روکسولیتینیب

دوزها باید بر اساس ایمنی و اثربخشی فردی تعیین شوند. دوزهای شروع به ازای هر اندیکاسیون در زیر ذکر شده است. میلوفیبروز (2.2) دوز شروع JAKAFI/JAKAFI XR بر اساس تعداد پلاکت پایه بیمار است:

• بیش از 200 × 10 9 / L: JAKAFI 20 میلی گرم خوراکی دو بار در روز یا JAKAFI XR 44 میلی گرم خوراکی یک بار در روز.
• 100 x 10 9 / L تا 200 x 10 9 / L: JAKAFI 15 میلی گرم خوراکی دو بار در روز یا JAKAFI XR 33 میلی گرم خوراکی یک بار در روز.
• 50 x 10 9 / L تا کمتر از 100 x 10 9 / L: JAKAFI 5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز یا JAKAFI XR 11 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. پلی سیتمی ورا (2.3) دوز شروع JAKAFI 10 میلی گرم خوراکی دو بار در روز یا JAKAFI XR 22 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. بیماری حاد پیوند در مقابل میزبان (2.4) دوز شروع JAKAFI 5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز یا JAKAFI XR 11 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. بیماری مزمن پیوند در مقابل میزبان (2.5) دوز شروع JAKAFI 10 میلی گرم خوراکی دو بار در روز یا JAKAFI XR 22 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است.

2.1 نظارت برای ارزیابی ایمنی قبل از درمان JAKAFI/JAKAFI XR: یک شمارش کامل خون (CBC) انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در مورد عفونت های گذشته، از جمله سل، هرپس سیمپلکس، هرپس زوستر و هپاتیت B پرس و جو کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در طول درمان با JAKAFI/JAKAFI XR: هر 2 تا 4 هفته یک بار CBC را انجام دهید تا دوزها تثبیت شوند و سپس مطابق با علائم بالینی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. پارامترهای لیپید را تقریباً 8 تا 12 هفته پس از شروع درمان JAKAFI/JAKAFI XR ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده برای میلوفیبروز دوز شروع توصیه شده JAKAFI/JAKAFI XR بر اساس تعداد پلاکت است (جدول 1). دوزها ممکن است بر اساس ایمنی و اثربخشی تیتر شوند. جدول 1: دوزهای شروع JAKAFI/JAKAFI XR برای میلوفیبروز تعداد پلاکت ها JAKAFI دوز شروع JAKAFI XR دوز شروع بیشتر از 200 × 10 9 / L 20 میلی گرم خوراکی دو بار در روز 44 میلی گرم خوراکی یک بار در روز 100 × 10 9 / L تا 200 mg / L 2 بار در روز 200 × 10. 50 x 10 9 / L تا کمتر از 100 x 10 9 / L 5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز 11 میلی گرم خوراکی یک بار در روز دستورالعمل های اصلاح دوز برای خون شناسی مسمومیت برای بیماران مبتلا به میلوفیبروز شروع درمان با تعداد پلاکت 100 × 109 در لیتر یا کاهش دوز بیشتر، در صورتی که تعداد پلاکت ها همانطور که در جدول 2 ذکر شده است با هدف اجتناب از قطع دوز برای ترومبوسیتوپنی کاهش یابد، باید دوز JAKAFI در نظر گرفته شود. جدول 2: میلوفیبروز: توصیه های دوز JAKAFI برای ترومبوسیتوپنی برای بیمارانی که شروع به درمان با تعداد پلاکت 100 × 10 9 / L یا دوز بیشتر در زمان کاهش پلاکت تعداد پلاکت 25 میلی گرم دو بار در روز 20 میلی گرم دو بار در روز 15 میلی گرم دو بار در روز 15 میلی گرم دو بار در روز جدید دوز جدید 100 تا کمتر از 125 x 10 9 / L 20 میلی گرم دو بار در روز 15 میلی گرم دو بار در روز بدون تغییر بدون تغییر بدون تغییر 75 به کمتر از 100 x 10 / L 10 میلی گرم دو بار در روز 10 میلی گرم دو بار در روز 10 میلی گرم دو بار در روز بدون تغییر بدون تغییر 50 به کمتر از 75 x 10 9 / L 5 میلی گرم دو بار در روز 5 میلی گرم دو بار در روز 5 میلی گرم دو بار در روز 5 میلی گرم دو بار در روز بدون تغییر کمتر از 50 x 10 9 HoldF اگر تعداد پلاکت ها همانطور که در جدول 3 نشان داده شده کاهش یابد، باید در نظر گرفته شود اجتناب از قطع دوز برای ترومبوسیتوپنی جدول 3: میلوفیبروز: توصیه های دوز JAKAFI XR برای ترومبوسیتوپنی برای بیمارانی که شروع به درمان با تعداد پلاکت 100 × 10 9 / L یا دوز بیشتر در زمان کاهش پلاکت می کنند تعداد پلاکت 55 میلی گرم یک بار در روز 44 میلی گرم یک بار در روز 33 میلی گرم یک بار در روز دوز جدید 22 میلی گرم یک بار در روز دوز جدید 11 100 تا کمتر از 125 x 10 9 / L 44 میلی گرم یک بار در روز 33 میلی گرم یک بار در روز بدون تغییر بدون تغییر بدون تغییر 75 به کمتر از 100 × 109 / L 22 میلی گرم یک بار در روز 22 میلی گرم یک بار در روز 22 میلی گرم یک بار در روز بدون تغییر بدون تغییر 50 به کمتر از 75 x 10 9 / L 11 میلی گرم یک بار در روز 11 میلی گرم یک بار در روز 11 میلی گرم یک بار در روز 11 میلی گرم یک بار در روز بدون تغییر کمتر از 50 x 10 Holdion Holdion شروع مجدد درمان قطع دوز برای تعداد پلاکت کمتر از 50×109/L یا نوتروفیل مطلق تعداد (ANC) کمتر از 0.5 x 10 9 / L. پس از بازیابی تعداد پلاکت های بالای 50 × 10 9 / L و ANC بالای 0.75 × 10 9 / L، ممکن است دوز مجدداً شروع شود. هنگام شروع مجدد JAKAFI، با دوز حداقل 5 میلی گرم دو بار در روز کمتر از دوز در وقفه شروع کنید. هنگام شروع مجدد JAKAFI XR، با دوز حداقل 11 میلی گرم یک بار در روز کمتر از دوز در وقفه شروع کنید. حداکثر دوز مجاز که ممکن است در راه اندازی مجدد JAKAFI/JAKAFI XR پس از وقفه قبلی استفاده شود، در جدول 4 برای ترومبوسیتوپنی و در جدول 5 برای نوتروپنی مشخص شده است. جدول 4: میلوفیبروز: حداکثر دوز شروع مجدد برای JAKAFI/JAKAFI XR پس از وقفه ایمنی برای ترومبوسیتوپنی برای بیماران شروع درمان با تعداد پلاکت 100 × 109 / L یا تعداد فعلی بیشتر تعداد پلاکت حداکثر دوز هنگام شروع مجدد درمان با JAKAFI. 125 x 10 9 / L 20 میلی گرم دو بار در روز 44 میلی گرم یک بار در روز 100 تا کمتر از 125 x 10 9 / L 15 میلی گرم دو بار در روز 33 میلی گرم یک بار در روز 75 تا کمتر از 100 x 10 9 / L 10 میلی گرم دو بار در روز برای حداقل 2 هفته. اگر پایدار باشد، ممکن است به 15 میلی گرم دو بار در روز افزایش یابد. 22 میلی گرم یک بار در روز برای حداقل 2 هفته. اگر پایدار باشد، ممکن است به 33 میلی گرم یک بار در روز 50 تا کمتر از 75 x 10 9 / L 5 میلی گرم دو بار در روز برای حداقل 2 هفته افزایش یابد. اگر پایدار باشد، ممکن است به 10 میلی گرم دو بار در روز 11 میلی گرم یک بار در روز برای حداقل 2 هفته افزایش یابد. اگر پایدار باشد، ممکن است به 22 میلی گرم یک بار در روز افزایش یابد. کمتر از 50 x 10 9 / L ادامه دهید جدول 5: میلوفیبروز: حداکثر دوز شروع مجدد برای JAKAFI/JAKAFI XR پس از وقفه ایمنی برای نوتروپنی (ANC < 0.5 x 10 9 / L) تعداد نوتروفیل فعلی حداکثر دوز هنگام شروع مجدد درمان JAKAFI حداکثر دوز هنگام شروع مجدد درمان JAKAFI XR دو بار برای بیماران 100/9 x 5 L روزانه قبل از قطع، شروع مجدد با 5 میلی گرم یک بار در روز یا برای بیماران با دوز بیشتر از 5 میلی گرم دو بار در روز قبل از وقفه، شروع مجدد با 5 میلی گرم دو بار در روز کمتر از بیشترین دوز در هفته قبل از وقفه برای بیمارانی که 11 میلی گرم یک بار در روز قبل از اولین وقفه دریافت می کنند، با 11 میلی گرم یک بار در روز شروع مجدد کنید. برای یک وقفه دوم قطع کنید یا برای بیماران با دوز بیشتر از 11 میلی گرم یک بار در روز قبل از قطع، با 11 میلی گرم یک بار در روز زیر بیشترین دوز در هفته قبل از قطع مجدد شروع مجدد کنید. و پلاکت و تعداد نوتروفیل ها کافی است، دوز JAKAFI ممکن است با افزایش 5 میلی گرم دو بار در روز تا حداکثر 25 میلی گرم دو بار در روز افزایش یابد. دوز JAKAFI XR ممکن است با افزایش 11 میلی گرم یک بار در روز تا حداکثر 55 میلی گرم یک بار در روز افزایش یابد. دوزها نباید در طول 4 هفته اول درمان و نه بیشتر از هر 2 هفته افزایش یابد. افزایش دوز را در بیمارانی که همه شرایط زیر را دارند در نظر بگیرید: عدم دستیابی به کاهش طول طحال قابل لمس 50 درصد یا کاهش 35 درصدی در حجم طحال که توسط توموگرافی کامپیوتری (CT) یا تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) اندازه‌گیری می‌شود. تعداد پلاکت ها بیشتر از 125 x 10 9 / L در 4 هفته و تعداد پلاکت ها هرگز کمتر از 100 x 10 9 / L. سطوح ANC بیشتر از 0.75 x 10 9 / L. بر اساس داده‌های بالینی محدود، نگهداری طولانی‌مدت با دوز JAKAFI 5 میلی‌گرم دو بار در روز پاسخی نشان نداده است و ادامه استفاده در این دوز باید به بیمارانی محدود شود که مزایای آن بیشتر از خطرات بالقوه است. در صورت عدم کاهش اندازه طحال یا بهبود علائم پس از 6 ماه درمان، JAKAFI/JAKAFI XR را قطع کنید. تغییرات دوز برای سمیت خونی برای بیماران مبتلا به میلوفیبروز شروع درمان با تعداد پلاکت 50 × 10 9 / L تا کمتر از 100 × 10 9 / L این بخش فقط برای بیمارانی با تعداد پلاکت 50 × 10 تا 10 × 10 / 1 / 0 / 10 قبل از هر درمان اعمال می شود. با JAKAFI/JAKAFI XR. تغییرات دوز را در بخش 2.2 (دستورالعمل های اصلاح دوز برای سمیت خونی برای بیماران مبتلا به میلوفیبروز شروع درمان با تعداد پلاکت 100 × 109 / L یا بیشتر) برای سمیت خونی در بیمارانی که تعداد پلاکت آنها قبل از شروع درمان 100 تا 9 در لیتر یا بیشتر بود، ببینید. JAKAFI/JAKAFI XR. کاهش دوز دوز JAKAFI/JAKAFI XR را برای تعداد پلاکت کمتر از 35 x 109 /L همانطور که در جدول 6 توضیح داده شده است، کاهش دهید. جدول 6: میلوفیبروز: تغییرات دوز برای ترومبوسیتوپنی برای بیماران با تعداد پلاکت شروع 50 × 10 9 / L تا کمتر از 100 × 10 9 / L تعداد پلاکت JAKAFI توصیه های دوز JAKAFI توصیه های دوز JAKAFI XR 25 × 10 × 10 / 5 L کاهش شمارش 20 درصد یا بیشتر در طول 4 هفته قبل است. دو بار در روز برای بیمارانی که 5 میلی گرم دو بار در روز دریافت می کنند، دوز را به 5 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. برای بیمارانی که 5 میلی گرم یک بار در روز دریافت می کنند، دوز را 5 میلی گرم یک بار در روز حفظ کنید. دوز را 11 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. برای بیمارانی که 11 میلی گرم یک بار در روز دریافت می کنند، دوز را قطع کنید. 25 × 10 9 / L تا کمتر از 35 × 10 9 / L و کاهش تعداد پلاکت کمتر از 20٪ در طول 4 هفته قبل است. کمتر از 25 × 10 9 / L دوز وقفه. قطع درمان و شروع مجدد دوز درمان قطع برای تعداد پلاکت کمتر از 25 x 10 9 / L یا ANC کمتر از 0.5 x 10 9 / L. پس از بازیابی تعداد پلاکت های بالای 35 × 10 9 / L و ANC بالای 0.75 × 10 9 / L، ممکن است دوز مجدداً شروع شود. برای بیمارانی که دوز بالاتر از 5 میلی گرم دو بار در روز مصرف می کنند، هنگام شروع مجدد JAKAFI، با دوز حداقل 5 میلی گرم دو بار در روز کمتر از بزرگترین دوز در هفته قبل از قطع دارو شروع کنید. برای بیمارانی که JAKAFI 5 میلی گرم دو بار در روز در هفته قبل از قطع مصرف می کنند، هنگام شروع مجدد، دوز را به 5 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. هنگام شروع مجدد JAKAFI XR، با دوز حداقل 11 میلی گرم یک بار در روز کمتر از بزرگترین دوز در هفته قبل از قطع درمان شروع کنید. برای بیمارانی که JAKAFI XR 11 میلی گرم یک بار در روز قبل از اولین وقفه مصرف می کنند، JAKAFI XR 11 میلی گرم یک بار در روز ادامه یابد. برای وقفه دوم، JAKAFI XR را متوقف کنید. تغییرات دوز بر اساس پاسخ ناکافی برای بیماران مبتلا به میلوفیبروز و شروع تعداد پلاکت 50 × 10 9 / L تا کمتر از 100 × 10 9 / L در 4 هفته اول درمان دوز را افزایش ندهید و دوز را بیشتر از هر 2 هفته افزایش ندهید. اگر پاسخ همانطور که در بخش 2.2 تعریف شده ناکافی باشد (به اصلاح دوز بر اساس پاسخ ناکافی برای بیماران مبتلا به میلوفیبروز مراجعه کنید شروع درمان با تعداد پلاکت 100 × 109 / L یا بیشتر)، ممکن است دوزها را از JAKAFI 5 میلی گرم JAKAFI 5 میلی گرم JAKAFI دو بار در روز دو بار در روز افزایش دهید. حداکثر 10 میلی گرم دو بار در روز، در صورت رعایت شرایط زیر. برای بیمارانی که JAKAFI XR 11 میلی‌گرم یک بار در روز مصرف می‌کنند، اگر: تعداد پلاکت‌ها حداقل 40×109/L باقی مانده باشد و تعداد پلاکت‌ها در 4 هفته قبل بیش از 20 درصد کاهش نیافته باشد، و ANC بیش از 1×10 بوده و یک رویداد وقفه‌ای برای دوز 9/L کاهش پیدا نکرده باشد، ممکن است دوز را به حداکثر 22 میلی‌گرم یک بار در روز افزایش دهد. سمیت خونی در 4 هفته قبل ادامه درمان برای بیش از 6 ماه باید به بیمارانی محدود شود که مزایای آن بیشتر از خطرات احتمالی باشد. در صورت عدم کاهش اندازه طحال یا بهبود علائم پس از 6 ماه درمان، JAKAFI/JAKAFI XR را قطع کنید. تغییر دوز برای خونریزی قطع درمان برای خونریزی هایی که نیاز به مداخله دارند بدون توجه به تعداد پلاکت فعلی. هنگامی که رویداد خونریزی برطرف شد، اگر علت اصلی خونریزی کنترل شده است، درمان را با دوز قبلی از سر بگیرید. اگر رویداد خونریزی برطرف شد اما علت زمینه‌ای همچنان ادامه داشت، درمان با JAKAFI/JAKAFI XR را با دوز پایین‌تر از سر بگیرید.

