Rydapt

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: سمیت ریوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] AML: شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%) نوتروپنی تب دار، تهوع، موکوزیت، استفراغ، سردرد، پتشی، درد اسکلتی عضلانی، اپیستاکسی، عفونت مرتبط با دستگاه، هیپرگلیسمی، طولانی شدن QT الکتروکاردیوگرام (ECG) و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی بود. ( 6.1 ) ASM، SM-AHN، یا MCL: شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%) تهوع، استفراغ، اسهال، ادم، درد عضلانی اسکلتی، درد شکم، خستگی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، یبوست، تب، سردرد و تنگی نفس بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Novartis Pharmaceuticals Corporation به شماره 1-888-669-6682 و/یا در https://report.novartis.com/ یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. لوسمی حاد میلوئید ارزیابی ایمنی RYDAPT (50 میلی گرم دو بار در روز همراه با غذا) در بیماران مبتلا به AML جهش یافته FLT3 که به تازگی تشخیص داده شده است بر اساس یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، RYDAPT (n = 345) یا دارونما (n = 335) همراه با شیمی درمانی است [1 به مطالعات بالینی مراجعه کنید]. میانگین کلی مدت قرار گرفتن در معرض 42 روز (محدوده، 2 تا 576 روز) برای بیماران در بازوی RYDAPT به علاوه شیمی درمانی در مقابل 34 روز (محدوده، 1 تا 465 روز) برای بیمارانی که در گروه دارونما به همراه شیمی درمانی بودند. در بازوی شیمی درمانی RYDAPT به علاوه، 35 درصد از بیماران درمان القایی و تثبیت را تکمیل کردند، در مقایسه با 25 درصد از بیمارانی که در گروه دارونما به همراه شیمی درمانی بودند. شایع ترین ( بروز بیشتر یا مساوی 20 %) واکنش های جانبی دارویی (ADRs) در بازوی RYDAPT به همراه شیمی درمانی عبارت بودند از نوتروپنی تب دار، تهوع، موکوزیت، استفراغ، سردرد، پتشی، درد عضلانی-اسکلتی، اپیستاکسی، عفونت مرتبط با دستگاه، عفونت ناشی از افزایش قند خون، افزایش قند خون بالا، EC. شایع ترین عوارض جانبی درجه 3/4 (بروز ≥ 10٪) نوتروپنی تب دار، عفونت مرتبط با دستگاه و موکوزیت بود. شایع ترین واکنش جانبی جدی (≥ 10٪) در بیماران در بازوی RYDAPT به همراه شیمی درمانی، نوتروپنی تب دار (16٪) بود که با نرخ مشابهی در گروه دارونما (16٪) رخ داد. قطع مصرف به دلیل هر گونه واکنش جانبی در 9٪ از بیماران در بازوی RYDAPT در مقابل 6٪ در گروه دارونما رخ داد. شایع ترین (> 1٪) عوارض جانبی درجه 3/4 که منجر به قطع در بازوی RYDAPT شد، نارسایی کلیوی (1٪) بود. به استثنای مرگ و میر ناشی از پیشرفت بیماری، هیچ واکنش جانبی کشنده ای در مطالعه رخ نداد. به طور کلی، شایع ترین علت مرگ و میر غیر مرتبط با درمان در بازوی RYDAPT به همراه شیمی درمانی، سپسیس (2%) بود و با نرخ مشابهی در گروه دارونما (2%) رخ داد. جدول 2 دسته فراوانی عوارض جانبی گزارش شده در کارآزمایی تصادفی شده را در بیماران مبتلا به AML جهش یافته FLT3 که به تازگی تشخیص داده شده را نشان می دهد. عوارض جانبی بر اساس سیستم بدن ذکر شده است. در هر سیستم بدن، واکنش‌های نامطلوب بر اساس فراوانی رتبه‌بندی می‌شوند و در ابتدا بیشترین واکنش‌ها وجود دارد. جدول 3 ناهنجاری های آزمایشگاهی کلیدی را از همان کارآزمایی تصادفی شده در بیماران مبتلا به AML جهش یافته FLT3 که به تازگی تشخیص داده شده است، نشان می دهد. جدول 2: عوارض جانبی رایج (≥ 10% بروز و ≥ 2% بیشتر در بازوی Midostaurin) بیماران مبتلا به لوسمی حاد میلوئیدی در مطالعه 1 همه درجات ≥ 3 واکنش نامطلوب RYDAPT + chemo n = 229 1% moche PTn1 %2 + دارونما n = 345 1 % دارونما + شیمی درمانی n = 335 1 % اختلالات گوارشی تهوع 83 70 6 10 موکوزیت a 66 62 11 13 استفراغ 61 53 3 5 هموروئید 15 11 1 0 اختلالات خونی و سیستم لنفاوی نوتروپنی تب 83 81 84 83 پتشی 36 27 1 1 اختلالات سیستم عصبی سردرد a 46 38 3 3 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی a 33 31 <1 تنفسی 2 اختلالات قفسه سینه و مدیاستنال اپیستاکسی 28 24 3 1 عفونت ها و آلودگی ها عفونت مربوط به دستگاه 24 17 16 10 دستگاه تنفسی فوقانی عفونت a 20 15 4 3 بررسی هایپرگلیسمی a 20 17 7 6 الکتروکاردیوگرام QT طولانی مدت 20 17 6 5 زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال طولانی مدت 13 8 3 2 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی هیپرهیدروزیس 14 8 نارسایی مجدد و اختلالات 10 ریزش ادراری 9 5 3 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 12 8 0 < 1 1 برای سایت های آزمایشی در آمریکای شمالی، فقط درجه 3 و 4 جمع آوری شد. a اصطلاحات گروه بندی شده:

• عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی: به عنوان مثال، نازوفارنژیت، عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی، سینوزیت.
