روکاپاریب

RUBRACA یک مهارکننده پلیمراز پلی (ADP-ribose) (PARP) است که نشان داده شده است: سرطان تخمدان برای درمان نگهدارنده بیماران بزرگسال مبتلا به جهش مضر BRCA (خط ژرم و/یا جسمی) مرتبط با عود اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ، یا سرطان صفاقی اولیه که به یک سرطان پلاتینوم-باز درمانی اولیه پاسخ داده شده است. (1.1) سرطان پروستات برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان پروستات مقاوم به اختگی متاستاتیک (mCRPC) مرتبط با جهش BRCA مضر (mCRPC) که با جهش مضر BRCA مرتبط است و تحت درمان با گیرنده های آندروژن قرار گرفته اند. بیماران را برای درمان بر اساس تشخیص همراه تایید شده توسط FDA برای RUBRACA انتخاب کنید. (1.2، 2.1)

1.1 درمان نگهدارنده سرطان تخمدان عودکننده جهش یافته با BRCA RUBRACA برای درمان نگهدارنده بیماران بزرگسال مبتلا به جهش مضر BRCA (خط ژرم و/یا جسمی) مرتبط با عود اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ، یا سرطان پریتوئن اولیه که به یک سرطان جزئی صفاقی یا پلاتینوم پاسخ داده شده اند، نشان داده می شود.

1.2 سرطان پروستات مقاوم به اخته متاستاتیک متاستاتیک RUBRACA RUBRACA برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان پروستات مقاوم به اخته متاستاتیک (mCRPC) مرتبط با جهش مضر BRCA (mCRPC) که تحت درمان با گیرنده های آندروژنی قرار گرفته اند. بیماران را برای درمان بر اساس تشخیص همراه تایید شده توسط FDA برای RUBRACA انتخاب کنید [به دوز و تجویز (2.1) مراجعه کنید].

1.1 درمان نگهدارنده سرطان تخمدان عودکننده جهش یافته با BRCA RUBRACA برای درمان نگهدارنده بیماران بزرگسال مبتلا به جهش مضر BRCA (خط ژرم و/یا جسمی) مرتبط با عود اپیتلیال تخمدان، لوله فالوپ، یا سرطان پریتوئن اولیه که به یک سرطان جزئی صفاقی یا پلاتینوم پاسخ داده شده اند، نشان داده می شود.

1.2 سرطان پروستات مقاوم به اخته متاستاتیک متاستاتیک RUBRACA RUBRACA برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان پروستات مقاوم به اخته متاستاتیک (mCRPC) مرتبط با جهش مضر BRCA (mCRPC) که تحت درمان با گیرنده های آندروژنی قرار گرفته اند. بیماران را برای درمان بر اساس تشخیص همراه تایید شده توسط FDA برای RUBRACA انتخاب کنید [به دوز و تجویز (2.1) مراجعه کنید].

دوز توصیه شده 600 میلی گرم خوراکی دو بار در روز با یا بدون غذا است. (2.2) درمان را تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول ادامه دهید. (2.2) برای عوارض جانبی، قطع درمان یا کاهش دوز را در نظر بگیرید. (2.3) بیمارانی که RUBRACA برای mCRPC دریافت می‌کنند باید همزمان آنالوگ هورمون آزادکننده گنادوتروپین (GnRH) را نیز دریافت کنند یا باید ارکیکتومی دوطرفه داشته باشند. (2.2)

