روزوواستین کلسیم

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی میوپاتی و رابدومیولیز: عوامل خطر عبارتند از سن 65 سال یا بیشتر، کم کاری تیروئید کنترل نشده، نارسایی کلیوی، مصرف همزمان با برخی از داروهای دیگر، و دوز بالاتر قرص روزوواستاتین. بیماران آسیایی ممکن است در معرض خطر بیشتری برای میوپاتی باشند. در صورت افزایش قابل توجه سطح CK یا تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی، مصرف قرص روزوواستاتین را قطع کنید. مصرف قرص روزوواستاتین را به طور موقت در بیمارانی که شرایط حاد یا جدی در معرض خطر ابتلا به نارسایی کلیوی ثانویه به رابدومیولیز را تجربه می کنند، قطع کنید. هنگام شروع یا افزایش دوز قرص روزوواستاتین، بیماران را از خطر میوپاتی و رابدومیولیز آگاه کنید. به بیماران آموزش دهید که به سرعت درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را گزارش کنند، به ویژه اگر همراه با کسالت یا تب باشد. (5.1، 7.1، 8.5، 8.6، 8.8) میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی (IMNM): گزارشات نادری از IMNM، یک میوپاتی خود ایمنی، با استفاده از استاتین گزارش شده است. در صورت مشکوک بودن به IMNM قرص روزوواستاتین را قطع کنید. (5.2) اختلال عملکرد کبدی: افزایش در ترانس آمینازهای سرم رخ داده است، برخی از آنها پایدار است. گزارش های نادری از نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده رخ داده است. قبل از شروع درمان و همانطور که از نظر بالینی پس از آن نشان داده شد، آزمایش آنزیم های کبدی را در نظر بگیرید. در صورت بروز آسیب جدی کبدی با علائم بالینی و/یا هیپربیلی روبینمی یا زردی، فورا قرص روزوواستاتین را قطع کنید. (4، 5.3، 8.7)

5.1 میوپاتی و رابدومیولیز قرص روزوواستاتین ممکن است باعث میوپاتی [درد عضلانی، حساسیت، یا ضعف مرتبط با افزایش کراتین کیناز (CK)] و رابدومیولیز شود. آسیب حاد کلیه ثانویه به میوگلوبینوری و مرگ و میر نادر در نتیجه رابدومیولیز با استاتین ها از جمله قرص روزوواستاتین رخ داده است. عوامل خطر برای میوپاتی عوامل خطر میوپاتی شامل سن 65 سال یا بیشتر، کم کاری تیروئید کنترل نشده، نارسایی کلیوی، مصرف همزمان با برخی داروهای دیگر (از جمله سایر درمان های کاهش دهنده چربی) و دوز بالاتر قرص روزوواستاتین است. بیماران آسیایی که روزوواستاتین مصرف می کنند ممکن است در معرض خطر بیشتری برای میوپاتی باشند [به تداخلات دارویی (7.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.8) مراجعه کنید. خطر میوپاتی در بیمارانی که از قرص های روزوواستاتین 40 میلی گرم روزانه استفاده می کنند در مقایسه با دوزهای کمتر قرص روزوواستاتین بیشتر است. مراحل پیشگیری یا کاهش خطر میوپاتی و رابدومیولیز مصرف همزمان قرص روزوواستاتین با سیکلوسپورین یا جمفیبروزیل توصیه نمی شود. اصلاح دوز قرص های روزوواستاتین برای بیمارانی که از داروهای ضد ویروسی خاص، دارولوتامید و رگورافنیب استفاده می کنند توصیه می شود [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. نیاسین، فیبرات ها و کلشی سین نیز ممکن است خطر میوپاتی و رابدومیولیز را افزایش دهند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. اگر سطح CK به طور قابل توجهی افزایش یافت یا اگر میوپاتی تشخیص داده شد یا مشکوک به میوپاتی بود، مصرف قرص روزوواستاتین را قطع کنید. در صورت قطع مصرف قرص روزوواستاتین، علائم عضلانی و افزایش CK ممکن است برطرف شود. به طور موقت مصرف قرص روزوواستاتین را در بیمارانی که شرایط حاد یا جدی در معرض خطر ابتلا به نارسایی کلیوی ثانویه به رابدومیولیز دارند (مانند سپسیس، شوک)، قطع کنید. هیپوولمی شدید؛ جراحی بزرگ؛ تروما؛ اختلالات شدید متابولیک، غدد درون ریز یا الکترولیت؛ یا صرع کنترل نشده). هنگام شروع یا افزایش دوز قرص روزوواستاتین، بیماران را از خطر میوپاتی و رابدومیولیز آگاه کنید. به بیماران آموزش دهید که هر گونه درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را به‌ویژه اگر همراه با کسالت یا تب باشد، فوراً گزارش کنند.

5.2 میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی گزارشات نادری از میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی (IMNM)، یک میوپاتی خود ایمنی، مرتبط با مصرف استاتین، از جمله گزارش‌هایی مبنی بر عود زمانی که استاتین مشابه یا متفاوتی تجویز شده است، گزارش شده است. IMNM با ضعف عضلانی پروگزیمال و افزایش کراتین کیناز سرم مشخص می شود که علیرغم قطع درمان با استاتین باقی می ماند. آنتی بادی مثبت ضد HMG CoA ردوکتاز؛ بیوپسی عضلانی که نشان دهنده میوپاتی نکروزان است. و بهبود با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی. ممکن است آزمایشات عصبی عضلانی و سرولوژیک اضافی لازم باشد. ممکن است نیاز به درمان با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد. در صورت مشکوک شدن به IMNM مصرف روزوواستاتین را قطع کنید.