2.3 دوز توصیه شده برای پلی سیتمی ورا دوز اولیه توصیه شده JAKAFI 10 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. دوز شروع توصیه شده JAKAFI XR 22 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. دوزها ممکن است بر اساس ایمنی و اثربخشی تیتر شوند. دستورالعمل های اصلاح دوز برای بیماران مبتلا به پلی سیتمی ورا کاهش دوز کاهش دوز باید برای کاهش هموگلوبین و تعداد پلاکت ها همانطور که در جدول 7 توضیح داده شده است در نظر گرفته شود. جدول 7: پلی سیتمی ورا: کاهش دوز هموگلوبین و/یا تعداد پلاکت توصیه‌های دوز JAKAFI توصیه‌های دوز JAKAFI XR هموگلوبین 10 تا کمتر از 12 گرم در دسی‌لیتر و تعداد پلاکت‌ها 75 تا کمتر از 100 × 109 / L کاهش دوز باید با هدف جلوگیری از کاهش دوز و کاهش دوز در نظر گرفته شود. هموگلوبین 8 تا کمتر از 10 گرم در دسی لیتر یا تعداد پلاکت ها 50 تا کمتر از 75 x 10 9 / L دوز را 5 میلی گرم دو بار در روز کاهش دهید. برای بیمارانی که 5 میلی گرم دو بار در روز دریافت می کنند، دوز را به 5 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. دوز را 11 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. برای بیمارانی که 11 میلی گرم یک بار در روز دریافت می کنند، دوز را قطع کنید. هموگلوبین کمتر از 8 گرم در دسی لیتر یا تعداد پلاکت کمتر از 10 × 50 در لیتر دوز قطع می شود. قطع درمان و شروع مجدد دوز قطع درمان برای هموگلوبین کمتر از 8 گرم در دسی لیتر، تعداد پلاکت کمتر از 50 × 10 9 / L یا ANC کمتر از 1 × 10 9 / L. پس از بازیابی پارامتر(های) هماتولوژیک به سطوح قابل قبول، ممکن است دوز مجدداً شروع شود. جدول 8 دوزی را که ممکن است در راه اندازی مجدد JAKAFI/JAKAFI XR پس از وقفه قبلی استفاده شود، نشان می دهد. جدول 8: پلی سیتمی ورا: شروع مجدد دوزهای JAKAFI/JAKAFI XR پس از وقفه ایمنی برای پارامتر(های) هماتولوژیک از شدیدترین دسته هموگلوبین، شمارش پلاکت، یا اختلال ANC بیمار برای تعیین حداکثر دوز شروع مجدد مربوطه استفاده کنید. هموگلوبین، تعداد پلاکت ها، یا ANC JAKAFI حداکثر دوز شروع مجدد JAKAFI XR حداکثر دوز شروع مجدد هموگلوبین کمتر از 8 گرم در دسی لیتر یا تعداد پلاکت کمتر از 50 x 10 9 / L یا ANC کمتر از 1 x 10 9 /L ادامه دهید: g/L هموگلوبین کمتر از 1OR کمتر از 75 x 10 9 / L OR ANC 1 تا کمتر از 1.5 x 10 9 / L 5 میلی گرم دو بار در روز ادامه درمان JAKAFI برای حداقل 2 هفته. اگر پایدار باشد، ممکن است دوز را 5 میلی گرم دو بار در روز افزایش دهد. یا بیشتر از 5 میلی گرم دو بار در روز کمتر از دوزی که منجر به قطع دوز شد 11 میلی گرم یک بار در روز ادامه درمان JAKAFI XR حداقل به مدت 2 هفته. اگر پایدار باشد، ممکن است دوز را 11 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهد. یا نه بیشتر از 11 میلی گرم یک بار در روز کمتر از دوزی که منجر به قطع دوز شد هموگلوبین 10 تا کمتر از 12 گرم در دسی لیتر یا تعداد پلاکت ها 75 تا کمتر از 100 × 10 9 / L OR ANC 1.5 تا کمتر از 2 × 10 9 / L 10 میلی گرم در دوز 2 بار در روز یا کمتر از 10 میلی گرم در دوز وقفه در روز. 22 میلی گرم یک بار در روز یا بیش از 11 میلی گرم یک بار در روز کمتر از دوزی که منجر شد قطع دوز هموگلوبین بیشتر یا مساوی 12 گرم در دسی لیتر یا تعداد پلاکت ها بیشتر یا مساوی 100 × 10 9 / L OR ANC بیشتر یا مساوی 2 × 10 9 / L 15 میلی گرم دو بار در روز یا حداکثر 5 میلی گرم دو بار در روز کمتر از دوز که منجر به قطع دوز کمتر از 1 میلی گرم یک بار در روز شد که منجر به قطع دوز کمتر از 1 دوز در روز شد. منجر به قطع دوز JAKAFI بیمارانی که داشتند قطع دوز مورد نیاز در حین دریافت دوز 5 میلی گرم دو بار در روز، ممکن است JAKAFI را با دوز 5 میلی گرم دو بار در روز یا 5 میلی گرم یک بار در روز مجدداً شروع کنید، اما نه بیشتر، زمانی که هموگلوبین بیشتر یا مساوی 10 گرم در دسی لیتر باشد، تعداد پلاکت ها بزرگتر یا مساوی 75 × 10 9 / L، و ANC 10 / 10 بیشتر است. JAKAFI XR بیمارانی که در حین دریافت دوز 11 میلی گرم در روز نیاز به قطع دوز داشتند، می توانند JAKAFI XR را با دوز 11 میلی گرم یک بار در روز مجدداً شروع کنند، اما نه بیشتر، زمانی که هموگلوبین بیشتر یا مساوی 10 گرم در دسی لیتر باشد، تعداد پلاکت ها بزرگتر یا مساوی 75 × 10 × 10 / 10 است و ANC9 × بزرگتر است. 10 9 / L. مدیریت دوز پس از شروع مجدد درمان پس از شروع مجدد JAKAFI/JAKAFI XR پس از قطع درمان، دوزها ممکن است تیتر شوند، اما حداکثر دوز کل روزانه نباید از 5 میلی گرم دو بار در روز (JAKAFI) یا 11 میلی گرم یک بار در روز (JAKAFI XR) کمتر از دوزی که منجر به قطع دوز شده است تجاوز کند. یک استثنا در این مورد، قطع دوز به دنبال کم خونی مرتبط با فلبوتومی است، در این صورت حداکثر دوز روزانه مجاز پس از شروع مجدد JAKAFI/JAKAFI XR محدود نخواهد بود. تغییرات دوز بر اساس پاسخ ناکافی برای بیماران مبتلا به پلی سیتمی ورا اگر پاسخ ناکافی باشد و تعداد پلاکت ها، هموگلوبین و نوتروفیل ها کافی باشد، ممکن است دوزها افزایش یابد: JAKAFI: با افزایش 5 میلی گرم دو بار در روز تا حداکثر 25 میلی گرم دو بار در روز. JAKAFI XR: با افزایش 11 میلی گرم یک بار در روز تا حداکثر 55 میلی گرم یک بار در روز. دوزها نباید در طول 4 هفته اول درمان و نه بیشتر از هر 2 هفته افزایش یابد. افزایش دوز را در بیمارانی که همه شرایط زیر را دارند در نظر بگیرید: اثربخشی ناکافی که با 1 یا بیشتر از موارد زیر نشان داده شده است: نیاز مداوم به فلبوتومی WBC بیشتر از حد بالایی محدوده طبیعی تعداد پلاکت بیشتر از حد بالایی محدوده طبیعی طحال قابل لمس که کمتر از 25 درصد از سطح اولیه تعداد پلاکت‌ها کاهش می‌یابد بیشتر یا مساوی 140×109/L هموگلوبین بزرگتر یا مساوی 12 g/dL A. 2.4 دوز توصیه شده برای پیوند حاد در مقابل میزبان بیماری JAKAFI دوز اولیه توصیه شده JAKAFI 5 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. اگر تعداد ANC و پلاکت‌ها نسبت به روز اول مصرف با JAKAFI 50% یا بیشتر کاهش نیابد، دوز را به 10 میلی‌گرم دو بار در روز پس از حداقل 3 روز درمان افزایش دهید. JAKAFI XR دوز شروع توصیه شده JAKAFI XR 11 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. اگر تعداد ANC و پلاکت‌ها نسبت به روز اول مصرف با JAKAFI XR 50% یا بیشتر کاهش نیابد، دوز را به 22 میلی‌گرم یک بار در روز پس از حداقل 3 روز درمان افزایش دهید. تکمیل درمان کاهش JAKAFI/JAKAFI XR را پس از 6 ماه درمان در بیمارانی که پاسخ داده اند و دوزهای درمانی کورتیکواستروئیدها را قطع کرده اند، در نظر بگیرید. JAKAFI/JAKAFI XR را تقریباً هر 8 هفته یکبار با استفاده از سطوح دوز نشان داده شده در جدول 9 با یک دوز کاهش دهید. اگر علائم یا علائم aGVHD در طول یا بعد از کاهش JAKAFI/JAKAFI XR عود کردند، درمان مجدد را در نظر بگیرید. جدول 9: سطوح دوز کاهش یافته برای بیماران مبتلا به aGVHD یا cGVHD سطح دوز توصیه شده JAKAFI دوز توصیه شده دوز JAKAFI XR حداکثر دوز 10 میلی گرم دو بار در روز 22 میلی گرم یک بار در روز سطح دوز کاهش یافته -1 5 میلی گرم دو بار در روز 11 میلی گرم یک بار در روز دوز کاهش یافته سطح دوز JAKAFI یک بار مصرف نمی شود. بیماران مبتلا به بیماری حاد پیوند در مقابل میزبان، CBC، از جمله شمارش پلاکت و ANC و بیلی روبین قبل از شروع درمان، هر 2 تا 4 هفته تا تثبیت دوزها و سپس مطابق با اندیکاسیون بالینی. دوز JAKAFI/JAKAFI XR را برای واکنش های جانبی همانطور که در جدول 10 توضیح داده شده است، تغییر دهید. در صورت نیاز به کاهش دوز، دوز توصیه شده را به جدول 9 مراجعه کنید. بیمارانی که قادر به تحمل JAKAFI با دوز 5 میلی گرم یک بار در روز نیستند، باید درمان را تا بهبود پارامترهای بالینی و/یا آزمایشگاهی قطع کنند. جدول 10: تغییرات دوز برای واکنش های نامطلوب در بیماران مبتلا به پارامترهای آزمایشگاهی حاد GVHD توصیه های دوز مصرف ترومبوسیتوپنی بالینی قابل توجه پس از اقدامات حمایتی دوز را با 1 سطح دوز کاهش دهید. هنگامی که پلاکت ها به مقادیر قبلی باز می گردند، دوز ممکن است به سطح دوز قبلی بازگردد. ANC کمتر از 1 x 10 9 /L مربوط به JAKAFI/JAKAFI XR در نظر گرفته شده است JAKAFI/JAKAFI XR را تا 14 روز نگه دارید. پس از بهبودی در سطح 1 دوز پایین تر از سر بگیرید. برای کاهش سطوح دوز به جدول 9 مراجعه کنید. افزایش بیلی روبین کل، بدون GVHD کبد 3-5 x ULN: JAKAFI/JAKAFI XR را در سطح 1 دوز پایین تر تا زمان بهبودی ادامه دهید. > 5-10 x ULN: JAKAFI/JAKAFI XR را تا 14 روز نگه دارید تا بیلی روبین ≤ 1.5 x ULN. پس از بهبودی با دوز فعلی از سر بگیرید. بیلی روبین کل > 10 x ULN: JAKAFI/JAKAFI XR را تا 14 روز نگه دارید تا بیلی روبین ≤ 1.5 x ULN. پس از بهبودی در سطح 1 دوز پایین تر از سر بگیرید. افزایش بیلی روبین تام، GVHD کبد > 3 × ULN: JAKAFI/JAKAFI XR را در یک سطح دوز پایین تر تا زمان بهبودی ادامه دهید.