• موکوزیت: به عنوان مثال، موکوزیت اشعه، استوماتیت، درد حنجره.
• درد اسکلتی عضلانی: به عنوان مثال، کمر درد، درد استخوان، درد در اندام ها.
• نارسایی کلیوی: به عنوان مثال، افزایش کراتینین خون، نارسایی کلیه، آسیب حاد کلیه.
• هایپرگلیسمی: عمدتاً هیپرگلیسمی. سایر عوارض جانبی قابل توجهی که در کمتر از 10٪ از بیماران تحت درمان با RYDAPT رخ می دهد، اما حداقل 2٪ بیشتر از گروه دارونما شامل: عفونت ها و آلودگی ها: سلولیت a (7٪)، عفونت قارچی a (7٪) اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هیپراوریسمی (8٪) اختلالات سیستم عصبی: لرزش (4٪) E. ادم پلک (3%) اختلالات قلبی: فشار خون بالا a (8%)، افیوژن پریکارد (4%) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: پلورال افیوژن (6%) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: پوست خشک (7%) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: ترومبوز a:A (5%) افزایش یافته است. اصطلاحات: ترومبوز: به عنوان مثال، ترومبوز در دستگاه، ترومبوز. سلولیت: به عنوان مثال، سلولیت، اریسیپل. عفونت قارچی: به عنوان مثال، آسپرژیلوز برونکوپولمونری، پنومونی قارچی، عفونت قارچی طحال، کاندیدیازیس کبدی. سایر عوارض جانبی مهم بالینی (همه درجات) در ≥ 10% که معیارهای جدول 2 را ندارند: اختلالات تنفسی، قفسه سینه، و مدیاستن: پنومونیت (11%) جدول 3: ناهنجاری های آزمایشگاهی جدید یا در حال بدتر شدن (≥ 10% بروز و ≥ 2% بیشتر در بازوی Midostaurin) در بیماران مبتلا به لوسمی حاد میلوئیدی در مطالعه 1 گزارش شده است. دارونما N = 335 همه درجات % دارونما N = 335 درجه 3/4 % آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافته 71 20 69 16 هیپرناترمی 21 1 15 2 هیپوکلسمی 74 7 70 8 در مطالعه 1، 205 بیمار (120 در بازوی RYDAPT و 85 در بازوی دارونما) که پس از تکمیل تثبیت در بهبودی باقی مانده بودند، به دریافت RYDAPT منفرد یا دارونما به مدت 5 تا 7 ماه در 11 ماه ادامه دادند. بازوی RYDAPT و 51 در دارونما که 12 چرخه درمانی را تکمیل می کنند. عوارض جانبی شایع (بیشتر یا مساوی 5 درصد اختلاف بین گروه RYDAPT و دارونما) گزارش شده برای این بیماران شامل تهوع (47 درصد در مقابل 18 درصد)، هیپرگلیسمی (20 درصد در مقابل 13 درصد)، و استفراغ (19 درصد در مقابل 5 درصد) بود. ماستوسیتوز سیستمیک دو کارآزمایی چند مرکزی با برچسب باز تک بازویی (مطالعه 2 و مطالعه 3) ایمنی RYDAPT (100 میلی گرم دو بار در روز با غذا) را به عنوان یک دارو در 142 بیمار بالغ در مجموع با ASM، SM-AHN، یا MCL ارزیابی کردند. میانگین سنی 63 (محدوده 24 تا 82) بود، 63٪ وضعیت عملکرد گروه انکولوژی تعاونی شرقی (ECOG) 0 یا 1 داشتند، و 75٪ هیچ اختلال کبدی (بیلی روبین و AST ≤ حد بالای نرمال (ULN)) در ابتدا نداشتند. مدت زمان متوسط مواجهه 1.40 تا 1 ماه تا 1 تا 1 ماه بود. 81 ماه)، با 34٪ درمان برای 24 ماه ≥. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%)، به استثنای شرایط آزمایشگاهی، تهوع، استفراغ، اسهال، ادم، درد عضلانی اسکلتی، درد شکم، خستگی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، یبوست، تب، سردرد و تنگی نفس بود (جدول 4). عوارض جانبی درجه ≥ 3 گزارش شده در ≥ 5٪، به استثنای شرایط آزمایشگاهی، خستگی، سپسیس، خونریزی گوارشی، ذات الریه، اسهال، نوتروپنی تب دار، ادم، تنگی نفس، تهوع، استفراغ، درد شکمی و نارسایی مجدد (4) بود. عوارض جانبی منجر به تغییر دوز (قطع یا کاهش) در 56٪ از بیماران شد. در این میان، شایع ترین عوارض جانبی (> 5٪) علائم گوارشی، طولانی شدن QT، نوتروپنی، تب، ترومبوسیتوپنی، خونریزی گوارشی، افزایش لیپاز و خستگی بود. زمان متوسط ​​تا اولین تغییر دوز برای سمیت 1.6 ماه بود که 75% از تغییرات دوز ابتدا طی 5 ماه پس از شروع درمان اتفاق افتاد. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در 21 درصد بیماران رخ داد. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی که باعث قطع درمان می‌شود شامل عفونت، تهوع یا استفراغ، طولانی شدن QT و خونریزی گوارشی بود. عوارض جانبی جدی در 68 درصد بیماران گزارش شده است که بیشتر (20 درصد) به دلیل عفونت و اختلالات گوارشی است. مرگ‌های حین درمان غیرمرتبط با بدخیمی زمینه‌ای در 16 بیمار (11%) رخ داد که بیشتر به دلیل عفونت (سپسیس یا ذات‌الریه) و پس از آن حوادث قلبی رخ داد. از مرگ و میرهای حین درمان ناشی از پیشرفت بیماری، 4 مورد نیز به عفونت نسبت داده شد. جدول 4 عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 10% از بیماران مبتلا به SM پیشرفته را خلاصه می کند. جدول 4: عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 10٪ از بیماران مبتلا به ماستوسیتوز سیستمیک پیشرفته (مطالعه 2 و مطالعه 3) RYDAPT (100 میلی گرم دو بار در روز) N = 142 واکنش نامطلوب در همه درجات درجه ≥ 3٪ اختلالات گوارشی تهوع 64 استفراغ 8286 درد شکم a 34 6 یبوست 29 < 1 خونریزی گوارشی a 14 9 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز ادم a 40 7 خستگی a 34 9 پیرکسی 27 4 عفونت و هجوم عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 30 1 عفونت دستگاه ادراری 16 3 ذات الریه 10 8 عفونت ویروس هرپس یک 10 1 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند سردرد a 26 1 سرگیجه 13 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس a 23 7 سرفه a 18 < 1 پلورال افیوژن 13 4 اپیستاکسی 12 3 اختلالات پوستی و زیر جلدی راش a 14 3 بررسی ها QT طولانی مدت 11 < 1 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 11 0 اختلالات کلیوی نارسایی کلیوی یک 11 5 سمیت عمومی برای موسسه سرطان شناسی عمومی C درجه بندی شد CTCAE) نسخه 3. نشان دهنده واکنش های نامطلوب است، به استثنای شرایط آزمایشگاهی، که تا 28 روز پس از آخرین دوز میدوستاورین رخ می دهد، صرف نظر از درجه پایه. a اصطلاحات گروه بندی شده: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی: به عنوان مثال، نازوفارنژیت، عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی. عفونت دستگاه ادراری: به عنوان مثال، عفونت دستگاه ادراری، سیستیت. پنومونی: به عنوان مثال، ذات الریه، عفونت ریه. عفونت هرپس ویروس: به عنوان مثال، تبخال دهان، هرپس زوستر. سردرد: به عنوان مثال، سردرد، سردرد سینوسی. تنگی نفس: به عنوان مثال، تنگی نفس، برونکواسپاسم، نارسایی تنفسی. سرفه: به عنوان مثال، سرفه، سرفه مولد. اسهال: به عنوان مثال، اسهال، گاستروانتریت، کولیت. درد شکم: به عنوان مثال، درد شکم، درد بالای شکم. خونریزی گوارشی: به عنوان مثال، خونریزی گوارشی، خونریزی هموروئیدی، خونریزی زخم اثنی عشر. خستگی: به عنوان مثال، خستگی، آستنی. راش: به عنوان مثال، راش، راش ماکولو-پاپولار، اریتم مولتی فرم. درد اسکلتی عضلانی: به عنوان مثال، کمر درد، درد اسکلتی عضلانی، درد در اندام ها. نارسایی کلیوی: به عنوان مثال، افزایش کراتینین خون، نارسایی کلیه، آسیب حاد کلیه. ادم: به عنوان مثال، ادم، ادم محیطی. مسمومیت های گوارشی که منجر به اصلاح درمان می شود: در بیماران مبتلا به SM پیشرفته، متوسط ​​زمان شروع حالت تهوع 9 روز بود که 75٪ موارد در 3 ماه اول شروع شد. میانگین زمان شروع استفراغ 1 ماه بود. سایر عوارض جانبی قابل توجه بالینی که در ≤ 10٪ از بیماران رخ می دهد عبارتند از: عفونت ها و آلودگی ها: سپسیس (9٪) a، برونشیت (6٪)، سلولیت یا اریسیپل (5٪) اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: نوتروپنی تب دار (8%) اختلالات قلبی: نارسایی قلبی (6%)، انفارکتوس میوکارد، یا ایسکمی (4%) اختلالات سیستم ایمنی: حساسیت مفرط (4%) اختلالات سیستم عصبی: اختلال در توجه (7%)، لرزش (6%)، تغییرات وضعیت روانی (4%) اختلالات گوش و لابریتنسیون (5%) (9%)، هماتوم (6%) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: درد اوروفارنکس (4%)، ادم ریوی (3%)، بیماری بینابینی ریه (1%)، پنومونیت (<1%) اختلالات گوارشی: سوء هاضمه (6%)، ورم معده (3%) اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: لرز (5%) بررسی ها: افزایش وزن (6%): افزایش وزن (6%): آسیب ناشی از عمل، آسیب گروهی (6%) اصطلاحات: سپسیس: به عنوان مثال، سپسیس، استافیلوکوک/آنتروباکتر/اشریشیا سپسیس حساسیت مفرط: شامل یک گزارش شوک آنافیلاکتیک انفارکتوس میوکارد یا ایسکمی است: به عنوان مثال، انفارکتوس میوکارد و انفارکتوس حاد میوکارد، آنژین صدری گاستریت: گاستریت، گاستریتیسموناری و گاستریت. ادم ریوی، احتقان ریوی جدول 5 ناهنجاری های