روفینامید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی بیماران را از نظر افسردگی جدید یا بدتر، افکار/رفتار خودکشی، و تغییرات غیرمعمول در خلق و خو یا رفتار تحت نظر بگیرید (5.1) واکنش‌های سیستم عصبی مرکزی ممکن است رخ دهد (5.2) هنگام تجویز سوسپانسیون خوراکی روفینامید با سایر داروهایی که فاصله QT را کوتاه می‌کنند، احتیاط کنید. تعلیق در صورت واکنش حساسیت چند عضوی رخ می دهد (5.4) سوسپانسیون خوراکی روفینامید را به تدریج حذف کنید تا خطر تشدید تشنج، تشدید تشنج یا وضعیت صرع را به حداقل برسانید (5.5)

5.1 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله روفینامید، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با هر نوع AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و/یا هرگونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان: 1.2، 2.7) از رفتارهای خودکشی در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کنند یا به خودکشی می دهند، دارند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین طول درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی برای هر 53 بیمار است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل 1 هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی آنالیز شده، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 1 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 1: خطر مطلق و نسبی نشانه‌های رفتار خودکشی و افکار بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با رویدادها در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی/ بروز در بیماران دارونما تفاوت خطر: بیماران دارویی اضافی با رویداد در هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 3.5 2.4 روانپزشکی خطر نسبی افکار بالینی برای 1.9 بود. نسبت به کارآزمایی‌های بالینی برای شرایط روانپزشکی یا سایر شرایط، اما تفاوت خطر مطلق برای صرع و نشانه‌های روانپزشکی مشابه بود. هرکسی که قصد تجویز روفینامید یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتار خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. اگر افکار و رفتار خودکشی در طول درمان ظاهر شود، در نظر بگیرید که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر.

5.2 واکنش‌های سیستم عصبی مرکزی استفاده از روفینامید با واکنش‌های جانبی مرتبط با سیستم عصبی مرکزی در کارآزمایی بالینی کنترل‌شده روی بیماران 4 سال یا بالاتر مبتلا به سندرم لنوکس-گاستوت همراه بوده است. مهمترین آنها را می توان به دو دسته کلی طبقه بندی کرد: 1) خواب آلودگی یا خستگی، 2) اختلالات هماهنگی، سرگیجه، اختلالات راه رفتن و آتاکسی. خواب آلودگی در 24 درصد از بیماران تحت درمان با روفینامید در مقایسه با 13 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد و منجر به قطع مطالعه در 3 درصد از بیماران تحت درمان با روفینامید در مقایسه با 0 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، شد. خستگی در 10 درصد از بیماران تحت درمان با روفینامید در مقایسه با 8 درصد بیمارانی که دارونما دریافت کرده بودند گزارش شد. این منجر به قطع مطالعه در 1٪ از بیماران تحت درمان با روفینامید و 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما شد. سرگیجه در 2.7٪ از بیماران تحت درمان با روفینامید در مقایسه با 0٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد و منجر به قطع مطالعه نشد. آتاکسی و اختلال راه رفتن به ترتیب در 5.4% و 1.4% از بیماران تحت درمان با روفینامید گزارش شد، در حالی که هیچ بیمار دارونما دریافت نکرد. هیچ یک از این واکنش ها منجر به قطع مطالعه نشد. بر این اساس، باید به بیماران توصیه شود تا زمانی که تجربه کافی در مورد روفینامید به دست نیاوردند، از رانندگی یا کار با ماشین‌آلات خودداری کنند تا بررسی کنند که آیا این دارو بر توانایی آنها در رانندگی یا کار با ماشین‌آلات تأثیر منفی می‌گذارد یا خیر.

