Ropeginterferon Alfa-2b

ترومبوسیتمی ضروری:

• دوز توصیه شده BESREMi عبارت است از: دوز شروع 250 میکروگرم با تزریق زیر جلدی، در 2 هفته، دوز را به 350 میکروگرم با تزریق زیر جلدی افزایش دهید، در 4 هفته، دوز نگهدارنده را با تزریق زیر جلدی به 500 میکروگرم افزایش دهید هر 2 هفته. یک برنامه هر 2 هفته در طول درمان را حفظ کنید، مگر اینکه برای ایمنی یا تحمل به اصلاح دوز نیاز باشد. در صورت کاهش دوز قبلی، بهبودی و عدم پاسخ خونی، افزایش مجدد دوز را در نظر بگیرید. (2.2، 2.3، 5) پلی سیتمی ورا:
• دوز توصیه شده BESREMi عبارت است از: دوز اولیه 100 میکروگرم با تزریق زیر جلدی هر 2 هفته (50 میکروگرم در صورت دریافت هیدروکسی اوره). دوز را 50 میکروگرم هر 2 هفته (تا حداکثر 500 میکروگرم) افزایش دهید تا زمانی که پارامترهای خونی تثبیت شوند (2.1). در صورت بروز عوارض جانبی خاصی، مصرف دارو را قطع یا قطع کنید. افزایش مجدد دوز در صورت کاهش دوز قبلی، بهبودی و عدم پاسخ خونی در نظر گرفته شود. (2.2، 2.3، 5)

2.1 آزمایش قبل از درمان قبل از شروع درمان با BESREMi، آزمایش بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری انجام دهید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده ترومبوسیتمی ضروری:

• دوز توصیه شده BESREMi عبارت است از:
• دوز شروع 250 میکروگرم با تزریق زیر جلدی.
• در هفته 2، دوز را با تزریق زیر جلدی به 350 میکروگرم افزایش دهید.
• در 4 هفته، دوز نگهدارنده 500 میکروگرم را با تزریق زیر جلدی هر 2 هفته افزایش دهید.
• یک برنامه 2 هفته ای را در طول درمان حفظ کنید، مگر اینکه برای ایمنی یا تحمل، تغییر دوز مورد نیاز باشد.
• در صورت کاهش دوز قبلی، بهبودی و عدم پاسخ خونی (پلاکت‌های کمتر از 400 × 10 9 / L و لکوسیت‌ها کمتر از 10 × 10 9 / L) افزایش مجدد دوز را در نظر بگیرید.
• شمارش کامل خون را هر 2 هفته در طول تیتراسیون و هر 3 تا 6 ماه در طول نگهداری کنترل کنید. پلی سیتمی ورا: بیمارانی که قبلاً هیدروکسی اوره ندارند
• دوز اولیه توصیه شده BESREMi برای بیمارانی که هیدروکسی اوره ندارند 100 میکروگرم با تزریق زیر جلدی هر دو هفته یکبار است.
• دوز را 50 میکروگرم هر دو هفته (تا حداکثر 500 میکروگرم) افزایش دهید تا زمانی که پارامترهای خونی تثبیت شوند (پاسخ هماتولوژیک: هماتوکریت کمتر از 45٪، پلاکت کمتر از 400 × 10 9 / L، و لکوسیت کمتر از 10 × 10 / L).
• در صورت کاهش دوز قبلی، بهبودی و عدم پاسخ خونی، افزایش مجدد دوز را در نظر بگیرید. بیماران در حال انتقال از هیدروکسی اوره
• هنگام انتقال به BESREMi از هیدروکسی اوره، BESREMi را با 50 میکروگرم با تزریق زیر جلدی هر دو هفته یکبار همراه با هیدروکسی اوره شروع کنید.
• به تدریج هیدروکسی اوره را با کاهش 20 تا 40 درصد دوز کل دوهفته‌ای هر دو هفته در هفته‌های 3 تا 12 کاهش دهید.
• دوز BESREMi را 50 میکروگرم هر دو هفته (تا حداکثر 500 میکروگرم) افزایش دهید تا زمانی که پارامترهای خونی تثبیت شوند (هماتوکریت کمتر از 45٪، پلاکت کمتر از 400 × 10 9 / L، و لکوسیت کمتر از 10 × 10 / L).
• تا هفته 13 هیدروکسی اوره را قطع کنید. فاصله دو هفته ای دوز BESREMi را که در آن ثبات خونی به دست می آید حداقل به مدت 1 سال حفظ کنید. پس از دستیابی به ثبات خونی برای حداقل 1 سال با دوز ثابت BESREMi، فاصله دوز ممکن است به هر 4 هفته افزایش یابد. بیماران را به ویژه در مرحله تیتراسیون از نزدیک تحت نظر بگیرید. انجام شمارش کامل خون (CBC) به طور منظم، هر 2 هفته در مرحله تیتراسیون و هر 3-6 ماه در مرحله نگهداری (پس از تعیین دوز مطلوب برای بیمار). در صورت وجود اندیکاسیون بالینی، CBC را بیشتر کنترل کنید. فلبوتومی به عنوان درمان نجات برای عادی سازی هیپر ویسکوزیته خون ممکن است در طول مرحله تیتراسیون ضروری باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

