روزوواستاتین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• میوپاتی و رابدومیولیز: عوامل خطر شامل سن 65 سال یا بیشتر، کم کاری تیروئید کنترل نشده، نارسایی کلیوی، مصرف همزمان با برخی از داروهای دیگر و دوز بالاتر قرص روزوواستاتین است. بیماران آسیایی ممکن است در معرض خطر بیشتری برای میوپاتی باشند. در صورت افزایش قابل توجه سطح CK یا تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی، مصرف قرص روزوواستاتین را قطع کنید. مصرف قرص روزوواستاتین را به طور موقت در بیمارانی که شرایط حاد یا جدی در معرض خطر ابتلا به نارسایی کلیوی ثانویه به رابدومیولیز را تجربه می کنند، قطع کنید. هنگام شروع یا افزایش دوز قرص روزوواستاتین، بیماران را از خطر میوپاتی و رابدومیولیز آگاه کنید. به بیماران آموزش دهید که به سرعت درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را گزارش کنند، به ویژه اگر همراه با کسالت یا تب باشد. (5.1)
• میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی (IMNM): گزارشات نادری از IMNM، یک میوپاتی خود ایمنی، با استفاده از استاتین گزارش شده است. در صورت مشکوک بودن به IMNM قرص روزوواستاتین را قطع کنید. (5.2)
• اختلال عملکرد کبدی: افزایش ترانس آمینازهای سرم رخ داده است که برخی از آنها پایدار است. گزارش های نادری از نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده رخ داده است. قبل از شروع درمان و همانطور که از نظر بالینی پس از آن نشان داده شد، آزمایش آنزیم های کبدی را در نظر بگیرید. در صورت بروز آسیب جدی کبدی با علائم بالینی و/یا هیپربیلی روبینمی یا زردی، فورا قرص روزوواستاتین را قطع کنید. (5.3)

5.1 میوپاتی و رابدومیولیز قرص روزوواستاتین ممکن است باعث میوپاتی [درد عضلانی، حساسیت یا ضعف مرتبط با افزایش کراتین کیناز (CK)] و رابدومیولیز شود. آسیب حاد کلیه ثانویه به میوگلوبینوری و مرگ و میر نادر در نتیجه رابدومیولیز با استاتین ها از جمله قرص روزوواستاتین رخ داده است. عوامل خطر برای میوپاتی عوامل خطر میوپاتی شامل سن 65 سال یا بیشتر، کم کاری تیروئید کنترل نشده، نارسایی کلیوی، مصرف همزمان با برخی داروهای دیگر (از جمله سایر درمان های کاهش دهنده چربی) و دوز بالاتر قرص روزوواستاتین است. بیماران آسیایی که قرص های روزوواستاتین مصرف می کنند ممکن است در معرض خطر بیشتری برای میوپاتی باشند [به تداخلات دارویی (7.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.8) مراجعه کنید. خطر میوپاتی در بیمارانی که از قرص های روزوواستاتین 40 میلی گرم روزانه استفاده می کنند در مقایسه با دوزهای کمتر قرص روزوواستاتین بیشتر است. مراحل پیشگیری یا کاهش خطر میوپاتی و رابدومیولیز مصرف همزمان قرص روزوواستاتین با سیکلوسپورین یا جمفیبروزیل توصیه نمی شود. اصلاح دوز قرص های روزوواستاتین برای بیمارانی که از داروهای ضد ویروسی خاص، دارولوتامید و رگورافنیب استفاده می کنند توصیه می شود [به مقدار و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید]. نیاسین، فیبرات ها و کلشی سین نیز ممکن است خطر ابتلا به میوپاتی و رابدومیولیز را افزایش دهند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. در صورت افزایش قابل توجه سطح CK یا در صورت تشخیص یا مشکوک شدن به میوپاتی، مصرف قرص روزوواستاتین را قطع کنید. در صورت قطع مصرف قرص روزوواستاتین، علائم عضلانی و افزایش CK ممکن است برطرف شود. مصرف قرص روزوواستاتین را به طور موقت در بیمارانی که یک بیماری حاد یا جدی در معرض خطر بالای ابتلا به نارسایی کلیوی ثانویه به رابدومیولیز دارند (مانند سپسیس، شوک، هیپوولمی شدید، جراحی بزرگ، تروما، اختلالات شدید متابولیک، غدد درون ریز، یا الکترولیت، یا صرع کنترل نشده) قطع کنید. هنگام شروع یا افزایش دوز قرص روزوواستاتین، بیماران را از خطر میوپاتی و رابدومیولیز آگاه کنید. به بیماران آموزش دهید که هر گونه درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توضیح را به‌ویژه اگر همراه با کسالت یا تب باشد، فوراً گزارش کنند.

5.2 میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی گزارشات نادری از میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی (IMNM)، یک میوپاتی خود ایمنی، مرتبط با مصرف استاتین، از جمله گزارش‌هایی مبنی بر عود زمانی که استاتین مشابه یا متفاوتی تجویز شده است، گزارش شده است. IMNM با ضعف عضلانی پروگزیمال و افزایش کراتین کیناز سرم مشخص می شود که علیرغم قطع درمان با استاتین باقی می ماند. آنتی بادی مثبت ضد HMG CoA ردوکتاز؛ بیوپسی عضلانی که نشان دهنده میوپاتی نکروزان است. و بهبود با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی. ممکن است آزمایشات عصبی عضلانی و سرولوژیک اضافی لازم باشد. ممکن است نیاز به درمان با عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد. در صورت مشکوک بودن به IMNM قرص روزوواستاتین را قطع کنید.

5.3 اختلال عملکرد کبد افزایش ترانس آمینازهای سرم با استفاده از قرص های روزوواستاتین گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیشتر موارد، این تغییرات بلافاصله پس از شروع ظاهر شدند، گذرا بودند، با علائم همراه نبودند و با ادامه درمان یا پس از یک وقفه کوتاه در درمان برطرف یا بهبود یافتند. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما، افزایش ترانس آمینازهای سرم به بیش از سه برابر ULN در 1.1٪ از بیمارانی که قرص روزوواستاتین مصرف می کردند در مقابل 0.5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. افزایش مداوم و قابل توجه ترانس آمینازهای کبدی نیز با قرص روزوواستاتین رخ داده است. گزارش‌های نادری از نارسایی کبدی کشنده و غیرکشنده پس از فروش در بیمارانی که استاتین‌ها از جمله قرص روزوواستاتین مصرف می‌کنند، گزارش شده است. بیمارانی که مقادیر قابل توجهی الکل مصرف می کنند و/یا سابقه بیماری کبدی دارند ممکن است در معرض خطر آسیب کبدی قرار داشته باشند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. آزمایش آنزیم های کبدی را قبل از شروع قرص روزوواستاتین و در صورت اندیکاسیون بالینی پس از آن در نظر بگیرید. قرص روزوواستاتین در بیماران مبتلا به نارسایی حاد کبدی یا سیروز جبران نشده منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در صورت بروز آسیب جدی کبدی با علائم بالینی و/یا هیپربیلی روبینمی یا زردی، فورا قرص روزوواستاتین را قطع کنید.

5.4 پروتئینوری و هماچوری در برنامه کارآزمایی بالینی قرص های روزوواستاتین، پروتئینوری با دیپستیک مثبت و هماچوری میکروسکوپی در بین بیماران تحت درمان با قرص روزوواستاتین مشاهده شد. این یافته‌ها در بیمارانی که از قرص‌های 40 میلی‌گرمی روزوواستاتین استفاده می‌کردند، در مقایسه با دوزهای پایین‌تر قرص‌های روزوواستاتین یا استاتین‌های مقایسه‌کننده، بیشتر بود، اگرچه معمولاً گذرا بود و با بدتر شدن عملکرد کلیوی مرتبط نبود. اگرچه اهمیت بالینی این یافته ناشناخته است، کاهش دوز را برای بیماران تحت درمان با قرص روزوواستاتین با پروتئینوری مداوم و/یا هماچوری غیرقابل توضیح در طول آزمایش معمول آنالیز ادرار در نظر بگیرید.