5.3 کوتاه کردن QT مطالعات رسمی ECG قلب کوتاه شدن فاصله QT (میانگین = 20 میلی‌ثانیه، برای دوزهای ≥ 2400 میلی‌گرم دو بار در روز) را با روفینامید نشان داد. در یک مطالعه کنترل شده با دارونما در مورد فاصله QT، درصد بیشتری از افراد تحت درمان با روفینامید (46٪ در 2400 میلی گرم، 46٪ در 3200 میلی گرم و 65٪ در 4800 میلی گرم) کوتاه شدن QT بیش از 20 میلی ثانیه در T max در مقایسه با دارونما داشتند (5 تا 10٪). کاهش فاصله QT زیر 300 میلی ثانیه در مطالعات رسمی QT با دوزهای تا 7200 میلی گرم در روز مشاهده نشد. علاوه بر این، هیچ سیگنالی برای مرگ ناگهانی ناشی از دارو یا آریتمی های بطنی وجود نداشت. میزان کوتاهی QT ناشی از روفینامید بدون هیچ گونه خطر بالینی شناخته شده است. سندرم QT کوتاه خانوادگی با افزایش خطر مرگ ناگهانی و آریتمی های بطنی، به ویژه فیبریلاسیون بطنی همراه است. اعتقاد بر این است که چنین رویدادهایی در این سندرم عمدتاً زمانی رخ می دهند که فاصله QT اصلاح شده کمتر از 300 میلی ثانیه باشد. داده های غیر بالینی نیز نشان می دهد که کوتاه شدن QT با فیبریلاسیون بطنی همراه است. بیماران مبتلا به سندرم QT کوتاه خانوادگی نباید با روفینامید درمان شوند. هنگام تجویز روفینامید با سایر داروهایی که فاصله QT را کوتاه می کنند باید احتیاط کرد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.4 حساسیت چند عضوی/واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، همچنین به عنوان حساسیت چند عضوی شناخته می شود، در بیمارانی که داروهای ضد صرع از جمله روفینامید مصرف می کنند، گزارش شده است. لباس ممکن است کشنده یا تهدید کننده زندگی باشد. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات، و/یا لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت همراه با درگیری سایر ارگان‌ها مانند هپاتیت، نفریت، ناهنجاری‌های هماتولوژیک، میوکاردیت یا میوزیت تظاهر می‌کند که گاهی شبیه یک عفونت حاد ویروسی است. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. از آنجایی که این اختلال در بیان آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. تمام موارد DRESS شناسایی شده در کارآزمایی‌های بالینی با روفینامید در کودکان کمتر از 12 سال رخ داده است، در عرض 4 هفته پس از شروع درمان رخ داده و با قطع روفینامید برطرف یا بهبود یافته است. DRESS همچنین در بیماران بزرگسال و کودکانی که روفینامید را در شرایط پس از فروش مصرف می کنند، گزارش شده است. در صورت مشکوک به DRESS، بیمار باید فورا مورد ارزیابی قرار گیرد، مصرف روفینامید باید قطع شود و درمان جایگزین باید شروع شود.

5.5 ترک AEDها مانند تمام داروهای ضد صرع، روفینامید باید به تدریج قطع شود تا خطر تشدید تشنج، تشدید تشنج یا وضعیت صرع به حداقل برسد. اگر قطع ناگهانی دارو از نظر پزشکی ضروری باشد، انتقال به AED دیگر باید تحت نظارت دقیق پزشکی انجام شود. در کارآزمایی‌های بالینی، قطع مصرف روفینامید با کاهش تقریباً 25 درصد دوز هر 2 روز به دست آمد.

5.6 وضعیت صرع تخمین بروز صرع وضعیت اضطراری درمان در میان بیماران تحت درمان با روفینامید دشوار است زیرا تعاریف استاندارد به کار گرفته نشده است. در یک کارآزمایی کنترل‌شده سندرم لنوکس-گاستوت، 3 نفر از 74 بیمار (4.1%) تحت درمان با روفینامید، دوره‌هایی داشتند که می‌توان آن را به عنوان وضعیت صرع در بیماران تحت درمان با روفینامید توصیف کرد، در مقایسه با هیچ یک از 64 بیمار در بیماران تحت درمان با دارونما. در تمام کارآزمایی‌های کنترل‌شده که شامل بیماران مبتلا به صرع‌های مختلف می‌شد، 11 نفر از 1240 بیمار تحت درمان با روفینامید (9/0%) دوره‌هایی داشتند که می‌توان آن را به عنوان وضعیت صرع توصیف کرد در مقایسه با هیچ یک از 635 بیمار در بیماران تحت درمان با دارونما.