2.3 تغییرات دوز ترومبوسیتمی ضروری: اگر قطع دوز رخ داد، دوز را در سطوح قبلی از سر بگیرید. در صورت بروز مسمومیت های مرتبط با دارو، دوز را به سطح پایین تر بعدی کاهش دهید یا مطابق جداول زیر قطع کنید (جدول 1 و جدول 2). جدول 1 تغییرات دوز برای واکنش های نامطلوب BESREMi در بیماران مبتلا به ترومبوسیتمی ضروری 1 مؤسسه ملی سرطان معیارهای اصطلاحات رایج برای عوارض جانبی (CTCAE)، نسخه 5.0. 2 اگر سمیت یا نوتروپنی در کمترین دوز توصیه شده (100 میکروگرم) رخ داد، درمان را تا زمانی که به سطح پایه یا درجه ≤1 برطرف شود متوقف کنید، سپس با صلاحدید ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی درمان کننده، در همان سطح دوز از سر بگیرید. شدت 1 اصلاح دوز توصیه شده 2 درجه 3 یا 4 سمیت (به جز نوتروپنی) درمان را تا بهبودی تا درجه 1 ≤ قطع کنید. اگر بیمار به درجه 1≤1 بازیابی شد و اگر بیمار پاسخ نداد (پارامترهای هماتولوژیک) دوز را مجدداً به سطح دوز قبلی افزایش دهید. نوتروپنی درجه 3 یا 4 (ANC <0.5 × 109/L) درمان را تا زمانی که ANC >0.5 × 109/L قطع کنید. اگر بیمار به درجه 1≤1 بازیابی شد و اگر بیمار پاسخ نداد (پارامترهای هماتولوژیک) دوز را مجدداً به سطح دوز قبلی افزایش دهید. سمیت درجه 2 (به جز نوتروپنی) به سطح دوز پایین بعدی کاهش دهید (جدول 2 را ببینید). قطع درمان ممکن است تا زمان بهبودی تا درجه 1 ≤ در نظر گرفته شود. اگر بیمار به درجه 1≤1 بازیابی شد و اگر بیمار پاسخ نداد (پارامترهای هماتولوژیک) دوز را مجدداً به سطح دوز قبلی افزایش دهید. نوتروپنی درجه 2 (ANC <0.75 × 109/L اما ≥0.5 × 109/L) به سطح دوز پایین بعدی کاهش دهید (جدول 2 را ببینید). وقفه درمان لازم نیست. نظارت مداوم بر بیمار توصیه می شود. ممکن است افزایش مجدد به سطح دوز قبلی در نظر گرفته شود. در صورت بازیابی به درجه ≤1 و اگر بیمار پاسخ نداده است (پارامترهای هماتولوژیک) دوز را مجدداً به سطح دوز قبلی افزایش دهید. جدول 2 توالی کاهش دوز برای عوارض جانبی BESREMi در بیماران مبتلا به ترومبوسیتمی ضروری دوز سطح دوز دوز نگهدارنده 500 میکروگرم هر 2 هفته اول کاهش دوز 350 میکروگرم هر 2 هفته دوم کاهش دوز 250 میکروگرم هر 2 هفته کاهش هر 20 دوز دوز سوم 150 میکروگرم هر 2 هفته کاهش دوز پنجم 100 میکروگرم هر 2 هفته پلی سیتمی ورا: CBC را هر 2 هفته در مرحله تیتراسیون و مرحله اصلاح دوز کنترل کنید. فلبوتومی به عنوان درمان نجات برای عادی سازی هیپر ویسکوزیته خون ممکن است ضروری باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. اگر قطع دوز رخ داد، دوز را در سطوح قبلی از سر بگیرید. در صورت بروز مسمومیت های مرتبط با دارو، دوز را به سطح پایین تر بعدی کاهش دهید یا مطابق جدول زیر قطع کنید (جدول 3). اگر اثربخشی در دوز کاهش یافته به دنبال اصلاح دوز ناکافی باشد، تلاش برای افزایش دوز به سطح دوز بالاتر بعدی باید پس از بهبودی تا درجه 1 سمیت در نظر گرفته شود. جدول 3 اصلاحات دوز برای واکنش های نامطلوب BESREMi در بیماران مبتلا به پلی سیتمی ورا یک مؤسسه ملی سرطان معیارهای اصطلاحی رایج برای عوارض جانبی (CTCAE)، نسخه 3.0 واکنش نامطلوب و تغییر شدت دوز افزایش آنزیم کبدی با افزایش همزمان بیلی روبین، افزایش بیلی روبین در بالا، افزایش بیلی روبین به بالا قطع درمان تا بهبود، با دوز 50 میکروگرم کمتر از دوز قطع شده مجدداً شروع کنید. اگر دوز قطع شده 50 میکروگرم است، تا زمان بهبودی از درمان خودداری کنید. اگر سمیت پس از چهار کاهش دوز ادامه داشت، قطع دائمی را در نظر بگیرید. افزایش آنزیم کبدی > 5 × حد بالای طبیعی (ULN) اما ≤20 × ULN دوز را 50 میکروگرم کاهش دهید. اگر سمیت بهبود نیافت، به کاهش 50 میکروگرم در فواصل دو هفته‌ای ادامه دهید تا زمانی که آلانین آمینوترانسفراز (ALT) و آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) کمتر از 3 × ULN در صورت طبیعی بودن بهبود یابند. اگر خط پایه غیرطبیعی بود 3 × خط پایه، و اگر خط پایه نرمال بود، گاما گلوتامیل ترانسفراز (GGT) به <2.5 × ULN بازیابی می شود. اگر خط پایه غیر طبیعی بود، 2.5 × خط پایه. اگر دوز قطع شده 50 میکروگرم است، تا زمان بهبودی از درمان خودداری کنید. 20 × ULN درمان را قطع کنید تا زمانی که ALT و AST به کمتر از 3 × ULN برسند اگر خط پایه نرمال بود. اگر خط پایه غیرطبیعی بود، 1.5 × خط پایه، و گاما-گلوتامیل ترانسفراز (GGT) به کمتر از 2.5 × ULN در صورتی که خط پایه نرمال بود، بهبود می یابد. اگر خط پایه غیر طبیعی بود، 2 × خط پایه. نظارت مداوم بر بیمار توصیه می شود. ممکن است افزایش مجدد به سطح دوز قبلی در نظر گرفته شود. در صورت بازیابی به درجه ≤1 و اگر بیمار پاسخ نداده است (پارامترهای هماتولوژیک) دوز را مجدداً به سطح دوز قبلی افزایش دهید. اگر سمیت پس از چهار کاهش دوز ادامه داشت، قطع دائمی را در نظر بگیرید. سیتوپنی کم خونی: هموگلوبین (Hgb) <8 گرم در دسی لیتر ترومبوسیتوپنی: تعداد پلاکت کمتر از 50000/mm 3 اما ≥25000/mm 3 لکوپنی: تعداد گلبول های سفید (WBC) <2000/mm 3 اما ≥1000/mm 3 دوز را 50 میکروگرم کاهش دهید. اگر سمیت بهبود نیافت، به کاهش 50 میکروگرم در فواصل دو هفته‌ای ادامه دهید تا زمانی که Hgb > 10.0 گرم در دسی‌لیتر، پلاکت‌ها > 75000 بر میلی‌متر مکعب و WBC > 3000 بر میلی‌متر مکعب افزایش یابد. اگر دوز قطع شده 50 میکروگرم است، تا زمان بهبودی از درمان خودداری کنید. نظارت مداوم بر بیمار توصیه می شود. ممکن است افزایش مجدد به سطح دوز قبلی در نظر گرفته شود. در صورت بازیابی به درجه ≤1 و اگر بیمار پاسخ نداده است (پارامترهای هماتولوژیک) دوز را مجدداً به سطح دوز قبلی افزایش دهید. کم خونی: سطح هموگلوبین تهدید کننده زندگی است یا نیاز به مداخله فوری ترومبوسیتوپنی: تعداد پلاکت کمتر از 25000/mm 3 لکوپنی: WBC <1000/mm 3 درمان را تا زمان بهبودی Hgb > 10.0 گرم در دسی لیتر، پلاکت ها > 75000/mm 3 و WBC > 3000/mm 3 قطع کنید. در صورت بازیابی به درجه ≤1 و اگر بیمار پاسخ نداده است (پارامترهای هماتولوژیک) دوز را مجدداً به سطح دوز قبلی افزایش دهید. اگر سمیت پس از چهار کاهش دوز ادامه داشت، قطع دائمی را در نظر بگیرید. افسردگی خفیف، بدون افکار خودکشی در صورت تداوم (بیش از 8 هفته) به مشاوره روانپزشکی توجه کنید. متوسط، بدون افکار خودکشی کاهش دوز را تا 50 میکروگرم در نظر بگیرید و مشاوره روانپزشکی توصیه می شود. شدید، یا هر شدت با افکار خودکشی، درمان را قطع کنید، مشاوره روانپزشکی را توصیه کنید.

2.4 تهیه و تجویز قبل از تجویز سرنگ از پیش پر شده BESREMi یا انژکتور قلمی از پیش پر شده، دستورالعمل های استفاده را بخوانید. BESREMi فقط برای تزریق زیر جلدی است و ممکن است توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی، یک بیمار یا یک مراقب تجویز شود. قبل از تصمیم گیری مبنی بر اجازه دادن به BESREMi توسط یک بیمار یا مراقب، اطمینان حاصل کنید که بیمار کاندید مناسبی برای خود تجویزی یا تجویز توسط یک مراقب است. آموزش مناسب در مورد روش نگهداری، آماده سازی و تجویز باید ارائه شود. اگر بیمار یا مراقب به هر دلیلی کاندید مناسبی نباشد، BESREMi باید توسط یک متخصص مراقبت های بهداشتی تجویز شود. قبل از هر تزریق، کارتن حاوی سرنگ از پیش پر شده BESREMi یا انژکتور قلمی از پیش پر شده را از یخچال خارج کنید. سرنگ از پیش پر شده یا انژکتور قلمی از پیش پر شده را در کارتن نگه دارید و به مدت 15 تا 30 دقیقه روی یک سطح کار تمیز قرار دهید تا سرنگ از پیش پر شده یا انژکتور قلمی از پیش پر شده به دمای اتاق برسد. فرآورده‌های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، از نظر ذرات معلق و تغییر رنگ، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می‌دهد، از نظر بصری بررسی شوند (اگر محلول موجود در سرنگ یا قلم تزریقی کدر، تغییر رنگ داده، حاوی ذرات معلق است یا اگر سرنگ یا قلم انژکتور نشانه‌ای از آسیب دیده است، از استفاده نکنید). آماده سازی سرنگ از پیش پر شده

