Sacituzumab Govitecan

TRODELVY را جایگزین یا با سایر داروهای حاوی ایرینوتکان یا متابولیت فعال آن SN-38 استفاده نکنید. (2) برای پیشگیری از واکنش های انفوزیون و تهوع و استفراغ ناشی از شیمی درمانی توصیه می شود. (2.1) دوز توصیه شده به عنوان یک دارو یا در ترکیب با پمبرولیزوماب 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روزهای 1 و 8 از چرخه های 21 روزه تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول است. (2.3) بیماران را در طول انفوزیون و حداقل 30 دقیقه پس از اتمام انفوزیون تحت نظر داشته باشید. قطع درمان و/یا کاهش دوز ممکن است برای مدیریت عوارض جانبی مورد نیاز باشد. (2.4، 2.5) برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.4)

2.1 اطلاعات مهم در مورد استفاده و قبل از دارو، TRODELVY را جایگزین یا با سایر داروهای حاوی ایرینوتکان یا متابولیت فعال آن SN-38 استفاده نکنید. پیش دارو قبل از هر دوز ترودلوی، پیش دارو برای پیشگیری از واکنش های انفوزیون و تهوع و استفراغ ناشی از شیمی درمانی (CINV) توصیه می شود. برای بیمارانی که قبلاً واکنش‌های انفوزیون داشته‌اند، می‌توان از داروهای ضد تب، مسدودکننده‌های H1 و H2 قبل از انفوزیون و کورتیکواستروئیدها استفاده کرد. با یک رژیم ترکیبی 2 یا 3 دارویی (به عنوان مثال، دگزامتازون با یک آنتاگونیست گیرنده 5-HT3 یا یک آنتاگونیست گیرنده NK 1، و همچنین سایر داروها همانطور که نشان داده شده است) پیش درمان کنید. پیشگیری از نوتروپنی پیشگیری اولیه با فاکتور محرک کلنی گرانولوسیت (G-CSF) در اولین سیکل برای همه بیمارانی که در معرض خطر نوتروپنی تب دار هستند توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.2 انتخاب بیمار برای درمان ترکیبی بیماران را برای درمان TNBC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک غیرقابل برداشت با TRODELVY در ترکیب با پمبرولیزوماب یا پمبرولیزوماب و براهیالورونیداز آلفا-pmph انتخاب کنید، بر اساس بیان تومور PD-L1 همانطور که توسط یک آزمایش FDA-1author تایید شده است. اطلاعات مربوط به آزمایشات مجاز FDA در http://www.fda.gov/companiondiagnostics موجود است.

2.3 دوز توصیه شده دوز توصیه شده TRODELVY به عنوان یک دارو یا همراه با پمبرولیزوماب 10 میلی گرم بر کیلوگرم است که به صورت انفوزیون داخل وریدی در روزهای 1 و 8 هر چرخه 21 روزه تجویز می شود. TRODELVY را تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول ادامه دهید. TRODELVY را در دوزهای بیشتر از mg/kg 10 تجویز نکنید. هنگامی که TRODELVY همراه با پمبرولیزوماب یا پمبرولیزوماب و براهیالورونیداز آلفا-pmph تجویز می شود، تقریباً پس از 24 ماه، پمبرولیزوماب یا پمبرولیزوماب و براهیالورونیداز آلفا-pmph را قطع کنید. برای اطلاعات دوز توصیه شده به اطلاعات تجویز پمبرولیزوماب یا پمبرولیزوماب و براهیالورونیداز آلفا-pmph مراجعه کنید.