5.7 نشان داده شده است که لکوپنی روفینامید تعداد گلبول های سفید را کاهش می دهد. لکوپنی (تعداد سلولهای سفید < 3×10 9 L) در بیماران تحت درمان با روفینامید، 43 نفر از 1171 (3.7٪) بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما، 7 از 579 (1.2٪) در تمام کارآزمایی های کنترل شده مشاهده شد.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: رفتار و افکار خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش‌های سیستم عصبی مرکزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] کوتاه‌سازی QT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] علائم سیستمیک (لباس) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] لکوپنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (≥) 10% و بیشتر از دارونما) سردرد، سرگیجه، خستگی، خواب آلودگی و تهوع بودند (6.1). در 1-800-399-2561 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجا که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شوند، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان کارآزمایی های بالینی دیگر در عمل مقایسه کرد. عوارض جانبی در بیماران بزرگسال و کودکان در سنین 3 تا 17 سال در مطالعات تلفیقی، دوسوکور، درمان کمکی در بیماران بزرگسال و کودکان در سنین 3 تا 17 سال، شایع ترین (≥10٪) عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با روفینامید، در همه دوزهای بیشتر از 200 میلی گرم در روز در بیماران مورد مطالعه (200 میلی گرم در هر روز) بیشتر از یک مکان به ازای هر روز. بودند: سردرد، سرگیجه، خستگی، خواب آلودگی و حالت تهوع. جدول 2 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 3 درصد از بیماران اطفال (سنین 3 تا کمتر از 17 سال) مبتلا به صرع تحت درمان با روفینامید در مطالعات کمکی کنترل شده رخ داده است و از نظر عددی در بیماران تحت درمان با روفینامید نسبت به بیمارانی که دارونما مصرف می کردند، شایع تر بود. در دوز هدف mg/kg 45 در روز برای درمان کمکی در بیماران کودکان (سنین 3 تا کمتر از 17 سال)، شایع‌ترین عوارض جانبی (≥3%) با بروز بیشتر از دارونما برای روفینامید، خواب‌آلودگی، استفراغ و سردرد بود. جدول 2: عوارض جانبی در بیماران اطفال (سنین 3 تا کمتر از 17 سال) در کارآزمایی های کمکی دوسوکور تلفیقی واکنش نامطلوب روفین آمید (N=187) % دارونما (N=182) % خواب آلودگی 17 9 استفراغ 17 7 سردرد 16 8 8 استفاده از خستگی آنفولانزا 5 4 نازوفارنژیت 5 3 کاهش اشتها 5 2 راش 4 2 آتاکسی 4 1 دوبینی 4 1 برونشیت 3 2 سینوزیت 3 2 بیش فعالی روانی حرکتی 3 1 درد بالای شکم 3 2 پرخاشگری 3 2 عفونت گوش 3 1 اختلال در توجه 3 1 خارش 3 0 جدول 3 عوارض جانبی را نشان می دهد که در حداقل 3 درصد از بیماران بزرگسال مبتلا به صرع تحت درمان با روفینامید (حداکثر 3200 میلی گرم در روز با مطالعات معمولی تحت درمان با تعداد بیشتری در روز) رخ داده است. روفینامید نسبت به بیمارانی که دارونما مصرف می کنند. در این مطالعات، روفینامید یا دارونما به درمان فعلی AED اضافه شد. در تمام دوزهای مورد مطالعه تا 3200 میلی گرم در روز که به عنوان درمان کمکی در بزرگسالان داده می شود، شایع ترین عوارض جانبی (≥ 3٪) و با بیشترین افزایش در بروز در مقایسه با دارونما، برای روفینامید عبارت بودند از سرگیجه، خستگی، تهوع، دوبینی، تاری دید و آتاکسی. جدول 3: واکنش های نامطلوب در بزرگسالان در کارآزمایی های کمکی دوسوکور ترکیبی واکنش نامطلوب روفینامید (N=823) % دارونما (N=376) % سردرد 27 26 سرگیجه 19 12 خستگی 16 10 تهوع 12 9 خواب آلودگی 9 376 11 6 5 تاری دید 6 2 استفراغ 5 4 آتاکسی 4 0 درد بالای شکم 3 2 اضطراب 3 2 یبوست 3 2 سوء هاضمه 3 2 کمردرد 3 1 اختلال در راه رفتن 3 1 سرگیجه 3 1 قطع در مطالعات بالینی کنترل شده در مطالعات بالینی کنترل شده، دوسوکور و کمکی، 9 درصد از بیماران کودکان و بزرگسالان که روفینامید را به عنوان درمان کمکی دریافت می کردند و 4 درصد که دارونما دریافت می کردند، در نتیجه یک واکنش جانبی، مصرف دارونما را متوقف کردند. عوارض جانبی که اغلب منجر به قطع روفینامید (بیش از 1٪) به عنوان درمان کمکی می شود، عموماً در بزرگسالان و بیماران اطفال مشابه بود. در بیماران اطفال (سنین 4 تا کمتر از 17 سال) مطالعات بالینی کمکی دوسوکور، 8 درصد از