5.3 اختلال عملکرد کبد افزایش ترانس آمینازهای سرم با استفاده از قرص های روزوواستاتین گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیشتر موارد، این تغییرات بلافاصله پس از شروع ظاهر شدند، گذرا بودند، با علائم همراه نبودند و با ادامه درمان یا پس از یک وقفه کوتاه در درمان برطرف یا بهبود یافتند. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما، افزایش ترانس آمینازهای سرم به بیش از سه برابر ULN در 1.1٪ از بیمارانی که قرص روزوواستاتین مصرف می کردند در مقابل 0.5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. افزایش مداوم و قابل توجه ترانس آمینازهای کبدی نیز با قرص روزوواستاتین رخ داده است. گزارش‌های نادری از نارسایی کبدی کشنده و غیرکشنده پس از فروش در بیمارانی که استاتین‌ها از جمله قرص روزوواستاتین مصرف می‌کنند، گزارش شده است. بیمارانی که مقادیر قابل توجهی الکل مصرف می کنند و/یا سابقه بیماری کبدی دارند ممکن است در معرض افزایش خطر آسیب کبدی باشند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. آزمایش آنزیم های کبدی را قبل از شروع قرص روزوواستاتین و در صورت اندیکاسیون بالینی پس از آن در نظر بگیرید. قرص روزوواستاتین در بیماران مبتلا به نارسایی حاد کبدی یا سیروز جبران نشده منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در صورت بروز آسیب جدی کبدی با علائم بالینی و/یا هیپربیلی روبینمی یا زردی، فورا مصرف روزوواستاتین را قطع کنید.

5.4 پروتئینوری و هماچوری در برنامه کارآزمایی بالینی قرص های روزوواستاتین، پروتئینوری مثبت و هماچوری میکروسکوپی در بین بیماران تحت درمان با روزوواستاتین مشاهده شد. این یافته‌ها در بیمارانی که 40 میلی‌گرم روزوواستاتین مصرف می‌کردند، در مقایسه با دوزهای پایین‌تر روزوواستاتین یا استاتین‌های مقایسه‌کننده، بیشتر بود، اگرچه معمولاً گذرا بود و با بدتر شدن عملکرد کلیوی مرتبط نبود. اگرچه اهمیت بالینی این یافته ناشناخته است، کاهش دوز را برای بیماران تحت درمان با روزوواستاتین با پروتئینوری مداوم و/یا هماچوری غیرقابل توضیح در طول آزمایش معمول آنالیز ادرار در نظر بگیرید.

5.5 افزایش HbA1c و سطح گلوکز ناشتا افزایش HbA1c و سطح سرمی گلوکز ناشتا با استاتین ها از جمله روزوواستاتین گزارش شده است. بر اساس داده‌های کارآزمایی بالینی با روزوواستاتین، در برخی موارد این افزایش‌ها ممکن است از آستانه تشخیص دیابت ملیتوس فراتر رود [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اقدامات سبک زندگی را بهینه کنید، از جمله ورزش منظم، حفظ وزن بدن سالم، و انتخاب غذای سالم.

برای جزئیات بیشتر در مورد مصرف همزمان قرص روزوواستاتین با سایر داروهایی که خطر ابتلا به میوپاتی و رابدومیولیز را افزایش می دهند، به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2.6، 7.1) آنتی اسیدهای ترکیبی هیدروکسید آلومینیوم و منیزیم: قرص روزوواستاتین را حداقل 2 ساعت پس از آنتی اسید تجویز کنید. (2.6، 7.2) وافارین: INR را قبل از شروع قرص روزوواستاتین دریافت کنید. INR را به طور مکرر تا زمانی که در شروع، تیتراسیون دوز یا قطع مصرف ثابت شود، کنترل کنید. (7.3)