2.4 تغییرات دوز برای عوارض جانبی مدیریت عوارض جانبی ممکن است به قطع موقت، کاهش دوز، یا قطع دائمی ترودلوی همانطور که در جداول 1 و 2 توضیح داده شده است نیاز داشته باشد. پس از کاهش دوز برای عوارض جانبی، دوز TRODELVY را دوباره افزایش ندهید. جدول 1: سطوح کاهش دوز کاهش دوز در بیمارانی که قادر به تحمل mg/kg 5 نیستند، مصرف TRODELVY را برای همیشه قطع کنید. دوز و برنامه اول کاهش به 7.5 mg/kg دوم کاهش به 5 mg/kg اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: تغییرات دوز برای واکنش‌های جانبی واکنش‌های جانبی شدت تغییر دوز نوتروپنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] نوتروپنی درجه 3-4 (تعداد مطلق نوتروفیل [ANC] <1000/mm 3) یا نوتروپنی تب دار تا زمانی که NCVTRODEL ≥1500/mm 3 برای دوز روز 1 یا ANC ≥1000/mm 3 برای روز 8 دوز G-CSF را در طول درمان همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است تجویز کنید. برای هر بروز نوتروپنی تب دار یا نوتروپنی درجه 3-4 طولانی مدت، یک سطح دوز را کاهش دهید یا طبق جدول 1 برای همیشه قطع کنید. تهوع/استفراغ/اسهال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.4) مراجعه کنید] درجه 3-4 حالت تهوع، استفراغ یا اسهال که با داروهای ضد استفراغ یا داروهای ضد اسهال کنترل نمی شود، TRODELVY را تا زمانی که به ≤ درجه یک کاهش یابد، خودداری کنید. مطابق جدول 1 متوقف شود. واکنش های مربوط به انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] واکنش های مربوط به انفوزیون درجه 1-3 سرعت انفوزیون را آهسته یا قطع می کند واکنش های مربوط به انفوزیون درجه 4 TRODELVY را برای همیشه قطع کنید. سایر مسمومیت ها سایر مسمومیت های درجه 3-4 با هر مدت زمانی علیرغم مدیریت بهینه پزشکی، TRODELVY را تا زمانی که به درجه 1 ≤ رفع نشود، با هر بار وقوع یک سطح دوز کاهش دهید یا برای همیشه طبق جدول 1 قطع کنید. تغییرات دوز برای واکنش های نامطلوب ترودلوی در ترکیب با پمبرولیزوماب یا پمبرولیزوماب و براهیالورونیداز آلفا-pmph یک یا هر دو داروی ترکیبی را قطع یا قطع کنید یا دوز ترودلووی را کاهش دهید تا در صورت لزوم، عوارض جانبی را مدیریت کنید. برای توصیه های مربوط به قطع یا قطع دوز به دلیل عوارض جانبی، به اطلاعات تجویز پمبرولیزوماب یا پمبرولیزوماب و براهیالورونیداز آلفا-pmph مراجعه کنید. برای تغییرات دوز TRODELVY، به جدول 1 و جدول 2 مراجعه کنید.

