکروز فک در طی درمان با EVENITY در یک بیمار رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. شکستگی‌های آتیپیک ساب تروکانتریک و دیافیزال در هر دو کارآزمایی، شکستگی آتیپیک فمور در طی درمان با EVENITY در یک بیمار رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم عمل EVENITY از عملکرد اسکلروستین، یک عامل تنظیم کننده در متابولیسم استخوان، جلوگیری می کند. EVENITY تشکیل استخوان را افزایش می دهد و به میزان کمتری تحلیل استخوان را کاهش می دهد. مطالعات حیوانی نشان داد که romosozumab-aqqg با تحریک فعالیت استئوبلاستی که منجر به افزایش توده استخوانی ترابکولار و قشر مغز و بهبود ساختار و استحکام استخوان می‌شود، تشکیل استخوان جدید را در سطوح استخوان ترابکولار و قشر مغز تحریک می‌کند [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.2) و مطالعات بالینی مراجعه کنید] (14).

12.2 فارماکودینامیک در زنان یائسه مبتلا به پوکی استخوان، EVENITY نشانگر تشکیل استخوان پروکلاژن نوع 1 N-تلوپپتید (P1NP) را با حداکثر افزایش تقریباً 145 درصدی نسبت به دارونما، 2 هفته پس از شروع درمان، افزایش داد و به دنبال آن بازگشت به غلظت مشاهده شد و تقریباً 1 درصد کاهش یافت با دارونما به کمتر از 5 ماه در 9 ماه. تغییر غلظت با دارونما در ماه 12 مشاهده شد. EVENITY نشانگر تحلیل استخوان نوع 1 کلاژن C-telopeptide (CTX) را با حداکثر کاهش تقریباً 55٪ نسبت به دارونما، 2 هفته پس از شروع درمان، از سطح پایه کاهش داد. CTX کمتر از غلظت مشاهده شده با دارونما باقی ماند و تقریباً 25٪ کمتر از تغییر غلظت مشاهده شده با دارونما در ماه 12 بود. پس از قطع EVENITY، سطح P1NP در عرض 12 ماه به حالت اولیه بازگشت. CTX در عرض 3 ماه بالاتر از سطح پایه افزایش یافت و تا ماه 12 به سطح پایه بازگشت.

12.3 فارماکوکینتیک تجویز تک دوز 210 میلی گرم EVENITY در داوطلبان سالم منجر به میانگین (انحراف استاندارد [SD]) حداکثر غلظت سرمی romosozumab-aqqg (Cmax) 22.2 (5.8) mcg/mL و میانگین (SD7.mg/mg/day) (انحراف استاندارد [SD]) شد. غلظت حالت پایدار در ماه 3 پس از تجویز ماهانه 210 میلی گرم به زنان یائسه به دست آمد. میانگین غلظت سرمی romosozumab-aqqg در ماه های 3، 6، 9 و 12 بین 8 تا 13 میکروگرم بر میلی لیتر بود. Romosozumab-aqqg فارماکوکینتیک غیرخطی را با افزایش مواجهه بیشتر از دوز نشان داد (به عنوان مثال، افزایش 550 برابری در میانگین AUC inf برای افزایش 100 برابری در دوزهای زیر جلدی از 0.1 تا 10. mg/kg 30 برابر دوز توصیه شده برای زنان 0.03 برابر توصیه شده). جذب میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت romosozumab-aqqg (T max) 5 روز است (محدوده: 2 تا 7 روز). توزیع حجم تخمینی توزیع در حالت پایدار تقریباً 3.92 لیتر است. حذف Romosozumab-aqqg فارماکوکینتیک غیرخطی را نشان می‌دهد که با افزایش دوز، پاکسازی romosozumab-aqqg کاهش می‌یابد. میانگین کلیرانس سیستمیک تخمینی (CL/F) romosozumab-aqqg 0.38 میلی‌لیتر در ساعت بر کیلوگرم، به دنبال یک تزریق زیر جلدی 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم (دوز توصیه شده تأیید شده برای یک زن 70 کیلوگرمی) بود. میانگین t 1/2 موثر 12.8 روز پس از 3 دوز 3 میلی گرم بر کیلوگرم (دوز توصیه شده توصیه شده برای یک زن 70 کیلوگرمی) هر 4 هفته بود. متابولیسم مسیر متابولیک romosozumab-aqqg مشخص نشده است. انتظار می رود romosozumab-aqqg به عنوان یک آنتی بادی مونوکلونال IgG2 انسانی، از طریق مسیرهای کاتابولیک به پپتیدهای کوچک و اسیدهای آمینه به روشی مشابه IgG درون زا تجزیه شود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک romosozumab-aqqg بر اساس سن (89-20 سال)، جنس، نژاد، وضعیت بیماری (توده استخوانی کم یا پوکی استخوان)، مواجهه قبلی با آلندرونات، یا نارسایی کلیوی از جمله بیماری کلیوی در مرحله پایانی (ESRD) مشاهده نشد. اثر ESRD بدون نیاز به دیالیز بر روی فارماکوکینتیک romosozumab-aqqg ناشناخته است. وزن بدن قرار گرفتن در معرض romosozumab-aqqg با افزایش وزن بدن کاهش می یابد.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو (ADA) به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش های سنجش مانع از مقایسه معنی دار بروز ADA در مطالعات شرح داده شده در زیر با بروز ADA در سایر مطالعات، از جمله مطالعات EVENITY می شود. در مطالعات زنان یائسه تحت درمان با EVENITY 210 میلی گرم در ماه تا 1 سال، ایمنی زایی EVENITY تا 2 سال با استفاده از روش ایمونواسی پل زدن الکتروشیمیایی مورد ارزیابی قرار گرفت. در میان 5914 نفر تحت درمان با EVENITY، 18.1٪ آنتی بادی برای romosozumab-aqqg ایجاد کردند. از بین افرادی که آنتی بادی علیه romosozumab-aqqg ایجاد کردند، 4.7٪ آنتی بادی هایی داشتند که با استفاده از یک روش بیولوژیکی آزمایشگاهی به عنوان خنثی کننده طبقه بندی شدند. آنتی بادی های romosozumab-aqqg عموماً با تغییراتی در اثربخشی یا ایمنی EVENITY مرتبط نبودند. تشکیل آنتی بادی ضد محصول مؤثر بر فارماکوکینتیک توسعه آنتی بادی های anti-romosozumab-aqqg با کاهش غلظت romosozumab-aqqg سرم همراه بود. وجود آنتی بادی های anti-romosozumab-aqqg منجر به کاهش میانگین غلظت romosozumab-aqqg تا 22٪ شد. وجود آنتی بادی های خنثی کننده منجر به کاهش میانگین غلظت romosozumab-aqqg تا 63٪ شد. این تغییرات فارماکوکینتیک مرتبط با آنتی بادی ضد romosozumab-aqqg از نظر بالینی قابل توجه نبودند.