7.1 تداخلات دارویی که خطر میوپاتی و رابدومیولیز را با روزوواستاتین افزایش می دهد روزوواستاتین بستری از CYP2C9 و ناقلین (مانند OATP1B1، BCRP) است. سطوح پلاسمایی روزوواستاتین را می توان با تجویز همزمان مهارکننده های CYP2C9 و انتقال دهنده ها به طور قابل توجهی افزایش داد. جدول 5 شامل فهرستی از داروهایی است که در صورت استفاده همزمان با روزوواستاتین، خطر میوپاتی و رابدومیولیز را افزایش می دهند و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. جدول 5: تداخلات دارویی که خطر میوپاتی و رابدومیولیز را با تاثیر بالینی روزوواستاتین سیکلوسپورین افزایش می دهد: سیکلوسپورین قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین را 7 برابر افزایش داد. خطر ابتلا به میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان سیکلوسپورین یا جمفیبروزیل با روزوواستاتین افزایش می یابد. مداخله: در صورت مصرف همزمان، از دوز 5 میلی گرم روزوواستاتین یک بار در روز تجاوز نکنید. تأثیر بالینی تری فلونوماید: تریفلونوماید قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین را بیش از 2.5 برابر افزایش داد. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان افزایش می یابد. مداخله: در بیمارانی که تری فلونوماید مصرف می کنند، از دوز 10 میلی گرم روزوواستاتین یک بار در روز تجاوز نکنید. تأثیر بالینی Enasidenib: Enasidenib قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین را بیش از 2.4 برابر افزایش داد. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان افزایش می یابد. مداخله: در بیمارانی که اناسیدینیب مصرف می کنند، از دوز 10 میلی گرم روزوواستاتین یک بار در روز تجاوز نکنید. تاثیر بالینی کاپماتینیب: کاپماتینیب قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین را بیش از 2.1 برابر افزایش داد. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان افزایش می یابد. مداخله: در بیمارانی که کاپماتینیب مصرف می کنند، از دوز 10 میلی گرم روزوواستاتین یک بار در روز تجاوز نکنید. تاثیر بالینی فوستاماتینیب: Fostamatinib قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین را بیش از 2.0 برابر افزایش داد. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان افزایش می یابد. مداخله: در بیمارانی که فوستاماتینیب مصرف می کنند، از دوز 20 میلی گرم روزوواستاتین یک بار در روز تجاوز نکنید. تأثیر بالینی فبوکسوستات: فبوکسوستات قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین را بیش از 1.9 برابر افزایش داد. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان افزایش می یابد. مداخله: در بیمارانی که فبوکسوستات مصرف می کنند، از دوز 20 میلی گرم روزوواستاتین یک بار در روز تجاوز نکنید. تأثیر بالینی جمفیبروزیل: جمفیبروزیل به طور قابل توجهی قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین را افزایش داد و جمفیبروزیل ممکن است در صورت تجویز به تنهایی باعث میوپاتی شود. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان جمفیبروزیل با روزوواستاتین افزایش می یابد. مداخله: از مصرف همزمان جمفیبروزیل با روزوواستاتین خودداری کنید. در صورت مصرف همزمان، روزوواستاتین را با 5 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید و از دوز 10 میلی گرم روزوواستاتین یک بار در روز تجاوز نکنید. تاثیر بالینی تافامیدیس: تافامیدیس به طور قابل توجهی قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین را افزایش داد و تافامیدیس در صورت مصرف به تنهایی ممکن است باعث میوپاتی شود. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان تافامیدیس با روزوواستاتین افزایش می یابد. مداخله: از مصرف همزمان تافامیدیس با روزوواستاتین خودداری کنید. در صورت مصرف همزمان، روزوواستاتین را با 5 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید و از دوز 20 میلی گرم روزوواستاتین یک بار در روز تجاوز نکنید. در صورت مصرف همزمان با روزوواستاتین، علائم میوپاتی و رابدومیولیز را کنترل کنید. اثرات بالینی داروهای ضد ویروسی: سطوح پلاسمایی روزوواستاتین با تجویز همزمان بسیاری از داروهای ضد ویروسی به طور قابل توجهی افزایش یافت که خطر ابتلا به میوپاتی و رابدومیولیز را افزایش می دهد. مداخله: Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir Ledipasvir/sofosbuvir از مصرف همزمان با روزوواستاتین خودداری کنید. Simeprevir Dasabuvir/ombitasvir/paritaprevir/ritonavir Elbasvir/grazoprevir Sofosbuvir/velpatasvir Glecaprevir/pibrentasvir Atazanavir/ritonavir Lopinavir/ritonavir با روزوواستاتین 5 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید و از دوز روزوواستات تجاوز نکنید. تأثیر بالینی دارولوتامید: دارولوتامید قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین را بیش از 5 برابر افزایش داد. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان افزایش می یابد. مداخله: در بیمارانی که دارولوتامید مصرف می کنند، از دوز 5 میلی گرم روزوواستاتین یک بار در روز تجاوز نکنید. اثر بالینی رگورافنیب: رگورافنیب قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین را افزایش داده و ممکن است خطر ابتلا به میوپاتی را افزایش دهد. مداخله: در بیمارانی که رگورافنیب مصرف می کنند، از دوز 10 میلی گرم روزوواستاتین یک بار در روز تجاوز نکنید. فنوفیبرات ها (مانند فنوفیبرات و فنوفیبریک اسید) تأثیر بالینی: فیبرات ها ممکن است باعث میوپاتی شوند که به تنهایی تجویز شوند. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان فیبرات ها با روزوواستاتین افزایش می یابد. مداخله: اگر فواید مصرف همزمان فیبرات با روزوواستاتین بر افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز بیشتر باشد، در نظر بگیرید. در صورت تصمیم گیری در مورد مصرف همزمان، بیماران را از نظر علائم و نشانه های میوپاتی، به ویژه در طول شروع درمان و در طی افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. تأثیر بالینی نیاسین: مواردی از میوپاتی و رابدومیولیز با استفاده همزمان از دوزهای اصلاح کننده چربی (≥1 گرم در روز) نیاسین با روزوواستاتین رخ داده است. مداخله: در نظر بگیرید که مزایای استفاده از دوزهای اصلاح کننده چربی (≥1 گرم در روز) نیاسین همراه با روزوواستاتین بر افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز بیشتر باشد. در صورت تصمیم گیری در مورد مصرف همزمان، بیماران را از نظر علائم و نشانه های میوپاتی، به ویژه در طول شروع درمان و در طی افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. تأثیر بالینی کلشیسین: مواردی از میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان کلشیسین با روزوواستاتین گزارش شده است. مداخله: اگر فواید مصرف همزمان کلشی سین با روزوواستاتین از افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز بیشتر باشد، در نظر بگیرید. در صورت تصمیم گیری در مورد مصرف همزمان، بیماران را از نظر علائم و نشانه های میوپاتی، به ویژه در طول شروع درمان و در طی افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید.