2.5 دوز توصیه شده برای بیماری مزمن پیوند در مقابل میزبان JAKAFI دوز اولیه توصیه شده JAKAFI 10 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. JAKAFI XR دوز اولیه توصیه شده JAKAFI XR 22 میلی گرم خوراکی یک بار در روز است. تکمیل درمان کاهش JAKAFI/JAKAFI XR را پس از 6 ماه درمان در بیمارانی که پاسخ داده اند و دوزهای درمانی کورتیکواستروئیدها را قطع کرده اند، در نظر بگیرید. JAKAFI/JAKAFI XR را با یک سطح دوز تقریباً هر 8 هفته یکبار با استفاده از سطوح دوز نشان داده شده در جدول 9 کاهش دهید. اگر علائم یا علائم GVHD در طول یا بعد از کاهش JAKAFI/JAKAFI XR عود کردند، درمان مجدد را در نظر بگیرید. دستورالعمل‌های اصلاح دوز برای بیماران مبتلا به بیماری مزمن پیوند در مقابل میزبان، CBC، از جمله شمارش پلاکت‌ها و ANC، و بیلی روبین قبل از شروع درمان، هر 2 تا 4 هفته تا تثبیت دوزها، و سپس طبق علائم بالینی. دوز JAKAFI/JAKAFI XR را برای عوارض جانبی همانطور که در جدول 11 توضیح داده شده است، اصلاح کنید. در صورت نیاز به کاهش دوز، برای دوز توصیه شده به جدول 9 مراجعه کنید. بیمارانی که قادر به تحمل JAKAFI با دوز 5 میلی گرم یک بار در روز نیستند، باید درمان را تا بهبود پارامترهای بالینی و/یا آزمایشگاهی قطع کنند. جدول 11: تغییرات دوز برای واکنش های نامطلوب در بیماران مبتلا به پارامتر GVHD مزمن توصیه های دوز تعداد پلاکت کمتر از 20 × 10 9 / L JAKAFI/JAKAFI XR را با 1 سطح دوز کاهش می دهد. برای کاهش سطوح دوز به جدول 9 مراجعه کنید. اگر ظرف 7 روز برطرف شود، ممکن است دوز به سطح دوز اولیه بازگردد. اگر در عرض 7 روز برطرف نشد، آن را در سطح 1 دوز کمتر نگه دارید. ANC کمتر از 0.75 × 109 /L در نظر گرفته شده مربوط به JAKAFI/JAKAFI XR کاهش JAKAFI/JAKAFI XR با 1 سطح دوز. پس از بهبودی در سطح دوز اولیه از سر بگیرید. ANC کمتر از 0.5 × 10 9 /L در نظر گرفته شده مربوط به JAKAFI/JAKAFI XR JAKAFI/JAKAFI XR را تا 14 روز نگه دارید. پس از بهبودی در سطح 1 دوز پایین تر از سر بگیرید. هنگامی که ANC بیشتر از 1 × 10 9 در لیتر باشد، ممکن است سطح دوز اولیه را از سر بگیرد. بیلی روبین کل: 3-5 × ULN JAKAFI/JAKAFI XR را در یک سطح دوز پایین تر تا زمان بهبودی ادامه دهید. اگر ظرف 14 روز برطرف شد، سطح دوز را 1 افزایش دهید. اگر ظرف 14 روز برطرف نشد، سطح دوز کاهش یافته را حفظ کنید. بیلی روبین کل: > 5-10 × ULN JAKAFI/JAKAFI XR را تا 14 روز نگه دارید تا برطرف شود. پس از بهبودی با دوز فعلی از سر بگیرید. اگر ظرف 14 روز برطرف نشد، پس از بهبودی با 1 سطح دوز پایین‌تر از سر بگیرید. بیلی روبین کل: > 10 × ULN JAKAFI/JAKAFI XR را تا 14 روز نگه دارید تا برطرف شود. پس از بهبودی در سطح 1 دوز پایین تر از سر بگیرید. اگر ظرف 14 روز برطرف نشد، مصرف را قطع کنید. سایر عوارض جانبی: درجه 3 JAKAFI/JAKAFI XR را در سطح 1 دوز پایین تر تا زمان بهبودی ادامه دهید. سایر واکنش های نامطلوب: درجه 4 قطع JAKAFI/JAKAFI XR.

2.6 تغییرات دوز برای استفاده همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 یا فلوکونازول، دوز JAKAFI/JAKAFI XR را هنگامی که با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 یا دوزهای کمتر یا مساوی 200 میلی‌گرم فلوکونازول مصرف می‌شود، تغییر دهید (به داروی 2، 2 تا 2) قابل استفاده مراجعه کنید. از مصرف همزمان JAKAFI/JAKAFI XR با دوزهای بالای 200 میلی گرم فلوکونازول در روز خودداری کنید. جدول 12: اصلاح دوز برای مصرف همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 یا فلوکونازول برای بیمارانی که مهارکننده‌های قوی CYP3A4 یا دوزهای کمتر یا مساوی 200 میلی‌گرم فلوکونازول را تجویز می‌کنند. بزرگتر یا مساوی 100 × 10 9 / L 10 میلی گرم دو بار در روز 22 میلی گرم یک بار در روز 50 × 10 9 / L تا کمتر از 100 × 10 9 / L JAKAFI 5 میلی گرم یک بار در روز از JAKAFI XR استفاده نکنید دوز شروع برای بیماران مبتلا به PV: 5 میلی گرم دو بار در روز: 11 میلی گرم در روز یک بار در بیماران PV مصرف کنید. بیش از 10 میلی گرم دو بار در روز JAKAFI XR: بیشتر از یا مساوی 22 میلی گرم یک بار در روز دوز را تا 50% کاهش دهید (تا نزدیکترین قدرت قرص موجود جمع کنید) JAKAFI: 5 میلی گرم دو بار در روز JAKAFI 5 میلی گرم یک بار در روز از JAKAFI XR JAKAFI: 5 میلی گرم یک بار در روز JAKAFI XR: 11 میلی گرم یک بار در روز از مهار کننده های قوی CYP3A4 یا درمان فلوکونازول خودداری کنید یا درمان JAKAFI/JAKAFI XR را برای مدت استفاده از مهارکننده های قوی CYP3A4 یا فلوکونازول قطع کنید دوز شروع برای بیماران مبتلا به aGVHD: دوزهای فلوکونازول کمتر یا مساوی 200 میلی گرم JAKAFI 5 میلی گرم یک بار در روز از JAKAFI XR استفاده نکنید سایر مهارکننده های CYP3A4 شمارش خون را بیشتر از نظر مسمومیت کنترل کنید و در صورت بروز عوارض جانبی دوز JAKAFI/JAKAFI XR را تغییر دهید. دوز شروع برای بیماران مبتلا به cGVHD: دوزهای فلوکونازول کمتر یا مساوی 200 میلی گرم JAKAFI 5 میلی گرم دو بار در روز JAKAFI XR 11 میلی گرم یک بار در روز سایر مهارکننده های CYP3A4 شمارش خون را بیشتر از نظر سمیت کنترل کنید و در صورت بروز عوارض جانبی دوز JAKAFI/JAKAFI XR را اصلاح کنید (22.5 و نحوه تجویز را ببینید).