آزمایشگاهی جدید یا بدتر شده را خلاصه می کند. شایع (≥ 10%) ناهنجاری‌های آزمایشگاهی غیرهماتولوژیک درجه 3 یا بالاتر عبارت بودند از هیپرگلیسمی (غیر ناشتا)، افزایش لیپاز و هیپراوریسمی. شایع ترین (≥ 20%) ناهنجاری های آزمایشگاهی خون شناسی درجه 3 یا بالاتر، لنفوپنی، کم خونی، ترومبوسیتوپنی و نوتروپنی بود. ناهنجاری های هماتولوژیک درجه 4 که در ≥ 5٪ رخ می دهد، ترومبوسیتوپنی (13٪)، نوتروپنی (8٪)، کم خونی (6٪)، و لنفوپنی (6٪) بود. جدول 5: شایع ترین (≥ 20%) ناهنجاری های آزمایشگاهی جدید یا بدتر گزارش شده در بیماران مبتلا به ماستوسیتوز سیستمیک پیشرفته (مطالعه 2 و مطالعه 3) RYDAPT (100 میلی گرم دو بار در روز) N = 142 اختصارات: Alk phos، آلکالین فسفاتاز. ALT، آلانین آمینوترانسفراز؛ AST، آسپارتات آمینوترانسفراز؛ GGT، گاما گلوتامیل ترانسفراز. شامل ناهنجاری هایی است که تا 28 روز پس از آخرین دوز میدوستاورین رخ می دهد، در صورتی که جدید باشد یا از ابتدای شروع بدتر شده باشد یا اگر خط پایه ناشناخته باشد. یک غیر روزه b در بین 116 بیمار قابل ارزیابی. تست همه درجات % درجه ≥ 3 % هماتولوژی لنفوپنی 66 42 لکوپنی 61 19 کم خونی 60 38 ترومبوسیتوپنی 50 27 نوتروپنی 49 22 شیمی هیپرگلیسمی یک 80 18 Alk phos افزایش هیپوکلاسمی 3919 399 هیپراوریسمی 37 11 افزایش GGT b 35 9 هیپوناترمی 34 5 افزایش AST 32 3 افزایش ALT 31 4 هیپربیلی روبینمی 29 4 هیپوآلبومینمی 27 1 هیپوکالمی 25 6 کراتینین افزایش 25 < 1 هیپرکالمی 23 4 هیپوفسفاتمی 22 1 افزایش آمیلاز 20 7 هیپومنیزیمی 20 0 6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های جانبی دارویی زیر از تجربه پس از بازاریابی با RYDAPT از طریق گزارش های موردی خود به خود و موارد متون به دست آمده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: بیماری بینابینی ریه اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: درماتوز نوتروفیلیک تب دار حاد (سندرم شیرین)

شیردهی: به خانم ها توصیه کنید از شیردهی خودداری کنند. (8.2)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در دوران بارداری در معرض RYDAPT قرار گرفته اند را بررسی می کند. زنانی که ممکن است در طول بارداری مستقیماً یا از طریق شریک مردی که درمان با RYDAPT را دریافت می‌کند، در معرض RYDAPT قرار گرفته‌اند، باید با شرکت داروسازی Novartis به شماره 1-888-669-6682 و/یا در https://report.novartis.com/ تماس بگیرند. خلاصه خطر بر اساس مکانیسم اثر و یافته های مطالعات تولید مثل حیوانی، RYDAPT ممکن است هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از RYDAPT در زنان باردار وجود ندارد تا خطر نقایص مادرزادی و سقط جنین مرتبط با مواد مخدر را نشان دهد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی میدوستاورین به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی باعث سمیت‌های جنینی- جنینی، از جمله مرگ دیررس جنین و کاهش وزن جنین در هنگام تولد، با تاخیر در رشد جنین در دوزهای کمتر از دوز توصیه شده برای انسان شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. پیامدهای نامطلوب در بارداری بدون توجه به سلامت مادر یا استفاده از داروها رخ می دهد. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی هنگامی که میدوستاورین قبل از جفت‌گیری و در هفته اول بارداری با دوز 60 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز [تقریبا 0.1 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه‌شده بر اساس سطح زیر منحنی (AUC)] به موش‌های ماده داده شد، افزایشی در کاهش از دست دادن جنین قبل و بعد از لانه‌گزینی مشاهده شد. در طول ارگانوژنز، میدوستاورین در دوزهای خوراکی بیشتر یا مساوی 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریبا 0.004 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده توسط AUC) در موش های ماده باردار باعث مرگ دیررس جنین و جنین شد. گشاد شدن بطن‌های جانبی مغز در فرزندان موش‌های صحرایی مشاهده شد که دوزهای بیشتر یا مساوی 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند. دنده اضافی و کاهش وزن جنین هنگام تولد با تأثیر بر رشد جنین (کاویتاسیون شدید لگن کلیه و فونتانل قدامی پهن) در غیاب سمیت مادر در