• درپوش سرنگ از پیش پر شده را با باز کردن پیچ آن در خلاف جهت عقربه های ساعت بردارید.
• سوزن پوشانده شده را با فشار دادن محکم آن به یقه سرنگ و سپس پیچاندن (در جهت عقربه های ساعت) روی سرنگ از پیش پر شده وصل کنید تا زمانی که احساس می شود به خوبی چسبیده است.
• یکی از محل های تزریق زیر را انتخاب کنید: ناحیه پایین معده (شکم)، حداقل 2 اینچ دورتر از ناف یا بالای ران ها. محل تزریق را برای هر تزریق بچرخانید (تغییر دهید). در پوست تحریک شده، قرمز، کبود، عفونی یا زخمی تزریق نکنید. محل تزریق انتخابی را با یک سواب الکل تمیز کنید و بگذارید هوا خشک شود.
• درپوش سوزن را باز کنید و حباب های هوا را به سمت بالا حرکت دهید. محافظ سوزنی صورتی را به عقب بکشید و سرنگ را از بدنه سرنگ نگه دارید. درپوش روشن سوزن را با کشیدن مستقیم آن بردارید. درپوش سوزن را داخل سطل زباله بیندازید. سرنگ از پیش پر شده را طوری نگه دارید که سوزن به سمت بالا باشد. روی بدنه سرنگ از پیش پر شده ضربه بزنید تا حباب های هوا به بالا منتقل شوند. تنظیم دوز تزریق
• علائم دوز روی سرنگ از پیش پر شده در افزایش 50 میکروگرم است.
• بسته به دوز تجویز شده، ممکن است نیاز باشد مقدار دوز موجود در سرنگ با دور انداختن مقداری از دارو تنظیم شود.
• سرنگ از پیش پر شده را در سطح چشم نگه دارید و سوزن را مستقیماً به سمت بالا روی دستمال کاغذی، سینک یا سطل زباله قرار دهید. بررسی کنید که خطوط دوز و علامت های عددی را روی سرنگ از پیش پر شده ببینید.
• انتهای پیستون را فشار دهید و به آرامی فشار دهید تا داروی مایع خارج شود تا زمانی که لبه بالایی درپوش خاکستری با علامت دوز تجویز شده منطبق شود. تزریق BESREMi
• محل تزریق انتخابی را نیشگون بگیرید. در حین نیشگون گرفتن پوست، سوزن را با زاویه 45 تا 90 درجه وارد پوست نیشگون گرفته شده، سپس پوست نیشگون گرفته را رها کنید.
• BESREMi را با فشار دادن آهسته بر روی پیستون تا پایان راه تزریق کنید تا متوقف شود. پس از تزریق تمام داروی مایع، سوزن را از روی پوست خارج کنید. سرنگ از پیش پر شده استفاده شده را دور بریزید
• محافظ سوزن صورتی را با احتیاط روی سوزن فشار دهید تا در جای خود بچسبد و سوزن را بپوشاند. درپوش سوزن را با استفاده از درپوش سوزن باز نکنید. فقط از محافظ سوزنی صورتی برای پوشاندن سوزن استفاده کنید.
• سرنگ از پیش پر شده استفاده شده را در حالی که سوزن هنوز به آن متصل است، در یک ظرف دفع مواد تیز تمیز شده توسط FDA بیندازید. آماده سازی انژکتور قلم از پیش پر شده
• انژکتور قلمی از پیش پر شده BESREMi را با افزایش 50 میکروگرم ارائه می کند.
• درپوش انژکتور قلمی از پیش پر شده را با کشیدن مستقیم آن خارج کنید.
• یکی از محل های تزریق زیر را انتخاب کنید: ناحیه پایین معده (شکم)، حداقل 2 اینچ دورتر از ناف یا بالای ران ها. محل تزریق را برای هر تزریق بچرخانید (تغییر دهید). در پوست تحریک شده، قرمز، کبود، عفونی یا زخمی تزریق نکنید. محل تزریق انتخابی را با یک سواب الکل تمیز کنید و بگذارید هوا خشک شود.
• درپوش لاستیکی روی نوک انژکتور قلمی از پیش پر شده را با یک سواب الکلی تمیز کنید. مهر و موم محافظ را از سوزن جدا کنید. سوزن درپوش را با فشار دادن مستقیم روی انژکتور قلمی از پیش پر شده وصل کنید تا زمانی که احساس کنید یا بشنوید که در جای خود قرار می گیرد. سوزن را بچرخانید یا بچرخانید تا جایی که "کلیک" کند. سوزن زمانی که دیگر نمی چرخد ​​یا آزادانه نمی چرخد، متصل می شود.
• درپوش سوزن را با کشیدن درپوش سوزن بردارید و دور بیندازید. چک هوا/جریان را بردارید
• دکمه انتخاب دوز را بچرخانید تا نماد قطره در پنجره دوز در مرکز قرار گیرد. انژکتور قلمی از پیش پر شده را با سوزن رو به بالا نگه دارید و دکمه تزریق را تا انتها فشار دهید تا متوقف شود و پنجره دوز به "0" برگردد. این مراحل را 3 بار دیگر در مجموع 4 چرخه تکرار کنید.
• به دنبال داروی مایع در نوک سوزن باشید. اگر مایعی در نوک سوزن مشاهده نکردید، این مراحل را تا 3 بار دیگر در مجموع 7 دوره یا تا زمانی که داروی مایع در نوک سوزن مشاهده کردید، تکرار کنید. تزریق BESREMi
• دوز خود را با چرخاندن انتخابگر دوز در جهت عقربه های ساعت تنظیم کنید تا زمانی که دوز تجویز شده در مرکز پنجره دوز قرار گیرد. شماره موجود در پنجره دوز را بررسی کنید تا مطمئن شوید قبل از تزریق دوز تجویز شده را به درستی شماره گیری کرده اید.
• اگر تصادفاً دوز تجویز شده را پشت سر گذاشتید، انتخابگر دوز را به دوز صحیح برگردانید.
• انژکتور قلمی از پیش پر شده را مستقیم (90 درجه) روی محل تزریق تمیز نگه دارید.
• انژکتور قلمی از پیش پر شده را به سمت پایین فشار دهید تا بدون لمس دکمه تزریق، سوزن را کاملا وارد کنید.
• دکمه تزریق را تا آخر فشار دهید و نگه دارید تا متوقف شود. عدد در پنجره دوز به "0" برمی گردد.
• پس از بازگشت پنجره دوز به "0"، دکمه تزریق را پایین نگه دارید و تا 5 بشمارید تا مطمئن شوید که دوز کامل تحویل داده شده است.
• توجه: ممکن است پس از تزریق هنوز مایعی در انژکتور قلمی از پیش پر شده باقی مانده باشد. این طبیعی است.
• سوزن را با بلند کردن مستقیم به سمت بالا از روی پوست خارج کنید. قلم انژکتور از پیش پر شده استفاده شده را دور بریزید
• سر سوزن را دوباره نپوشانید و سعی نکنید آن را بردارید. انژکتور قلمی از پیش پر شده استفاده شده را در حالی که سوزن آن هنوز وصل شده است را در ظرف دفع مواد تیز دور بیندازید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• افسردگی و خودکشی: علائم و نیاز به درمان را کنترل کنید. (5.1)
• مسمومیت غدد درون ریز: در صورت بروز اختلالات غدد درون ریز که از نظر پزشکی قابل کنترل نیستند، آن را متوقف کنید. (5.2)
• مسمومیت قلبی عروقی: از مصرف در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی شدید یا ناپایدار خودداری شود. بیماران با سابقه اختلالات قلبی عروقی را بیشتر تحت نظر بگیرید. (5.3)
• اختلالات هماتولوژیک و هموراژیک: شمارش خون را در ابتدا، هر 2 هفته در طول تیتراسیون و حداقل هر 3-6 ماه در طول درمان نگهدارنده انجام دهید. (5.4)
• واکنش های حساسیت مفرط: درمان را متوقف کرده و بلافاصله واکنش را مدیریت کنید. (5.5)
• پانکراتیت: در صورت تایید پانکراتیت، قطع مصرف را مد نظر قرار دهید. (5.6)
• کولیت: در صورت بروز علائم یا علائم کولیت، مصرف آن را قطع کنید. (5.7)
• مسمومیت ریوی: در صورت انفیلتراسیون ریوی یا اختلال در عملکرد ریوی، مصرف آن را قطع کنید. (5.8)
• سمیت چشمی: برای سمیت چشمی نظارت کنید. علائم چشمی را به سرعت ارزیابی کنید و در صورت بروز یا بدتر شدن اختلالات چشمی، مصرف آن را قطع کنید. (5.9)
• هیپرلیپیدمی: تری گلیسیرید سرم را قبل از درمان با BESREMi و به طور متناوب در طول درمان کنترل کنید و در صورت افزایش آن کنترل کنید. (5.10)
• سمیت کبدی: آنزیم های کبدی و عملکرد کبد را در ابتدا و در طول درمان بررسی کنید. بسته به شدت دوز را کاهش دهید یا قطع کنید. (5.11)
• سمیت کلیوی: کراتینین سرم را در ابتدا و در طول درمان کنترل کنید. در صورت بروز نارسایی شدید کلیه، مصرف آن را قطع کنید. (5.12)
• مسمومیت دندانی و پریودنتال: در مورد بهداشت دهان و دندان و معاینات منظم دندان توصیه کنید. (5.13)
• مسمومیت پوستی: در صورت وجود مسمومیت بالینی قابل توجه درماتولوژیک، آن را قطع کنید. (5.14)
• رانندگی و کار با ماشین آلات: به بیماران توصیه کنید در صورت بروز سرگیجه، خواب آلودگی یا توهم از رانندگی یا استفاده از ماشین آلات خودداری کنند. (5.15)
• مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. (5.16)