5.5 افزایش HbA1c و سطح گلوکز سرم ناشتا افزایش HbA1c و سطح گلوکز سرم ناشتا با استاتین ها، از جمله قرص روزوواستاتین، گزارش شده است. بر اساس داده‌های کارآزمایی بالینی با قرص‌های روزوواستاتین، در برخی موارد این افزایش‌ها ممکن است از آستانه تشخیص دیابت ملیتوس فراتر رود [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. اقدامات سبک زندگی را بهینه کنید، از جمله ورزش منظم، حفظ وزن بدن سالم، و انتخاب غذای سالم.

برای جزئیات بیشتر در مورد مصرف همزمان قرص روزوواستاتین با سایر داروهایی که خطر ابتلا به میوپاتی و رابدومیولیز را افزایش می دهند، به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (7.1) آنتی اسیدهای ترکیبی هیدروکسید آلومینیوم و منیزیم: قرص روزوواستاتین را حداقل 2 ساعت قبل از آنتی اسید تجویز کنید. (7.2) وارفارین: INR را قبل از شروع قرص روزوواستاتین دریافت کنید. INR را مرتباً تا زمانی که پس از شروع، تیتراسیون دوز یا قطع مصرف ثابت شود، کنترل کنید. (7.3)

7.1 تداخلات دارویی که خطر میوپاتی و رابدومیولیز را با قرص های روزوواستاتین افزایش می دهد روزوواستاتین سوبسترای CYP2C9 و ناقلین (مانند OATP1B1، BCRP) است. سطوح پلاسمایی روزوواستاتین را می توان با تجویز همزمان مهارکننده های CYP2C9 و انتقال دهنده ها به طور قابل توجهی افزایش داد. جدول 5 شامل فهرستی از داروهایی است که در صورت استفاده همزمان با قرص های روزوواستاتین خطر میوپاتی و رابدومیولیز را افزایش می دهند و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3)]. جدول 5: تداخلات دارویی که خطر میوپاتی و رابدومیولیز را با قرص‌های روزوواستاتین افزایش می‌دهند، سوفوسبوویر/ ولپاتاسویر/وکسیلاپرویر یا لدیپاسویر/سوفوسبوویر پیشگیری یا مدیریت: از مصرف همزمان با قرص‌های روزوواستاتین خودداری کنید. مکانیسم و ​​اثر(های) بالینی: سطوح پلاسمایی روزوواستاتین با تجویز همزمان بسیاری از داروهای ضد ویروسی به طور قابل توجهی افزایش یافت که خطر ابتلا به میوپاتی و رابدومیولیز را افزایش می دهد. پیشگیری یا مدیریت جمفیبروزیل: از مصرف همزمان جمفیبروزیل با قرص روزوواستاتین خودداری کنید. اگر استفاده اجتناب ناپذیر است، قرص روزوواستاتین را شروع کنید. 5 میلی گرم یک بار در روز و از دوز قرص 10 میلی گرم روزوواستاتین یک بار در روز تجاوز نکنید. مکانیسم و ​​اثرات بالینی: جمفیبروزیل به طور قابل توجهی قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین را افزایش داد و جمفیبروزیل ممکن است باعث میوپاتی در صورت تجویز به تنهایی شود. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان افزایش می یابد. پیشگیری یا مدیریت تافامیدیس: از مصرف همزمان تافامیدیس با قرص روزوواستاتین خودداری کنید. اگر استفاده اجتناب ناپذیر است، قرص روزوواستاتین را با 5 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید و از دوز قرص روزوواستاتین 20 میلی گرم یک بار در روز تجاوز نکنید. در صورت مصرف همزمان با قرص روزوواستاتین، علائم میوپاتی و رابدومیولیز را کنترل کنید. مکانیسم و ​​اثر(های) بالینی: تافامیدیس به طور قابل توجهی قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین را افزایش داد و تافامیدیس در صورت مصرف به تنهایی ممکن است باعث میوپاتی شود. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان افزایش می یابد. پیشگیری یا مدیریت بلوموسودیل: در بیمارانی که بلوموسودیل مصرف می کنند، از دوز 5 میلی گرم روزوواستاتین یک بار در روز تجاوز نکنید. مکانیسم و ​​اثر(های) بالینی: Belumosudil قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین را بیش از 4.6 برابر افزایش داد. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان افزایش می یابد. پیشگیری یا مدیریت سیکلوسپورین: در بیمارانی که سیکلوسپورین مصرف می کنند، از دوز 5 میلی گرم روزوواستاتین یک بار در روز تجاوز نکنید. مکانیسم و ​​اثرات بالینی: سیکلوسپورین قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین را 7 برابر افزایش داد. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان افزایش می یابد. پیشگیری یا مدیریت دارولوتامید: در بیمارانی که دارولوتامید مصرف می کنند، از دوز 5 میلی گرم روزوواستاتین یک بار در روز تجاوز نکنید. مکانیسم و ​​اثر(های) بالینی: دارولوتامید قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین را بیش از 5 برابر افزایش داد. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان افزایش می یابد. پیشگیری یا مدیریت داروهای ضد ویروسی اضافی:

• سیمپرویر
• Dasabuvir/ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
• الباسویر/گرازوپرویر
• Sofosbuvir/velpatasvir
• گلکاپرویر/پیبرنتاسویر
• آتازاناویر/ریتوناویر
• لوپیناویر/ریتوناویر با قرص روزوواستاتین 5 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید و از دوز قرص روزوواستاتین 10 میلی گرم یک بار در روز تجاوز نکنید. مکانیسم و ​​اثرات بالینی: سطوح پلاسمایی روزوواستاتین با تجویز همزمان بسیاری از داروهای ضد ویروسی به طور قابل توجهی افزایش یافت که خطر ابتلا به میوپاتی و رابدومیولیز را افزایش می دهد. پیشگیری یا مدیریت کاپماتینیب: در بیمارانی که کاپماتینیب مصرف می کنند، از دوز قرص روزوواستاتین 10 میلی گرم یک بار در روز تجاوز نکنید. مکانیسم و ​​اثرات بالینی: کاپماتینیب قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین را بیش از 2.1 برابر افزایش داد. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان افزایش می یابد. پیشگیری یا مدیریت اناسیدینیب: در بیمارانی که اناسیدینیب مصرف می کنند، از دوز 10 میلی گرم روزوواستاتین یک بار در روز تجاوز نکنید. مکانیسم و ​​اثرات بالینی: Enasidenib قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین را بیش از 3.4 برابر افزایش داد. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان افزایش می یابد. پیشگیری یا مدیریت موملوتینیب: در بیمارانی که موملوتینیب مصرف می کنند، از دوز 10 میلی گرم روزوواستاتین یک بار در روز تجاوز نکنید. مکانیسم و ​​اثر(های) بالینی: موملوتینیب قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین را 2.7 برابر افزایش داد. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان افزایش می یابد. پیشگیری یا مدیریت رگورافنیب: در بیمارانی که رگورافنیب مصرف می کنند، از دوز 10 میلی گرم روزوواستاتین یک بار در روز تجاوز نکنید. مکانیسم و ​​اثرات بالینی: Regorafenib قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین را افزایش داد و ممکن است خطر ابتلا به میوپاتی و رابدومیولیز را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت تری فلونوماید: در بیمارانی که تری فلونوماید مصرف می کنند، از دوز قرص روزوواستاتین 10 میلی گرم یک بار در روز تجاوز نکنید. مکانیسم و ​​اثرات بالینی: تری فلونوماید قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین را بیش از 2.5 برابر افزایش داد. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان افزایش می یابد. پیشگیری یا مدیریت تیکاگرلور: در بیمارانی که تیکاگرلور مصرف می کنند، از دوز 20 میلی گرم روزوواستاتین یک بار در روز تجاوز نکنید. در بیمارانی که در معرض خطر افزایش رابدومیولیز هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]، دوزهای کمتر از 20 میلی گرم در روز را در نظر بگیرید. مکانیسم و ​​اثر(های) بالینی: تیکاگرلور قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین را 2.3 برابر افزایش داد. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان افزایش می یابد. پیشگیری یا مدیریت فبوکسوستات: در بیمارانی که فبوکسوستات مصرف می کنند، از دوز 20 میلی گرم روزوواستاتین یک بار در روز تجاوز نکنید. مکانیسم و ​​اثرات بالینی: فبوکسوستات قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین را بیش از 1.9 برابر افزایش داد. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان افزایش می یابد. پیشگیری یا مدیریت فوستاماتینیب: در بیمارانی که فوستاماتینیب مصرف می کنند، از دوز 20 میلی گرم روزوواستاتین یک بار در روز تجاوز نکنید. مکانیسم و ​​اثرات بالینی: فوستاماتینیب قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین را بیش از 2.0 برابر افزایش داد. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان افزایش می یابد. فنوفیبرات ها (مانند فنوفیبرات و فنوفیبریک اسید) پیشگیری یا مدیریت: در نظر بگیرید که مزایای استفاده همزمان از فیبرات ها با قرص های روزوواستاتین بر افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز بیشتر است. در صورت تصمیم گیری در مورد مصرف همزمان، بیماران را از نظر علائم و نشانه های میوپاتی، به ویژه در طول شروع درمان و در طول افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. مکانیسم و ​​اثر(های) بالینی: فیبرات ها ممکن است باعث میوپاتی شوند که به تنهایی تجویز شوند. خطر میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان افزایش می یابد. پیشگیری یا مدیریت کلشی سین: اگر فواید مصرف همزمان کلشی سین با قرص های روزوواستاتین بیشتر از افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز باشد را در نظر بگیرید. در صورت تصمیم گیری در مورد مصرف همزمان، بیماران را از نظر علائم و نشانه های میوپاتی، به ویژه در طول شروع درمان و در طول افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. مکانیسم و ​​اثرات بالینی: مواردی از میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان کلشی سین با قرص روزوواستاتین گزارش شده است. پیشگیری یا مدیریت نیاسین: در نظر بگیرید که مزایای استفاده از دوزهای اصلاح کننده چربی (≥1 گرم در روز) نیاسین همراه با قرص های روزوواستاتین بر افزایش خطر میوپاتی و رابدومیولیز بیشتر است. در صورت تصمیم گیری در مورد مصرف همزمان، بیماران را از نظر علائم و نشانه های میوپاتی، به ویژه در طول شروع درمان و در طول افزایش دوز هر یک از داروها تحت نظر بگیرید. مکانیسم و ​​اثر(های) بالینی: مواردی از میوپاتی و رابدومیولیز با مصرف همزمان دوزهای اصلاح کننده چربی (بیش از 1 گرم در روز) نیاسین با قرص روزوواستاتین رخ داده است.