2.1 انتخاب بیمار درمان نگهداری سرطان تخمدان عودکننده جهش یافته با BRCA بیماران را برای درمان نگهدارنده سرطان تخمدان راجعه با RUBRACA بر اساس وجود یک جهش مضر BRCA (خط ژرم و/یا جسمی) انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. آزمایش تایید شده توسط FDA برای تشخیص جهش‌های زیان‌بار و/یا جهش‌های سوماتیک BRCA در حال حاضر در دسترس نیست. درمان mCRPC جهش‌یافته BRCA پس از درمان مبتنی بر گیرنده آندروژن، بیماران را برای درمان mCRPC با RUBRACA بر اساس وجود یک جهش مضر BRCA (خط ژرم و/یا سوماتیک) در نمونه‌های پلاسما انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. نتیجه منفی از یک نمونه پلاسما به این معنی نیست که تومور بیمار برای جهش های BRCA منفی است. اگر نمونه پلاسما نتیجه منفی داشته باشد، انجام آزمایشات ژنومی بیشتر با استفاده از نمونه های تومور همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است را در نظر بگیرید. اطلاعات مربوط به آزمایشات مورد تایید FDA برای تشخیص جهش BRCA در بیماران مبتلا به سرطان تخمدان یا سرطان پروستات در: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده روبراکا 600 میلی گرم (دو قرص 300 میلی گرمی) است که به صورت خوراکی دو بار در روز با یا بدون غذا مصرف می شود، برای مجموع دوز روزانه 1200 میلی گرم. (2.2) درمان را تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول ادامه دهید. (2.2) برای عوارض جانبی، قطع درمان یا کاهش دوز را در نظر بگیرید. (2.3) بیمارانی که RUBRACA برای mCRPC دریافت می‌کنند باید همزمان آنالوگ هورمون آزادکننده گنادوتروپین (GnRH) را نیز دریافت کنند یا باید ارکیکتومی دوطرفه داشته باشند. (2.2)

2.3 تغییرات دوز برای عوارض جانبی برای مدیریت عوارض جانبی، قطع درمان یا کاهش دوز را در نظر بگیرید. اصلاحات دوز توصیه شده روبراکا برای واکنش های جانبی در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1. اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی کاهش دوز دوز شروع دوز 600 میلی گرم دو بار در روز (دو قرص 300 میلی گرم) کاهش دوز اول 500 میلی گرم دو بار در روز (دو قرص 250 میلی گرم) کاهش دوز دوم 400 میلی گرم دو بار در روز (دو 200 میلی گرم دو بار در روز (دو 200 میلی گرم دو بار در روز) Thir تبلت)

2.1 انتخاب بیمار درمان نگهداری سرطان تخمدان عودکننده جهش یافته با BRCA بیماران را برای درمان نگهدارنده سرطان تخمدان راجعه با RUBRACA بر اساس وجود یک جهش مضر BRCA (خط ژرم و/یا جسمی) انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. آزمایش تایید شده توسط FDA برای تشخیص جهش‌های زیان‌بار و/یا جهش‌های سوماتیک BRCA در حال حاضر در دسترس نیست. درمان mCRPC جهش‌یافته BRCA پس از درمان مبتنی بر گیرنده آندروژن، بیماران را برای درمان mCRPC با RUBRACA بر اساس وجود یک جهش مضر BRCA (خط ژرم و/یا سوماتیک) در نمونه‌های پلاسما انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. نتیجه منفی از یک نمونه پلاسما به این معنی نیست که تومور بیمار برای جهش های BRCA منفی است. اگر نمونه پلاسما نتیجه منفی داشته باشد، انجام آزمایشات ژنومی بیشتر با استفاده از نمونه های تومور همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است را در نظر بگیرید. اطلاعات مربوط به آزمایشات مورد تایید FDA برای تشخیص جهش BRCA در بیماران مبتلا به سرطان تخمدان یا سرطان پروستات در: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است.