5.1 افسردگی و خودکشی در بیمارانی که محصولات اینترفرون آلفا از جمله BESREMi دریافت می‌کنند، واکنش‌های مرگبار یا تهدیدکننده حیات رخ داده است. این واکنش ها ممکن است در بیماران با و بدون بیماری روانی قبلی رخ دهد. واکنش های روانپزشکی در 10 درصد از بیماران تحت درمان با BESREMi با ترومبوسیتمی ضروری از جمله افسردگی، اختلال سازگاری با خلق افسرده و خلق افسرده مشاهده شده است. واکنش های عصبی روانی جدی در 3 درصد از بیماران تحت درمان با BESREMi با پلی سیتمی ورا مشاهده شده است، از جمله افسردگی، علائم افسردگی، خلق افسرده و بی حالی. از این موارد، 3.4 درصد بیماران با قطع موقت دارو بهبود یافتند و 2.8 درصد درمان با BESREMi را متوقف کردند. سایر اثرات سیستم عصبی مرکزی، از جمله افکار خودکشی، اقدام به خودکشی، پرخاشگری، اختلال دوقطبی، شیدایی و سردرگمی با سایر محصولات اینترفرون آلفا مشاهده شده است. BESREMi در بیماران با سابقه اختلالات روانپزشکی شدید، به ویژه افسردگی شدید، افکار خودکشی یا اقدام به خودکشی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر علائم اختلالات روانپزشکی از نزدیک تحت نظر بگیرید و در صورت بروز چنین علائمی، مشاوره و درمان روانپزشکی را در نظر بگیرید. در صورت تشدید علائم روانپزشکی، توصیه می شود که درمان با BESREMi قطع شود.

5.2 سمیت غدد درون ریز سمیت غدد درون ریز در بیمارانی که محصولات اینترفرون آلفا از جمله BESREMi دریافت می کنند رخ داده است. این مسمومیت ها ممکن است شامل بدتر شدن کم کاری تیروئید و پرکاری تیروئید باشد. تیروئیدیت خود ایمنی و هیپرگلیسمی، از جمله دیابت نوع 1 تازه شروع شده، در بیمارانی که محصولات اینترفرون آلفا-2b دریافت می کنند، گزارش شده است. سمیت غدد درون ریز شامل پرکاری تیروئید (1.1٪)، کم کاری تیروئید (1.1٪)، تیروئیدیت خود ایمنی (0.5٪)، و تیروئیدیت (0.5٪) در بیماران تحت درمان با BESREMi با ترومبوسیتمی ضروری بود. مسمومیت های غدد درون ریز شامل پرکاری تیروئید (4.5٪)، کم کاری تیروئید (3.9٪)، و تیروئیدیت/تیروئیدیت خود ایمنی (2.8٪) در بیماران مبتلا به پلی سیتمی ورا تحت درمان با BESREMi بود. از BESREMi در بیماران مبتلا به اختلالات غدد درون ریز جدی یا درمان نشده مرتبط با بیماری خودایمنی استفاده نکنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. ارزیابی عملکرد تیروئید در بیمارانی که علائم حاکی از بیماری تیروئید را در طول درمان با BESREMi ایجاد می کنند. BESREMi را در بیمارانی که دچار اختلالات غدد درون ریز می شوند که نمی توان در طول درمان با BESREMi به اندازه کافی مدیریت کرد، قطع کنید.

5.3 سمیت قلبی عروقی مسمومیت قلبی عروقی در بیمارانی که محصولات اینترفرون آلفا از جمله BESREMi دریافت می کنند، رخ داده است. مسمومیت ها ممکن است شامل کاردیومیوپاتی، انفارکتوس میوکارد، فیبریلاسیون دهلیزی، ایسکمی شریان کرونر و سندرم حاد کرونری باشد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. سه رویداد ترومبوتیک حمله ایسکمیک گذرا (درجه 2، 1 بیمار)، آمبولی ریوی (درجه 3، 1 بیمار)، و ترومبوز ورید محیطی (بیمار درجه 2، 1) در مطالعه SURPASS ET فاز 3 ترومبوسیتمی ضروری رخ داد. بیماران با سابقه اختلالات قلبی عروقی و/یا حوادث ترومبوتیک باید از نظر مسمومیت قلبی عروقی و/یا حوادث ترومبوتیک در طول درمان با BESREMi به دقت تحت نظر باشند. از مصرف BESREMi در بیماران مبتلا به بیماری قلبی عروقی شدید یا ناپایدار (مانند فشار خون کنترل نشده، نارسایی احتقانی قلب (≥ NYHA کلاس 2)، آریتمی جدی قلبی، تنگی قابل توجه عروق کرونر، آنژین ناپایدار) یا سکته مغزی یا انفارکتوس میوکارد اخیر خودداری کنید.

5.4 اختلالات هماتولوژیک و هموراژیک کاهش شمارش خون محیطی در بیمارانی که محصولات اینترفرون آلفا، از جمله BESREMi دریافت می کنند، رخ داده است. این سمیت ها ممکن است شامل ترومبوسیتوپنی (افزایش خطر خونریزی)، کم خونی و لکوپنی (افزایش خطر عفونت) باشد. در بیماران تحت درمان با BESREMi با ترومبوسیتمی ضروری، کم خونی درجه 3 یا بیشتر در 1٪ از بیماران رخ داد. لکوپنی درجه 3 یا بیشتر در 2٪ از بیماران رخ داده است. عفونت در 45 درصد از بیماران رخ داده است، در حالی که عفونت های جدی در 4 درصد از بیماران رخ داده است. موارد هموراژیک اساسی مرتبط با ترومبوسیتمی در 6 درصد بیماران رخ داد که شامل خونریزی لثه، خونریزی زبان، اپیستاکسی، پورپورا و خونریزی شبکیه بود. در بیماران مبتلا به پلی سیتمی ورا تحت درمان با BESREMi، ترومبوسیتوپنی درجه 3 (تعداد پلاکت <50000-25000/mm3) یا بیشتر در 2% بیماران رخ داد. کم خونی درجه 3 (Hgb <8 گرم در دسی لیتر) یا بیشتر در 1٪ از بیماران رخ داده است. لکوپنی درجه 3 (تعداد WBC <2000 - 1000/mm3) یا بیشتر در 2٪ از بیماران رخ داده است. عفونت در 48 درصد از بیماران رخ داده است، در حالی که عفونت های جدی در 8 درصد از بیماران رخ داده است. شمارش کامل خون را در ابتدا، در طول تیتراسیون و هر 3 تا 6 ماه در مرحله نگهداری کنترل کنید. بیماران را از نظر علائم و نشانه های عفونت یا خونریزی تحت نظر بگیرید.