بالاترین دوز 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.05 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده توسط AUC) مشاهده شد. مصرف خوراکی میدوستاورین به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به مسمومیت مادر با سقط‌های خود به خود و تأخیر در رشد جنین (کاهش وزن هنگام تولد جنین) در دوزهای بیشتر یا مساوی 10 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 0.01 برابر مواجهه انسان با دوز توصیه‌شده در AUC) شد. در یک مطالعه رشد خوراکی قبل و بعد از تولد در موش، اثرات نامطلوب بر عملکرد مادر شامل سدهایی با علائم دیستوشی و اندازه بستر زنده کمتر در 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.05 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده توسط AUC) بود. برای فرزندان F1، وزن‌های پایین‌تر بدن، تسریع باز شدن کامل چشم و تأخیر در انتوژن هشیاری گوش در 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود میدوستاورین یا متابولیت های فعال آن در شیر انسان، تأثیر بر روی نوزاد شیرده یا تأثیر بر تولید شیر وجود ندارد. میدوستاورین خوراکی و متابولیت‌های فعال آن در مدت 1 ساعت با دوز 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به شیر موش‌های شیرده منتقل می‌شود که تقریباً 5 برابر بیشتر در شیر موش‌های شیرده در مقایسه با پلاسما است. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از RYDAPT، به زنان توصیه کنید در طول درمان با RYDAPT و تا 4 ماه پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری RYDAPT ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری تست بارداری برای زنان دارای پتانسیل باروری در هفت روز قبل از شروع RYDAPT توصیه می شود. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با RYDAPT و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به مردان دارای شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با RYDAPT و به مدت 4 ماه پس از قطع درمان با RYDAPT از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. ناباروری بر اساس یافته ها در حیوانات، RYDAPT ممکن است باروری را در زنان و مردان بالقوه باروری مختل کند. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری قابل برگشت هستند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی RYDAPT در بیماران اطفال ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی یک فرمول میدوستاورین تایید نشده مورد بررسی قرار گرفت، اما در دو مطالعه برچسب باز ثابت نشد: یک مطالعه بر روی 22 بیمار کودک 6 ماهه تا 17 ساله که میدوستاورین را به عنوان یک دارو برای لوسمی عودکننده یا مقاوم دریافت کردند [NCT00866281] و یک مطالعه بر روی 4 بیمار 8 تا 14 ساله که میدوستاورین را همراه با شیمی درمانی برای FLT تازه تشخیص داده شده دریافت کردند. نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی درجه 4 طولانی در 2 بیمار از 4 بیمار اطفال مبتلا به AML که میدوستاورین را همراه با شیمی درمانی دریافت کردند، از جمله آنتراسایکلین ها، فلودارابین و سیتارابین رخ داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. ترومبوسیتوپنی درجه 4 به مدت 44 روز در یک بیمار و ترومبوسیتوپنی درجه 4 و نوتروپنی درجه 4 به ترتیب 51 روز و 46 روز در بیمار دیگر ادامه یافت. به این دو بیمار یک ضد قارچ آزول (یک مهارکننده قوی CYP3A4) تجویز شد که ممکن است غلظت میدوستاورین و متعاقباً خطر سمیت را افزایش دهد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان از 142 بیمار مبتلا به SM پیشرفته در مطالعات بالینی RYDAPT، 64 (45%) در سن 65 سال و بالاتر و 16 (11%) در سن 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا میزان پاسخ بین افراد 65 ساله و بالاتر در مقایسه با افراد جوان‌تر مشاهده نشد. حساسیت بیشتر افراد مسن را نمی توان رد کرد. مطالعات بالینی در AML با RYDAPT شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. به طور کلی، تجویز برای بیماران مسن باید با احتیاط انجام شود، بر اساس واجد شرایط بودن بیمار برای شیمی درمانی همزمان و منعکس کننده فراوانی بیشتر بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی.