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده روبراکا 600 میلی گرم (دو قرص 300 میلی گرمی) است که به صورت خوراکی دو بار در روز با یا بدون غذا مصرف می شود، برای مجموع دوز روزانه 1200 میلی گرم. (2.2) درمان را تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول ادامه دهید. (2.2) برای عوارض جانبی، قطع درمان یا کاهش دوز را در نظر بگیرید. (2.3) بیمارانی که RUBRACA برای mCRPC دریافت می‌کنند باید همزمان آنالوگ هورمون آزادکننده گنادوتروپین (GnRH) را نیز دریافت کنند یا باید ارکیکتومی دوطرفه داشته باشند. (2.2)

2.3 تغییرات دوز برای عوارض جانبی برای مدیریت عوارض جانبی، قطع درمان یا کاهش دوز را در نظر بگیرید. اصلاحات دوز توصیه شده روبراکا برای واکنش های جانبی در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1. اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی کاهش دوز دوز شروع دوز 600 میلی گرم دو بار در روز (دو قرص 300 میلی گرم) کاهش دوز اول 500 میلی گرم دو بار در روز (دو قرص 250 میلی گرم) کاهش دوز دوم 400 میلی گرم دو بار در روز (دو 200 میلی گرم دو بار در روز (دو 200 میلی گرم دو بار در روز) Thir تبلت)

قرص‌ها (200 میلی‌گرم): آبی، گرد، انتشار فوری، روکش‌شده، با علامت C2. قرص (250 میلی گرم): سفید، الماس، انتشار فوری، روکش شده، با برجسته C25. قرص‌ها (300 میلی‌گرم): زرد، بیضی شکل، انتشار فوری، روکش‌شده با فیلم، با برجسته‌سازی «C3». قرص ها: 200 میلی گرم، 250 میلی گرم و 300 میلی گرم (3)

هیچ کدام. هیچ کدام. (4)

7.1 اثر روبراکا بر سایر داروها برخی از سوبستراهای CYP1A2، CYP3A، CYP2C9، یا CYP2C19 تجویز همزمان روبراکا با سوبستراهای CYP1A2، CYP3A، CYP2C9، یا CYP2C19 می تواند باعث افزایش قرار گرفتن در معرض زیرلایه های دارویی سیستمیک شود. 12.3 )]، که ممکن است فراوانی یا شدت واکنش های نامطلوب این بسترها را افزایش دهد. اگر مصرف همزمان بین Rubraca و سوبستراهای این آنزیم‌ها در جایی که حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی شود اجتناب‌ناپذیر است، دوز سوبسترا را مطابق با اطلاعات تجویزی تایید شده کاهش دهید. اگر نمی توان از مصرف همزمان وارفارین (یک سوبسترای CYP2C9) اجتناب کرد، تعداد دفعات نظارت بر نسبت نرمال شده بین المللی (INR) را افزایش دهید.

7.1 اثر روبراکا بر سایر داروها برخی از سوبستراهای CYP1A2، CYP3A، CYP2C9، یا CYP2C19 تجویز همزمان روبراکا با سوبستراهای CYP1A2، CYP3A، CYP2C9، یا CYP2C19 می تواند باعث افزایش قرار گرفتن در معرض زیرلایه های دارویی سیستمیک شود. 12.3 )]، که ممکن است فراوانی یا شدت واکنش های نامطلوب این بسترها را افزایش دهد. اگر مصرف همزمان بین Rubraca و سوبستراهای این آنزیم‌ها در جایی که حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی شود اجتناب‌ناپذیر است، دوز سوبسترا را مطابق با اطلاعات تجویزی تایید شده کاهش دهید. اگر نمی توان از مصرف همزمان وارفارین (یک سوبسترای CYP2C9) اجتناب کرد، تعداد دفعات نظارت بر نسبت نرمال شده بین المللی (INR) را افزایش دهید.

برخی از سوبستراهای CYP1A2، CYP3A، CYP2C9، یا CYP2C19 تجویز همزمان روبراکا با سوبستراهای CYP1A2، CYP3A، CYP2C9 یا CYP2C19 می تواند قرار گرفتن در معرض سیستمیک این بسترها را افزایش دهد. از واکنش های نامطلوب این بسترها. اگر مصرف همزمان بین Rubraca و سوبستراهای این آنزیم‌ها در جایی که حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی شود اجتناب‌ناپذیر است، دوز سوبسترا را مطابق با اطلاعات تجویزی تایید شده کاهش دهید. اگر نمی توان از مصرف همزمان وارفارین (یک سوبسترای CYP2C9) اجتناب کرد، تعداد دفعات نظارت بر نسبت نرمال شده بین المللی (INR) را افزایش دهید.