7.2 تداخلات دارویی که کارایی قرص های روزوواستاتین را کاهش می دهد جدول 6 تداخلات دارویی را ارائه می دهد که ممکن است اثربخشی قرص های روزوواستاتین را کاهش دهد و دستورالعمل هایی برای پیشگیری یا مدیریت آنها ارائه می دهد. جدول 6: تداخلات دارویی که باعث کاهش اثربخشی قرص های روزوواستاتین می شود. مکانیسم و ​​اثر(های) بالینی تجویز همزمان آنتی اسید ترکیبی هیدروکسید آلومینیوم و منیزیم، میانگین قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین را 50% کاهش داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.3 اثرات قرص روزوواستاتین بر سایر داروها جدول 7 اثر قرص روزوواستاتین بر سایر داروها و دستورالعمل هایی را برای پیشگیری یا مدیریت آنها ارائه می دهد. جدول 7: اثرات قرص روزوواستاتین بر سایر داروها پیشگیری یا مدیریت وارفارین: در بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند، قبل از شروع قرص های روزوواستاتین و اغلب پس از شروع، تیتراژ دوز یا قطع مصرف، یک INR دریافت کنید تا اطمینان حاصل شود که هیچ تغییر قابل توجهی در INR رخ نمی دهد. هنگامی که INR پایدار است، INR را در فواصل زمانی توصیه شده منظم کنترل کنید. مکانیسم و ​​اثر(های) بالینی: روزوواستاتین به طور قابل توجهی INR را در بیماران دریافت کننده وارفارین افزایش داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی مهم زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: میوپاتی و رابدومیولیز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اختلال عملکرد کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] و پیشگیرانه ها 5.4)] افزایش HbA1c و سطح گلوکز سرم ناشتا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (میزان ≥2٪ سردرد، حالت تهوع، میالژی، آستنی و یبوست است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Macleods Pharma USA، Inc. به شماره 1-888-943-3210 یا 1-855-926-3384 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بیماران در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما و با نرخی بیشتر از دارونما در جدول 2 نشان داده شده است. این مطالعات طول درمان تا 12 هفته داشتند. جدول 2: عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با قرص روزوواستاتین و > دارونما در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما واکنش های نامطلوب دارونما N=382% روزوواستاتین 5 میلی گرم N=291% روزوواستاتین 10 میلی گرم N=283 N=283% N=283% N6 mgu4% روزوواستاتین 0% % روزوواستاتین کل 5 میلی گرم-40 میلی گرم N=744% سردرد 5.0 5.5 4.9 3.1 8.5 5.5 تهوع 3.1 3.8 3.5 6.3 0 3.4 میالژی 1.3 3.1 2.1 6.3 1.9 آستنیا 2.6 2.4 3.2 4.7 0.9 2.7 یبوست 2.4 2.1 2.1 4.7 2.8 2.4 سایر عوارض جانبی گزارش شده در مطالعات بالینی درد شکمی، سرگیجه، حساسیت مفرط (شامل بثورات، خارش، پانژیواتاریا و التهاب پانکراس) بود. ناهنجاری‌های آزمایشگاهی زیر نیز گزارش شده‌اند: پروتئینوری مثبت و هماچوری میکروسکوپی. افزایش کراتین فسفوکیناز، ترانس آمینازها، گلوکز، گلوتامیل ترانس پپتیداز، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین. و اختلالات عملکرد تیروئید در مطالعه METEOR، بیماران با قرص های روزوواستاتین 40 میلی گرم (700=n) یا دارونما (n=281) با میانگین مدت درمان 1.7 سال تحت درمان قرار گرفتند. عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بیماران و با نرخی بیشتر از دارونما در جدول 3 نشان داده شده است. جدول 3: عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با قرص روزوواستاتین و > دارونما در کارآزمایی METEOR واکنش های نامطلوب دارونما N=281 % قرص روزوواستاتین 40 میلی گرم N=700 % درد عضلانی 12.1 12.7 آرترالژی .3107. سرگیجه 2.8 4.0 افزایش CPK 0.7 2.6 درد شکم 1.8 2.4 ALT بیشتر از 3x ULN 1 0.7 2.2 1 فرکانس ثبت شده به عنوان مقدار غیرطبیعی آزمایشگاهی. در مطالعه JUPITER، بیماران با قرص‌های روزوواستاتین 20 میلی‌گرمی (8901=n) یا دارونما (n=8901) به مدت متوسط ​​2 سال تحت درمان قرار گرفتند. در مشتری، فراوانی قابل توجهی بالاتری از دیابت در بیمارانی که روزوواستاتین مصرف می کردند (2.8٪) در مقایسه با بیمارانی که دارونما (2.3٪) دریافت می کردند، گزارش شد. میانگین HbA1c در بیماران تحت درمان با قرص روزوواستاتین در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما به طور قابل توجهی 0.1٪ افزایش یافت. تعداد بیماران با HbA1c> 6.5٪ در پایان کارآزمایی در بیماران تحت درمان با قرص روزوواستاتین در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما به طور قابل توجهی بیشتر بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. عوارض جانبی گزارش شده در ≥2% از بیماران و با نرخی بیشتر از دارونما در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4: عوارض جانبی گزارش شده در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با روزوواستاتین و > دارونما در کارآزمایی ژوپیتر. mellitus 2.3 2.8 تهوع 2.3 2.4 بیماران کودکان مبتلا به HeFH در یک مطالعه کنترل شده 12 هفته ای در کودکان 10 تا 17 ساله مبتلا به HeFH با روزوواستاتین قرص های 5 میلی گرم تا 20 میلی گرم روزانه [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، افزایش CK سرم بیش از 10 x ULN در بیماران تحت درمان با قرص روزوواستاتین در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت می کردند، بیشتر مشاهده شد. چهار نفر از 130 (3%) بیمار تحت درمان با قرص روزوواستاتین (2 نفر تحت درمان با 10 میلی گرم و 2 نفر تحت درمان با 20 میلی گرم) CK بیش از 10 x ULN در مقایسه با 0 نفر از 46 بیمار دریافت کننده دارونما افزایش یافته بودند.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید قرص روزوواستاتین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی: ترومبوسیتوپنی اختلالات کبدی صفراوی: هپاتیت، یرقان، نارسایی کبدی کشنده و غیر کشنده اختلالات اسکلتی عضلانی: آرترالژی، گزارشات نادر از میوپاتی نکروزان ناشی از سیستم ایمنی مرتبط با مصرف استاتین اختلالات سیستم عصبی: نوروپاتی محیطی، گزارشات نادر پس از بازاریابی از فراموشی، اختلال شناختی، ضعف حافظه، ضعف حافظه (. و سردرگمی) مرتبط با استفاده از تمام استاتین ها. گزارش‌ها عموماً غیرجدی هستند و پس از قطع مصرف استاتین، با زمان‌های متغیر تا شروع علائم (1 روز تا سال‌ها) و رفع علائم (متوسط ​​3 هفته) قابل برگشت هستند. گزارش‌های نادری از شروع جدید یا تشدید میاستنی گراویس، از جمله میاستنی چشمی، و گزارش‌هایی مبنی بر عود زمانی که استاتین مشابه یا متفاوتی تجویز شده است، گزارش شده است. اختلالات روانپزشکی: افسردگی، اختلالات خواب (از جمله بی خوابی و کابوس) اختلالات سیستم تولید مثل و پستان: ژنیکوماستی اختلالات تنفسی: بیماری بینابینی ریه اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، فوران دارویی لیکنوئید