7.2 تداخلات دارویی که کارایی روزوواستاتین را کاهش می دهد جدول 6 تداخلات دارویی را که ممکن است اثربخشی روزوواستاتین را کاهش دهد و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها ارائه می دهد. جدول 6: تداخلات دارویی که اثر بالینی آنتی اسیدهای روزوواستاتین را کاهش می دهد: مصرف همزمان آنتی اسید ترکیبی هیدروکسید آلومینیوم و منیزیم باعث کاهش 50 درصدی میانگین مواجهه با روزوواستاتین شد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مداخله: در بیمارانی که آنتی اسید مصرف می کنند، روزوواستاتین را حداقل 2 ساعت پس از آنتی اسید تجویز کنید.

7.3 اثرات روزوواستاتین بر سایر داروها جدول 7 اثر روزوواستاتین را بر سایر داروها و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها ارائه می دهد. جدول 7: اثرات روزوواستاتین بر سایر داروها تأثیر بالینی وارفارین: روزوواستاتین به طور قابل توجهی INR را در بیماران دریافت کننده وارفارین افزایش داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مداخله: در بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند، قبل از شروع روزوواستاتین و اغلب پس از شروع، تیتراسیون دوز یا قطع مصرف، INR دریافت کنید تا اطمینان حاصل شود که هیچ تغییر قابل توجهی در INR رخ نمی دهد. هنگامی که INR پایدار است، INR را در فواصل زمانی توصیه شده منظم کنترل کنید.

عوارض جانبی مهم زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: میوپاتی و رابدومیولیز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اختلال عملکرد کبد [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] افزایش HbA1c و سطح گلوکز سرم ناشتا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] شایع‌ترین عوارض جانبی (میزان ≥2%) عبارتند از سردرد، حالت تهوع، میالژی، آستنی و یبوست. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Chartwell RX، LLC تماس بگیرید. در 1-845-232-1683 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بیماران در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما و با نرخی بیشتر از دارونما در جدول 2 نشان داده شده است. این مطالعات طول درمان تا 12 هفته داشتند. جدول 2: عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با قرص روزوواستاتین و > دارونما در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما واکنش های نامطلوب دارونما N=382% روزوواستاتین 5 میلی گرم N=291% روزوواستاتین 10 میلی گرم N=283 N=283% N=283% N6 mgu4% روزوواستاتین 0% % توتال روزوواستاتین 5 میلی گرم تا 40 میلی گرم N=744 % سردرد 5.0 5.5 4.9 3.1 8.5 5.5 تهوع 3.1 3.8 3.5 6.3 0 3.4 میالژی 1.3 3.1 2.1 6.3 8.9 آستنیا 2.6 2.4 3.2 4.7 0.9 2.7 یبوست 2.4 2.1 2.1 4.7 2.8 2.4 سایر عوارض جانبی گزارش شده در مطالعات بالینی درد شکمی، سرگیجه، حساسیت مفرط (شامل بثورات، خارش، پانژیواتاریا و التهاب پانکراس) بود. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی زیر نیز گزارش شده‌اند: پروتئینوری مثبت و هماچوری میکروسکوپی. افزایش کراتین فسفوکیناز، ترانس آمینازها، گلوکز، گلوتامیل ترانس پپتیداز، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین. و اختلالات عملکرد تیروئید در مطالعه METEOR، بیماران با 40 میلی گرم روزوواستاتین (700=n) یا دارونما (281=n) با میانگین مدت درمان 1.7 سال تحت درمان قرار گرفتند. عوارض جانبی گزارش شده در ≥2% از بیماران و با نرخی بیشتر از دارونما در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3: عوارض جانبی گزارش شده در ≥2% از بیماران تحت درمان با روزوواستاتین و > دارونما در کارآزمایی METEOR واکنش های نامطلوب دارونما N=281% روزوواستاتین 40 میلی گرم N=700% درد عضلانی 12.1 12.7 آرترالژی .31051. سرگیجه 2.8 4.0 افزایش CPK 0.7 2.6 درد شکم 1.8 2.4 ALT بیشتر از 3x ULN 1 0.7 2.2 1 فرکانس ثبت شده به عنوان مقدار غیرطبیعی آزمایشگاهی. در مطالعه JUPITER، بیماران با 20 میلی گرم روزوواستاتین (8901=n) یا دارونما (n=8901) به مدت متوسط ​​2 سال تحت درمان قرار گرفتند. در مشتری، فراوانی قابل توجهی بالاتری از دیابت در بیمارانی که روزوواستاتین مصرف می کردند (2.8٪) در مقایسه با بیمارانی که دارونما (2.3٪) دریافت می کردند، گزارش شد. میانگین HbA1c در بیماران تحت درمان با روزوواستاتین در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما به طور قابل توجهی 0.1٪ افزایش یافت. تعداد بیماران با HbA1c> 6.5٪ در پایان کارآزمایی در بیماران تحت درمان با روزوواستاتین در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما به طور قابل توجهی بیشتر بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بیماران و با نرخی بیشتر از دارونما در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4: عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با روزوواستاتین و > دارونما در کارآزمایی ژوپیتر. 2.3 2.8 تهوع 2.3 2.4 بیماران کودکان مبتلا به HeFH در یک مطالعه کنترل شده 12 هفته ای در کودکان 10 تا 17 ساله مبتلا به HeFH با روزوواستاتین 5 تا 20 میلی گرم در روز [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، افزایش CK سرم بیش از 10 x ULN در بیماران تحت درمان با روزوواستاتین در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت می کردند، بیشتر مشاهده شد. چهار نفر از 130 (3%) بیمار تحت درمان با روزوواستاتین (2 نفر تحت درمان با 10 میلی گرم و 2 نفر تحت درمان با 20 میلی گرم) CK را بیش از 10 x ULN در مقایسه با 0 نفر از 46 بیمار دریافت کننده دارونما افزایش دادند.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید روزوواستاتین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی: ترومبوسیتوپنی اختلالات کبدی صفراوی: هپاتیت، یرقان، نارسایی کشنده و غیر کشنده کبدی اختلالات اسکلتی- عضلانی: آرترالژی، گزارشات نادر از میوپاتی نکروزان ناشی از سیستم ایمنی مرتبط با مصرف استاتین اختلالات سیستم عصبی: نوروپاتی محیطی، گزارشات نادر پس از بازاریابی در مورد اختلال شناختی، ضعف حافظه، فراموشی، ضعف حافظه، اختلالات حافظه، فراموشی. سردرگمی) مرتبط با استفاده از همه استاتین ها. گزارش‌ها عموماً غیرجدی هستند و پس از قطع مصرف استاتین، با زمان‌های متغیر تا شروع علائم (1 روز تا سال‌ها) و رفع علائم (متوسط ​​3 هفته) قابل برگشت هستند. گزارش‌های نادری از شروع جدید یا تشدید میاستنی گراویس، از جمله میاستنی چشمی، و گزارش‌هایی مبنی بر عود زمانی که استاتین مشابه یا متفاوتی تجویز شده است، گزارش شده است. اختلالات روانی: افسردگی، اختلالات خواب (شامل بی خوابی و کابوس) اختلالات سیستم تولید مثل و پستان: ژنیکوماستی اختلالات تنفسی: بیماری بینابینی ریه اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، فوران دارویی لیکنوئید