12.1 مکانیسم اثر میدوستاورین مولکول کوچکی است که گیرنده های متعدد تیروزین کیناز را مهار می کند. سنجش‌های بیوشیمیایی یا سلولی آزمایشگاهی نشان داده‌اند که میدوستاورین یا متابولیت‌های اصلی فعال انسانی آن CGP62221 و CGP52421 فعالیت کینازهای جهش‌یافته FLT3، FLT3 (ITD و TKD)، KIT (نوع وحشی و اعضای D816V جهش‌یافته D816VFFreth/βe) را مهار می‌کنند. خانواده کیناز PKC (پروتئین کیناز C). Midostaurin توانایی مهار سیگنال‌دهی گیرنده FLT3 و تکثیر سلولی را نشان داد و باعث آپوپتوز در سلول‌های لوسمیکی شد که گیرنده‌های جهش یافته FLT3 ITD و TKD را بیان می‌کنند یا گیرنده‌های نوع وحشی FLT3 و PDGF را بیان می‌کنند. Midostaurin همچنین توانایی مهار سیگنالینگ KIT، تکثیر سلولی و آزادسازی هیستامین و القای آپوپتوز را در ماست سل ها نشان داد.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب اثر RYDAPT (75 میلی گرم دو بار در روز به مدت 3 روز) بر فاصله QTc در یک مطالعه تصادفی، کنترل شده با دارونما و موکسی فلوکساسین، با دوز چندگانه، کور و موازی مورد ارزیابی قرار گرفت. هیچ افزایش بالینی قابل توجهی در فاصله QTc یا رابطه بین تغییرات QTc و غلظت میدوستاورین و متابولیت های فعال آن (CGP62221 و CGP52421) وجود نداشت. مدت مطالعه برای تخمین اثرات متابولیت CGP52421 بر فاصله QT/QTc کافی نبود. در مطالعات بالینی تلفیقی در بیماران مبتلا به SM پیشرفته، 4.7٪ از بیماران QTcF پس از پایه بالاتر از 480 میلی ثانیه داشتند، هیچ بیمار QTcF > 500 میلی ثانیه نداشتند، و 6.3٪ از بیماران QTcF > 60 میلی ثانیه در مقایسه با پایه داشتند. در یک مطالعه تصادفی کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به AML، نسبت بیماران مبتلا به طولانی شدن QTc در بیمارانی که به طور تصادفی با میدوستاورین انتخاب شده بودند در مقایسه با دارونما بیشتر بود (QTcF > 480 ms: 10.1% در مقابل 5.7%؛ QTcF > 500 ms: 6.2% در مقابل 2.6%؛ QTcF > 60 ms تغییر از پایه: 18.4٪ در مقابل 10.7٪.

12.3 Pharmacokinetics Midostaurin exhibits time-dependent pharmacokinetics with an initial increase in minimum concentrations (C min ) that reach the highest C min concentrations during the first week followed by a decline to a steady-state after approximately 28 days. The pharmacokinetics of the CGP62221 showed a similar trend. The plasma concentrations of CGP52421 continued to increase after one month of treatment. The highest C min and steady-state of midostaurin, CGP62221, and CGP52421 were similar when RYDAPT was administered with food at a dose of 50 mg twice daily or 100 mg twice daily. Absorption The time to maximal concentrations (T max ) occurred between 1 to 3 hours post dose in the fasted state. Effect of Food Midostaurin exposure, represented by AUC over time to infinity (AUC inf ), increased 1.2-fold when RYDAPT was coadministered with a standard meal (457 calories, 50 g fat, 21 g proteins, and 18 g carbohydrates) and 1.6-fold when coadministered with a high-fat meal (1007 calories, 66 g fat, 32 g proteins, and 64 g carbohydrates) compared to when RYDAPT was administered in a fasted state. Midostaurin maximum concentrations (C max ) were reduced by 20% with a standard meal and by 27% with a high-fat meal compared to a fasted state. T max was delayed when RYDAPT was administered with a standard meal or a high-fat meal (median T max = 2.5 hrs to 3 hrs) [see Dosage and Administration (2.5)]. Distribution Midostaurin has an estimated geometric mean volume of distribution (% coefficient of variation) of 95.2 L (31%). Midostaurin and its metabolites are distributed mainly in plasma in vitro . Midostaurin, CGP62221, and CGP52421 are greater than 99.8% bound to plasma protein in vitro . Midostaurin is mainly bound to α1-acid glycoprotein in vitro . Elimination The geometric mean terminal half-life (% coefficient of variation) is 19 hours (39%) for midostaurin, 32 hours (31%) for CGP62221 and 482 hours (25%) for CGP52421. Metabolism Midostaurin is primarily metabolized by CYP3A4. CGP62221 and CGP52421 (mean ± standard deviation) account for 28 ± 2.7% and 38 ± 6.6% respectively of the total circulating radioactivity. Excretion Fecal excretion accounted for 95% of the recovered dose with 91% of the recovered dose excreted as metabolites and 4% of the recovered dose as unchanged midostaurin. Only 5% of the recovered dose was found in urine. Specific Populations Age (20 to 94 years), sex, race, mild (total bilirubin greater than 1.0 to 1.5 times the ULN or aspartate aminotransferase (AST) greater than the ULN) or moderate (total bilirubin 1.5 to 3.0 times the ULN and any value for AST) hepatic impairment, and renal impairment (creatinine clearance (CLCr) ≥ 30 mL/min) did not have clinically meaningful effects on the pharmacokinetics of midostaurin, CGP62221, or CGP52421. The pharmacokinetics of midostaurin in patients with baseline severe hepatic impairment (total bilirubin greater than 3.0 times the ULN and any value for AST) or severe renal impairment (CLCr 15 to 29 mL/min) is unknown. Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches Effect of Strong CYP3A4 Inhibitors on Midostaurin Coadministration of ketoconazole (a strong CYP3A4 inhibitor) with a single dose of RYDAPT (50 mg) increased AUC inf of midostaurin by 10.4-fold and CGP62221 by 3.5-fold and area under the curve over time to last measurable concentrations (AUC 0-t ) of CGP52421 by 1.2-fold compared to a single RYDAPT dose coadministered with placebo [see Drug Interactions (7.1)]. Coadministration of itraconazole (a strong CYP3A4 inhibitor) with multiple doses of RYDAPT (100 mg twice daily on Days 1 to 2 and 50 mg twice daily on Days 3 to 28) increased Day 28 C min concentrations of midostaurin by 2.1-fold, CGP62221 by 1.2-fold, and CGP52421 by 1.3-fold compared to the respective Day 21 C min concentrations with RYDAPT alone [see Drug Interactions (7.1)]. Effect of Strong CYP3A4 Inducers on Midostaurin Coadministration of rifampicin (a strong CYP3A4 inducer) with a single dose of RYDAPT (50 mg) decreased AUC inf of midostaurin by 96% and CGP62221 by 92% and AUC 0-t of CGP52421 by 59% [see Drug Interactions (7.1)] . Effect of Midostaurin on CYP2B6 Substrates Coadministration of multiple doses of RYDAPT (50 mg twice daily) at steady-state with a single dose of bupropion (a sensitive CYP2B6 substrate) decreased the AUC inf of bupropion by 48% and hydroxybupropion by 65% [see Drug Interactions (7.2)] . Effect of Midostaurin on CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 Substrates Coadministration of multiple doses of RYDAPT (50 mg twice daily) at steady-state with single doses of midazolam (a sensitive CYP3A substrate) or pioglitazone (a moderate sensitive CYP2C8 substrate) did not affect AUC inf of midazolam or pioglitazone. However, the effect of multiple doses of RYDAPT on sensitive substrates of CYP3A and CYP2C8 during the first week, when midostaurin trough concentrations are highest, is unknown. Coadministration of a single dose of RYDAPT (100 mg) with a single dose of dextromethorphan (a sensitive CYP2D6 substrate) did not affect the AUC inf of dextromethorphan. The effect of multiple doses of RYDAPT on dextromethorphan is unknown. Coadministration of multiple doses of RYDAPT (50 mg twice daily) at steady-state with a single dose of a hormonal contraceptive containing ethinyl estradiol and levonorgestrel (CYP3A4 substrates) increased the area under the curve over time to the last measurable concentration (AUC last ) of ethinyl estradiol by 10% and levonorgestrel by 42%. However, the effect of multiple doses of RYDAPT on ethinyl estradiol and levonorgestrel during the first week, when midostaurin trough concentrations are highest, is unknown. Effect of Midostaurin on P-gp, BCRP, and OATP1B1 Substrates Coadministration of a single dose of RYDAPT (100 mg) with a single dose of rosuvastatin (BCRP and OATP1B1 substrate) increased the AUC last of rosuvastatin by 48%. RYDAPT 50 mg twice daily at steady state is predicted to increase the AUC of an OATP1B1 substrate up to 2-fold, with unknown effect on a BCRP substrate [see Drug Interactions (7.2)] . Coadministration of a single dose of RYDAPT (100 mg) with a single dose of digoxin (sensitive P-gp substrate) did not affect the AUC inf of digoxin. The effect of multiple doses of RYDAPT on digoxin is unknown. In Vitro Studies Effect of Midostaurin on CYP Enzymes Midostaurin inhibits CYP1A2 and CYP2E1; CGP62221 inhibits CYP1A2 in vitro . Midostaurin, CGP52421, and CGP62221 induce CYP1A2 in vitro .

Midostaurin exhibits time-dependent pharmacokinetics with an initial increase in minimum concentrations (C min ) that reach the highest C min concentrations during the first week followed by a decline to a steady-state after approximately 28 days. The pharmacokinetics of the CGP62221 showed a similar trend. The plasma concentrations of CGP52421 continued to increase after one month of treatment. The highest C min and steady-state of midostaurin, CGP62221, and CGP52421 were similar when RYDAPT was administered with food at a dose of 50 mg twice daily or 100 mg twice daily. Absorption The time to maximal concentrations (T max ) occurred between 1 to 3 hours post dose in the fasted state. Effect of Food Midostaurin exposure, represented by AUC over time to infinity (AUC inf ), increased 1.2-fold when RYDAPT was coadministered with a standard meal (457 calories, 50 g fat, 21 g proteins, and 18 g carbohydrates) and 1.6-fold when coadministered with a high-fat meal (1007 calories, 66 g fat, 32 g proteins, and 64 g carbohydrates) compared to when RYDAPT was administered in a fasted state. Midostaurin maximum concentrations (C max ) were reduced by 20% with a standard meal and by 27% with a high-fat meal compared to a fasted state. T max was delayed when RYDAPT was administered with a standard meal or a high-fat meal (median T max = 2.5 hrs to 3 hrs) [see Dosage and Administration (2.5)]. Distribution Midostaurin has an estimated geometric mean volume of distribution (% coefficient of variation) of 95.2 L (31%). Midostaurin and its metabolites are distributed mainly in