شیردهی: به زنان توصیه کنید از شیردهی خودداری کنند. (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، روبراکا هنگام تجویز به زنان باردار می‌تواند باعث آسیب جنین شود. هیچ داده در دسترس زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، تجویز روکاپاریب به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به مرگ جنین و جنین در مواجهه مادری شد که 0.04 برابر AUC 0-24 ساعت در بیمارانی که دوز توصیه شده 600 میلی‌گرم دو بار در روز دریافت می‌کردند [به داده‌ها مراجعه کنید] بود. زنان باردار را از خطرات احتمالی جنین آگاه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنین و جنین با محدوده دوز، موش‌های باردار دوزهای خوراکی 50، 150، 500 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز روکاپاریب را در طول دوره اندام‌زایی دریافت کردند. از دست دادن پس از لانه گزینی (100٪ تحلیل های اولیه) در همه حیوانات در دوزهای بیشتر یا مساوی 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (با مواجهه سیستمیک مادر تقریباً 0.04 برابر انسان در دوز توصیه شده بر اساس AUC 0-24 ساعت) مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود روکاپاریب در شیر انسان یا اثرات آن بر تولید شیر یا کودک شیرده وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده از روبراکا، به زنان شیرده توصیه کنید که در طول درمان با روبراکا و تا 2 هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری روبراکا می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری تست بارداری برای زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع روبراکا توصیه می شود. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز روبراکا از پیشگیری موثر استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. مردان بر اساس یافته‌های حاصل از سمیت ژنتیکی و مطالعات تولید مثل حیوانات، به بیماران مذکر با شریک زن دارای پتانسیل باروری یا باردار توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز روبراکا از روش‌های موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند. به بیماران مرد توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز روبراکا اسپرم اهدا نکنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی روبراکا در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از 937 بیمار مبتلا به سرطان تخمدان که Rubraca را در کارآزمایی‌های بالینی از جمله ARIEL3 دریافت کردند، 41٪ سن 65 سال یا بیشتر و 10٪ 75 سال یا بیشتر داشتند. هیچ تفاوت عمده ای در ایمنی بین بیماران جوان و مسن مبتلا به سرطان تخمدان مشاهده نشد. از 209 بیمار مبتلا به mCRPC که Rubraca را در TRITON2 دریافت کردند، 77٪ 65 سال یا بیشتر و 33٪ 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت عمده ای در ایمنی بین بیماران جوان و مسن تر مبتلا به mCRPC مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تغییر دوز برای بیماران با نارسایی خفیف تا متوسط ​​کلیوی (کلیرانس کراتینین [CLcr] بین 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه، همانطور که با روش Cockcroft-Gault تخمین زده می شود) توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)]. روبراکا در بیماران با CLcr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه یا بیماران تحت دیالیز مطالعه نشده است.

8.7 نارسایی کبدی هیچ تغییری در دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی خفیف تا متوسط ​​کبدی (بیلی روبین کل ≤ 3 برابر حد بالای طبیعی [ULN] یا AST > ULN) توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. Rubraca در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 x ULN و هر AST) مورد مطالعه قرار نگرفته است.