بیمارانی که روفینامید را به عنوان درمان کمکی (با دوز توصیه شده 45 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) دریافت می کردند و 2 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت می کردند، در نتیجه یک واکنش جانبی، مصرف دارونما متوقف شد. عوارض جانبی که معمولاً منجر به قطع روفینامید (بیشتر از 1٪) به عنوان درمان کمکی می شود در جدول 4 ارائه شده است. واکنش نامطلوب روفینامید (N=187) % پلاسبو (N=182) % تشنج 2 1 راش 2 1 خستگی 2 0 استفراغ 1 0 در مطالعات بالینی دوسوکور بزرگسالان، 10% بیمارانی که روفینامید را به عنوان درمان کمکی (در دوزهای تا 6% در روز دیسک دریافت می کردند) به عنوان درمان کمکی دریافت می کردند. یک واکنش نامطلوب عوارض جانبی که اغلب منجر به قطع روفینامید (> 1٪) به عنوان درمان کمکی می شود در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5: شایع ترین عوارض جانبی منجر به قطع در بیماران بزرگسال در کارآزمایی های کمکی دوسوکور تلفیقی واکنش نامطلوب روفینامید (N=823) % دارونما (N=376) % سرگیجه 3 1 خستگی 2 1 سردرد 2 1 تهوع 1 بیمار آتاکسی کمتر از 10 4 سال در یک مطالعه چند مرکزی، گروه موازی، با برچسب باز که به مقایسه روفینامید (45 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) درمان کمکی (25 نفر) پرداخت. به درمان کمکی با یک AED به انتخاب محقق (11=n) در بیماران اطفال (از 1 سال تا کمتر از 4 سال) مبتلا به سندرم لنوکس-گاستوت که به اندازه کافی کنترل نشده است، مشخصات واکنش جانبی به طور کلی مشابه آنچه در بزرگسالان و کودکان 4 سال و بالاتر تحت درمان با روفین آمید مشاهده شد، بود. عوارض جانبی که در حداقل 2 (8٪) از بیماران تحت درمان با روفینامید و با فراوانی بالاتر از گروه مقایسه کننده AED رخ داد: استفراغ (24%)، خواب آلودگی (16%)، برونشیت (12%)، یبوست (12%)، سرفه (12%)، کاهش اشتها (12%)، بثورات پوستی (12%)، التهاب گوش میانی (8%)، ذات الریه (8%)، کاهش وزن (8%)، گاستروانتریت (8%) (8%)، احتقان بینی (8%). سایر عوارض جانبی مشاهده شده در طول کارآزمایی های بالینی، روفینامید در طول تمام کارآزمایی های بالینی صرع (کنترل شده با دارونما و برچسب باز) بر روی 1978 فرد تجویز شده است. واکنش های نامطلوب رخ داده در طول این مطالعات توسط محققین با استفاده از اصطلاحات انتخابی خود ثبت شد. برای ارائه یک تخمین معنادار از نسبت بیمارانی که دارای عوارض جانبی هستند، این رویدادها با استفاده از فرهنگ لغت MedDRA در دسته های استاندارد شده گروه بندی شدند. عوارض جانبی که حداقل سه بار رخ می‌دهند و احتمالاً مربوط به درمان در نظر گرفته می‌شوند، در فهرست‌های طبقه‌بندی ارگان سیستم زیر گنجانده شده‌اند. اصطلاحاتی که در فهرست‌ها گنجانده نشده‌اند، آن‌هایی هستند که قبلاً در جدول‌های بالا گنجانده شده‌اند، آن‌هایی که بیش از حد عمومی هستند که آموزنده نیستند، آن‌هایی هستند که مربوط به رویه‌ها و اصطلاحاتی هستند که رویدادهای رایج در جمعیت را توصیف می‌کنند. برخی از رویدادها که کمتر از 3 بار رخ می دهند نیز بر اساس اهمیت پزشکی آنها درج می شود. از آنجایی که گزارش ها شامل رویدادهای مشاهده شده در مشاهدات بدون برچسب و کنترل نشده است، نقش روفینامید در ایجاد آنها نمی تواند به طور قابل اعتماد تعیین شود. رویدادها بر اساس سیستم بدن طبقه‌بندی می‌شوند و به ترتیب دفعات کاهشی به شرح زیر فهرست‌بندی می‌شوند: عوارض جانبی مکرر - مواردی که در حداقل 1/100 بیمار رخ می‌دهند. عوارض جانبی نادر - مواردی که در 1/100 تا 1/1000 بیمار رخ می دهد. نادر - مواردی که در کمتر از 1/1000 بیمار رخ می دهد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: مکرر: کم خونی. به ندرت: لنفادنوپاتی، لکوپنی، نوتروپنی، کم خونی فقر آهن، ترومبوسیتوپنی. اختلالات قلبی: به ندرت: بلوک شاخه دسته سمت راست، بلوک دهلیزی بطنی درجه اول. اختلالات متابولیک و تغذیه: مکرر: کاهش اشتها، افزایش اشتها. اختلالات کلیوی و ادراری: مکرر: پولاکیوری. به ندرت: بی اختیاری ادرار، سوزش ادرار، هماچوری، نفرولیتیازیس، پلی اوری، شب ادراری، شب ادراری، بی اختیاری ادرار.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید روفینامید شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. سندرم پوستی استیونز-جانسون و سایر بثورات پوستی جدی با درگیری مخاطی.