بارداری: ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1) شیردهی: شیردهی در طول درمان با قرص روزوواستاتین توصیه نمی شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری مصرف قرص روزوواستاتین را پس از تشخیص بارداری قطع کنید. روش دیگر، نیازهای درمانی مداوم هر بیمار را در نظر بگیرید. قرص روزوواستاتین باعث کاهش سنتز کلسترول و احتمالاً سایر مواد فعال بیولوژیکی حاصل از کلسترول می شود. بنابراین، روزوواستاتین ممکن است بر اساس مکانیسم اثر در بیماران باردار باعث آسیب به جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. علاوه بر این، درمان هیپرلیپیدمی به طور کلی در دوران بارداری ضروری نیست. آترواسکلروز یک فرآیند مزمن است و قطع داروهای کاهنده چربی در دوران بارداری باید تأثیر کمی بر نتیجه درمان طولانی مدت هیپرلیپیدمی اولیه برای اکثر بیماران داشته باشد. داده‌های موجود از سری موارد و مطالعات کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر و گذشته‌نگر طی دهه‌ها استفاده با استاتین‌ها در زنان باردار، خطر ناهنجاری‌های مادرزادی عمده مرتبط با دارو را شناسایی نکرده است. داده های منتشر شده از مطالعات کوهورت مشاهده ای آینده نگر و گذشته نگر با استفاده از قرص های روزوواستاتین در زنان باردار برای تعیین اینکه آیا خطر سقط جنین مرتبط با دارو وجود دارد کافی نیست (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ اثر نامطلوب رشدی در موش‌ها یا خرگوش‌های باردار مشاهده نشد که روزوواستاتین خوراکی در طول دوره ارگانوژنز در دوزهایی که منجر به قرار گرفتن در معرض سیستمیک برابر با قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) 40 میلی‌گرم در روز، بر اساس AUC و سطح داده‌های سطح بدن (2m) شد، مشاهده نشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های انسانی داده‌های یک مطالعه همگروهی Medicaid روی 1152 زن باردار در معرض استاتین در مقایسه با 886996 فرد کنترل، اثر تراتوژنیک قابل‌توجهی را از استفاده مادر از استاتین‌ها در سه ماهه اول بارداری، پس از تنظیم برای عوامل مخدوش‌کننده بالقوه - از جمله سن مادر، دیابت شیرین، فشار خون بالا، چاقی، مصرف الکل و مصرف الکل پیدا نکرد. روش ها خطر نسبی ناهنجاری‌های مادرزادی بین گروهی که از استاتین استفاده می‌کردند و گروهی که از استاتین استفاده نمی‌کردند در سه ماهه اول، 1.07 (فاصله اطمینان 95% 0.85 تا 1.37) پس از کنترل عوامل مخدوش‌کننده، به‌ویژه دیابت قندی از قبل موجود بود. همچنین هیچ افزایش معنی‌داری از نظر آماری در هیچ یک از ناهنجاری‌های خاص ارگانی که پس از محاسبه عوامل مخدوش‌کننده ارزیابی شدند، وجود نداشت. در اکثر بارداری‌ها، درمان با استاتین قبل از بارداری شروع شد و در مرحله‌ای در سه ماهه اول که بارداری مشخص شد، قطع شد. محدودیت های مطالعه شامل تکیه بر کدگذاری پزشک برای تعریف وجود ناهنجاری، عدم کنترل برخی عوامل مخدوش کننده مانند شاخص توده بدنی، استفاده از تجویز نسخه به عنوان تأیید استفاده از یک استاتین، و فقدان اطلاعات در مورد تولدهای غیر زنده است. داده های حیوانی در موش های ماده 5، 15 و 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز قبل از جفت گیری و ادامه تا روز 7 حاملگی منجر به کاهش وزن جنین (توله های ماده) و تاخیر در استخوان سازی در 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (10 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز MRHD بر اساس 40 AUC) شد. در موش‌های باردار که از روز 7 حاملگی تا روز 21 شیردهی، 2، 10 و 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز روزوواستاتین دریافت کردند (از شیر گرفتن)، میزان بقای توله‌سنگ در 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (دوز معادل 12 برابر MRHD 40 میلی‌گرم در روز بر اساس سطح بدن) رخ داد. در خرگوش های حامله که از روز 6 تا 18 روز حاملگی 0.3، 1 و 3 میلی گرم بر کیلوگرم روزوواستاتین دریافت کردند، کاهش زنده ماندن جنین و مرگ و میر مادری در 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (دوز معادل MRHD 40 میلی گرم در روز بر اساس سطح بدن) مشاهده شد. روزوواستاتین در موش‌ها و خرگوش‌ها از جفت عبور می‌کند و در بافت جنین و مایع آمنیوتیک به ترتیب 3 و 20 درصد از غلظت پلاسمایی مادر پس از یک دوز 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم گاواژ خوراکی در روز 16 بارداری در موش‌ها یافت می‌شود. در خرگوش ها، توزیع بافت جنین 25 درصد غلظت پلاسمایی مادر پس از یک دوز خوراکی 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز 18 بارداری بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های محدود از گزارش های موردی در ادبیات منتشر شده نشان می دهد که روزوواستاتین در شیر انسان وجود دارد. اطلاعاتی در مورد اثرات دارو بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. استاتین ها از جمله روزوواستاتین باعث کاهش سنتز کلسترول و احتمالاً سنتز سایر مواد فعال بیولوژیکی مشتق از کلسترول می شود و ممکن است به نوزاد شیرخوار آسیب برساند. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می‌شود، بر اساس مکانیسم اثر، به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با قرص‌های روزوواستاتین، شیردهی توصیه نمی‌شود [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید.