خلاصه خطر بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، روبراکا در صورت تجویز به زنان باردار می‌تواند باعث آسیب جنین شود. هیچ داده در دسترس زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، تجویز روکاپاریب به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به مرگ جنین و جنین در مواجهه مادری شد که 0.04 برابر AUC 0-24 ساعت در بیمارانی که دوز توصیه شده 600 میلی‌گرم دو بار در روز دریافت می‌کردند [به داده‌ها مراجعه کنید] بود. زنان باردار را از خطرات احتمالی جنین آگاه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنین و جنین با محدوده دوز، موش‌های باردار دوزهای خوراکی 50، 150، 500 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز روکاپاریب را در طول دوره اندام‌زایی دریافت کردند. از دست دادن پس از لانه گزینی (100٪ تحلیل های اولیه) در همه حیوانات در دوزهای بیشتر یا مساوی 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (با مواجهه سیستمیک مادر تقریباً 0.04 برابر انسان در دوز توصیه شده بر اساس AUC 0-24 ساعت) مشاهده شد.

خلاصه خطر بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، روبراکا در صورت تجویز به زنان باردار می‌تواند باعث آسیب جنین شود. هیچ داده در دسترس زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در یک مطالعه تولید مثل حیوانی، تجویز روکاپاریب به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به مرگ جنین و جنین در مواجهه مادری شد که 0.04 برابر AUC 0-24 ساعت در بیمارانی که دوز توصیه شده 600 میلی‌گرم دو بار در روز دریافت می‌کردند [به داده‌ها مراجعه کنید] بود. زنان باردار را از خطرات احتمالی جنین آگاه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است.

The safety and effectiveness of Rubraca in pediatric patients have not been established.

از 937 بیمار مبتلا به سرطان تخمدان که در کارآزمایی‌های بالینی از جمله ARIEL3 روبراکا دریافت کردند، 41 درصد 65 سال یا بیشتر و 10 درصد 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت عمده ای در ایمنی بین بیماران جوان و مسن مبتلا به سرطان تخمدان مشاهده نشد. از 209 بیمار مبتلا به mCRPC که Rubraca را در TRITON2 دریافت کردند، 77٪ 65 سال یا بیشتر و 33٪ 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت عمده ای در ایمنی بین بیماران جوان و مسن تر مبتلا به mCRPC مشاهده نشد.

Rucaparib is an inhibitor of the mammalian polyadenosine 5'-diphosphoribose polymerase (PARP) enzyme. The chemical name is 8-fluoro-2-{4-[(methylamino)methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one ((1S,4R)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1-yl)methanesulfonic acid salt. The chemical formula of rucaparib camsylate is C 19 H 18 FN 3 O

• C 10 H 16 O 4 S and the relative molecular mass is 555.67 Daltons. The chemical structure of rucaparib camsylate is shown below: Rucaparib camsylate is a white to pale yellow powder; formulated into a tablet for oral use. Rucaparib shows pH-independent low solubility of approximately 1 mg/mL across the physiological pH range. Rubraca (rucaparib) tablets contain rucaparib camsylate as the active ingredient. Each 200 mg tablet contains 344 mg rucaparib camsylate equivalent to 200 mg rucaparib free base. Each 250 mg tablet contains 430 mg rucaparib camsylate equivalent to 250 mg rucaparib free base. Each 300 mg tablet contains 516 mg rucaparib camsylate equivalent to 300 mg rucaparib free base. The inactive ingredients in Rubraca tablets include: microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, colloidal silicon dioxide, and magnesium stearate. The cosmetic blue film coating for 200 mg tablets, cosmetic white film coating for 250 mg tablets, and cosmetic yellow film coating for 300 mg tablets is Opadry II containing polyvinyl alcohol, titanium dioxide, polyethylene glycol/macrogol, and talc. The coating is colorized as blue using brilliant blue aluminum lake and indigo carmine aluminum lake, or yellow using yellow iron oxide. 1

Rucaparib is an inhibitor of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) enzymes, including PARP-1, PARP-2, and PARP-3, which play a role in DNA repair. In vitro studies have shown that rucaparib-induced cytotoxicity may involve inhibition of PARP enzymatic activity and increased formation of PARP-DNA complexes resulting in DNA damage, apoptosis, and cancer cell death. Increased rucaparib-induced cytotoxicity and anti-tumor activity was observed in tumor cell lines with deficiencies in BRCA1/2 and other DNA repair genes. Rucaparib has been shown to decrease tumor growth in mouse xenograft models of human cancer with or without deficiencies in BRCA .