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1) نارسایی کلیوی: تنظیم دوز سوسپانسیون خوراکی روفینامید را برای از دست دادن دارو در هنگام دیالیز در نظر بگیرید (8.6) در بیماران با نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود (8.7).

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض AEDها مانند روفینامید قرار دارند، بررسی می کند. زنانی را که در دوران بارداری از روفینامید استفاده می‌کنند تشویق کنید تا با شماره تلفن 2334-888-233-1-888-233-2334 یا مراجعه به http://www.aedpregnancyregistry.org ثبت نام در دفتر ثبت بارداری داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) ثبت نام کنند. خلاصه خطر اطلاعات کافی در مورد خطرات رشدی مرتبط با استفاده از روفینامید در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی روفینامید منجر به سمیت رشدی در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در دوزهای مرتبط بالینی شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. داده ها داده های حیوانات: تجویز خوراکی روفینامید (0، 20، 100 یا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های باردار در طول اندام زایی منجر به کاهش وزن جنین و افزایش بروز ناهنجاری های اسکلتی جنین در دوز 100 و 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز شد که با سمیت مادری همراه بود. قرار گرفتن در معرض پلاسمای مادر (AUC) در دوز بدون عارضه (20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) برای سمیت رشدی کمتر از آن در انسان در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 3200 میلی گرم در روز بود. مرگ جنینی، کاهش وزن بدن جنین و افزایش بروز جنین ناهنجاری های احشایی و اسکلتی در دوزهای 200 و 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز. دوز بالا (1000 mg/kg/day) با سقط جنین همراه بود. قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) در دوز بدون عوارض جانبی (30 میلی گرم / کیلوگرم / روز) کمتر از انسان در MRHD بود. هنگامی که روفینامید به صورت خوراکی (0، 5، 30، یا 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های باردار در طول بارداری و شیردهی تجویز شد، کاهش رشد و بقای فرزندان در تمام دوزهای آزمایش شده مشاهده شد. دوز بدون اثر برای اثرات نامطلوب بر رشد قبل و بعد از زایمان ایجاد نشده است. در کمترین دوز آزمایش شده (5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز)، قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) کمتر از انسان در MRHD بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی: هیچ اطلاعاتی در مورد وجود روفینامید در شیر انسان، اثرات آن بر نوزاد شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به روفینامید و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرده از روفینامید یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Contraception: Use of rufinamide may reduce the effectiveness of hormonal contraceptives containing ethinyl estradiol or norethindrone. Advise women of reproductive potential taking rufinamide who are using a contraceptive containing ethinyl estradiol and norethindrone to use an additional non-hormonal form of contraception [see DRUG INTERACTIONS ( 7.3 ) and CLINICAL PHARMACOLOGY ( 12.3 )] . Infertility: The effect of rufinamide on fertility in humans has not been established. Oral administration of rufinamide (20, 60, 200, and 600 mg/kg/day) to male and female rats prior to mating, during mating, and during early gestation (females only) resulted in the impairment of fertility at all dose levels tested. The no-effect dose was not established. The plasma exposure level at 20 mg/kg was approximately 0.2 times the human plasma AUC at the MRHD [see NONCLINICAL TOXICOLOGY ( 13.1 )] 8.4 Pediatric Use Safety and effectiveness have been established in pediatric patients 1 to 17 years of age. The effectiveness of rufinamide in pediatric patients 4 years of age and older was based upon an adequate and well-controlled trial of rufinamide that included both adults and pediatric patients, 4 years of age and older, with Lennox-Gastaut Syndrome. The effectiveness in patients 1 to less than 4 years was based upon a bridging pharmacokinetic and safety study [see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2.1), ADVERSE REACTIONS (6.1), and CLINICAL STUDIES (14)]. The pharmacokinetics of rufinamide in the pediatric patients, ages 1 to less than 4 years of age is similar to children older than 4 years of age and adults [see CLINICAL PHARMACOLOGY (12.3)] . Safety and effectiveness in pediatric patients below the age of 1 year has not been established. Oral administration of rufinamide (0, 15, 50, or 150 mg/kg) to young rats for 10 weeks starting on postnatal day 7 resulted in decreased brain weights at the mid and high doses and neurobehavioral impairment (learning and memory deficit, altered startle response, decreased locomotor activity) and decreased growth (decreased body weight) at the highest dose tested. The no-effect dose for adverse effects on postnatal development in rats (15 mg/kg) was associated with a plasma exposure (AUC) lower than that in humans at the maximum recommended human dose (MRHD) of 3200 mg/day.