2.7 تغییرات دوز برای نارسایی کلیوی یا کبدی نارسایی کلیوی متوسط تا شدید یا بیماری کلیوی در مرحله پایانی در دیالیز دوز JAKAFI/JAKAFI XR را برای بیماران با متوسط (CLcr 30 تا 59 میلی‌لیتر در دقیقه) تا شدید (CLcr 15 دقیقه نارسایی مجدد کلیوی) تغییر دهید. (ESRD) در مورد دیالیز مطابق جدول 13. از مصرف JAKAFI/JAKAFI XR در بیماران مبتلا به ESRD (CLcr کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه) که نیاز به دیالیز ندارند، اجتناب کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. جدول 13: تغییرات دوز برای نارسایی کلیوی CLcr = کلیرانس کراتینین. ESRD = مرحله پایانی بیماری کلیوی وضعیت نارسایی کلیوی وضعیت تعداد پلاکت JAKAFI دوز شروع توصیه شده JAKAFI XR دوز شروع توصیه شده بیماران با MF متوسط یا شدید بیشتر از 10 9 / 150 MF بدون تنظیم دوز 100 تا 150 دو بار در روز 10 JAKAFI /10 JAKAFI 22 میلی گرم یک بار در روز 50 تا کمتر از 100 x 10 9 / L JAKAFI 5 میلی گرم یک بار در روز از JAKAFI XR کمتر از 50 x 10 9 / L استفاده نکنید از مصرف خودداری کنید [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6)] ESRD در دیالیز 100 تا 200 x 10 9 / L JAKAFI 15 میلی گرم یک بار بعد از جلسه دیالیز از JAKAFI XR بیشتر از 200 x 10 9 / L JAKAFI 20 mg Patisis یک بار پس از استفاده استفاده نکنید. متوسط یا شدید هر JAKAFI 5 میلی گرم دو بار در روز JAKAFI XR 11 میلی گرم یک بار در روز ESRD در دیالیز هر JAKAFI 10 میلی گرم یک بار بعد از جلسه دیالیز انجام دهید از JAKAFI XR در بیماران با aGVHD متوسط یا شدید استفاده نکنید. ESRD در دیالیز هر JAKAFI 10 میلی گرم یک بار بعد از جلسه دیالیز از JAKAFI XR استفاده نکنید اختلال کبدی اصلاح کنید دوز JAKAFI/JAKAFI XR برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطابق جدول 14. جدول 14: تغییرات دوز برای نارسایی کبدی وضعیت نارسایی کبدی تعداد پلاکت‌ها JAKAFI دوز شروع توصیه‌شده JAKAFI XR دوز شروع توصیه‌شده برای بیماران مبتلا به MF خفیف، متوسط یا شدید (کلاس A، B، C Child-Pugh) بیش از 100 x10 x10 تنظیم x1 9/L تا 10 × 150 9 / L 10 میلی گرم دو بار در روز 22 میلی گرم یک بار در روز 50 تا کمتر از 100 x 10 9 / L JAKAFI 5 میلی گرم یک بار در روز نباید از JAKAFI XR کمتر از 50 x 10 9 / L استفاده کنید از مصرف خودداری کنید [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.7)] بیماران مبتلا به PV خفیف، متوسط یا شدید (کلاس A، B، C Child-Pugh) هر 5 میلی گرم دو بار در روز 11 میلی گرم یک بار در روز بیماران با معیارهای NCI، Moderate، Moderate، S. GVHD هرگونه تنظیم بدون دوز مرحله 1، 2 یا 3 کبد aGVHD هرگونه تنظیم بدون دوز مرحله 4 کبد aGVHD هر JAKAFI 5 میلی گرم یک بار روزانه از JAKAFI XR بیماران مبتلا به cGVHD خفیف، متوسط یا شدید بر اساس معیارهای NCI بدون GVHD کبدی هیچ گونه تنظیم بدون دوز امتیاز 1 یا 2 کبد cGVHD هیچ تنظیم بدون دوز امتیاز 3 کبد cGVHD هر مانیتور شمارش خون بیشتر را برای سمیت انجام می دهد و در صورت بروز عوارض جانبی JAKA FI، واکنش نشان می دهد. [دوز و تجویز (2.4، 2.5) را ببینید].

2.8 روش مصرف JAKAFI JAKAFI به صورت خوراکی مصرف می شود و می توان آن را با یا بدون غذا مصرف کرد. اگر یک دوز فراموش شود، بیمار نباید دوز اضافی مصرف کند، بلکه باید دوز معمول بعدی را مصرف کند. در صورت قطع درمان با JAKAFI به دلایلی غیر از سمیت های بالقوه تهدید کننده زندگی، به تدریج دوز JAKAFI را کاهش دهید، به عنوان مثال 5 میلی گرم دو بار در روز در هفته. برای بیمارانی که قادر به خوردن قرص نیستند، JAKAFI را می توان از طریق لوله بینی معده (8 فرانسوی یا بیشتر) به شرح زیر تجویز کرد: 1 قرص را در تقریباً 40 میلی لیتر آب با هم زدن به مدت تقریباً 10 دقیقه معلق کنید. ظرف 6 ساعت پس از پراکندگی قرص، سوسپانسیون را می توان از طریق لوله بینی معده و با استفاده از یک سرنگ مناسب تجویز کرد. لوله باید با حدود 75 میلی لیتر آب شسته شود. تأثیر آماده‌سازی‌های تغذیه با لوله بر قرار گرفتن در معرض JAKAFI در طول تجویز از طریق لوله بینی معده ارزیابی نشده است. JAKAFI XR JAKAFI XR به صورت خوراکی تجویز می شود و می توان آن را با یا بدون غذا مصرف کرد. قرص JAKAFI XR را به طور کامل قورت دهید. شکافتن، جویدن یا له شدن را انجام ندهید. اگر یک دوز فراموش شود، بیمار نباید دوز اضافی مصرف کند، بلکه باید دوز معمول بعدی را مصرف کند. هنگامی که درمان با JAKAFI XR را به دلایلی غیر از سمیت های بالقوه تهدید کننده زندگی قطع می کنید، به تدریج دوز JAKAFI XR را کاهش دهید، به عنوان مثال 11 میلی گرم یک بار در روز در هفته برای JAKAFI XR.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ترومبوسیتوپنی، کم خونی و نوتروپنی: با کاهش یا قطع دوز، یا تزریق خون مدیریت کنید. (5.1) خطر عفونت: بیماران را از نظر علائم و نشانه های عفونت ارزیابی کنید و درمان مناسب را به سرعت آغاز کنید. عفونت های جدی باید قبل از شروع درمان با JAKAFI/JAKAFI XR برطرف شده باشند. (5.2) تشدید علائم به دنبال قطع یا قطع مصرف: با مراقبت های حمایتی مدیریت کنید و از سرگیری درمان با JAKAFI/JAKAFI XR را در نظر بگیرید. (5.3) خطر سرطان پوست غیر ملانوما: معاینات پوستی دوره ای را انجام دهید. (5.4) افزایش لیپیدها: سطوح لیپید را 8 تا 12 هفته از شروع درمان ارزیابی کنید و در صورت نیاز درمان کنید. ( 5.5 ) رویدادهای نامطلوب قلبی عروقی (MACE): نظارت بر توسعه MACE. (5.6) ترومبوز: علائم ترومبوز را به سرعت ارزیابی و درمان کنید. (5.7) بدخیمی های ثانویه: از نظر ایجاد بدخیمی های ثانویه، به ویژه در بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگاری هستند، نظارت کنید. (5.8)

5.1 ترومبوسیتوپنی، کم خونی و نوتروپنی درمان با JAKAFI/JAKAFI XR می تواند باعث ترومبوسیتوپنی، کم خونی و نوتروپنی شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. با کاهش دوز یا قطع موقت JAKAFI/JAKAFI XR، ترومبوسیتوپنی را مدیریت کنید. تزریق پلاکت ممکن است لازم باشد [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به کم خونی ممکن است به تزریق خون و/یا تغییر دوز JAKAFI/JAKAFI XR نیاز داشته باشند. نوتروپنی شدید (ANC کمتر از 0.5 × 109/L) عموماً با متوقف کردن JAKAFI/JAKAFI XR تا زمان بهبودی قابل برگشت بود. یک CBC قبل از درمان را انجام دهید و CBCها را هر 2 تا 4 هفته یکبار تا زمانی که دوزها تثبیت شوند، و سپس همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، نظارت کنید [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید].

5.2 خطر عفونت عفونت های جدی باکتریایی، مایکوباکتریایی، قارچی و ویروسی رخ داده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. شروع درمان با JAKAFI/JAKAFI XR را تا زمانی که عفونت‌های جدی فعال برطرف نشده‌اند به تاخیر بیاندازید. بیمارانی را که JAKAFI/JAKAFI XR دریافت می‌کنند از نظر علائم و نشانه‌های عفونت مشاهده کنید و به سرعت آن را مدیریت کنید. طبق دستورالعمل های بالینی از آنتی بیوتیک های نظارتی فعال و پیشگیری کننده استفاده کنید. سل عفونت سل در بیماران دریافت کننده JAKAFI گزارش شده است. بیمارانی را که JAKAFI/JAKAFI XR دریافت می‌کنند از نظر علائم و نشانه‌های سل فعال مشاهده کنید و به سرعت آن را مدیریت کنید. قبل از شروع JAKAFI/JAKAFI XR، بیماران باید از نظر عوامل خطر سل بررسی شوند و افرادی که در معرض خطر بالاتری هستند باید از نظر عفونت نهفته آزمایش شوند. عوامل خطر شامل، اما نه محدود به اقامت قبلی یا سفر به کشورهایی با شیوع بالای سل، تماس نزدیک با یک فرد مبتلا به سل فعال، و سابقه سل فعال یا نهفته است که در آن دوره درمانی کافی نمی تواند تایید شود. برای بیمارانی که شواهدی از سل فعال یا نهفته دارند، قبل از شروع JAKAFI/JAKAFI XR با پزشک متخصص در درمان سل مشورت کنید. تصمیم برای ادامه JAKAFI/JAKAFI XR در طول درمان سل فعال باید بر اساس تعیین خطر و فایده کلی باشد. لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) با درمان JAKAFI رخ داده است. در صورت مشکوک بودن به PML، JAKAFI/JAKAFI XR را متوقف کرده و ارزیابی کنید. هرپس زوستر و هرپس سیمپلکس عفونت هرپس زوستر در بیماران دریافت کننده JAKAFI گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. به بیماران در مورد علائم و نشانه های اولیه هرپس زوستر توصیه کنید و در صورت مشکوک شدن در اسرع وقت به دنبال درمان باشند. فعال شدن و/یا انتشار مجدد ویروس هرپس سیمپلکس در بیمارانی که JAKAFI دریافت می کنند گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر ایجاد عفونت های هرپس سیمپلکس تحت نظر بگیرید. اگر بیمار شواهدی از انتشار هرپس سیمپلکس پیدا کرد، درمان با JAKAFI/JAKAFI XR را قطع کنید. بیماران باید به سرعت تحت درمان و بر اساس دستورالعمل های بالینی قرار گیرند. هپاتیت B بار ویروسی هپاتیت B (تیتر HBV-DNA) با یا بدون افزایش مرتبط در آلانین آمینوترانسفراز و آسپارتات آمینوترانسفراز، در بیماران مبتلا به عفونت مزمن HBV که JAKAFI مصرف می کنند، گزارش شده است. اثر JAKAFI/JAKAFI XR بر تکثیر ویروس در بیماران مبتلا به عفونت مزمن HBV ناشناخته است. بیماران مبتلا به عفونت مزمن HBV باید بر اساس دستورالعمل های بالینی تحت درمان و نظارت باشند.