5.5 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت بیش از حد در بیمارانی که محصولات اینترفرون آلفا، از جمله BESREMi دریافت می کنند، رخ داده است. BESREMi در بیماران مبتلا به واکنش های حساسیت مفرط به محصولات اینترفرون یا هر یک از مواد غیر فعال BESREMi منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. مسمومیت ها ممکن است شامل واکنش های حساسیت شدید حاد باشد (مانند کهیر، آنژیوادم، انقباض برونش، آنافیلاکسی، فوران دارو). در صورت بروز چنین واکنش هایی، BESREMi را قطع کرده و درمان دارویی مناسب را فوراً انجام دهید. بثورات گذرا ممکن است نیازی به قطع درمان نداشته باشد.

5.6 پانکراتیت پانکراتیت در بیمارانی که محصولات اینترفرون آلفا از جمله BESREMi دریافت می‌کنند، رخ داده است. پانکراتیت در 2.2 درصد از بیمارانی که BESREMi برای پلی سیتمی ورا دریافت کرده بودند گزارش شد. علائم ممکن است شامل تهوع، استفراغ، درد بالای شکم، نفخ و تب باشد. بیماران ممکن است افزایش لیپاز، آمیلاز، تعداد گلبول های سفید خون، یا عملکرد کلیوی/کبدی را تغییر دهند. قطع درمان BESREMi در بیماران مبتلا به پانکراتیت احتمالی و ارزیابی سریع. قطع BESREMi را در بیماران مبتلا به پانکراتیت تایید شده در نظر بگیرید.

5.7 کولیت کولیت اولسراتیو یا هموراژیک/ایسکمیک جدی و در موارد بسیار نادر بالقوه تهدید کننده زندگی در بیمارانی که محصولات اینترفرون آلفا دریافت می‌کنند رخ داده است، برخی موارد در اوایل 12 هفته پس از شروع درمان رخ می‌دهد. علائم ممکن است شامل درد شکم، اسهال خونی و تب باشد. BESREMi را در بیمارانی که این علائم یا علائم را ایجاد می کنند، قطع کنید. کولیت ممکن است در عرض 1 تا 3 هفته پس از قطع درمان برطرف شود.

5.8 سمیت ریوی مسمومیت ریوی در بیمارانی که محصولات اینترفرون آلفا از جمله BESREMi دریافت می کنند رخ داده است. مسمومیت ریوی ممکن است به صورت تنگی نفس، ارتشاح ریوی، پنومونی، برونشیت انسدادی، پنومونیت بینابینی، فشار خون ریوی، افیوژن پلور و سارکوئیدوز ظاهر شود. برخی از حوادث منجر به نارسایی تنفسی یا مرگ شده است. در بیمارانی که دچار ارتشاح ریوی یا اختلال در عملکرد ریوی می شوند، BESREMi را قطع کنید.

5.9 سمیت چشمی سمیت چشمی در بیمارانی که محصولات اینترفرون آلفا از جمله BESREMi دریافت می‌کنند، رخ داده است. این سمیت ها ممکن است شامل اختلالات چشمی شدید مانند رتینوپاتی، خونریزی شبکیه، ترشحات شبکیه، جداشدگی شبکیه و انسداد شریان یا سیاهرگ شبکیه باشد که ممکن است منجر به کوری شود. در طول درمان BESREMi در بیماران مبتلا به ترومبوسیتمی اساسی، 23 درصد از بیماران مبتلا به اختلالات چشمی شناسایی شدند. اختلالات چشمی در 5% از بیماران شامل تاری دید (8%) و خشکی چشم (7%) بود. در طول درمان BESREMi در بیماران مبتلا به پلی سیتمی ورا، 23 درصد از بیماران مبتلا به اختلال چشم شناسایی شدند. اختلالات چشمی ≥5% شامل آب مروارید (6%) و خشکی چشم (5%) بود. به بیماران توصیه کنید قبل و در طول درمان با BESREMi، به ویژه در بیمارانی که بیماری مرتبط با رتینوپاتی مانند دیابت یا فشار خون بالا دارند، معاینه چشم انجام دهند. علائم چشم را به سرعت ارزیابی کنید. در بیمارانی که دچار اختلالات چشمی جدید یا بدتر می شوند، BESREMi را قطع کنید.

5.10 هیپرلیپیدمی هیپرلیپیدمی در بیماران تحت درمان با محصولات اینترفرون آلفا، از جمله BESREMi رخ داده است. هیپرتری گلیسیریدمی در 9 درصد بیماران، هیپرلیپیدمی در 2 درصد بیماران و دیس لیپیدمی در 0.5 درصد از بیمارانی که BESREMi برای ترومبوسیتمی ضروری دریافت می کردند رخ داد. هیپرلیپیدمی، هیپرتری گلیسیریدمی یا دیس لیپیدمی در 3 درصد از بیمارانی که BESREMi را برای پلی سیتمی ورا دریافت کرده بودند، رخ داد. افزایش تری گلیسیرید ممکن است منجر به پانکراتیت شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. تری گلیسیرید سرم را قبل از درمان BESREMi و به طور متناوب در طول درمان کنترل کنید و در صورت افزایش آن کنترل کنید. قطع BESREMi را در بیمارانی که تری گلیسیرید به طور مداوم و قابل توجهی دارند، در نظر بگیرید.

5.11 سمیت کبدی در بیمارانی که محصولات اینترفرون آلفا از جمله BESREMi دریافت می کنند سمیت کبدی رخ داده است. این سمیت ها ممکن است شامل افزایش ALT، AST، GGT و بیلی روبین سرم باشد. BESREMi در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) یا شدید (Child-Pugh C) منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. افزایش سرمی ALT ≥3 × حد بالای طبیعی (ULN)، AST ≥3 × ULN، GGT ≥3 × ULN، و بیلی روبین >2 × ULN در بیماران تحت درمان با BESREMi مشاهده شده است. در بیماران تحت درمان با BESREMi با ترومبوسیتمی ضروری، 4 درصد از بیماران افزایش درجه 3 آنزیم کبدی را تجربه کردند که شامل آلانین آمینوترانسفراز در 2.7 درصد بیماران، آسپارتات آمینوترانسفراز در 1.1 درصد بیماران و بیلی روبین خون در 0.5 درصد از بیماران افزایش یافت. 20 درصد از بیماران با سطوح آلانین آمینوترانسفراز ≥3 × ULN و 9 درصد از بیماران با سطوح آسپارتات آمینوترانسفراز ≥3 × ULN وجود داشت. یک واکنش نامطلوب درجه 4 هپاتیت در یک مطالعه برچسب باز تک بازوی BESREMi در بیماران مبتلا به ترومبوسیتمی اساسی، با زمان بهبودی 11 روز گزارش شد. در بیماران تحت درمان با BESREMi با پلی سیتمی ورا، 36 بیمار (20٪) افزایش آنزیم کبدی را تجربه کردند که 33 نفر از آنها افزایش 1.25-5 × ULN داشتند. بیماران قادر به از سرگیری BESREMi پس از رفع افزایش آنزیم های کبدی بودند. افزایش آنزیم های کبدی نیز در بیماران پس از درمان طولانی مدت BESREMi گزارش شده است. آنزیم های کبدی و عملکرد کبد را در ابتدا و در طول درمان BESREMi بررسی کنید. برای تغییرات دوز، جدول 1 را برای بیماران مبتلا به ترومبوسیتمی ضروری و جدول 3 را برای بیماران مبتلا به پلی سیتمی ورا ببینید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. در بیمارانی که شواهدی مبنی بر عدم جبران کبدی (که با یرقان، آسیت، انسفالوپاتی کبدی، سندرم کبدی یا خونریزی واریس مشخص می شود) در طول درمان، قطع شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید].