8.5 Geriatric Use Clinical studies of rufinamide did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy. Pharmacokinetics of rufinamide in the elderly are similar to that in the young subjects [see CLINICAL PHARMACOLOGY (12.3)] .

8.6 Renal Impairment Rufinamide pharmacokinetics in patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 mL/min) was similar to that of healthy subjects. Dose adjustment in patients undergoing dialysis should be considered [ see CLINICAL PHARMACOLOGY (12.3) ].

8.7 Hepatic Impairment Use of rufinamide in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh score 10 to 15) is not recommended. Caution should be exercised in treating patients with mild (Child-Pugh score 5 to 6) to moderate (Child-Pugh score 7 to 9) hepatic impairment.

12.1 Mechanism of Action The precise mechanism(s) by which rufinamide exerts its antiepileptic effect is unknown. The results of in vitro studies suggest that the principal mechanism of action of rufinamide is modulation of the activity of sodium channels and, in particular, prolongation of the inactive state of the channel. Rufinamide (≥1 micromolar) significantly slowed sodium channel recovery from inactivation after a prolonged prepulse in cultured cortical neurons, and limited sustained repetitive firing of sodium-dependent action potentials (EC 50 of 3.8 micromolar).

12.3 Pharmacokinetics Overview Rufinamide oral suspension is bioequivalent on a mg per mg basis to rufinamide tablets. Rufinamide is well absorbed after oral administration. However, the rate of absorption is relatively slow and the extent of absorption is decreased as dose is increased. The pharmacokinetics does not change with multiple dosing. Most elimination of rufinamide is via metabolism, with the primary metabolite resulting from enzymatic hydrolysis of the carboxamide moiety to form the carboxylic acid. This metabolic route is not cytochrome P450 dependent. There are no known active metabolites. Plasma half-life of rufinamide is approximately 6 to10 hours. Absorption and Distribution Following oral administration of rufinamide, peak plasma concentrations occur between 4 and 6 hours (T max ) both under fed and fasted conditions. Rufinamide tablets display decreasing bioavailability with increasing dose after single and multiple dose administration. Based on urinary excretion, the extent of absorption was at least 85% following oral administration of a single dose of 600 mg rufinamide tablet under fed conditions. Multiple dose pharmacokinetics can be predicted from single dose data for both rufinamide and its metabolite. Given the dosing frequency of every 12 hours and the half-life of 6 to 10 hours, the observed steady-state peak concentration of about two to three times the peak concentration after a single dose is expected. Food increased the extent of absorption of rufinamide in healthy volunteers by 34% and increased peak exposure by 56% after a single dose of 400 mg tablet, although the T max was not elevated [ see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2.2) ]. Only a small fraction of rufinamide (34%) is bound to human serum proteins, predominantly to albumin (27%), giving little risk of displacement drug-drug interactions. Rufinamide was evenly distributed between erythrocytes and plasma. The apparent volume of distribution is dependent upon dose and varies with body surface area. The apparent volume of distribution was about 50 L at 3200 mg per day. Metabolism Rufinamide is extensively metabolized but has no active metabolites. Following a radiolabeled dose of rufinamide, less than 2% of the dose was recovered unchanged in urine. The primary biotransformation pathway is carboxylesterase(s) mediated hydrolysis of the carboxamide group to the acid derivative CGP 47292. A few minor additional metabolites were detected in urine, which appeared to be acyl-glucuronides of CGP 47292. There is no involvement of oxidizing cytochrome P450 enzymes or glutathione in the biotransformation process. Rufinamide is a weak inhibitor of CYP 2E1. It did not show significant inhibition of other CYP enzymes. Rufinamide is a weak inducer of CYP 3A4 enzymes. Rufinamide did not show any significant inhibition of P-glycoprotein in an in vitro study. Elimination/Excretion Renal excretion is the predominant route of elimination for drug related material, accounting for 85% of the dose based on a radiolabeled study. Of the metabolites identified in urine, at least 66% of the rufinamide dose was excreted as the acid metabolite CGP 47292, with 2% of the dose excreted as rufinamide. The plasma elimination half-life is approximately 6 to 10 hours in healthy subjects and patients with epilepsy. Special Populations Age