5.3 تشدید علائم به دنبال قطع یا قطع درمان به دنبال قطع داروهای مهارکننده JAK، از جمله JAKAFI/JAKAFI XR، علائم و نشانه های نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو ممکن است شعله ور شوند. برخی از بیماران مبتلا به MF یک یا چند مورد از موارد زیر را پس از قطع مصرف مهارکننده‌های JAK تجربه کرده‌اند: تب، دیسترس تنفسی، افت فشار خون، انعقاد داخل عروقی منتشر یا نارسایی چند عضوی. اگر یک یا چند مورد از این علائم و نشانه‌ها پس از قطع JAKAFI/JAKAFI XR یا در حین کاهش دوز رخ داد، هر گونه بیماری میان‌درمانی را ارزیابی و درمان کنید و شروع مجدد یا افزایش دوز JAKAFI/JAKAFI XR را در نظر بگیرید. به بیماران آموزش دهید که بدون مشورت با پزشک خود، درمان را قطع یا قطع نکنند. هنگام قطع یا قطع درمان با JAKAFI/JAKAFI XR به دلایلی غیر از مسمومیت های تهدید کننده زندگی، به جای قطع ناگهانی دوز JAKAFI/JAKAFI XR را به تدریج کاهش دهید.

5.4 سرطان پوست غیر ملانوما (NMSC) سرطان های پوست غیر ملانومی از جمله سلول بازال، سلول سنگفرشی و کارسینوم سلول مرکل در بیماران تحت درمان با JAKAFI/JAKAFI XR رخ داده است. معاینات پوستی دوره ای را انجام دهید.

5.5 درمان افزایش چربی با JAKAFI با افزایش پارامترهای چربی از جمله کلسترول تام، کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) و تری گلیسیرید همراه بوده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. تأثیر این افزایش پارامترهای لیپید بر عوارض قلبی عروقی و مرگ و میر در بیماران تحت درمان با JAKAFI/JAKAFI XR مشخص نشده است. پارامترهای لیپید را تقریباً 8 تا 12 هفته پس از شروع درمان JAKAFI/JAKAFI XR ارزیابی کنید. نظارت و درمان بر اساس دستورالعمل های بالینی برای مدیریت هیپرلیپیدمی.

5.6 رویدادهای نامطلوب قلبی عروقی (MACE) یکی دیگر از مهارکننده های JAK خطر ابتلا به MACE را افزایش داده است، از جمله مرگ قلبی عروقی، انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی (در مقایسه با کسانی که با مسدود کننده های TNF درمان می شوند) در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، وضعیتی که JAKAFI/JAKAFI XR برای آن مشخص نشده است. قبل از شروع یا ادامه درمان با JAKAFI/JAKAFI XR، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید، به ویژه در بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگار می‌کشند و بیمارانی که سایر عوامل خطر قلبی عروقی دارند. بیماران باید در مورد علائم حوادث جدی قلبی عروقی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، مطلع شوند.

5.7 ترومبوز یکی دیگر از مهارکننده های JAK خطر ترومبوز را افزایش داده است، از جمله ترومبوز وریدی عمقی (DVT)، آمبولی ریوی (PE) و ترومبوز شریانی (در مقایسه با کسانی که با مسدود کننده های TNF درمان می شوند) در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، وضعیتی که JAKAFI/JAKAFI برای آن مشخص نیست. در بیماران مبتلا به MF و PV تحت درمان با JAKAFI در کارآزمایی‌های بالینی، میزان حوادث ترومبوآمبولی در بیماران تحت درمان با JAKAFI و شاهد مشابه بود. بیمارانی که علائم ترومبوز دارند باید به سرعت مورد ارزیابی و درمان مناسب قرار گیرند.