The exposure-response relationship and time course of pharmacodynamic response for the safety and effectiveness of rucaparib has not fully been characterized. Cardiac Electrophysiology A positive concentration-QTc relationship was observed in patients who were administered continuous dosages of Rubraca ranging from 40 mg once daily (0.03 times the approved recommended dosage) to 840 mg twice daily (1.4 times the approved recommended dosage). The mean (90% confidence interval [CI]) QTcF increase from baseline at steady state of Rubraca 600 mg twice daily was 14.9 msec (11.1, 18.7 msec).

The AUC and C max of rucaparib demonstrated linear pharmacokinetics over a dose range from 240 mg to 840 mg twice daily (0.4 times to 1.4 times the approved recommended dosage). The mean (coefficient of variation [CV]) steady-state rucaparib C max is 1,940 ng/mL (54%) and AUC 0-12h is 16,900 h×ng/mL (54%) at the approved recommended dosage. The mean AUC accumulation ratio is 3.5 to 6.2 fold. Absorption The median T max (min, max) at the steady state is 1.9 hours (0, 5.98) at the approved recommended dosage. The mean (min, max) absolute bioavailability is 36% (30%, 45%). Effect of Food Following a high-fat meal (approximately 800-1000 calories, including approximately 250 calories from carbohydrates, approximately 500-600 calories from fat, approximately 150 calories from protein), the C max was increased by 20%, AUC 0-24h was increased by 38%, and the T max was delayed by 2.5 hours, as compared to fasted conditions [see Dosage and Administration ( 2.2 )] . Distribution The mean apparent volume of distribution is 2300 L (21%). Rucaparib is 70% bound to human plasma proteins in vitro. Rucaparib preferentially distributed to red blood cells with a blood-to-plasma concentration ratio of 1.8. Elimination The mean apparent total clearance at steady state is 44.2 L/h (45%) and the mean terminal elimination half-life is 26 (39%) hours. Metabolism In vitro, rucaparib is primarily metabolized by CYP2D6 and to a lesser extent by CYP1A2 and CYP3A4. In addition to CYP-based oxidation, rucaparib also undergoes N-demethylation, N-methylation, and glucuronidation. Excretion Following a single oral dose of radiolabeled rucaparib, unchanged rucaparib accounted for 64% of the radioactivity. Rucaparib accounted for 45% and 95% of radioactivity in urine and feces, respectively. Specific Populations Age (20 to 86 years), race (White, Black, and Asian), sex, body weight (41 to 171 kg), mild to moderate renal impairment (CLcr ≥ 30 mL/min), mild hepatic impairment (total bilirubin < ULN and AST > ULN or total bilirubin 1 to 1.5 x ULN and any AST), and CYP2D6 or CYP1A2 genotype polymorphisms did not have a clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of rucaparib. The effect of severe renal impairment (CLcr 15 to 29 mL/min), end-stage renal disease (CLcr < 15 mL/min), or severe hepatic impairment (total bilirubin > 3 x ULN and any AST) has not been studied. Hepatic Impairment Moderate hepatic impairment (total bilirubin > 1.5 to 3 x ULN and any AST) increased rucaparib AUC by 45%, but had no effect on C max compared to patients with normal hepatic function. Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches Effect of Other Drugs on Rucaparib Concomitant administration of Rubraca with a proton pump inhibitor had no clinically meaningful effect on steady-state concentrations of rucaparib. Effect of Rucaparib on Other Drugs Concomitant administration of Rubraca with rosuvastatin (BCRP substrate) had no clinically meaningful effect on the concentrations of rosuvastatin. Coadministration of Rubraca with the following substrates increased the C max of each coadministered substrate by ≤ 1.1-fold and increased the AUC of each substrate as follows: Caffeine (CYP1A2): by 2.6-fold Midazolam (CYP3A4): by 1.4-fold Warfarin (CYP2C9): by 1.5-fold Omeprazole (CYP2C19): by 1.6-fold Digoxin (P-glycoprotein): by 