• Pediatrics: Based on a population analysis which included a total of 115 patients, including 85 pediatric patients (24 patients ages 1 to 3 years, 40 patients ages 4 to 11 years, and 21 patients ages 12 to 17 years), the pharmacokinetics of rufinamide was similar across all age groups.
• Elderly: The results of a study evaluating single-dose (400 mg) and multiple dose (800 mg per day for 6 days) pharmacokinetics of rufinamide in 8 healthy elderly subjects (65 to 80 years old) and 7 younger healthy subjects (18 to 45 years old) found no significant age-related differences in the pharmacokinetics of rufinamide. Sex Population pharmacokinetic analyses of females show a 6 to 14% lower apparent clearance of rufinamide compared to males. This effect is not clinically important. Race In a population pharmacokinetic analysis of clinical studies, no difference in clearance or volume of distribution of rufinamide was observed between the black and Caucasian subjects, after controlling for body size. Information on other races could not be obtained because of smaller numbers of these subjects. Renal Impairment Rufinamide pharmacokinetics in 9 patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 mL per min) was similar to that of healthy subjects. Patients undergoing dialysis 3 hours post rufinamide dosing showed a reduction in AUC and C max by 29% and 16%, respectively. Drug Interactions Based on in vitro studies, rufinamide shows little or no inhibition of most cytochrome P450 enzymes at clinically relevant concentrations, with weak inhibition of CYP 2E1. Drugs that are substrates of CYP 2E1 (e.g., chlorzoxazone) may have increased plasma levels in the presence of rufinamide, but this has not been studied. Based on a population pharmacokinetic analysis, rufinamide clearance was decreased by valproate. In pediatric patients, valproate administration may lead to elevated levels of rufinamide by up to 70% [see DRUG INTERACTIONS (7.2)] . Based on in vivo drug interaction studies with triazolam and oral contraceptives, rufinamide is a weak inducer of the CYP 3A4 enzyme and can decrease exposure of drugs that are substrates of CYP 3A4. Co-administration and pre-treatment of rufinamide (400 mg twice daily) and triazolam resulted in a 37% decrease in AUC and a 23% decrease in C max of triazolam, a CYP 3A4 substrate. Co-administration of RUFINAMIDE (800 mg twice daily for 14 days) and Ortho-Novum 1/35 ® resulted in a mean decrease in the ethinyl estradiol AUC 0 to 24 of 22% and C max by 31% and norethindrone AUC 0 to 24 by 14% and C max by 18%, respectively. The clinical significance of this decrease is unknown [see DRUG INTERACTIONS (7.3) and USE IN SPECIFIC POPULATIONS (8.3)] . Rufinamide is metabolized by carboxylesterases. Drugs that may induce the activity of carboxylesterases may increase the clearance of rufinamide. Broad-spectrum inducers such as carbamazepine and phenobarbital may have minor effects on rufinamide metabolism via this mechanism. Drugs that are inhibitors of carboxylesterases may decrease metabolism of rufinamide.