5.8 بدخیمی های ثانویه یکی دیگر از مهارکننده های JAK خطر ابتلا به لنفوم و سایر بدخیمی ها را به استثنای NMSC (در مقایسه با مواردی که با مسدود کننده های TNF درمان می شوند) در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، وضعیتی که JAKAFI/JAKAFI XR برای آن اندیکاسیون ندارد، افزایش داده است. بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگار می‌کشند، در معرض خطر بیشتری هستند. قبل از شروع یا ادامه درمان با JAKAFI/JAKAFI XR، مزایا و خطرات را برای هر بیمار در نظر بگیرید، به ویژه در بیماران مبتلا به بدخیمی ثانویه شناخته شده (به غیر از NMSC که با موفقیت درمان شده است)، بیمارانی که به بدخیمی مبتلا شده اند و بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگاری هستند.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: ترومبوسیتوپنی، کم خونی و نوتروپنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] خطر عفونت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] تشدید علائم به دنبال قطع یا قطع درمان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] و اقدامات احتیاطی (5.4)] افزایش لیپیدها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] مضرات عمده رویدادهای قلبی عروقی (MACE) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]] ترومبوز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] بدخیمی‌های ثانویه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] در میلوفیبروز و پلی سیتمی ورا، شایع‌ترین واکنش‌های افزایشی خونی (20%) هستند. ترومبوسیتوپنی و کم خونی. شایع ترین عوارض جانبی غیرهماتولوژیک (بروز ≥ 15%) کبودی، سرگیجه، سردرد و اسهال است. (6.1) در بیماری حاد پیوند در مقابل میزبان، شایع ترین واکنش های نامطلوب هماتولوژیک (بروز > 50 درصد) کم خونی، ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی است. شایع ترین واکنش های نامطلوب غیرهماتولوژیک (بروز > 50%) عفونت ها (پاتوژن مشخص نشده است) و ادم هستند. (6.1) در بیماری مزمن پیوند در مقابل میزبان، شایع ترین واکنش های نامطلوب هماتولوژیک (بروز > 35٪) کم خونی و ترومبوسیتوپنی است. شایع ترین عوارض جانبی غیرهماتولوژیک (بروز ≥ 20%) عفونت ها (پاتوژن مشخص نشده است) و عفونت های ویروسی هستند. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Incyte Corporation به شماره 1-855-463-3463 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 بالینی تماس بگیرید. دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان در آزمایشات بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نباشد منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل است. ایمنی JAKAFI XR از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده JAKAFI در بیماران بالغ مبتلا به میلوفیبروز، پلی سیتمی ورا، و بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به بیماری پیوند در مقابل میزبان حاد و مزمن ثابت شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در زیر نمایشی از عوارض جانبی JAKAFI در این مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده است. میلوفیبروز ایمنی JAKAFI در 617 بیمار در 6 مطالعه بالینی با میانگین مدت پیگیری 10.9 ماه، از جمله 301 بیمار مبتلا به MF در 2 مطالعه فاز 3 مورد ارزیابی قرار گرفت. در این 2 مطالعه فاز 3، میانگین مدت زمان مواجهه بیماران با JAKAFI 9.5 ماه بود (محدوده: 0.5 تا 17 ماه)، که 89 درصد بیماران بیش از 6 ماه و 25 درصد بیش از 12 ماه درمان شده اند. صد و یازده (111) بیمار درمان را با 15 میلی گرم دو بار در روز و 190 بیمار با 20 میلی گرم دو بار در روز شروع کردند. در بیمارانی که درمان را با 15 میلی گرم دو بار در روز شروع می کنند (تعداد پلاکت قبل از درمان 100 تا 200 × 109 / L) و 20 میلی گرم دو بار در روز (تعداد پلاکت قبل از درمان بیشتر از 200 × 10 9 / L)، به ترتیب 65٪ و 25٪ از بیماران در طی دوز اول 8 هفته کاهش دوز مورد نیاز را شروع می کنند. در یک مطالعه تصادفی دوسوکور، تصادفی و کنترل شده با دارونما روی JAKAFI، در میان 155 بیمار تحت درمان با JAKAFI، شایع ترین واکنش های جانبی ترومبوسیتوپنی و کم خونی بود [جدول 14 را ببینید]. ترومبوسیتوپنی، کم خونی و نوتروپنی اثرات وابسته به دوز هستند. 3 شایع ترین واکنش نامطلوب غیرهماتولوژیک کبودی، سرگیجه و سردرد بود [جدول 13 را ببینید]. قطع مصرف برای عوارض جانبی، صرف نظر از علت، در 11 درصد از بیماران تحت درمان با JAKAFI و 11 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. جدول 15 شایع ترین عوارض جانبی غیرهماتولوژیک را نشان می دهد که در بیمارانی که JAKAFI را در مطالعه دوسوکور و کنترل شده با دارونما در طول درمان تصادفی دریافت کرده بودند، نشان می دهد. جدول 15: میلوفیبروز: واکنش‌های نامطلوب غیرهماتولوژیک در بیماران تحت درمان با JAKAFI در مطالعه دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما در طول درمان تصادفی‌سازی شده JAKAFI (N = 155) دارونما (N = 151) واکنش‌های نامطلوب همه درجات موسسه ملی سرطان، معیارهای اصطلاحات رایج نسخه CT.CAE برای Adverse. (%) درجه 3 (%) درجه 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 (%) درجه 4 (%) کبودی شامل کوفتگی، اکیموز، هماتوم، هماتوم محل تزریق، هماتوم اطراف چشم، هماتوم محل سوراخ شدن عروق، افزایش تمایل به کبودی، پتشی، پورپورا است. 23 < 1 0 15 0 0 سرگیجه شامل سرگیجه، سرگیجه وضعیتی، سرگیجه، اختلال تعادل، بیماری منیر، لابیرنتیت است. 18 < 1 0 7 0 0 سردرد 15 0 0 5 0 0 عفونت های دستگاه ادراری شامل عفونت دستگاه ادراری، سیستیت، اوروسپسیس، عفونت باکتریایی دستگاه ادراری، عفونت کلیه، پیوری، باکتری ادرار، ادرار باکتری شناسایی شده، ادرار نیتریت موجود است. 9 0 0 5 < 1 < 1 افزایش وزن شامل افزایش وزن، افزایش وزن غیر طبیعی است. 7 < 1 0 1 < 1 0 نفخ 5 0 0 < 1 0 0 هرپس زوستر شامل هرپس زوستر و نورالژی پس از تبخال است. 2 0 0 < 1 0 0 شرح واکنش های جانبی منتخب کم خونی در 2 فاز 3 مطالعات بالینی، زمان متوسط ​​تا شروع اولین کم خونی درجه 2 یا بالاتر CTCAE تقریباً 6 هفته بود. یک بیمار (<1%) درمان را به دلیل کم خونی قطع کرد. در بیمارانی که JAKAFI دریافت می‌کنند، میانگین کاهش هموگلوبین پس از 8 تا 12 هفته درمان به حدود 1.5 تا 2 گرم در دسی‌لیتر پایین‌تر از سطح پایه رسید و سپس به تدریج بهبود یافت تا به حالت پایدار جدیدی برسد که تقریباً 1 گرم در دسی‌لیتر کمتر از سطح پایه بود. این الگو در بیماران بدون توجه به اینکه آیا آنها در طول درمان تزریق خون دریافت کرده بودند مشاهده شد. در مطالعه تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده با دارونما، 60 درصد از بیماران تحت درمان با JAKAFI و 38 درصد از بیمارانی که دارونما دریافت کرده‌اند، طی درمان تصادفی‌سازی شده، گلبول‌های قرمز خون دریافت کردند. در بین بیماران تزریق شده، میانگین تعداد واحدهای تزریق شده در هر ماه در بیماران تحت درمان با JAKAFI 1.2 و در بیماران تحت درمان با دارونما 1.7 بود. ترومبوسیتوپنی در مطالعات بالینی فاز 2، در بیمارانی که ترومبوسیتوپنی درجه 3 یا 4 ایجاد کردند، میانگین زمان شروع تقریباً 8 هفته بود. ترومبوسیتوپنی به طور کلی با کاهش دوز یا قطع دوز برگشت پذیر بود. میانگین زمان بهبودی تعداد پلاکت‌های بالای 50×109/L 14 روز بود. تزریق پلاکت به 5 درصد از بیماران دریافت کننده JAKAFI و به 4 درصد از بیماران دریافت کننده رژیم های کنترل انجام شد. قطع درمان به دلیل ترومبوسیتوپنی در کمتر از 1% از بیماران دریافت کننده JAKAFI و کمتر از 1% از بیمارانی که رژیم های کنترل دریافت می کردند رخ داد. بیماران با تعداد پلاکت 100×109/L تا 200×109/L قبل از شروع JAKAFI فراوانی ترومبوسیتوپنی درجه 3 یا 4 در مقایسه با بیماران با تعداد پلاکت بیش از 200×109 /L (17 درصد در مقابل 7 درصد) داشتند. نوتروپنی در مطالعات بالینی 2 فاز 3، 1% از بیماران JAKAFI را به دلیل نوتروپنی کاهش داده یا قطع کردند. جدول 16 فراوانی و شدت ناهنجاری های هماتولوژی بالینی گزارش شده برای بیماران تحت درمان با JAKAFI یا دارونما را در مطالعه کنترل شده با دارونما ارائه می دهد. جدول 16: میلوفیبروز: بدترین ناهنجاری های آزمایشگاهی هماتولوژی در مطالعه کنترل شده با دارونما مقادیر ارائه شده بدون توجه به سطح پایه، بدترین مقادیر درجه هستند. JAKAFI (N = 155) دارونما (N = 151) پارامتر آزمایشگاهی همه درجات موسسه ملی سرطان معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب، نسخه 3.0. (%) درجه 3 (%) درجه 4 (%) همه نمرات (%) درجه 3 (%) درجه 4 (%) ترومبوسیتوپنی 70 9 4 31 1 0 کم خونی 96 34 11 87 16 3 نوتروپنی 19 5 2 4 < 1 1 داده های اضافی تحت درمان با 5% بیماران تحت درمان JAKAFI و 7 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما دچار ناهنجاری‌های تازه رخ داده یا بدتر شدن درجه 1 در آلانین ترانس آمیناز (ALT) شدند. بروز ارتفاعات بیشتر یا مساوی با درجه 2 برای JAKAFI با 1% درجه 3 و بدون افزایش درجه 4 ALT 2% بود. 17 درصد از بیماران تحت درمان با JAKAFI و 6 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، دچار ناهنجاری های تازه رخ داده یا بدتر شدن درجه 1 در آسپارتات ترانس آمیناز (AST) شدند. بروز افزایش درجه 2 AST برای JAKAFI بدون افزایش درجه 3 یا 4 < 1٪ بود. 17٪ از بیماران تحت درمان با JAKAFI و کمتر از 1٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، به تازگی افزایش یا بدتر شدن درجه 1 کلسترول را نشان دادند. بروز افزایش کلسترول درجه 2 برای JAKAFI بدون افزایش کلسترول درجه 3 یا 4 کمتر از 1٪ بود. پلی سیتمی ورا در یک مطالعه تصادفی، برچسب باز و کنترل شده فعال، 110 بیمار مبتلا به PV مقاوم یا عدم تحمل هیدروکسی اوره JAKAFI و 111 بیمار بهترین درمان در دسترس (BAT) را دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. شایع ترین واکنش جانبی کم خونی بود. قطع مصرف برای عوارض جانبی، بدون توجه به علت، در 4 درصد از بیماران تحت درمان با جکافی مشاهده شد. جدول 17 شایع ترین عوارض جانبی غیرهماتولوژیک را نشان می دهد که تا هفته 32 رخ می دهد. جدول 17: پلی سیتمی ورا: واکنش‌های نامطلوب غیرهماتولوژیک که در ≥ 5٪ از بیماران تحت درمان با JAKAFI در مطالعه آزاد، کنترل‌شده فعال تا هفته 32 درمان تصادفی‌سازی شده رخ می‌دهد JAKAFI (N = 110) بهترین درمان در دسترس (N = 111) رویدادها، نسخه 3.0. (%) درجه 3-4 (%) همه درجات (%) درجه 3-4 (%) اسهال 15 0 7 < 1 سرگیجه شامل سرگیجه و سرگیجه است. 15 0 13 0 تنگی نفس شامل تنگی نفس و تنگی نفس است. 13 3 4 0 اسپاسم عضلانی 12 < 1 5 0 یبوست 8 0 3 0 هرپس زوستر شامل هرپس زوستر و نورالژی پس از تبخال است. 6 < 1 0 0 تهوع 6 0 4 0 افزایش وزن شامل افزایش وزن و افزایش غیر طبیعی وزن است. 6 0 < 1 0 عفونت های دستگاه ادراری شامل عفونت دستگاه ادراری و سیستیت است. 6 0 3 0 فشار خون بالا 5 < 1 3 < 1 ناهنجاری های آزمایشگاهی مرتبط بالینی در جدول 18 نشان داده شده است. جدول 18: پلی سیتمی ورا: ناهنجاری های آزمایشگاهی منتخب در مطالعه با برچسب باز، مطالعه کنترل شده فعال تا هفته 32، ارزش های تصادفی شده بدون توجه به ارزش های درمانی ارائه شده است. JAKAFI (N = 110) بهترین درمان موجود (N = 111) پارامتر آزمایشگاهی همه درجات مؤسسه ملی سرطان معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب، نسخه 3.0. (%) درجه 3 (%) درجه 4 (%) همه نمرات (%) درجه 3 (%) درجه 4 (%) کم خونی خونی 72 < 1 < 1 58 0 0 ترومبوسیتوپنی 27 5 < 1 24 3 < 1 نوتروپنی 3 0 < 1 10 < 1 0 0 هیپرکلسترومی 0 افزایش ALT 25 < 1 0 16 0 0 AST 23 0 0 23 < 1 0 هیپرتری گلیسریدمی 15 0 0 13 0 0 بیماری حاد پیوند در مقابل میزبان در یک مطالعه برچسب باز تک بازو، 718 تا 7 سال بزرگسالان (3-71 سال) تحت درمان با JAKAFI برای aGVHD درمان ناموفق با استروئیدها با یا بدون سایر داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. میانگین مدت درمان با جکافی 46 روز (محدوده: 4 تا 382 روز) بود. هیچ عارضه جانبی کشنده ای برای جکافی مشاهده نشد. یک واکنش نامطلوب منجر به قطع درمان در 31٪ از بیماران رخ داد. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به قطع درمان شد، عفونت (10%) بود. جدول 19 عوارض جانبی غیر از ناهنجاری های آزمایشگاهی را نشان می دهد. جدول 19: بیماری حاد پیوند در مقابل میزبان: واکنش‌های نامطلوب غیرهماتولوژیک در ≥ 15٪ از بیماران در مطالعه باز، تک کوهورت JAKAFI (N = 71) واکنش‌های نامطلوب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی انتخاب شده در جدول 20 در زیر فهرست شده‌اند. معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب مؤسسه ملی سرطان همه درجه ها (CTCAE)، نسخه 4.03. (%) درجه 3-4 (%) عفونت ها (پاتوژن مشخص نشده) 55 41 ادم 51 13 خونریزی 49 20 خستگی 37 14 عفونت های باکتریایی 32 28 تنگی نفس 32 7 عفونت های ویروسی 31 14 ترومبوز 25 هههه 1124 دیس 21 4 فشار خون بالا 20 13 سرگیجه 16 0 ناهنجاری های آزمایشگاهی انتخاب شده در طول درمان با JAKAFI در جدول 20 نشان داده شده است. جدول 20: بیماری حاد پیوند در مقابل میزبان: بدتر شدن ناهنجاری های آزمایشگاهی انتخاب شده از پایه در مطالعه همگروهی باز، JAKAFI (N = 71) بدترین نمره در طول درمان. (%) درجه 3-4 (%) هماتولوژی کم خونی 75 45 ترومبوسیتوپنی 75 61 نوتروپنی 58 40 شیمی افزایش ALT 48 8 افزایش AST 48 6 هیپرتری گلیسیریدمی 11 1 مزمن پیوند در مقابل abelranase، باز-میزبان، بیماری 3 مطالعه چند مرکزی، 165 بیمار با JAKAFI و 158 بیمار با BAT برای cGVHD تحت درمان قرار گرفتند که درمان با استروئیدها با یا بدون استروئیدهای دیگر ناموفق بود. داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. شصت و پنج بیمار از BAT به درمان با JAKAFI منتقل شدند که در مجموع 230 بیمار تحت درمان با JAKAFI قرار گرفتند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض JAKAFI برای مطالعه 49.7 هفته (محدوده: 0.7 تا 144.9 هفته) در بازوی JAKAFI بود. یکصد و نه بیمار (47%) حداقل به مدت یک سال تحت جکافی بودند. 5 واکنش جانبی کشنده به JAKAFI وجود داشت، از جمله 1 مورد از نکرولیز سمی اپیدرمی و 4 مورد از نوتروپنی، کم خونی و/یا ترومبوسیتوپنی. یک واکنش نامطلوب منجر به قطع درمان در 18 درصد از بیماران تحت درمان با جکافی رخ داد. یک واکنش نامطلوب منجر به تغییر دوز در 27٪ و یک واکنش نامطلوب منجر به قطع درمان در 23٪ رخ داده است. شایع ترین واکنش های نامطلوب هماتولوژیک (بروز > 35%) کم خونی و ترومبوسیتوپنی است. شایع ترین واکنش های نامطلوب غیرهماتولوژیک (بروز ≥ 20%) عفونت ها (پاتوژن مشخص نشده است) و عفونت ویروسی هستند. جدول 21 شایع ترین واکنش های جانبی غیر آزمایشگاهی را نشان می دهد که تا سیکل 7 روز 1 درمان تصادفی رخ می دهد. جدول 21: بیماری مزمن پیوند در مقابل میزبان: واکنش‌های نامطلوب غیرآزمایشگاهی همه‌گرید (≥ 10%) و درجه‌های 3-5 (≥ 3%) که در بیماران در مطالعه با برچسب باز، کنترل‌شده با فعال تا چرخه 7 روز 1 تصادفی‌سازی واکنش نامطلوب درمان اتفاق می‌افتد، اصطلاحات گروه‌بندی شده که ترکیبی از اصطلاحات واکنش نامطلوب هستند. JAKAFI (N = 165) بهترین درمان موجود (N = 158) همه درجات (%) درجه ≥ 3 (%) همه درجات (%) درجه ≥ 3 (%) عفونت ها و آلودگی ها عفونت ها (پاتوژن مشخص نشده است) 45 15 44 16 عفونت های ویروسی 23 اختلالات عضلانی و عضلانی 25 درد اسکلتی عضلانی 18 1 13 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز پیرکسی 16 2 9 1 خستگی 13 1 10 2 ادم 10 1 12 1 اختلالات عروقی پرفشاری خون 16 5 13 7 خونریزی 12 2 15 2 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 13 0 8 0 تنگی نفس 11 1 8 1 اختلالات گوارشی تهوع 12 0 13 2 12 اسهال مربوط به آزمایشگاهی 10 ناهنجاری ها در جدول 22 نشان داده شده است. جدول 22: بیماری مزمن پیوند در مقابل میزبان: ناهنجاری‌های آزمایشگاهی منتخب در مطالعه با برچسب باز، کنترل‌شده فعال تا سیکل 7 روز 1 درمان تصادفی‌سازی شده، مقادیر ارائه‌شده بدون توجه به خط پایه، بدترین مقادیر درجه هستند. تست آزمایشگاهی JAKAFI (N = 165) بهترین روش درمانی موجود (N = 158) معیارهای اصطلاحات رایج مؤسسه ملی سرطان همه درجه ها برای رویدادهای نامطلوب، نسخه 4.03. (%) درجه ≥ 3 (%) همه نمرات (%) درجه ≥ 3 (%) کم خونی هماتولوژی 82 13 75 8 نوتروپنی 27 12 23 9 ترومبوسیتوپنی 58 20 54 17 شیمی هیپرکلسترولمی 85 AST 85 1058 افزایش ALT 73 11 71 16 گاما گلوتامیل ترانسفراز افزایش یافت 81 42 75 38 کراتینین افزایش یافت 47 1 40 2 لیپاز بالا 38 12 30 9 آمیلاز بالا 35 8 25 4 6.2 Experience Postmarketing عوارض جانبی در طول استفاده پس از تایید JAKAFI شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علت و معلولی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: عفونت‌ها و آلودگی‌ها: فعال شدن مجدد و/یا انتشار ویروس هرپس سیمپلکس اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هیپوگلیسمی (اثر کلاسی)