plasma in vitro . Midostaurin, CGP62221, and CGP52421 are greater than 99.8% bound to plasma protein in vitro . Midostaurin is mainly bound to α1-acid glycoprotein in vitro . Elimination The geometric mean terminal half-life (% coefficient of variation) is 19 hours (39%) for midostaurin, 32 hours (31%) for CGP62221 and 482 hours (25%) for CGP52421. Metabolism Midostaurin is primarily metabolized by CYP3A4. CGP62221 and CGP52421 (mean ± standard deviation) account for 28 ± 2.7% and 38 ± 6.6% respectively of the total circulating radioactivity. Excretion Fecal excretion accounted for 95% of the recovered dose with 91% of the recovered dose excreted as metabolites and 4% of the recovered dose as unchanged midostaurin. Only 5% of the recovered dose was found in urine. Specific Populations Age (20 to 94 years), sex, race, mild (total bilirubin greater than 1.0 to 1.5 times the ULN or aspartate aminotransferase (AST) greater than the ULN) or moderate (total bilirubin 1.5 to 3.0 times the ULN and any value for AST) hepatic impairment, and renal impairment (creatinine clearance (CLCr) ≥ 30 mL/min) did not have clinically meaningful effects on the pharmacokinetics of midostaurin, CGP62221, or CGP52421. The pharmacokinetics of midostaurin in patients with baseline severe hepatic impairment (total bilirubin greater than 3.0 times the ULN and any value for AST) or severe renal impairment (CLCr 15 to 29 mL/min) is unknown. Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches Effect of Strong CYP3A4 Inhibitors on Midostaurin Coadministration of ketoconazole (a strong CYP3A4 inhibitor) with a single dose of RYDAPT (50 mg) increased AUC inf of midostaurin by 10.4-fold and CGP62221 by 3.5-fold and area under the curve over time to last measurable concentrations (AUC 0-t ) of CGP52421 by 1.2-fold compared to a single RYDAPT dose coadministered with placebo [see Drug Interactions (7.1)]. Coadministration of itraconazole (a strong CYP3A4 inhibitor) with multiple doses of RYDAPT (100 mg twice daily on Days 1 to 2 and 50 mg twice daily on Days 3 to 28) increased Day 28 C min concentrations of midostaurin by 2.1-fold, CGP62221 by 1.2-fold, and CGP52421 by 1.3-fold compared to the respective Day 21 C min concentrations with RYDAPT alone [see Drug Interactions (7.1)]. Effect of Strong CYP3A4 Inducers on Midostaurin Coadministration of rifampicin (a strong CYP3A4 inducer) with a single dose of RYDAPT (50 mg) decreased AUC inf of midostaurin by 96% and CGP62221 by 92% and AUC 0-t of CGP52421 by 59% [see Drug Interactions (7.1)] . Effect of Midostaurin on CYP2B6 Substrates Coadministration of multiple doses of RYDAPT (50 mg twice daily) at steady-state with a single dose of bupropion (a sensitive CYP2B6 substrate) decreased the AUC inf of bupropion by 48% and hydroxybupropion by 65% [see Drug Interactions (7.2)] . Effect of Midostaurin on CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 Substrates Coadministration of multiple doses of RYDAPT (50 mg twice daily) at steady-state with single doses of midazolam (a sensitive CYP3A substrate) or pioglitazone (a moderate sensitive CYP2C8 substrate) did not affect AUC inf of midazolam or pioglitazone. However, the effect of multiple doses of RYDAPT on sensitive substrates of CYP3A and CYP2C8 during the first week, when midostaurin trough concentrations are highest, is unknown. Coadministration of a single dose of RYDAPT (100 mg) with a single dose of dextromethorphan (a sensitive CYP2D6 substrate) did not affect the AUC inf of dextromethorphan. The effect of multiple doses of RYDAPT on dextromethorphan is unknown. Coadministration of multiple doses of RYDAPT (50 mg twice daily) at steady-state with a single dose of a hormonal contraceptive containing ethinyl estradiol and levonorgestrel (CYP3A4 substrates) increased the area under the curve over time to the last measurable concentration (AUC last ) of ethinyl estradiol by 10% and levonorgestrel by 42%. However, the effect of multiple doses of RYDAPT on ethinyl estradiol and levonorgestrel during the first week, when midostaurin trough concentrations are highest, is unknown. Effect of Midostaurin on P-gp, BCRP, and OATP1B1 Substrates Coadministration of a single dose of RYDAPT (100 mg) with a single dose of rosuvastatin (BCRP and OATP1B1 substrate) increased the AUC last of rosuvastatin by 48%. RYDAPT 50 mg twice daily at steady state is predicted to increase the AUC of an OATP1B1 substrate up to 2-fold, with unknown effect on a BCRP substrate [see Drug Interactions (7.2)] . Coadministration of a single dose of RYDAPT (100 mg) with a single dose of digoxin (sensitive P-gp substrate) did not affect the AUC inf of digoxin. The effect of multiple doses of RYDAPT on digoxin is unknown. In Vitro Studies Effect of Midostaurin on CYP Enzymes Midostaurin inhibits CYP1A2 and CYP2E1; CGP62221 inhibits CYP1A2 in vitro . Midostaurin, CGP52421, and CGP62221 induce CYP1A2 in vitro .