Overview Rufinamide oral suspension is bioequivalent on a mg per mg basis to rufinamide tablets. Rufinamide is well absorbed after oral administration. However, the rate of absorption is relatively slow and the extent of absorption is decreased as dose is increased. The pharmacokinetics does not change with multiple dosing. Most elimination of rufinamide is via metabolism, with the primary metabolite resulting from enzymatic hydrolysis of the carboxamide moiety to form the carboxylic acid. This metabolic route is not cytochrome P450 dependent. There are no known active metabolites. Plasma half-life of rufinamide is approximately 6 to10 hours. Absorption and Distribution Following oral administration of rufinamide, peak plasma concentrations occur between 4 and 6 hours (T max ) both under fed and fasted conditions. Rufinamide tablets display decreasing bioavailability with increasing dose after single and multiple dose administration. Based on urinary excretion, the extent of absorption was at least 85% following oral administration of a single dose of 600 mg rufinamide tablet under fed conditions. Multiple dose pharmacokinetics can be predicted from single dose data for both rufinamide and its metabolite. Given the dosing frequency of every 12 hours and the half-life of 6 to 10 hours, the observed steady-state peak concentration of about two to three times the peak concentration after a single dose is expected. Food increased the extent of absorption of rufinamide in healthy volunteers by 34% and increased peak exposure by 56% after a single dose of 400 mg tablet, although the T max was not elevated [ see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2.2) ]. Only a small fraction of rufinamide (34%) is bound to human serum proteins, predominantly to albumin (27%), giving little risk of displacement drug-drug interactions. Rufinamide was evenly distributed between erythrocytes and plasma. The apparent volume of distribution is dependent upon dose and varies with body surface area. The apparent volume of distribution was about 50 L at 3200 mg per day. Metabolism Rufinamide is extensively metabolized but has no active metabolites. Following a radiolabeled dose of rufinamide, less than 2% of the dose was recovered unchanged in urine. The primary biotransformation pathway is carboxylesterase(s) mediated hydrolysis of the carboxamide group to the acid derivative CGP 47292. A few minor additional metabolites were detected in urine, which appeared to be acyl-glucuronides of CGP 47292. There is no involvement of oxidizing cytochrome P450 enzymes or glutathione in the biotransformation process. Rufinamide is a weak inhibitor of CYP 2E1. It did not show significant inhibition of other CYP enzymes. Rufinamide is a weak inducer of CYP 3A4 enzymes. Rufinamide did not show any significant inhibition of P-glycoprotein in an in vitro study. Elimination/Excretion Renal excretion is the predominant route of elimination for drug related material, accounting for 85% of the dose based on a radiolabeled study. Of the metabolites identified in urine, at least 66% of the rufinamide dose was excreted as the acid metabolite CGP 47292, with 2% of the dose excreted as rufinamide. The plasma elimination half-life is approximately 6 to 10 hours in healthy subjects and patients with epilepsy. Special Populations Age

• Pediatrics: Based on a population analysis which included a total of 115 patients, including 85 pediatric patients (24 patients ages 1 to 3 years, 40 patients ages 4 to 11 years, and 21 patients ages 12 to 17 years), the pharmacokinetics of rufinamide was similar across all age groups.
• Elderly: The results of a study evaluating single-dose (400 mg) and multiple dose (800 mg per day for 6 days) pharmacokinetics of rufinamide in 8 healthy elderly subjects (65 to 80 years old) and 7 younger healthy subjects (18 to 45 years old) found no significant age-related differences in the pharmacokinetics of rufinamide. Sex Population pharmacokinetic analyses of females show a 6 to 14% lower apparent clearance of rufinamide compared to males. This effect is not clinically important. Race In a population pharmacokinetic analysis of clinical studies, no difference in clearance or volume of distribution of rufinamide was observed between the black and Caucasian subjects, after controlling for body size. Information on other races could not be obtained because of smaller numbers of these subjects. Renal Impairment Rufinamide pharmacokinetics in 9 patients with severe renal impairment (creatinine clearance < 30 mL per min) was similar to that of healthy subjects. Patients undergoing dialysis 3 hours post rufinamide dosing showed a reduction in AUC and C max by 29% and 16%, respectively. Drug Interactions Based on in vitro studies, rufinamide shows little or no inhibition of most cytochrome P450 enzymes at clinically relevant concentrations, with weak inhibition of CYP 2E1. Drugs that are substrates of CYP 2E1 (e.g., chlorzoxazone) may have increased plasma levels in the presence of rufinamide, but this has not been studied. Based on a population pharmacokinetic analysis, rufinamide clearance was decreased by valproate. In pediatric patients, valproate administration may lead to elevated levels of rufinamide by up to 70% [see DRUG INTERACTIONS (7.2)] . Based on in vivo drug interaction studies with triazolam and oral contraceptives, rufinamide is a weak inducer of the CYP 3A4 enzyme and can decrease exposure of drugs that are substrates of CYP 3A4. Co-administration and pre-treatment of rufinamide (400 mg twice daily) and triazolam resulted in a 37% decrease in AUC and a 23% decrease in C max of triazolam, a CYP 3A4 substrate. Co-administration of RUFINAMIDE (800 mg twice daily for 14 days) and Ortho-Novum 1/35 ® resulted in a mean decrease in the ethinyl estradiol AUC 0 to 24 of 22% and C max by 31% and norethindrone AUC 0 to 24 by 14% and C max by 18%, respectively. The clinical significance of this decrease is unknown [see DRUG INTERACTIONS (7.3) and USE IN SPECIFIC POPULATIONS (8.3)] . Rufinamide is metabolized by carboxylesterases. Drugs that may induce the activity of carboxylesterases may increase the clearance of rufinamide. Broad-spectrum inducers such as carbamazepine and phenobarbital may have minor effects on rufinamide metabolism via this mechanism. Drugs that are inhibitors of carboxylesterases may decrease metabolism of rufinamide.