5.12 سمیت کلیوی مسمومیت کلیوی در بیمارانی که محصولات اینترفرون آلفا از جمله BESREMi دریافت می کنند رخ داده است. در طول درمان با BESREMi در بیماران مبتلا به پلی سیتمی ورا، کمتر از 1٪ از بیماران به نارسایی کلیوی و کمتر از 1٪ از بیماران به نفروپاتی سمی گزارش شد. کراتینین سرم را در ابتدا و در طول درمان کنترل کنید. از مصرف BESREMi در بیماران مبتلا به eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه خودداری کنید. اگر در طول درمان نارسایی شدید کلیوی ایجاد شد، BESREMi را قطع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.13 سمیت دندانی و پریودنتال مسمومیت های دندانی و پریودنتال ممکن است در بیمارانی که محصولات اینترفرون آلفا از جمله BESREMi دریافت می کنند رخ دهد. این مسمومیت ها ممکن است شامل اختلالات دندانی و پریودنتال باشد که ممکن است منجر به از دست دادن دندان شود. علاوه بر این، خشکی دهان در طول درمان طولانی مدت با BESREMi می تواند اثر مخربی بر روی دندان ها و غشاهای مخاطی دهان داشته باشد. بیماران باید بهداشت دهان و دندان را رعایت کنند و معاینه منظم دندانپزشکی داشته باشند.

5.14 سمیت درماتولوژیک سمیت پوستی در بیمارانی که محصولات اینترفرون آلفا از جمله BESREMi دریافت می کنند، رخ داده است. این سمیت ها عبارتند از: بثورات پوستی، خارش، آلوپسی، اریتم، پسوریازیس، خشکی پوست، درماتیت آکنه فرم، هیپرکراتوز و هیپرهیدروزیس. در صورت بروز مسمومیت بالینی قابل توجه درماتولوژیک، قطع BESREMi را در نظر بگیرید.

5.15 رانندگی و کار با ماشین آلات BESREMi ممکن است بر توانایی رانندگی و استفاده از ماشین آلات تأثیر بگذارد. بیماران نباید رانندگی کنند یا از ماشین آلات سنگین استفاده نکنند تا اینکه بدانند BESREMi چگونه بر توانایی های آنها تأثیر می گذارد. بیمارانی که در طول درمان با BESREMi دچار سرگیجه، خواب آلودگی یا توهم می شوند باید از رانندگی یا استفاده از ماشین آلات خودداری کنند.

5.16 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر، BESREMi می تواند هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان با BESREMi، آزمایش بارداری در زنان دارای پتانسیل باروری انجام دهید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با BESREMi و حداقل 8 هفته پس از دوز نهایی، از یک روش موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است.

• افسردگی و خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• سمیت غدد درون ریز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• مسمومیت قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• اختلالات هماتولوژیک و هموراژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• کولیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• مسمومیت ریوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• سمیت چشمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• هیپرلیپیدمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید]
• مسمومیت کلیوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]
• مسمومیت دندانی و پریودنتال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]
• مسمومیت پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]
• رانندگی و کار با ماشین آلات [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]
• مسمومیت جنین و جنین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید]
• ترومبوسیتمی ضروری: شایع ترین واکنش های نامطلوب گزارش شده در بیش از 20 درصد بیماران، افزایش ترانس آمیناز، کم خونی، تب، افزایش ادرار میکروگلوبولین بتا 2، عفونت باکتریایی، خارش و کاهش وزن بود. (6)
• پلی سیتمی ورا: شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 40 درصد بیماران، بیماری شبه آنفولانزا، آرترالژی، خستگی، خارش، نازوفارنژیت و درد اسکلتی عضلانی بود. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با PharmaEssentia به شماره 1-800-999-2449 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ترومبوسیتمی ضروری جمعیت ایمنی تلفیقی که در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی توضیح داده شده است منعکس کننده قرار گرفتن در معرض BESREMi به عنوان تک درمانی برای درمان ترومبوسیتمی ضروری است که هر 2 هفته در 182 بیمار در یک کارآزمایی با برچسب باز [P1101 ET, SURPASS ET] و یک کارآزمایی تک بازویی EX2-30ETA [2-3EDA]. میانگین سنی 56 سال (محدوده: 21 تا 84 سال) بود. 104 زن (57%)، 78 (43%) مرد، و 93 (51%) آسیایی، 76 (42%) قفقازی، 5 (2.7%) سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی، 5 (2.7%) دیگر و 3 (1.6%) اسپانیایی تبار در این مطالعات وارد شدند. از بین 182 بیمار که BESREMi دریافت کردند، 70 نفر (39%) به مدت بیش از 56 هفته (بیش از 14 ماه) در معرض قرار گرفتند. میانگین دوز (SD) BESREMi 394.9 (98.4) میکروگرم در طول دوره درمان بود. در این جمعیت ایمنی تلفیقی، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در ≥10% از بیماران تحت درمان با BESREMi افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (44%)، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (43%)، خستگی (31%)، کم خونی (24%)، کاهش تعداد گلبول‌های سفید خون (23%)، کاهش تعداد نوتروفیل‌ها (221%)، کاهش پرتوس (27%) بود. افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز (16%)، آلوپسی (16%)، سردرد (15%)، اسهال (13%)، حالت تهوع (13%)، ادرار میکروگلوبولین بتا 2 (12%)، بیماری شبه آنفلوانزا (11%) و میالژی (11%) افزایش یافت. یافته های ایمنی شرح داده شده در زیر منعکس کننده قرار گرفتن در معرض BESREMi به عنوان تک درمانی برای درمان ترومبوسیتمی ضروری در 91 بیمار در مطالعه SURPASS ET [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. از بین 91 بیمار دریافت کننده BESREMi، 55 درصد به مدت 9 تا 13 ماه و 36 درصد بیش از 13 ماه در معرض قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 2.2 درصد از بیماران تحت درمان با BESREMi در مطالعه SURPASS ET گزارش شد و شامل سردرد عروقی و فوران دارو بود. عوارض جانبی که نیاز به قطع دائمی بیماران تحت درمان با BESREMi داشتند در 1.1 درصد از بیماران رخ داد و شامل افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز، پنومونی، فشار خون ریوی، تیروئیدیت، خشکی چشم و اریتم بود. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران در مطالعه SURPASS ET در جدول 4 فهرست شده است. جدول 4 عوارض جانبی در ≥10٪ از بیماران مبتلا به ترومبوسیتمی اساسی در مطالعه SURPASS ET بیش از 13 ماه. * واکنش‌های نامطلوب به عنوان تمام عوارض جانبی اضطراری درمان تعریف می‌شوند. 1 افزایش ترانس آمیناز عبارتند از: آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافته، آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافته، عملکرد کبدی غیرطبیعی است و تست عملکرد کبد افزایش یافته است. راش، راش ماکولو-پاپولار، و راش خارش ترم BESREMi N=91 آناگرلید N=80 همه درجه n (%) درجه ≥3 n (%) همه درجه n (%) درجه ≥3 n (%) افزایش ترانس آمیناز 1 49 (54) 3 (3) 20 20 Anemia (30) 3 (4) پیرکسی 24 (26) 0 7 (9) 0 بتا 2 میکروگلوبولین ادرار افزایش یافته 23 (25) 0 3 (4) 0 عفونت باکتریایی 2 22 (24) 5 (5) 18 (23) 2 (3) خارش 20 (10) ما 20 (1.1) کاهش یافته است 19 (21) 1 (1) 5 (6) 0 لکوپنی 2 17 (19) 1 (1) 2 (3) 1 (1) خستگی 16 (18) 0 10 (13) 0 خونریزی 2 15 (17) 0 30 (38) (34) (1) (1) 3 0 سردرد 14 (15) 0 25 (31) 0 اسهال 13 (14) 0 19 (24) 0 گاما گلوتامیل ترانسفراز افزایش یافته 12 (13) 0 9 (11) 0 نازوفارنژیت 2 12 (13) 0 14 درد شکمی 12 (13) 0 14 (1) 11 (14) 0 تعداد نوتروفیل کاهش یافت 11 (12) 1 (1) 0 0 آرترالژی 10 (11) 0 7 (9) 0 سرفه 10 (11) 0 5 (6) 0 بثورات پوستی 3 10 (11) 0 4 (5) 0 سرگیجه 10 (11) 0 16 (20) 1 (1) ضعف 10 (11) (11) 0 7 (9) 0 کمردرد 2 10 (11) 0 5 (6) 0 پلی سیتمی ورا جمعیت ایمنی تلفیقی شرح داده شده در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی نشان دهنده قرار گرفتن در معرض BESREMi به عنوان تک درمانی برای درمان پلی سیتمی ورا است که هر دو تا چهار دوز مصرف می شود. هفته ها در 178 بیمار در دو کارآزمایی با برچسب باز [PEGINVERA، PROUD-PV/CONTINUATION-PV]. میانگین سنی در ابتدا 58.6 سال (محدوده 30-85 سال)، 88 (49%) زن، 90 (51%) مرد، 177 (99%) قفقازی و 1 (1%) آسیایی بود. از بین 178 بیمار که BESREMi دریافت کردند، 80٪ به مدت 12 ماه یا بیشتر در معرض قرار گرفتند. میانگین دوز BESREMi در طول دوره درمان 121±334 میکروگرم SD بود. در این جمعیت ایمنی تلفیقی، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی بیش از 10 درصد، افزایش آنزیم‌های کبدی (20 درصد)، لکوپنی (20 درصد)، ترومبوسیتوپنی (19 درصد)، آرترالژی (13 درصد)، خستگی (12 درصد)، میالژی (11 درصد)، و بیماری‌های شبه آنفلوانزا (1 درصد) بود. یافته های ایمنی شرح داده شده در زیر منعکس کننده قرار گرفتن در معرض BESREMi به عنوان تک درمانی برای درمان پلی سیتمی ورا در 51 بیمار در مطالعه PEGINVERA است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. از بین 51 بیمار دریافت کننده BESREMi، 71 درصد به مدت 12 ماه یا بیشتر، 63 درصد به مدت سه سال یا بیشتر و 53 درصد برای بیش از پنج سال در معرض قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 16 درصد از بیماران در مطالعه PEGINVERA گزارش شد. شایع ترین عوارض جانبی جدی مشاهده شده در طول مطالعه (> 4٪) شامل عفونت دستگاه ادراری (8٪)، حمله ایسکمیک گذرا (6٪) و افسردگی (4٪) بود. عوارض جانبی که نیاز به قطع دائمی در بیش از 2% از بیمارانی که BESREMi دریافت کردند شامل افسردگی (8%)، آرترالژی (4%)، خستگی (4%) و بدتر شدن سلامت فیزیکی عمومی (4%) بود. در مطالعه PEGINVERA، بیماران از نظر افسردگی یا اختلالات اضطرابی از قبل غربالگری نشده بودند. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در ≥10٪ از بیماران در مطالعه PEGINVERA در جدول 5 ذکر شده است. جدول 5 عوارض جانبی در > 10 درصد از بیماران مبتلا به پلی سیتمی ورا در مطالعه PEGINVERA بیش از 7.5 سال. *واکنش‌های نامطلوب به‌عنوان تمام عوارض جانبی اورژانسی در درمان تعریف می‌شوند. b شامل آستنی، ضعف و خستگی است. c شامل فارنژیت و نازوفارنژیت می باشد. d شامل درد اسکلتی عضلانی، کمر درد، درد در اندام، درد استخوان، درد پهلو و درد ستون فقرات می شود. e شامل سردرد، میگرن و سر درد است. f شامل تعریق شبانه و هیپرهیدروزیس است. g شامل عفونت دستگاه تنفس فوقانی، رینیت، برونشیت و عفونت دستگاه تنفسی است. h شامل درد شکم در بالا، درد شکم پایین و درد شکم است. i شامل بی خوابی، اختلال خواب و رویاهای غیرطبیعی است. j شامل ادم محیطی و ادم عمومی است. k شامل فشار خون بالا و بحران فشار خون بالا می باشد. l شامل راش، بثورات ماکولوپاپولار و بثورات خارش دار است. m شامل افزایش ترانس آمیناز، افزایش آنزیم کبدی، افزایش GGT، افزایش AST و افزایش ALT است. عوارض جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 10 درصد بیماران عبارتند از: سیستم قلبی عروقی: فیبریلاسیون دهلیزی عوارض جانبی* BESREMi N=51% بیماری شبه آنفولانزا a 59 آرترالژی 47 خستگی b 47 خارش 45 نازوفارنژیت c 43 درد اسکلتی عضلانی d 41 سردرد و 39 اسهال 29 هیپر 33 عفونت دستگاه g 27 واکنش های محل مصرف 26 سرگیجه 22 درد شکم h 20 افسردگی 20 اختلال خواب 20 لکوپنی 18 کاهش اشتها 18 آلوپسی 16 ادم j 16 فشار خون بالا k 16 اسپاسم عضلانی 16 نوتروپنی 16 راش l 16 افزایش ترانس آمیناز متر 16 عفونت ادراری 16 ترومبوسیتوپنی 12 سرگیجه 12