• بارداری: ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)
• شیردهی: شیردهی در طول درمان با قرص روزوواستاتین توصیه نمی شود (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری پس از تشخیص بارداری، مصرف روزوواستاتین را قطع کنید. روش دیگر، نیازهای درمانی مداوم هر بیمار را در نظر بگیرید. قرص روزوواستاتین باعث کاهش سنتز کلسترول و احتمالاً سایر مواد فعال بیولوژیکی ناشی از کلسترول می شود. بنابراین، قرص های روزوواستاتین ممکن است بر اساس مکانیسم اثر، هنگام تجویز به بیماران باردار باعث آسیب جنین شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. علاوه بر این، درمان هیپرکلسترولمی معمولاً در دوران بارداری ضروری نیست. آترواسکلروز یک فرآیند مزمن است و قطع داروهای کاهنده چربی در دوران بارداری باید تأثیر کمی بر نتیجه درمان طولانی مدت هیپرکلسترول خون اولیه برای اکثر بیماران داشته باشد. داده‌های موجود از سری موارد و مطالعات کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر و گذشته‌نگر طی دهه‌ها استفاده با استاتین‌ها در زنان باردار، خطر ناهنجاری‌های مادرزادی عمده مرتبط با دارو را شناسایی نکرده است. داده های منتشر شده از مطالعات کوهورت مشاهده ای آینده نگر و گذشته نگر با استفاده از قرص های روزوواستاتین در زنان باردار برای تعیین اینکه آیا خطر سقط جنین مرتبط با دارو وجود دارد کافی نیست (به داده ها مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ اثر نامطلوب رشدی در موش‌ها یا خرگوش‌های باردار مشاهده نشد که روزوواستاتین خوراکی در طول دوره ارگانوژنز در دوزهایی که منجر به قرار گرفتن در معرض سیستمیک برابر با قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) 40 میلی‌گرم در روز، بر اساس AUC و سطح داده‌های سطح بدن (به ترتیب) شد، مشاهده نشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی داده ها یک مطالعه ارتباط کوهورت Medicaid روی 1152 زن باردار در معرض استاتین در مقایسه با 886996 فرد کنترل، پس از تعدیل عوامل مخدوش کننده بالقوه - از جمله سن مادر، دیابت، فشار خون بالا، مصرف الکل، چاقی، مصرف الکل و چاقی، اثر تراتوژنیک قابل توجهی از استفاده مادر از استاتین ها در سه ماهه اول بارداری پیدا نکرد. روش ها خطر نسبی ناهنجاری‌های مادرزادی بین گروهی که از استاتین استفاده می‌کردند و گروهی که از استاتین استفاده نمی‌کردند در سه ماهه اول، 1.07 (فاصله اطمینان 95% 0.85 تا 1.37) پس از کنترل عوامل مخدوش‌کننده، به‌ویژه دیابت قندی از قبل موجود بود. همچنین هیچ افزایش معنی‌داری از نظر آماری در هیچ یک از ناهنجاری‌های خاص ارگانی که پس از محاسبه عوامل مخدوش‌کننده ارزیابی شدند، وجود نداشت. در اکثر بارداری‌ها، درمان با استاتین قبل از بارداری شروع شد و در مرحله‌ای در سه ماهه اول که بارداری مشخص شد، قطع شد. محدودیت های مطالعه شامل تکیه بر کدگذاری پزشک برای تعریف وجود ناهنجاری، عدم کنترل برخی عوامل مخدوش کننده مانند شاخص توده بدنی، استفاده از تجویز نسخه به عنوان تأیید استفاده از یک استاتین، و فقدان اطلاعات در مورد تولدهای غیر زنده است. داده های حیوانی در موش های ماده 5، 15 و 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز قبل از جفت گیری و ادامه تا روز 7 حاملگی منجر به کاهش وزن بدن جنین (توله های ماده) و تاخیر در استخوان سازی در 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (10 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD بر اساس mg/day 40) شد. در موش‌های باردار که از روز 7 حاملگی تا روز 21 شیردهی، 2، 10 و 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز روزوواستاتین دریافت کردند (از شیر گرفتن)، میزان بقای توله‌سنگ در 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (دوز معادل 12 برابر MRHD 40 میلی‌گرم در روز بر اساس سطح بدن) رخ داد. در خرگوش های حامله که از روز 6 تا 18 روز حاملگی 0.3، 1 و 3 میلی گرم بر کیلوگرم روزوواستاتین دریافت کردند، کاهش زنده ماندن جنین و مرگ و میر مادری در 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (دوز معادل MRHD 40 میلی گرم در روز بر اساس سطح بدن) مشاهده شد. روزوواستاتین در موش‌ها و خرگوش‌ها از جفت عبور می‌کند و در بافت جنین و مایع آمنیوتیک به ترتیب 3 و 20 درصد از غلظت پلاسمایی مادر پس از یک دوز 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم گاواژ خوراکی در روز 16 بارداری در موش‌ها یافت می‌شود. در خرگوش ها، توزیع بافت جنین 25 درصد غلظت پلاسمایی مادر پس از یک دوز خوراکی 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز 18 بارداری بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های محدود از گزارش های موردی در ادبیات منتشر شده نشان می دهد که روزوواستاتین در شیر انسان وجود دارد. اطلاعاتی در مورد اثرات دارو بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. استاتین‌ها، از جمله قرص‌های روزوواستاتین، سنتز کلسترول و احتمالاً سنتز سایر مواد فعال بیولوژیکی مشتق از کلسترول را کاهش می‌دهند و ممکن است به نوزاد شیرخوار آسیب برسانند. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می‌شود، بر اساس مکانیسم اثر، به بیماران توصیه کنید که در طول درمان با قرص‌های روزوواستاتین، شیردهی توصیه نمی‌شود [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص های روزوواستاتین به عنوان مکمل رژیم غذایی برای کاهش LDL-C در کودکان 8 سال و بالاتر با HeFH ثابت شده است. استفاده از قرص های روزوواستاتین برای این اندیکاسیون بر اساس یک کارآزمایی کنترل شده 12 هفته ای با دوره تمدید برچسب باز 40 هفته ای در 176 بیمار کودک 10 سال و بالاتر با HeFH و یک کارآزمایی 2 ساله برچسب باز و کنترل نشده بر روی 175 بیمار کودک 8 ساله با سن 8 سال و Hdieser است. ]. در کارآزمایی 1 ساله با فاز کنترل شده 12 هفته ای، هیچ اثر قابل تشخیص قرص روزوواستاتین بر رشد، وزن، BMI (شاخص توده بدن) یا بلوغ جنسی در بیماران 10 تا 17 ساله وجود نداشت. بی‌خطری و اثربخشی قرص‌های روزوواستاتین به‌عنوان مکمل سایر درمان‌های کاهش‌دهنده LDL-C برای کاهش LDL-C در کودکان 7 سال و بالاتر مبتلا به HoFH ثابت شده است. استفاده از قرص های روزوواستاتین برای این اندیکاسیون بر اساس یک مطالعه تصادفی، کنترل شده با دارونما و متقاطع در 14 بیمار کودک 7 ساله و بالاتر مبتلا به HoFH است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بی‌خطری و اثربخشی قرص‌های روزوواستاتین در کودکان زیر 8 سال مبتلا به HeFH، کمتر از 7 سال مبتلا به HoFH، یا در کودکان مبتلا به سایر انواع هیپرکلسترولمی (غیر از HeFH یا HoFH) ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 10275 بیمار در مطالعات بالینی با قرص روزوواستاتین، 3159 (31%) 65 سال و بالاتر و 698 (6.8%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. سن بالا (بیش از 65 سال) یک عامل خطر برای میوپاتی و رابدومیولیز مرتبط با قرص روزوواستاتین است. انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، زیرا فراوانی کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی و خطر بالاتر میوپاتی را تشخیص می دهد. بیماران سالمند دریافت کننده قرص روزوواستاتین را از نظر افزایش خطر میوپاتی تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین تحت تأثیر نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​قرار نمی گیرد (CLcr ≥30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع). قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین از نظر بالینی به میزان قابل توجهی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) که همودیالیز دریافت نمی کنند افزایش می یابد و تنظیم دوز مورد نیاز است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. نارسایی کلیه یک عامل خطر برای میوپاتی و رابدومیولیز است. همه بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی را از نظر ایجاد میوپاتی تحت نظر بگیرید. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی که تحت همودیالیز نیستند، دوز شروع توصیه شده 5 میلی گرم در روز است و نباید از 10 میلی گرم در روز تجاوز کند [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی قرص روزوواستاتین در بیماران مبتلا به نارسایی حاد کبدی یا سیروز جبران نشده منع مصرف دارد. بیماری مزمن کبدی الکل باعث افزایش قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین می شود. بیمارانی که مقادیر قابل توجهی الکل مصرف می کنند و/یا سابقه بیماری کبدی دارند ممکن است در معرض افزایش خطر آسیب کبدی باشند [به موارد منع مصرف (4)، هشدار و اقدامات احتیاطی (5.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.8 بیماران آسیایی مطالعات فارماکوکینتیک افزایش تقریبی 2 برابری در مواجهه متوسط ​​با روزوواستاتین در افراد آسیایی را در مقایسه با گروه شاهد سفید نشان داده است. دوز قرص روزوواستاتین را در بیماران آسیایی تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