1.2-fold Concomitant administration of Rubraca with an oral contraceptive containing ethinylestradiol and levonorgestrel (CYP3A substrates): increased ethinylestradiol AUC by 1.4-fold and levonorgestrel AUC by 1.6-fold, but did not have a clinically meaningful effect on their C max . In Vitro Studies Cytochrome P450 (CYP) Enzymes : Rucaparib inhibited CYP2C8 and CYP2D6 and induced CYP1A2. UDP-glucuronosyltransferase (UGT) Enzymes : Rucaparib inhibited UGT1A1. Transporter Systems : Rucaparib is a substrate of P-gp and BCRP. Rucaparib is not a substrate of OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, or OCT2. Rucaparib inhibited OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K, OCT1, OCT2, and MRP4. Rucaparib did not inhibit MRP2, MRP3, or BSEP.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenicity studies have not been conducted with rucaparib. Rucaparib was clastogenic in an in vitro chromosomal aberration assay in cultured human lymphocytes. The clastogenic response in mitotically-stimulated cells was anticipated based on the mechanism of action of rucaparib and indicates potential genotoxicity in humans. Rucaparib was not mutagenic in a bacterial reverse mutation (Ames) test. Fertility studies with rucaparib have not been conducted. In 3-month repeat-dose general toxicology studies, rucaparib had no effects on male and female reproductive organs at doses up to 100 mg/kg/day and 20 mg/kg/day in rats and dogs, respectively. These dose levels resulted in systemic exposures of approximately 0.3 and 0.09 times the human exposure (AUC 0-24h ), respectively, at the recommended dose.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Patient Information ). MDS/AML : Advise patients to contact their healthcare provider if they experience weakness, feeling tired, fever, weight loss, frequent infections, bruising, bleeding easily, breathlessness, blood in urine or stool, and/or laboratory findings of low blood cell counts, or a need for blood transfusions. These may be signs of hematological toxicity or a more serious uncommon bone marrow problem called ‘myelodysplastic syndrome’ (MDS) or ‘acute myeloid leukemia’ (AML) which have been reported in patients treated with RUBRACA [see Warnings and Precautions (5.1)]. Embryo-Fetal Toxicity : Advise females to inform their healthcare provider if they are pregnant or become pregnant. Inform female patients of the risk to a fetus and potential loss of the pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1)]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment and for 6 months after receiving the last dose of RUBRACA. Advise male patients with female partners of reproductive potential or who are pregnant to use effective contraception during treatment and for 3 months after receiving the last dose of RUBRACA. Advise male patients not to donate sperm during therapy and for 3 months following the last dose of RUBRACA [see Warnings and Precautions (5.2) and Use in Specific Populations (8.1, 8.3)]. Photosensitivity : Advise patients to use appropriate sun protection due to the increased susceptibility to sunburn while taking RUBRACA [see Adverse Drug Reactions (6.1)]. Lactation : Advise females not to breastfeed during treatment and for 2 weeks after the last dose of RUBRACA [see Use in Specific Populations (8.2)]. Dosing Instructions : Instruct patients to take RUBRACA orally twice daily with or without food. Doses should be taken approximately 12 hours apart. Advise patients that if a dose of RUBRACA is missed or if the patient vomits after taking a dose of RUBRACA, patients should not take an extra dose, but take the next dose at the regular time [see Dosage and Administration (2.2)]. Manufactured for: pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien Austria Distributed by: Summit SD, LLC 255 Northwest Victoria Drive, Suite A Lee’s Summit, MO 64086 RUBRACA is a registered trademark of pharma&.