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of rosuvastatin tablets as an adjunct to diet to reduce LDL-C have been established in pediatric patients 8 years of age and older with HeFH. Use of rosuvastatin tablets for this indication is based on one 12-week controlled trial with a 40-week open-label extension period in 176 pediatric patients 10 years of age and older with HeFH and one 2-year open-label, uncontrolled trial in 175 pediatric patients 8 years of age and older with HeFH [see Clinical Studies (14) ] . In the 1-year trial with a 12-week controlled phase, there was no detectable effect of rosuvastatin tablets on growth, weight, BMI (body mass index), or sexual maturation in patients aged 10 to 17 years. The safety and effectiveness of rosuvastatin tablets as an adjunct to other LDL-C-lowering therapies to reduce LDL-C have been established pediatric patients 7 years of age and older with HoFH. Use of rosuvastatin tablets for this indication is based on a randomized, placebo-controlled, cross-over study in 14 pediatric patients 7 years of age and older with HoFH [see Clinical Studies (14) ] . The safety and effectiveness of rosuvastatin tablets have not been established in pediatric patients younger than 8 years of age with HeFH, younger than 7 years of age with HoFH, or in pediatric patients with other types of hyperlipidemia (other than HeFH or HoFH).

8.5 Geriatric Use Of the total number of rosuvastatin-treated patients in clinical studies, 3159 (31%) were 65 years and older, and 698 (6.8%) were 75 years and older. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects. Advanced age (≥65 years) is a risk factor for rosuvastatin-associated myopathy and rhabdomyolysis. Dose selection for an elderly patient should be cautious, recognizing the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy and the higher risk of myopathy. Monitor geriatric patients receiving rosuvastatin for the increased risk of myopathy [see Warnings and Precautions (5.1) ].

8.6 Renal Impairment Rosuvastatin exposure is not influenced by mild to moderate renal impairment (CL cr ≥30 mL/min/1.73 m 2 ). Exposure to rosuvastatin is increased to a clinically significant extent in patients with severe renal impairment (CL cr <30 mL/min/1.73 m 2 ) who are not receiving hemodialysis [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Renal impairment is a risk factor for myopathy and rhabdomyolysis. Monitor all patients with renal impairment for development of myopathy. In patients with severe renal impairment not on hemodialysis, the recommended starting dosage is 5 mg daily and should not exceed 10 mg daily [see Dosage and Administration (2.5) and Warnings and Precautions (5.1) ].

8.7 Hepatic Impairment Rosuvastatin is contraindicated in patients with acute liver failure or decompensated cirrhosis. Chronic alcohol liver disease is known to increase rosuvastatin exposure. Patients who consume substantial quantities of alcohol and/or have a history of liver disease may be at increased risk for hepatic injury [see Contraindications (4) , Warning and Precautions (5.3) and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

8.8 Asian Patients Pharmacokinetic studies have demonstrated an approximate 2-fold increase in median exposure to rosuvastatin in Asian subjects when compared with White controls. Adjust the rosuvastatin tablets dosage in Asian patients [see Dosage and Administration (2.4) and Clinical Pharmacology (12.3) ] .

12.1 Mechanism of Action Rosuvastatin is an inhibitor of HMG-CoA reductase, the rate-limiting enzyme that converts 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A to mevalonate, a precursor of cholesterol.

12.2 Pharmacodynamics Inhibition of HMG-CoA reductase by rosuvastatin accelerates the expression of LDL-receptors, followed by the uptake of LDL-C from blood to the liver, leading to a decrease in plasma LDL-C and total cholesterol. Sustained inhibition of cholesterol synthesis in the liver also decreases levels of very-low-density lipoproteins. The maximum LDL-C reduction of rosuvastatin is usually achieved by 4 weeks and is maintained after that.