12.1 مکانیسم اثر قرص های روزوواستاتین یک مهارکننده HMG-CoA ردوکتاز، آنزیم محدود کننده سرعت است که کوآنزیم 3-هیدروکسی-3- متیل گلوتاریل A را به موالونات، پیش ساز کلسترول، تبدیل می کند.

12.2 فارماکودینامیک مهار HMG-CoA ردوکتاز توسط روزوواستاتین بیان گیرنده های LDL و به دنبال آن جذب LDL-C از خون به کبد را تسریع می کند و منجر به کاهش LDL-C پلاسما و کلسترول کل می شود. مهار مداوم سنتز کلسترول در کبد همچنین سطوح لیپوپروتئین های با چگالی بسیار کم را کاهش می دهد. حداکثر کاهش LDL-C قرص روزوواستاتین معمولاً تا 4 هفته به دست می آید و پس از آن حفظ می شود.

12.3 فارماکوکینتیک جذب در مطالعات فارماکولوژی بالینی در انسان، حداکثر غلظت پلاسمایی روزوواستاتین 3 تا 5 ساعت پس از مصرف خوراکی به دست آمد. هر دو Cmax و AUC به نسبت تقریبی دوز قرص روزوواستاتین افزایش یافتند. فراهمی زیستی مطلق روزوواستاتین تقریباً 20٪ است. AUC روزوواستاتین بعد از تجویز دارو در عصر یا صبح تفاوتی ندارد. تأثیر غذا تجویز قرص روزوواستاتین همراه با غذا بر AUC روزوواستاتین تأثیری نداشت. توزیع متوسط ​​حجم توزیع در حالت پایدار روزوواستاتین تقریباً 134 لیتر است. روزوواستاتین 88 درصد به پروتئین های پلاسما، عمدتاً آلبومین، متصل می شود. این اتصال برگشت پذیر و مستقل از غلظت پلاسما است. دفع متابولیسم روزوواستاتین به طور گسترده متابولیزه نمی شود. تقریباً 10٪ از دوز نشاندار شده رادیویی به عنوان متابولیت بازیابی می شود. متابولیت اصلی N-desmethyl rosuvastatin است که عمدتاً توسط سیتوکروم P450 \ 2C9 تشکیل می شود و مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که N-desmethyl rosuvastatin تقریباً یک ششم تا یک دوم فعالیت مهاری HMG-CoA ردوکتاز ترکیب اصلی را دارد. به طور کلی، بیش از 90٪ از فعالیت مهاری فعال HMG-CoA ردوکتاز پلاسما توسط ترکیب اصلی تشکیل می شود. دفع پس از مصرف خوراکی، روزوواستاتین و متابولیت های آن عمدتاً از طریق مدفوع (90%) دفع می شوند. پس از یک دوز داخل وریدی، تقریباً 28٪ کلیرانس کل بدن از راه کلیوی و 72٪ از طریق کبد بود. نیمه عمر دفع روزوواستاتین تقریباً 19 ساعت است. جمعیت های خاص بیماران سالمند تفاوتی در غلظت پلاسمایی روزوواستاتین بین جمعیت غیر مسن و سالمند (سن 65 سال ≥) وجود نداشت. بیماران اطفال در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت دو کارآزمایی اطفال شامل بیماران مبتلا به HeFH 10 تا 17 ساله و 8 تا 17 ساله، قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین در بیماران بزرگسال قابل مقایسه یا کمتر از مواجهه با روزوواستاتین بود. بیماران مرد و زن تفاوتی در غلظت پلاسمایی روزوواستاتین بین زن و مرد وجود نداشت. گروه‌های نژادی یا قومی تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت هیچ تفاوت بالینی مرتبطی را در فارماکوکینتیک در میان گروه‌های نژاد سفید، اسپانیایی یا لاتین تبار و سیاه‌پوستان یا آفریقایی کارائیب نشان نداد. با این حال، مطالعات فارماکوکینتیک، از جمله مطالعات انجام شده در ایالات متحده، افزایش تقریبی 2 برابر در قرار گرفتن در معرض متوسط ​​(AUC و C max) را در افراد آسیایی در مقایسه با گروه کنترل سفید نشان داده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نارسایی خفیف تا متوسط ​​کلیوی (CLcr ≥30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) بر غلظت پلاسمایی روزوواستاتین تأثیری نداشت. با این حال، غلظت پلاسمایی روزوواستاتین به میزان قابل توجهی بالینی (حدود 3 برابر) در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) در مقایسه با افراد سالم (CLcr> 80 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) که همودیالیز نمی شوند، افزایش یافت. غلظت پلاسمایی حالت پایدار روزوواستاتین در بیماران تحت همودیالیز مزمن در مقایسه با افراد داوطلب سالم با عملکرد کلیوی طبیعی تقریباً 50 درصد بیشتر بود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی الکلی، غلظت پلاسمایی روزوواستاتین نسبتاً افزایش یافت. در بیماران مبتلا به بیماری Child-Pugh A، C max و AUC به ترتیب 60٪ و 5٪ در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت. در بیماران مبتلا به بیماری Child-Pugh B، C max و AUC به ترتیب 100٪ و 21٪ در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت. مطالعات تداخل دارویی ترخیص کالا از گمرک روزوواستاتین به میزان قابل توجهی از نظر بالینی به متابولیسم سیتوکروم P450 3A4 وابسته نیست. روزوواستاتین سوبسترای پروتئین های ناقل خاصی از جمله پلی پروتئین 1B1 انتقال دهنده آنیون آلی ناقل جذب کبدی (OATP1B1) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان انتقال دهنده خروجی (BCRP) است. تجویز همزمان قرص های روزوواستاتین با داروهایی که مهارکننده های این پروتئین های ناقل هستند (مانند سیکلوسپورین، برخی از مهارکننده های پروتئاز HIV [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.6) و تداخلات دارویی (7.1)] و تیکاگرلور [به تداخلات دارویی ممکن استاتا افزایش یابد] غلظت ها جدول 8: اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک روزوواستاتین داروی همزمان و رژیم دوز نسبت متوسط روزوواستاتین (نسبت با / بدون داروی همزمان) بدون اثر = 1.0 دوز (میلی گرم) 1 تغییر در AUC