• بارداری: می تواند به جنین آسیب برساند. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (8.1، 8.3)
• شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2)
• نارسایی کلیوی: از مصرف در بیماران مبتلا به eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه خودداری شود. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های انسانی موجود با استفاده از BESREMi در زنان باردار برای شناسایی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. یک اثر سقط جنین در میمون‌های سینومولگوس دریافت‌کننده روپگین‌ترفرون آلفا-2b گزارش شد (به داده‌ها مراجعه کنید). بر اساس مکانیسم اثر و نقش اینترفرون آلفا در بارداری و رشد جنین، BESREMi می تواند باعث آسیب به جنین شود و باید در نظر گرفت که پتانسیل سقط جنین را در هنگام تجویز به زن باردار دارد. اثرات نامطلوبی بر پیامدهای مادر و جنین مرتبط با پلی سیتمی ورا در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، میمون های سینومولگوس باردار تزریق زیر جلدی روپژینترفرون آلفا-2b را دو بار در هفته در طول دوره اندامزایی (روزهای 20-48 بارداری) دریافت کردند. مسمومیت مادر، که با کاهش قابل توجه مصرف غذا و کاهش وزن موقت مشخص می شود، در تمام سطوح دوز رخ داد و روپگین اینترفرون آلفا-2b سقط جنین کرد و باعث مرگ جنینی در مواجهه 275 برابر (Cmax) و 64 برابر (AUC) قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز توصیه شده 50 میلی گرم انسان شد. هیچ تاثیری بر پارامترهای رشد جنین یا ناهنجاری در جنین‌های زنده‌مانده وجود نداشت (GD 100) در حالی که قرار گرفتن در معرض روپژین‌ترفرون آلفا-2b در میمون‌های باردار سینومولگوس در طول سه ماهه اول 961 برابر (C max) و 224 برابر (AUC) حداکثر دوز توصیه‌شده انسان در 50 برابر انسان بود. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین- جنین پلی سیتمی ورا درمان نشده در دوران بارداری با پیامدهای نامطلوب مادری مانند ترومبوز و خونریزی همراه است. پیامدهای نامطلوب بارداری مرتبط با پلی سیتمی ورا شامل افزایش خطر سقط جنین است.

8.2 شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود BESREMi در شیر انسان یا حیوان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده از BESREMi، به زنان توصیه کنید در طول درمان و تا 8 هفته پس از دوز نهایی، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری BESREMi می تواند باعث آسیب جنین و جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری تست بارداری قبل از درمان BESREMi برای زنان دارای پتانسیل باروری توصیه می شود. زنان پیشگیری از بارداری به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با BESREMi و حداقل 8 هفته پس از دوز نهایی، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری زنان بر اساس مکانیسم اثر، BESREMi می تواند باعث اختلال در چرخه قاعدگی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ مطالعه ای در مورد باروری حیوانی با BESREMi انجام نشده است.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل بیماران تحت درمان با BESREMi در مطالعات ترومبوسیتمی ضروری، 65 نفر (36%) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 15 نفر (8%) 75 سال و بالاتر بودند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. از تعداد کل بیماران تحت درمان با BESREMi در مطالعات پلی سیتمی، 17 نفر (33%) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 5 (10%) 75 سال و بالاتر بودند. مطالعات بالینی BESREMi شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند.