نارسایی کلیوی: دوز اولیه JAKAFI/JAKAFI XR را کاهش دهید یا از درمان آنطور که توصیه می شود اجتناب کنید. ( 2.7 , 8.6 ) نارسایی کبدی: دوز شروع JAKAFI/JAKAFI XR را کاهش دهید یا طبق توصیه از درمان اجتناب کنید. ( 2.7 , 8.7 ) شیردهی: توصیه کنید از شیردهی خودداری کنید. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری هنگامی که موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول دوره ارگانوژنز، روکسولیتینیب تجویز کردند، پیامدهای رشد نامطلوب در دوزهای مرتبط با سمیت مادر رخ داد (به داده‌ها مراجعه کنید). هیچ مطالعه ای در مورد استفاده از JAKAFI/JAKAFI XR در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. پیامدهای نامطلوب در بارداری بدون توجه به سلامت مادر یا استفاده از داروها رخ می دهد. خطر پس زمینه در جمعیت عمومی ایالات متحده برای نقایص اصلی مادرزادی 2٪ تا 4٪ و سقط جنین 15٪ تا 20٪ از حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده‌های حیوانی Ruxolitinib به صورت خوراکی به موش‌ها یا خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی، با دوزهای ۱۵، ۳۰، یا ۶۰ میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در موش‌ها و 10، 30، یا 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش تجویز شد. هیچ ناهنجاری مرتبط با درمان وجود نداشت. پیامدهای رشد نامطلوب مانند کاهش تقریباً 9 درصدی وزن جنین در موش‌ها با بالاترین دوز و دوز سمی مادرانه 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. این دوز منجر به قرار گرفتن در معرض (AUC) می شود که تقریباً 2 برابر مواجهه بالینی در حداکثر دوز توصیه شده 25 میلی گرم دو بار در روز است. در خرگوش‌ها، وزن کمتر جنین تقریباً 8 درصد و افزایش تحلیل‌های دیررس در بالاترین دوز و دوز سمی مادرانه 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. این دوز تقریباً 7٪ از مواجهه بالینی در حداکثر دوز توصیه شده است. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از زایمان در موش‌ها، حیوانات باردار از زمان لانه‌گزینی تا شیردهی با دوزهای تا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روکسولیتینیب استفاده کردند. هیچ یافته نامطلوب مرتبط با دارو در نوزادان برای شاخص های باروری یا پارامترهای بقا، رشد و نمو مادر یا جنین جنینی در بالاترین دوز ارزیابی شده (34٪ مواجهه بالینی در حداکثر دوز توصیه شده 25 میلی گرم دو بار در روز) وجود نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود روکسولیتینیب در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر در دسترس نیست. روکسولیتینیب و/یا متابولیت‌های آن در شیر موش‌های شیرده وجود داشت (به داده‌ها مراجعه کنید). از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان وجود دارد و به دلیل پتانسیل ترومبوسیتوپنی و کم خونی برای JAKAFI در مطالعات انسانی نشان داده شده است، شیردهی را در طول درمان با JAKAFI/JAKAFI XR و تا 2 هفته پس از دوز نهایی قطع کنید. داده‌ها داده‌های حیوانی موش‌های شیرده یک دوز واحد از روکسولیتینیب نشاندار شده با [14C] (30 میلی‌گرم بر کیلوگرم) در روز 10 پس از زایمان دریافت کردند، پس از آن نمونه‌های پلاسما و شیر تا 24 ساعت جمع‌آوری شدند. AUC برای کل رادیواکتیویته در شیر تقریباً 13 برابر AUC پلاسما مادر بود. تجزیه و تحلیل اضافی وجود روکسولیتینیب و چندین متابولیت آن را در شیر نشان داد که همگی در سطوح بالاتر از سطح پلاسمای مادر بودند.

8.4 استفاده در کودکان میلوفیبروز ایمنی و اثربخشی JAKAFI/JAKAFI XR برای درمان MF در بیماران اطفال ثابت نشده است. پلی سیتمی ورا ایمنی و اثربخشی JAKAFI/JAKAFI XR برای درمان PV در بیماران اطفال ثابت نشده است. بیماری حاد پیوند در مقابل میزبان ایمنی و اثربخشی JAKAFI برای درمان aGVHD مقاوم به استروئید برای درمان بیماران کودکان 12 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از JAKAFI در بیماران اطفال مبتلا به aGVHD مقاوم به استروئید توسط شواهد حاصل از کارآزمایی های کافی و به خوبی کنترل شده JAKAFI در بزرگسالان [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید] و داده های فارماکوکینتیک و ایمنی اضافی در بیماران اطفال پشتیبانی می شود. ایمنی و اثربخشی JAKAFI/JAKAFI XR برای درمان aGVHD مقاوم به استروئید در بیماران اطفال کمتر از 12 سال ثابت نشده است. بیماری مزمن پیوند در مقابل میزبان ایمنی و اثربخشی JAKAFI برای درمان cGVHD پس از شکست یک یا دو خط درمان سیستمیک برای درمان بیماران کودکان 12 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از JAKAFI در بیماران کودکان مبتلا به cGVHD پس از شکست یک یا دو خط درمان سیستمیک با شواهد حاصل از کارآزمایی‌های کافی و کنترل‌شده JAKAFI در بزرگسالان و نوجوانان [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید] و داده‌های فارماکوکینتیک و ایمنی اضافی در بیماران اطفال پشتیبانی می‌شود. ایمنی و اثربخشی JAKAFI/JAKAFI XR برای درمان cGVHD در کودکان کمتر از 12 سال ثابت نشده است. سایر نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو، لوسمی‌ها و تومورهای جامد ایمنی و اثربخشی روکسولیتینیب در یک کارآزمایی تک دستی (NCT01164163) در بیماران مبتلا به تومورهای جامد عودکننده یا مقاوم، لوسمی‌ها یا نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران شامل 18 کودک (سن 2 تا < 12 سال) و 14 نوجوان (سن 12 تا <17 سال) بودند. به طور کلی، 19٪ از بیماران بیش از 1 سیکل دریافت کردند. در این کارآزمایی هیچ سیگنال ایمنی جدیدی در بیماران اطفال مشاهده نشد. ایمنی و اثربخشی روکسولیتینیب در ترکیب با شیمی‌درمانی برای درمان لوسمی حاد لنفوبلاستیک حاد Ph-مانند (ALL) پرخطر، de novo CRLF2 یا مسیر JAK جهش یافته مورد ارزیابی قرار گرفت اما در یک کارآزمایی با یک بازوی ثابت نشد (NCT02723994). بیماران شامل 2 نوزاد (سن <2 سال)، 42 کودک (سن 2 تا < 12 سال) و 62 نوجوان (سن 12 تا <17 سال) بودند. در این کارآزمایی هیچ سیگنال ایمنی جدیدی در بیماران اطفال مشاهده نشد. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان تجویز روکسولیتینیب به موش‌های صحرایی جوان منجر به اثراتی بر رشد و اندازه‌گیری استخوان شد. هنگامی که از روز 7 پس از تولد (معادل یک نوزاد انسان) با دوزهای 1.5 تا 75 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز می شود، شواهدی از شکستگی در دوزهای ≥ 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز رخ می دهد و اثرات آن بر وزن بدن و سایر معیارهای استخوانی (مانند محتوای مواد معدنی استخوان، تجزیه و تحلیل کمی با اشعه ایکس محیطی رخ می دهد). ≥ 5 mg/kg/day. هنگامی که از روز 21 پس از زایمان (معادل یک انسان 3-2 ساله) در دوزهای 5 تا 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز می شود، اثرات بر وزن بدن و استخوان در دوزهای ≥ 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز رخ می دهد که در 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مضر در نظر گرفته می شود. مردان در تمام گروه‌های سنی شدیدتر از زنان تحت تأثیر قرار گرفتند، و اثرات به طور کلی زمانی که تجویز زودتر در دوره پس از زایمان شروع شد شدیدتر بود. این یافته ها در مواجهه هایی مشاهده شد که حداقل 27 درصد مواجهه بالینی با حداکثر دوز توصیه شده 25 میلی گرم دو بار در روز است.

8.5 استفاده در سالمندان از مجموع تعداد بیماران مبتلا به MF در مطالعات بالینی با JAKAFI، 52٪ 65 سال و بالاتر، در حالی که 15٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی JAKAFI بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. مطالعات بالینی JAKAFI در بیماران مبتلا به aGVHD شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. از کل تعداد بیماران مبتلا به cGVHD تحت درمان با JAKAFI در کارآزمایی‌های بالینی، 11 درصد 65 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی JAKAFI بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کلیوی قرار گرفتن در معرض کل روکسولیتینیب و متابولیت های فعال آن با اختلال کلیوی متوسط ​​(CLcr 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه) و شدید (CLcr 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه) و ESRD (CLcr کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه) در دیالیز افزایش یافت. دوز JAKAFI/JAKAFI XR را همانطور که توصیه می شود اصلاح کنید [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید].

8.7 نارسایی کبد قرار گرفتن در معرض روکسولیتینیب با نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A)، متوسط ​​(Child-Pugh B) و شدید (Child-Pugh C) افزایش یافت [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز JAKAFI/JAKAFI XR را همانطور که در بیماران مبتلا به MF یا PV با نارسایی کبدی توصیه می شود کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.7) مراجعه کنید]. همانطور که برای بیماران مبتلا به مرحله 4 aGVHD کبدی توصیه می شود، دوز JAKAFI را کاهش دهید. شمارش خون را بیشتر از نظر مسمومیت کنترل کنید و دوز JAKAFI/JAKAFI XR را برای واکنش‌های نامطلوب در صورتی که برای بیماران مبتلا به cGVHD کبدی نمره 3 رخ دهد تغییر دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم عمل Ruxolitinib، یک مهارکننده کیناز، کینازهای مرتبط با ژانوس (JAKs)، JAK1 و JAK2 را مهار می‌کند که واسطه سیگنال دهی تعدادی از سیتوکین‌ها و فاکتورهای رشد هستند که برای خون‌سازی و عملکرد سیستم ایمنی مهم هستند. سیگنال دهی JAK شامل به کارگیری STAT ها (مبدل سیگنال و فعال کننده های رونویسی) به گیرنده های سیتوکین، فعال سازی و محلی سازی بعدی STAT ها در هسته است که منجر به تعدیل بیان ژن می شود. MF و PV نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو (MPNs) هستند که با سیگنال دهی JAK1 و JAK2 نامنظم مرتبط هستند. در یک مدل موشی از MPN مثبت JAK2V617F، تجویز خوراکی روکسولیتینیب از طحال جلوگیری کرد، ترجیحاً سلول‌های جهش یافته JAK2V617F در طحال را کاهش داد و سیتوکین‌های التهابی در گردش را کاهش داد (به عنوان مثال، TNF-α، IL-6). مسیرهای سیگنالینگ JAK-STAT در تنظیم توسعه، تکثیر و فعال سازی چندین نوع سلول ایمنی مهم برای پاتوژنز GVHD نقش دارند. در یک مدل موش aGVHD، تجویز خوراکی روکسولیتینیب با کاهش بیان سایتوکین‌های التهابی در هموژنه‌های کولون و کاهش نفوذ سلول‌های ایمنی در کولون همراه بود.