12.3 Pharmacokinetics Absorption In clinical pharmacology studies in man, peak plasma concentrations of rosuvastatin were reached 3 to 5 hours following oral dosing. Both C max and AUC increased in approximate proportion to rosuvastatin tablets dose. The absolute bioavailability of rosuvastatin is approximately 20%. The AUC of rosuvastatin does not differ following evening or morning drug administration. Effect of food Administration of rosuvastatin tablets with food did not affect the AUC of rosuvastatin. Distribution Mean volume of distribution at steady-state of rosuvastatin is approximately 134 liters. Rosuvastatin is 88% bound to plasma proteins, mostly albumin. This binding is reversible and independent of plasma concentrations. Elimination Metabolism Rosuvastatin is not extensively metabolized; approximately 10% of a radiolabeled dose is recovered as metabolite. The major metabolite is N-desmethyl rosuvastatin, which is formed principally by cytochrome P450 \ 2C9, and in vitro studies have demonstrated that N-desmethyl rosuvastatin has approximately one-sixth to one-half the HMG-CoA reductase inhibitory activity of the parent compound. Overall, greater than 90% of active plasma HMG-CoA reductase inhibitory activity is accounted for by the parent compound. Excretion Following oral administration, rosuvastatin and its metabolites are primarily excreted in the feces (90%). After an intravenous dose, approximately 28% of total body clearance was via the renal route, and 72% by the hepatic route. The elimination half-life of rosuvastatin is approximately 19 hours. Specific Populations Geriatric Patients There were no differences in plasma concentrations of rosuvastatin between the nonelderly and elderly populations (age ≥65 years). Pediatric Patients In a population pharmacokinetic analysis of two pediatric trials involving patients with heterozygous familial hypercholesterolemia 10 to 17 years of age and 8 to 17 years of age, respectively, rosuvastatin exposure appeared comparable to or lower than rosuvastatin exposure in adult patients. Male and Female Patients There were no differences in plasma concentrations of rosuvastatin between men and women. Racial or Ethnic Groups A population pharmacokinetic analysis revealed no clinically relevant differences in pharmacokinetics among Caucasian, Hispanic, and Black or Afro-Caribbean groups. However, pharmacokinetic studies, including one conducted in the US, have demonstrated an approximate 2-fold elevation in median exposure (AUC and C max ) in Asian subjects when compared with a Caucasian control group. Patients with Renal Impairment Mild to moderate renal impairment (CL cr ≥30 mL/min/1.73 m 2 ) had no influence on plasma concentrations of rosuvastatin. However, plasma concentrations of rosuvastatin increased to a clinically significant extent (about 3-fold) in patients with severe renal impairment (CL cr <30 mL/min/1.73 m 2 ) not receiving hemodialysis compared with healthy subjects (CL cr >80 mL/min/1.73 m 2 ). Steady-state plasma concentrations of rosuvastatin in patients on chronic hemodialysis were approximately 50% greater compared with healthy volunteer subjects with normal renal function. Patients with Hepatic Impairment In patients with chronic alcohol liver disease, plasma concentrations of rosuvastatin were modestly increased. In patients with Child-Pugh A disease, C max and AUC were increased by 60% and 5%, respectively, as compared with patients with normal liver function. In patients with Child-Pugh B disease, C max and AUC were increased 100% and 21%, respectively, compared with patients with normal liver function. Drug Interactions Studies Rosuvastatin clearance is not dependent on metabolism by cytochrome P450 3A4 to a clinically significant extent. Rosuvastatin is a substrate for certain transporter proteins including the hepatic uptake transporter organic anion-transporting polyprotein 1B1 (OATP1B1) and efflux transporter breast cancer resistance protein (BCRP). Concomitant administration of rosuvastatin tablets with medications that are inhibitors of these transporter proteins (e.g. cyclosporine, certain HIV protease inhibitors) may result in increased rosuvastatin plasma concentrations [see Dosage and Administration (2.6) and Drug Interactions (7.1) ] . Table 8: Effect of Coadministered Drugs on Rosuvastatin Systemic Exposure Coadministered drug and dosing regimen Rosuvastatin Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No Effect=1.0 Dose (mg) 1 Change in AUC Change in C max Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) once daily for 15 days 10 mg, single dose 7.39 2 (6.68-8.18) 3 18.88 2 (16.23-21.96) 3 Cyclosporine – stable dose required (75 mg – 200 mg BID) 10 mg, QD for 10 days 7.1 2 11 2 Darolutamide 600 mg BID, 5 days 5 mg, single dose 5.2 2 ~5 2 Regorafenib 160 mg QD, 14 days 5 mg, single dose 3.8 2 4.6 2 Atazanavir/ritonavir combination 300 mg/100 mg QD for 8 days 10 mg 3.1 2 7 2 Simeprevir 150 mg QD, 7 days 10 mg, single dose 2.8 2 (2.3-3.4) 3 3.2 2 (2.6-3.9) 3 Velpatasvir 100 mg once daily 10 mg, single dose 2.69 2 (2.46-2.94) 3 2.61 2 (2.32-2.92) 3 Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg + dasabuvir 400 mg BID 5 mg, single dose 2.59 2 (2.09-3.21) 3 7.13 2 (5.11-9.96) 3 Teriflunomide Not available 2.51 2 2.65 2 Enasidenib 100 mg QD, 28 days 10 mg, single dose 2.44 3.66 Elbasvir 50 mg/grazoprevir 200 mg once daily 10 mg, single dose 2.26 2 (1.89-2.69) 3 5.49 2 (4.29-7.04) 3 Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg once daily 5 mg, once daily 2.15 2 (1.88-2.46) 3 5.62 2 (4.80-6.59) 3 Lopinavir/ritonavir combination 400 mg/100 mg BID for 17 days 20 mg, QD for 7 days 2.1 2 (1.7-2.6) 3 5 2 (3.4-6.4) 3 Capmatinib 400 mg BID 10 mg, single dose 2.08 2 (1.56-2.76) 3 3.04 2 (2.36-3.92) 3 Fostamatinib 100 mg BID 20 mg, single dose 1.96 2 (1.77-2.15) 3 1.88 2 (1.69-2.09) 3 Febuxostat 120 mg QD for 4 days 10 mg, single dose 1.9 2 (1.5-2.5) 3 2.1 2 (1.8-2.6) 3 Gemfibrozil 600 mg BID for 7 days 80 mg 1.9 2 (1.6-2.2) 3 2.2 2 (1.8-2.7) 3 Tafamidis 61 mg BID on Days 1 & 2, followed by QD on Days 3 to 9 10 mg 1.97 2 (1.68-2.31) 3 1.86 2 (1.59-2.16) 3 Eltrombopag 75 mg QD, 5 days 10 mg 1.6 (1.4-1.7) 3 2 (1.8-2.3) 3 Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 days 10 mg, QD for 7 days 1.5 (1.0-2.1) 3 2.4 (1.6-3.6) 3 Tipranavir/ritonavir combination 500 mg/200 mg BID for 11 days 10 mg 1.4 (1.2-1.6) 3 2.2 (1.8-2.7) 3 Dronedarone 400 mg BID 10 mg 1.4 Itraconazole 200 mg QD, 5 days 10 mg or 80 mg 1.4 (1.2-1.6) 3 1.3 (1.1-1.4) 3 1.4 (1.2-1.5) 3 1.2 (0.9-1.4) 3 Ezetimibe 10 mg QD, 14 days 10 mg, QD for 14 days 1.2 (0.9-1.6) 3 1.2 (0.8-1.6) 3 Fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg BID for 7 days 10 mg 1.1 1.5 Fenofibrate 67 mg TID for 7 days 10 mg ↔ 1.2 (1.1-1.3) 3 Rifampicin 450 mg QD, 7 days 20 mg ↔ Aluminum & magnesium hydroxide combination antacid Administered simultaneously Administered 2 hours apart 40 mg 40 mg 0.5 2 (0.4-0.5) 3 0.8 (0.7-0.9) 3 0.5 2 (0.4-0.6) 3 0.8 (0.7-1.0) 3 Ketoconazole 200 mg BID for 7 days 80 mg 1.0 (0.8-1.2) 3 1.0 (0.7-1.3) 3 Fluconazole 200 mg QD for 11 days 80 mg 1.1 (1.0-1.3) 3 1.1 (0.9-1.4) 3 Erythromycin 500 mg QID for 7 days 80 mg 0.8 (0.7-0.9) 3 0.7 (0.5-0.9) 3 QD= Once daily, BID= Twice daily, TID= Three times daily, QID= Four times daily 1 Single dose unless otherwise noted. 2 Clinically significant [see Dosage and Administration (2) and Warnings and Precautions (5) ] 3 Mean ratio with 90% CI (with/without coadministered drug, e.g., 1= no change, 0.7 = 30% decrease, 11=11-fold increase in exposure) Table 9: Effect of Rosuvastatin Coadministration on Systemic Exposure to Other Drugs Rosuvastatin Dosage Regimen Coadministered Drug Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No Effect=1.0 Name and Dose Change in AUC Change in C max 40 mg QD for 10 days Warfarin 1 25 mg single dose R- Warfarin 1.0 (1.0 to 1.1) 2 S-Warfarin 1.1 (1.0 to 1.1) 2 R-Warfarin 1.0 (0.9 to 1.0) 2 S-Warfarin 1.0 (0.9 to 1.1) 2 40 mg QD for 12 days Digoxin 0.5 mg single dose 1.0 (0.9 to 1.2) 2 1.0 (0.9 to 1.2) 2 40 mg QD for 28 days Oral Contraceptive (ethinyl estradiol 0.035 mg & norgestrel 0.180, 0.215 and 0.250 mg) QD for 21 Days EE 1.3 (1.2 to 1.3) 2 NG 1.3 (1.3 to 1.4) 2 EE 1.3 (1.2 to 1.3) 2 NG 1.2 (1.1 to 1.3) 2 EE = ethinyl estradiol, NG = norgestrel, QD = Once daily 1 Clinically significant pharmacodynamic effects [see Drug Interactions (7.3) ] 2 Mean ratio with 90% CI (with/without coadministered drug, e.g., 1= no change, 0.7=30% decrease, 11=11-fold increase in exposure)

12.5 Pharmacogenomics Disposition of rosuvastatin, involves OATP1B1 and other transporter proteins. Higher plasma concentrations of rosuvastatin have been reported in very small groups of patients (n=3 to 5) who have two reduced function alleles of the gene that encodes OATP1B1 ( SLCO1B1 521T > C). The frequency of this genotype (i.e., SLCO1B1 521 C/C) is generally lower than 5% in most racial/ethnic groups. The impact of this polymorphism on efficacy and/or safety of rosuvastatin tablets has not been clearly established.