تغییر در C max Sofosbuvir/0 mg/0mg/velpatasvir10 mg) + Voxilaprevir (100 میلی گرم) یک بار در روز به مدت 15 روز 10 میلی گرم، تک دوز 7.39 2 (6.68 تا 8.18) 3 18.88 2 (16.23 تا 21.96) 3 سیکلوسپورین - دوز پایدار مورد نیاز (75 میلی گرم - 200 میلی گرم BID) 10 میلی گرم، QD به مدت 10 روز 7.1 2 11 2 دارولوتامید 600 میلی گرم در روز، 5 روز 5 میلی گرم، دوز تک 5.2 2 ~ 5 2 میلی گرم 1 روز تک دوز، 2 Belumosudil 2 روز جداگانه، 20 میلی گرم در روز 0 روز جداگانه روز 4.62 2 3.59 2 Regorafenib 160 میلی گرم QD، 14 روز 5 میلی گرم، تک دوز 3.8 2 4.6 2 Enasidenib 100 میلی گرم QD، 28 روز 10 میلی گرم، تک دوز 3.4 2 4.66 2 ترکیبی آتازاناویر/ریتونا 300 میلی گرم / 100 میلی گرم QD به مدت 8 روز 10 میلی گرم 3.1 2 7 2 سیمپرویر 150 میلی گرم QD، 7 روز 10 میلی گرم، تک دوز 2.8 2 (2.3 تا 3.4) 3 3.2 2 (2.6 تا 3.9) 3 Momelotinib 1 mg، 7 روز mg 1 OD2، 7 روز تک دوز OD2. 2 3.2 2 ولپاتاسویر 100 میلی گرم یک بار در روز 10 میلی گرم، تک دوز 2.69 2 (2.46 تا 2.94) 3 2.61 2 (2.32 تا 2.92) 3 امبیتاسویر 25 میلی گرم / پاریتاپرویر 150 میلی گرم / پاریتاپرویر 150 میلی گرم / ریتوناویر 0 + 0 mg 0 تکی ID دوز 2.59 2 (2.09 تا 3.21) 3 7.13 2 (5.11 تا 9.96) 3 تری فلونوماید موجود نیست 2.51 2 2.65 2 Ticagrelor 90 mg BID 10 mg، تک دوز 20 mg، تک دوز 2.3 2 2.3 2 2.65 Elbas 2.6. mg/گرازوپرویر 200 میلی گرم یک بار در روز 10 میلی گرم، تک دوز 2.26 2 (1.89 تا 2.69) 3 5.49 2 (4.29 تا 7.04) 3 گلکاپرویر 400 میلی گرم/پیبرنتاسویر 120 میلی گرم یک بار در روز 5 میلی گرم، 2.8 یک بار در روز 2.4 تا 2.4. 5.62 2 (4.80 تا 6.59) 3 ترکیب لوپیناویر/ریتوناویر 400 میلی گرم / 100 میلی گرم BID برای 17 روز 20 میلی گرم، QD برای 7 روز 2.1 2 (1.7 تا 2.6) 3 5 2 (3.4 تا 6.4) 3 کاپماتینیب 400 میلی گرم BID 10 میلی گرم، دوز تک دوز 2.06 2.06 تا 2.06 2 (2.36 تا 3.92) 3 Fostamatinib 100 میلی گرم BID 20 میلی گرم، تک دوز 1.96 2 (1.77 تا 2.15) 3 1.88 2 (1.69 تا 2.09) 3 فبوکسوستات 120 میلی گرم QD، 2 دوز تک دوز 4 روز تا 10.1. 3 2.1 2 (1.8 تا 2.6) 3 جمفیبروزیل 600 میلی گرم در روز به مدت 7 روز 80 میلی گرم 1.9 2 (1.6 تا 2.2) 3 2.2 2 (1.8 تا 2.7) 3 تافامیدیس 61 میلی گرم BID در روزهای 1 و 2 و به دنبال آن QD در روزهای 3 تا 9 10 میلی گرم 2 تا 1.3 (1.9) 1.86 2 (1.59 تا 2.16) 3 الترومبوپاگ 75 میلی گرم QD، 5 روز 10 میلی گرم 1.6 (1.4 تا 1.7) 3 2 (1.8 تا 2.3) 3 داروناویر 600 میلی گرم/ریتوناویر 100 میلی گرم BID، 1 روز تا 10 روز، Q1 روز به مدت 10 روز. 3 2.4 (1.6 تا 3.6) 3 تیپرناویر/ریتوناویر ترکیبی 500 mg/200 mg BID برای 11 روز 10 mg 1.4 (1.2 تا 1.6) 3 2.2 (1.8 تا 2.7) 3 Dronedarone 400 mg BID 10 mg 1.4 ایتراکونازول 200 mg QD، 5 روز 10 mg 1 تا 1.4. 1.3 (1.1 تا 1.4) 3 1.4 (1.2 تا 1.5) 3 1.2 (0.9 تا 1.4) 3 Ezetimibe 10 میلی گرم QD، 14 روز 10 میلی گرم، QD برای 14 روز 1.2 (0.9 تا 1.6) 3 1.28 تا 1.2 amp. 700 میلی گرم / 100 میلی گرم BID برای 7 روز 10 میلی گرم 1.1 1.5 فنوفیبرات 67 میلی گرم TID به مدت 7 روز 10 میلی گرم ↔ 1.2 (1.1 تا 1.3) 3 ریفامپیسین 450 میلی گرم QD، 7 روز 20 میلی گرم ↔ آنتی اسید ترکیبی هیدروکسید آلومینیوم و منیزیم تجویز همزمان 4.0 میلی گرم 2 ساعت تا 4 ساعت. 0.5) 3 0.8 (0.7 تا 0.9) 3 0.5 2 (0.4 تا 0.6) 3 0.8 (0.7 تا 1.0) 3 کتوکونازول 200 میلی گرم BID برای 7 روز 80 میلی گرم 1.0 (0.8 تا 1.2) (0.2 تا 1.2) 3 701 تا 1.0 mg QD برای 11 روز 80 میلی گرم 1.1 (1.0 تا 1.3) 3 1.1 (0.9 تا 1.4) 3 اریترومایسین 500 میلی گرم QID به مدت 7 روز 80 میلی گرم 0.8 (0.7 تا 0.9) 3 0.7 (0.5 تا 0.9) 3 بار در روز 3 بار در روز QD/ID= T. QID= چهار بار در روز 1 دوز منفرد مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. 2 از نظر بالینی قابل توجه [نگاه کنید به دوز و تجویز (2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5)] 3 نسبت میانگین با 90% فاصله اطمینان (CI) (با/بدون تجویز همزمان دارو، به عنوان مثال، 1 = بدون تغییر، 0.7 = 30٪ کاهش، 11 = 11 برابر افزایش در مواجهه 9: T) اثر مصرف همزمان روزوواستاتین بر مواجهه سیستمیک با سایر داروها رژیم دوز داروی همزمان مصرف شده روزوواستاتین نسبت متوسط (نسبت با/بدون داروی همزمان) بدون اثر=1.0 تغییر نام و دوز در AUC تغییر در C max 40 میلی گرم QD 110 mg Warfarin تک دوز 10-10 روز Warfarin. (1.0 تا 1.1) 2 اس-وارفارین 1.1 (1.0 تا 1.1) 2 آر-وارفارین 1.0 (0.9 تا 1.0) 2 اس-وارفارین 1.0 (0.9 تا 1.1) 2 40 میلی گرم QD به مدت 12 روز دیگوکسین 0.5 میلی گرم تک دوز 1.0 (0.9 تا 1.2) 2 1.0 (0.9 تا 1.2) 2 40 میلی گرم QD به مدت 28 روز ضد بارداری خوراکی (اتینیل استرادیول 0.035 mg, 0.035 و 0.2 gestrel و 0.1 و 0.1 0.250 میلی گرم) QD برای 21 روز EE 1.3 (1.2 تا 1.3) 2 NG 1.3 (1.3 تا 1.4) 2 EE 1.3 (1.2 تا 1.3) 2 NG 1.2 (1.1 تا 1.3) 2 EE = یک بار در روز اتینیل ژسترا، 1. قابل توجه است اثرات فارماکودینامیک [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید] 2 نسبت میانگین با 90% CI (با/بدون داروی تجویز شده، به عنوان مثال، 1= بدون تغییر، 0.7=30% کاهش، 11=11 برابر افزایش مواجهه)