12.2 فارماکودینامیک JAKAFI فسفوریلاسیون STAT3 ناشی از سیتوکین را در خون کامل بیماران مبتلا به MF و PV مهار می کند. فسفوریلاسیون STAT3 2 ساعت پس از دوز JAKAFI به حداکثر مهار رسید و تا 10 ساعت در بیماران مبتلا به MF و PV به سطح اولیه بازگشت. الکتروفیزیولوژی قلب با دوز 1.25 تا 10 برابر بالاترین دوز اولیه توصیه شده، JAKAFI فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 Pharmacokinetics JAKAFI Mean ruxolitinib maximal plasma concentration (C max ) and AUC increased proportionally over a single dose range of 5 mg to 200 mg (4 times the approved highest recommended total daily dosage of 25 mg twice daily). Mean ruxolitinib C max ranged from 205 nM to 7100 nM and AUC ranged from 862 nM*hr to 30,700 nM*hr over a single dose range of 5 mg to 200 mg. Steady state is reached by Day 3 following repeat twice daily administration of JAKAFI. JAKAFI XR Ruxolitinib C max and AUC increased in a dose proportional manner following single dose administration from the lowest to the highest strength of JAKAFI XR. Steady state is reached by Day 3 following repeat once daily administration of JAKAFI XR. Absorption JAKAFI Ruxolitinib achieves C max within 1 hour to 2 hours post-dose. Oral absorption of ruxolitinib is estimated to be at least 95%. JAKAFI XR Ruxolitinib extended-release achieves C max within approximately 3 hours post-dose. Effect of Food JAKAFI and JAKAFI XR No clinically relevant changes in the pharmacokinetics of ruxolitinib were observed upon administration of JAKAFI with a high-fat, high-calorie meal (approximately 800 to 1000 calories of which 50% were derived from fat). Distribution The mean ruxolitinib volume of distribution at steady-state is 72 L (coefficient of variation [CV] 29%) in patients with MF and 75 L (23%) in patients with PV. Protein binding of ruxolitinib is approximately 97%, mostly to albumin. Elimination JAKAFI The mean elimination half-life of ruxolitinib is approximately 3 hours and the mean elimination half-life of ruxolitinib and its metabolites is approximately 5.8 hours in healthy volunteers. Ruxolitinib clearance (%CV) was 17.7 L/h in women and 22.1 L/h in men with MF (39%). Ruxolitinib clearance (%CV) was 12.7 L/h (42%) in patients with PV. Ruxolitinib clearance (%CV) was 11.8 L/h (63%) in patients with aGVHD. Ruxolitinib clearance (%CV) was 9.7 L/h (51%) in patients with cGVHD. JAKAFI XR The mean elimination half-life of ruxolitinib extended-release is approximately 5 hours in healthy volunteers. Metabolism Ruxolitinib is metabolized by CYP3A4 and to a lesser extent by CYP2C9. Excretion Following a single oral dose of radiolabeled ruxolitinib, 74% of radioactivity was excreted in urine and 22% via feces. Unchanged drug accounted for less than 1% of the excreted total radioactivity. Specific Populations No clinically relevant differences in ruxolitinib pharmacokinetics were observed based on age (12-73 years), race (White, Asian), sex, or weight (29-139 kg). Patients With Renal Impairment Total AUC of ruxolitinib and its active metabolites increased by 1.3-, 1.5-, 1.9-, and 1.6-fold in subjects with mild, moderate, severe renal impairment, and with ESRD after dialysis, respectively, compared to subjects with normal renal function (CLcr ≥ 90 mL/min). The change in the pharmacodynamic marker, pSTAT3 inhibition, was consistent with the corresponding increase in metabolite exposure with renal impairment. Ruxolitinib is not removed by dialysis; however, the removal of some active metabolites by dialysis cannot be ruled out. Patients With Hepatic Impairment No clinically relevant effect on ruxolitinib pharmacokinetics was observed based on mild to severe hepatic impairment by NCI criteria (total bilirubin > ULN and any AST) in patients with aGVHD or cGVHD. Ruxolitinib AUC increased in subjects with mild (Child-Pugh A) by 1.9-fold, moderate (Child-Pugh B) by 1.3-fold, and severe (Child-Pugh C) hepatic impairment by 1.7-fold compared to that in subjects with normal hepatic function. The change in the pharmacodynamic marker, pSTAT3 inhibition, was consistent with the corresponding increase in ruxolitinib exposure except in the severe hepatic impairment cohort where the pharmacodynamic activity was more prolonged in some subjects than expected based on plasma concentrations of ruxolitinib. Patients With Liver Involvement in Graft-Versus-Host Disease No clinically relevant effect on ruxolitinib pharmacokinetics was observed based on Stage 1, 2 or 3 liver aGVHD, or Score 1 or 2 liver cGVHD. A lower apparent clearance of ruxolitinib was observed in patients with Stage 4 liver aGVHD compared to patients with no liver aGVHD. The effect of Score 3 liver cGVHD on the pharmacokinetics of ruxolitinib is unknown. Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches Fluconazole : Fluconazole 100 to 400 mg once daily (a moderate CYP3A4 and CYP2C9 inhibitor) increases steady state ruxolitinib AUC by approximately 100% to 300% [ see Dosage and Administration ( 2.6 ) and Drug Interactions ( 7 )]. Strong CYP3A4 Inhibitors : Ketoconazole (strong CYP3A4 inhibitor) increased ruxolitinib C max by 33% and AUC by 91% and prolonged ruxolitinib half-life from 3.7 hours to 6 hours [ see Dosage and Administration ( 2.6 ) and Drug Interactions ( 7 )]. Moderate CYP3A4 Inhibitors : Erythromycin (moderate CYP3A4 inhibitor) increased ruxolitinib C max by 8% and AUC by 27% [ see Drug Interactions ( 7 )] . Strong CYP3A4 Inducers : Rifampin (strong CYP3A4 inducer) decreased ruxolitinib C max by 32% and AUC by 61%. The relative exposure to ruxolitinib’s active metabolites increased approximately 100% [ see Drug Interactions ( 7 )]. In Vitro Studies Cytochrome P450 (CYP) Enzymes : Ruxolitinib and its M18 metabolite did not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A4. Ruxolitinib did not induce CYP1A2, CYP2B6 or CYP3A4 at clinically relevant concentrations. Transporter Systems : Ruxolitinib and its M18 metabolite did not inhibit the P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, or OAT3 at clinically relevant concentrations. Ruxolitinib was not a P-gp substrate.

JAKAFI Mean ruxolitinib maximal plasma concentration (C max ) and AUC increased proportionally over a single dose range of 5 mg to 200 mg (4 times the approved highest recommended total daily dosage of 25 mg twice daily). Mean ruxolitinib C max ranged from 205 nM to 7100 nM and AUC ranged from 862 nM*hr to 30,700 nM*hr over a single dose range of 5 mg to 200 mg. Steady state is reached by Day 3 following repeat twice daily administration of JAKAFI. JAKAFI XR Ruxolitinib C max and AUC increased in a dose proportional manner following single dose administration from the lowest to the highest strength of JAKAFI XR. Steady state is reached by Day 3 following repeat once daily administration of JAKAFI XR. Absorption JAKAFI Ruxolitinib achieves C max within 1 hour to 2 hours post-dose. Oral absorption of ruxolitinib is estimated to be at least 95%. JAKAFI XR Ruxolitinib extended-release achieves C max within approximately 3 hours post-dose. Effect of Food JAKAFI and JAKAFI XR No clinically relevant changes in the pharmacokinetics of ruxolitinib were observed upon administration of JAKAFI with a high-fat, high-calorie meal (approximately 800 to 1000 calories of which 50% were derived from fat). Distribution The mean ruxolitinib volume of distribution at steady-state is 72 L (coefficient of variation [CV] 29%) in patients with MF and 75 L (23%) in patients with PV. Protein binding of ruxolitinib is approximately 97%, mostly to albumin. Elimination JAKAFI The mean elimination half-life of ruxolitinib is approximately 3 hours and the mean elimination half-life of ruxolitinib and its metabolites is approximately 5.8 hours in healthy volunteers. Ruxolitinib clearance (%CV) was 17.7 L/h in women and 22.1 L/h in men with MF (39%). Ruxolitinib clearance (%CV) was 12.7 L/h (42%) in patients with PV. Ruxolitinib clearance (%CV) was 11.8 L/h (63%) in patients with aGVHD. Ruxolitinib clearance (%CV) was 9.7 L/h (51%) in patients with cGVHD. JAKAFI XR The mean elimination half-life of ruxolitinib extended-release is approximately 5 hours in healthy volunteers. Metabolism Ruxolitinib is metabolized by CYP3A4 and to a lesser extent by CYP2C9. Excretion Following a single oral dose of radiolabeled ruxolitinib, 74% of radioactivity was excreted in urine and 22% via feces. Unchanged drug accounted for less than 1% of the excreted total radioactivity. Specific Populations No clinically relevant differences in ruxolitinib pharmacokinetics were observed based on age (12-73 years), race (White, Asian), sex, or weight (29-139 kg). Patients With Renal Impairment Total AUC of ruxolitinib and its active metabolites increased by 1.3-, 1.5-, 1.9-, and 1.6-fold in subjects with mild, moderate, severe renal impairment, and with ESRD after dialysis, respectively, compared to subjects with normal renal function (CLcr ≥ 90 mL/min). The change in the pharmacodynamic marker, pSTAT3 inhibition, was consistent with the corresponding increase in metabolite exposure with renal impairment. Ruxolitinib is not removed by dialysis; however, the removal of some active metabolites by dialysis cannot be ruled out. Patients With Hepatic Impairment No clinically relevant effect on ruxolitinib pharmacokinetics was observed based on mild to severe hepatic impairment by NCI criteria (total bilirubin > ULN and any AST) in patients with aGVHD or cGVHD. Ruxolitinib AUC increased in subjects with mild (Child-Pugh A) by 1.9-fold, moderate (Child-Pugh B) by 1.3-fold, and severe (Child-Pugh C) hepatic impairment by 1.7-fold compared to that in subjects with normal hepatic function. The change in the pharmacodynamic marker, pSTAT3 inhibition, was consistent with the corresponding increase in ruxolitinib exposure except in the severe hepatic impairment cohort where the pharmacodynamic activity was more prolonged in some subjects than expected based on plasma concentrations of ruxolitinib. Patients With Liver Involvement in Graft-Versus-Host Disease No clinically relevant effect on ruxolitinib pharmacokinetics was observed based on Stage 1, 2 or 3 liver aGVHD, or Score 1 or 2 liver cGVHD. A lower apparent clearance of ruxolitinib was observed in patients with Stage 4 liver aGVHD compared to patients with no liver aGVHD. The effect of Score 3 liver cGVHD on the pharmacokinetics of ruxolitinib is unknown. Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches Fluconazole : Fluconazole 100 to 400 mg once daily (a moderate CYP3A4 and CYP2C9 inhibitor) increases steady state ruxolitinib AUC by approximately 100% to 300% [ see Dosage and Administration ( 2.6 ) and Drug Interactions ( 7 )]. Strong CYP3A4 Inhibitors : Ketoconazole (strong CYP3A4 inhibitor) increased ruxolitinib C max by 33% and AUC by 91% and prolonged ruxolitinib half-life from 3.7 hours to 6 hours [ see Dosage and Administration ( 2.6 ) and Drug Interactions ( 7 )]. Moderate CYP3A4 Inhibitors : Erythromycin (moderate CYP3A4 inhibitor) increased ruxolitinib C max by 8% and AUC by 27% [ see Drug Interactions ( 7 )] . Strong CYP3A4 Inducers : Rifampin (strong CYP3A4 inducer) decreased ruxolitinib C max by 32% and AUC by 61%. The relative exposure to ruxolitinib’s active metabolites increased approximately 100% [ see Drug Interactions ( 7 )]. In Vitro Studies Cytochrome P450 (CYP) Enzymes : Ruxolitinib and its M18 metabolite did not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP3A4. Ruxolitinib did not induce CYP1A2, CYP2B6 or CYP3A4 at clinically relevant concentrations. Transporter Systems : Ruxolitinib and its M18 metabolite did not inhibit the P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, or OAT3 at clinically relevant concentrations. Ruxolitinib was not a P-gp substrate.