8.6 نارسایی کلیوی در بیمارانی که میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) ≥30 میلی لیتر در دقیقه دارند، تنظیم دوز لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از مصرف BESREMi در بیماران مبتلا به eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] خودداری کنید.

8.7 نارسایی کبدی BESREMi در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (Child-Pugh B یا C) منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. افزایش سطح آنزیم های کبدی در بیماران تحت درمان با BESREMi مشاهده شده است. هنگامی که افزایش سطح آنزیم کبدی پیشرونده و مداوم است، دوز BESREMi را کاهش دهید. اگر افزایش آنزیم های کبدی با وجود کاهش دوز، پیشرونده و از نظر بالینی قابل توجه است، یا اگر شواهدی از نارسایی کبدی (Child-Pugh B یا C) وجود دارد، BESREMi را قطع کنید [به دوز و تجویز (2.3) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر اینترفرون آلفا متعلق به کلاس اینترفرون های نوع I است که اثرات سلولی خود را در پلی سیتمی ورا و ترومبوسیتمی ضروری در مغز استخوان با اتصال به یک گیرنده گذر غشایی به نام گیرنده اینترفرون آلفا (IFNAR) نشان می دهد. اتصال به IFNAR یک آبشار سیگنال دهی پایین دستی را از طریق فعال سازی کینازها، به ویژه ژانوس کیناز 1 (JAK1) و تیروزین کیناز 2 (TYK2) و فعال کننده پروتئین های رونویسی (STAT) آغاز می کند. انتقال هسته ای پروتئین های STAT برنامه های بیان ژن متمایز را کنترل می کند و اثرات سلولی مختلفی را نشان می دهد. اقدامات مربوط به اثرات درمانی اینترفرون آلفا در پلی سیتمی ورا و ترومبوسیتمی ضروری به طور کامل مشخص نشده است.

12.2 فارماکودینامیک کارآیی ropeginterferon alfa-2b-njft به تثبیت پارامترهای خونی (هماتوکریت <45٪، پلاکت <400 × 109 / L و لکوسیت <10 × 109 / L) بستگی دارد. آنالیزهای فارماکوکینتیک-فارماکودینامیک نشان داده است که کاهش پارامترهای خونی فردی به غلظت ropeginterferon alfa-2b-njft بستگی دارد. پاسخ هماتولوژیک کامل (CHR، تعریف شده به عنوان یک بیمار که به هماتوکریت <45% بدون فلبوتومی دست می‌یابد [حداقل 2 ماه از آخرین فلبوتومی]، پلاکت‌های ≤400 × 10 9 / L و لکوسیت‌ها ≤10 × 10 9 / L) با افزایش غلظت طناب بیش از 2 بار افزایش یافت. بر اساس تجزیه و تحلیل مواجهه-پاسخ (E-R) با استفاده از داده های مطالعه PEGINVERA در بیماران مبتلا به پلی سیتمی ورا، احتمال پیش بینی CHR (95٪ فواصل پیش بینی) قبل از درمان 22٪ (11٪ - 34٪)، 50٪ (38٪ - 62٪) در هفته 20، 7٪ - 7٪ (4 - 4٪) در هفته 20 (4 -4٪) در هفته 20 بود. 52، و 70٪ (55٪ - 88٪) در هفته 104. تجزیه و تحلیل E-R نشان می دهد که حداکثر احتمال CHR پس از 2 سال درمان مداوم به دست می آید.

12.3 فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به ترومبوسیتمی اساسی، پس از تجویز زیر جلدی BESREMi، حداکثر غلظت سرمی (Cmax) بین 62 تا 123 ساعت پس از مصرف (T max) به دست آمد. قرار گرفتن در معرض عموماً متناسب با دوز به دنبال دوزهای زیر جلدی مکرر 250 تا 500 میکروگرم در هفته 12 ظاهر شد. در بیماران مبتلا به پلی سیتمی ورا، Cmax، Cmin و سطح زیر منحنی (AUC) پس از یک فاصله دو هفته ای دوز BESREMi در محدوده دوز 100 میکروگرم تا 500 میکروگرم از 4.4 تا 31 نانوگرم در میلی لیتر، 1.4 - 1.4 - 10.1-10. ng × h/mL، به ترتیب. حالت پایدار تخمینی C max بین 2 تا 5 روز رخ می دهد. جذب میانگین هندسی تخمینی (CV%) ثابت سرعت جذب BESREMi در بیماران مبتلا به پلی سیتمی ورا 0.12 روز -1 (27%) است. توزیع میانگین هندسی تخمینی (CV%) حجم ظاهری توزیع BESREMi 4.8 L (21%) در بیماران مبتلا به پلی سیتمی ورا است. حذف BESREMi تحت تجزیه / دفع مستقل گیرنده و اتصال گیرنده و تخریب متعاقب کمپلکس دارو-گیرنده قرار می گیرد. نیمه عمر BESREMi تقریباً 7 روز و کلیرانس در بیماران مبتلا به پلی سیتمی ورا در محدوده دوز 100 تا 500 میکروگرم تقریباً 1.7-2.5 لیتر در ساعت است. در بیماران مبتلا به ترومبوسیتمی اساسی، نیمه عمر فاز پایانی متوسط ​​(t 1/2,λz) 122 ساعت پس از یک دوز زیر جلدی است. پس از دوزهای زیر جلدی مکرر، میانگین t 1/2,λz از 210 تا 251 ساعت در دوزهای 250 میکروگرم تا 500 میکروگرم در هفته 12 متغیر بود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک BESREMi بر اساس سن، جنس، سطح بدن و جهش JAK2V617F مشاهده نشد. تداخلات دارویی مطالعات بالینی هیچ مطالعه بالینی برای ارزیابی پتانسیل تداخل دارویی BESREMi انجام نشده است. مطالعات آزمایشگاهی مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که BESREMi پتانسیل مهاری وابسته به زمان را در CYP2A6 نشان می‌دهد. BESREMi CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1 و CYP3A4 را در میکروزوم های کبد انسان مهار نکرد. انتظار نمی رود که BESREMi آنزیم های CYP را القا کند. با این حال، اینترفرون ممکن است از طریق تعدیل فاکتورهای رونویسی و تغییر بیان پروتئین و/یا ساختار، CYP450 را تحت تأثیر قرار دهد. از آنجایی که این مکانیسم برای اعمال اثر به زمان بیشتری نیاز دارد، نمی توان آن را با روش های آزمایشگاهی ارزیابی کرد.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعاتی که در زیر توضیح داده شده است، با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله روپژین‌ترفرون آلفا-2b-njft یا سایر محصولات روپژین‌ترفرون آلفا-2b، جلوگیری می‌کند. ایمنی زایی BESREMi در بیماران بزرگسال مبتلا به ترومبوسیتمی ضروری در دو مطالعه بالینی (SURPASS ET و EXCEED ET) مورد بررسی قرار گرفت. در مطالعه SURPASS ET، از بین 91 بیمار قابل ارزیابی تحت درمان با BESREMi، 7٪ (6/91) آنتی بادی های ضد روپژینترفرون آلفا-2b ناشی از درمان ایجاد کردند. در مطالعه EXCEED ET، از بین 88 بیمار قابل ارزیابی، 13٪ (88/11) آنتی بادی های ضد روپژینترفرون آلفا-2b ناشی از درمان ایجاد کردند. این پاسخ های آنتی بادی گذرا و با تیتر پایین بودند. هیچ آنتی بادی خنثی کننده علیه روپژینترفرون آلفا-2b در بیماران هر دو مطالعه شناسایی نشد. وجود آنتی بادی های ضد روپژینترفرون آلفا-2b-njft با تأثیر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک، ایمنی، یا اثربخشی BESREMi همراه نبود. در سه مطالعه بر روی بیماران مبتلا به پلی سیتمی ورا (PEGINVERA، PROUD-PV/CONTINUATION-PV)، از مجموع 146 نفر که تا 362 هفته پیگیری شده اند، بروز آنتی بادی های ضد داروی تایید شده 1.4٪ (2/146) بود. هیچ آنتی بادی خنثی کننده ای شناسایی نشد.