12.5 فارماکوژنومیک رسوب روزوواستاتین، شامل OATP1B1 و سایر پروتئین های ناقل است. غلظت‌های بالاتر روزوواستاتین پلاسما در گروه‌های بسیار کوچکی از بیماران (n=3 تا 5) گزارش شده است که دو آلل با عملکرد کاهش‌یافته ژن کدکننده OATP1B1 (SLCO1B1 521T > C) دارند. فراوانی این ژنوتیپ (یعنی SLCO1B1 521 C/C) به طور کلی در اکثر گروه های نژادی/قومی کمتر از 5 درصد است. تاثیر این پلی مورفیسم بر اثربخشی و/یا ایمنی قرص های روزوواستاتین به وضوح ثابت نشده است.

جذب در مطالعات فارماکولوژی بالینی در انسان، حداکثر غلظت پلاسمایی روزوواستاتین 3 تا 5 ساعت پس از مصرف خوراکی به دست آمد. هر دو Cmax و AUC به نسبت تقریبی دوز قرص روزوواستاتین افزایش یافتند. فراهمی زیستی مطلق روزوواستاتین تقریباً 20٪ است. AUC روزوواستاتین بعد از تجویز دارو در عصر یا صبح تفاوتی ندارد. تأثیر غذا تجویز قرص روزوواستاتین همراه با غذا بر AUC روزوواستاتین تأثیری نداشت. توزیع متوسط ​​حجم توزیع در حالت پایدار روزوواستاتین تقریباً 134 لیتر است. روزوواستاتین 88 درصد به پروتئین های پلاسما، عمدتاً آلبومین، متصل می شود. این اتصال برگشت پذیر و مستقل از غلظت پلاسما است. دفع متابولیسم روزوواستاتین به طور گسترده متابولیزه نمی شود. تقریباً 10٪ از دوز نشاندار شده رادیویی به عنوان متابولیت بازیابی می شود. متابولیت اصلی N-desmethyl rosuvastatin است که عمدتاً توسط سیتوکروم P450 \ 2C9 تشکیل می شود و مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که N-desmethyl rosuvastatin تقریباً یک ششم تا یک دوم فعالیت مهاری HMG-CoA ردوکتاز ترکیب اصلی را دارد. به طور کلی، بیش از 90٪ از فعالیت مهاری فعال HMG-CoA ردوکتاز پلاسما توسط ترکیب اصلی تشکیل می شود. دفع پس از مصرف خوراکی، روزوواستاتین و متابولیت های آن عمدتاً از طریق مدفوع (90%) دفع می شوند. پس از یک دوز داخل وریدی، تقریباً 28٪ کلیرانس کل بدن از راه کلیوی و 72٪ از طریق کبد بود. نیمه عمر دفع روزوواستاتین تقریباً 19 ساعت است. جمعیت های خاص بیماران سالمند تفاوتی در غلظت پلاسمایی روزوواستاتین بین جمعیت غیر مسن و سالمند (سن 65 سال ≥) وجود نداشت. بیماران اطفال در یک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت دو کارآزمایی اطفال شامل بیماران مبتلا به HeFH 10 تا 17 ساله و 8 تا 17 ساله، قرار گرفتن در معرض روزوواستاتین در بیماران بزرگسال قابل مقایسه یا کمتر از مواجهه با روزوواستاتین بود. بیماران مرد و زن تفاوتی در غلظت پلاسمایی روزوواستاتین بین زن و مرد وجود نداشت. گروه‌های نژادی یا قومی تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت هیچ تفاوت بالینی مرتبطی را در فارماکوکینتیک در میان گروه‌های نژاد سفید، اسپانیایی یا لاتین تبار و سیاه‌پوستان یا آفریقایی کارائیب نشان نداد. با این حال، مطالعات فارماکوکینتیک، از جمله مطالعات انجام شده در ایالات متحده، افزایش تقریبی 2 برابر در قرار گرفتن در معرض متوسط ​​(AUC و C max) را در افراد آسیایی در مقایسه با گروه کنترل سفید نشان داده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نارسایی خفیف تا متوسط ​​کلیوی (CLcr ≥30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) بر غلظت پلاسمایی روزوواستاتین تأثیری نداشت. با این حال، غلظت پلاسمایی روزوواستاتین به میزان قابل توجهی بالینی (حدود 3 برابر) در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) در مقایسه با افراد سالم (CLcr> 80 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) که همودیالیز نمی شوند، افزایش یافت. غلظت پلاسمایی حالت پایدار روزوواستاتین در بیماران تحت همودیالیز مزمن در مقایسه با افراد داوطلب سالم با عملکرد کلیوی طبیعی تقریباً 50 درصد بیشتر بود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کبدی الکلی، غلظت پلاسمایی روزوواستاتین نسبتاً افزایش یافت. در بیماران مبتلا به بیماری Child-Pugh A، C max و AUC به ترتیب 60٪ و 5٪ در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت. در بیماران مبتلا به بیماری Child-Pugh B، C max و AUC به ترتیب 100٪ و 21٪ در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد افزایش یافت. مطالعات تداخل دارویی ترخیص کالا از گمرک روزوواستاتین به میزان قابل توجهی از نظر بالینی به متابولیسم سیتوکروم P450 3A4 وابسته نیست. روزوواستاتین سوبسترای پروتئین های ناقل خاصی از جمله پلی پروتئین 1B1 انتقال دهنده آنیون آلی ناقل جذب کبدی (OATP1B1) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان انتقال دهنده خروجی (BCRP) است. تجویز همزمان قرص های روزوواستاتین با داروهایی که مهارکننده های این پروتئین های ناقل هستند (مانند سیکلوسپورین، برخی از مهارکننده های پروتئاز HIV [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.6) و تداخلات دارویی (7.1)] و تیکاگرلور [به تداخلات دارویی ممکن استاتا افزایش یابد] غلظت ها جدول 8: اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک روزوواستاتین داروی همزمان و رژیم دوز نسبت متوسط روزوواستاتین (نسبت با / بدون داروی همزمان) بدون اثر = 1.0 دوز (میلی گرم) 1 تغییر در AUC تغییر در C max Sofosbuvir/0 mg/0mg/velpatasvir10 mg) + Voxilaprevir (100 میلی گرم) یک بار در روز به مدت 15 روز 10 میلی گرم، تک دوز 7.39 2 (6.68 تا 8.18) 3 18.88 2 (16.23 تا 21.96) 3 سیکلوسپورین - دوز پایدار مورد نیاز (75 میلی گرم - 200 میلی گرم BID) 10 میلی گرم، QD به مدت 10 روز 7.1 2 11 2 دارولوتامید 600 میلی گرم در روز، 5 روز 5 میلی گرم، دوز تک 5.2 2 ~ 5 2 میلی گرم 1 روز تک دوز، 2 Belumosudil 2 روز جداگانه، 20 میلی گرم در روز 0 روز جداگانه روز 4.62 2 3.59 2 Regorafenib 160 میلی گرم QD، 14 روز 5 میلی گرم، تک دوز 3.8 2 4.6 2 Enasidenib 100 میلی گرم QD، 28 روز 10 میلی گرم، تک دوز 3.4 2 4.66 2 ترکیبی آتازاناویر/ریتونا 300 میلی گرم / 100 میلی گرم QD به مدت 8 روز 10 میلی گرم 3.1 2 7 2 سیمپرویر 150 میلی گرم QD، 7 روز 10 میلی گرم، تک دوز 2.8 2 (2.3 تا 3.4) 3 3.2 2 (2.6 تا 3.9) 3 Momelotinib 1 mg، 7 روز mg 1 OD2، 7 روز تک دوز OD2. 2 3.2 2 ولپاتاسویر 100 میلی گرم یک بار در روز 10 میلی گرم، تک دوز 2.69 2 (2.46 تا 2.94) 3 2.61 2 (2.32 تا 2.92) 3 امبیتاسویر 25 میلی گرم / پاریتاپرویر 150 میلی گرم / پاریتاپرویر 150 میلی گرم / ریتوناویر 0 + 0 mg 0 تکی ID دوز 2.59 2 (2.09 تا 3.21) 3 7.13 2 (5.11 تا 9.96) 3 تری فلونوماید موجود نیست 2.51 2 2.65 2 Ticagrelor 90 mg BID 10 mg، تک دوز 20 mg، تک دوز 2.3 2 2.3 2 2.65 Elbas 2.6. mg/گرازوپرویر 200 میلی گرم یک بار در روز 10 میلی گرم، تک دوز 2.26 2 (1.89 تا 2.69) 3 5.49 2 (4.29 تا 7.04) 3 گلکاپرویر 400 میلی گرم/پیبرنتاسویر 120 میلی گرم یک بار در روز 5 میلی گرم، 2.8 یک بار در روز 2.4 تا 2.4. 5.62 2 (4.80 تا 6.59) 3 ترکیب لوپیناویر/ریتوناویر 400 میلی گرم / 100 میلی گرم BID برای 17 روز 20 میلی گرم، QD برای 7 روز 2.1 2 (1.7 تا 2.6) 3 5 2 (3.4 تا 6.4) 3 کاپماتینیب 400 میلی گرم BID 10 میلی گرم، دوز تک دوز 2.06 2.06 تا 2.06 2 (2.36 تا 3.92) 3 Fostamatinib 100 میلی گرم BID 20 میلی گرم، تک دوز 1.96 2 (1.77 تا 2.15) 3 1.88 2 (1.69 تا 2.09) 3 فبوکسوستات 120 میلی گرم QD، 2 دوز تک دوز 4 روز تا 10.1. 3 2.1 2 (1.8 تا 2.6) 3 جمفیبروزیل 600 میلی گرم در روز به مدت 7 روز 80 میلی گرم 1.9 2 (1.6 تا 2.2) 3 2.2 2 (1.8 تا 2.7) 3 تافامیدیس 61 میلی گرم BID در روزهای 1 و 2 و به دنبال آن QD در روزهای 3 تا 9 10 میلی گرم 2 تا 1.3 (1.9) 1.86 2 (1.59 تا 2.16) 3 الترومبوپاگ 75 میلی گرم QD، 5 روز 10 میلی گرم 1.6 (1.4 تا 1.7) 3 2 (1.8 تا 2.3) 3 داروناویر 600 میلی گرم/ریتوناویر 100 میلی گرم BID، 1 روز تا 10 روز، Q1 روز به مدت 10 روز. 3 2.4 (1.6 تا 3.6) 3 تیپرناویر/ریتوناویر ترکیبی 500 mg/200 mg BID برای 11 روز 10 mg 1.4 (1.2 تا 1.6) 3 2.2 (1.8 تا 2.7) 3 Dronedarone 400 mg BID 10 mg 1.4 ایتراکونازول 200 mg QD، 5 روز 10 mg 1 تا 1.4. 1.3 (1.1 تا 1.4) 3 1.4 (1.2 تا 1.5) 3 1.2 (0.9 تا 1.4) 3 Ezetimibe 10 میلی گرم QD، 14 روز 10 میلی گرم، QD برای 14 روز 1.2 (0.9 تا 1.6) 3 1.28 تا 1.2 amp. 700 میلی گرم / 100 میلی گرم BID برای 7 روز 10 میلی گرم 1.1 1.5 فنوفیبرات 67 میلی گرم TID به مدت 7 روز 10 میلی گرم ↔ 1.2 (1.1 تا 1.3) 3 ریفامپیسین 450 میلی گرم QD، 7 روز 20 میلی گرم ↔ آنتی اسید ترکیبی هیدروکسید آلومینیوم و منیزیم تجویز همزمان 4.0 میلی گرم 2 ساعت تا 4 ساعت. 0.5) 3 0.8 (0.7 تا 0.9) 3 0.5 2 (0.4 تا 0.6) 3 0.8 (0.7 تا 1.0) 3 کتوکونازول 200 میلی گرم BID برای 7 روز 80 میلی گرم 1.0 (0.8 تا 1.2) (0.2 تا 1.2) 3 701 تا 1.0 mg QD برای 11 روز 80 میلی گرم 1.1 (1.0 تا 1.3) 3 1.1 (0.9 تا 1.4) 3 اریترومایسین 500 میلی گرم QID به مدت 7 روز 80 میلی گرم 0.8 (0.7 تا 0.9) 3 0.7 (0.5 تا 0.9) 3 بار در روز 3 بار در روز QD/ID= T. QID= چهار بار در روز 1 دوز منفرد مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. 2 از نظر بالینی قابل توجه [نگاه کنید به دوز و تجویز (2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5)] 3 نسبت میانگین با 90% فاصله اطمینان (CI) (با/بدون تجویز همزمان دارو، به عنوان مثال، 1 = بدون تغییر، 0.7 = 30٪ کاهش، 11 = 11 برابر افزایش در مواجهه 9: T) اثر مصرف همزمان روزوواستاتین بر مواجهه سیستمیک با سایر داروها رژیم دوز داروی همزمان مصرف شده روزوواستاتین نسبت متوسط (نسبت با/بدون داروی همزمان) بدون اثر=1.0 تغییر نام و دوز در AUC تغییر در C max 40 میلی گرم QD 110 mg Warfarin تک دوز 10-10 روز Warfarin. (1.0 تا 1.1) 2 اس-وارفارین 1.1 (1.0 تا 1.1) 2 آر-وارفارین 1.0 (0.9 تا 1.0) 2 اس-وارفارین 1.0 (0.9 تا 1.1) 2 40 میلی گرم QD به مدت 12 روز دیگوکسین 0.5 میلی گرم تک دوز 1.0 (0.9 تا 1.2) 2 1.0 (0.9 تا 1.2) 2 40 میلی گرم QD به مدت 28 روز ضد بارداری خوراکی (اتینیل استرادیول 0.035 mg, 0.035 و 0.2 gestrel و 0.1 و 0.1 0.250 میلی گرم) QD برای 21 روز EE 1.3 (1.2 تا 1.3) 2 NG 1.3 (1.3 تا 1.4) 2 EE 1.3 (1.2 تا 1.3) 2 NG 1.2 (1.1 تا 1.3) 2 EE = یک بار در روز اتینیل ژسترا، 1. قابل توجه است اثرات فارماکودینامیک [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید] 2 نسبت میانگین با 90% CI (با/بدون داروی تجویز شده، به عنوان مثال، 1= بدون تغییر، 0.7=30% کاهش، 11=11 برابر افزایش مواجهه)