2.5 آماده سازی و تجویز بازسازي TRODELVY یک داروی خطرناک است. رویه‌های ویژه مربوط به حمل و دفع را دنبال کنید 1. دوز مورد نیاز (mg) TRODELVY را بر اساس وزن فعلی بدن بیمار محاسبه کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. با استفاده از یک سرنگ استریل، 20 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP را به آرامی در هر ویال 180 میلی گرم TRODELVY تزریق کنید. هر ویال حاوی بیش از حد برای جبران از دست دادن مایع در طول آماده سازی است و پس از بازسازی، کل حجم حاصل غلظت 10 میلی گرم در میلی لیتر را ارائه می دهد. ویال ها را به آرامی بچرخانید و اجازه دهید تا 15 دقیقه حل شود. تکان نخورید. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. محلول باید عاری از ذرات قابل مشاهده، شفاف و زرد باشد. در صورت کدر شدن یا تغییر رنگ از محلول آماده شده استفاده نکنید. بلافاصله از ترودلوی بازسازی شده برای تهیه محلول تزریقی ترودلوی رقیق شده استفاده کنید. رقیق سازی مقدار مورد نیاز محلول ترودلوی بازسازی شده مورد نیاز برای بدست آوردن دوز مناسب را با توجه به وزن بدن بیمار محاسبه کنید. حجم نهایی محلول انفوزیون را برای تحویل دوز مناسب در محدوده غلظت TRODELVY 1.1 mg/mL تا 3.4 mg/mL تعیین کنید. فقط از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP استفاده کنید زیرا پایداری محلول ترودلوی بازسازی شده با سایر محلول های مبتنی بر انفوزیون مشخص نشده است. از کیسه تزریقی پلی وینیل کلرید، پلی پروپیلن/پلی اتیلن، پلی اولفین یا اتیلن وینیل استات استفاده کنید. حجم تزریق کلرید سدیم 0.9%، USP را از کیسه انفوزیون نهایی که برای دستیابی به غلظت مشخص شده TRODELVY پس از افزودن مقدار محاسبه شده محلول ترودلوی بازسازی شده ضروری است، خارج کرده و دور بریزید. مقدار محاسبه شده محلول ترودلوی بازسازی شده را با استفاده از سرنگ از ویال(ها) خارج کنید. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در ویال (ها) را دور بریزید. برای به حداقل رساندن کف، مقدار محاسبه شده محلول ترودلوی بازسازی شده را به آرامی در کیسه تزریق کنید. محتویات را تکان ندهید. اگر بلافاصله استفاده نشود، کیسه تزریق حاوی محلول TRODELVY را می توان تا 24 ساعت در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) در یخچال نگهداری کرد. پس از سرد شدن، محلول رقیق شده را در دمای اتاق تا 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) ظرف 8 ساعت (شامل زمان انفوزیون) قرار دهید. منجمد یا تکان ندهید. تجویز TRODELVY را به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز کنید. انفوزیون اول: بیش از 3 ساعت تجویز شود. بیماران را در طول انفوزیون و حداقل 30 دقیقه پس از دوز اولیه، از نظر علائم یا نشانه های واکنش های مربوط به انفوزیون مشاهده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. انفوزیون دوم و بعدی: در صورت تحمل انفوزیون قبلی، بیش از 1 تا 2 ساعت تجویز شود. بیماران را در حین انفوزیون و حداقل 30 دقیقه پس از انفوزیون تحت نظر قرار دهید. کیسه تزریق را از نور محافظت کنید. کیسه انفوزیون باید در حین تجویز روی بیمار تا زمان تکمیل دوز پوشانده شود. در طول انفوزیون نیازی به پوشاندن لوله تزریق یا استفاده از لوله های محافظ نور نیست. ممکن است از پمپ تزریق استفاده شود. TRODELVY را مخلوط نکنید یا در همان خط داخل وریدی با سایر محصولات دارویی تجویز نکنید. پس از اتمام انفوزیون، خط داخل وریدی را با 20 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP شستشو دهید.

5 هشدارها و احتیاط ها حساسیت مفرط و واکنش های مربوط به انفوزیون: واکنش های حساسیت مفرط از جمله واکنش های آنافیلاکتیک شدید مشاهده شده است. بیماران را از نظر واکنش های مربوط به انفوزیون نظارت کنید. در صورت بروز واکنش های شدید یا تهدید کننده زندگی، ترودلوی را برای همیشه قطع کنید. (5.3) تهوع/استفراغ: از درمان پیشگیرانه ضد استفراغ استفاده کنید و از TRODELVY برای بیماران مبتلا به تهوع درجه 3 یا استفراغ درجه 3-4 در زمان درمان برنامه ریزی شده خودداری کنید. (5.4) بیماران با کاهش فعالیت UGT1A1: افرادی که برای آلل UGT1A1*28 هموزیگوت هستند، به دنبال شروع TRODELVY در معرض افزایش خطر نوتروپنی، نوتروپنی تب دار و کم خونی هستند. (5.5) مسمومیت جنینی- جنینی: TRODELVY می تواند به جنین آسیب برساند. به بیمارانی که در معرض خطر بالقوه برای جنین هستند توصیه کنید و از روش های پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.6، 8.1، 8.3)

5.1 نوتروپنی TRODELVY می تواند باعث ایجاد نوتروپنی شدید، تهدید کننده زندگی یا کشنده در اوایل سیکل اول درمان شود. نوتروپنی در 64 درصد از بیماران تحت درمان با TRODELVY رخ داد. نوتروپنی درجه 3-4 در 48 درصد بیماران رخ داد. نوتروپنی تب در 6 درصد بیماران رخ داد. زمان متوسط ​​تا اولین شروع نوتروپنی (از جمله نوتروپنی تب دار) 19 روز (محدوده: 1 تا 1022 روز) بود. نوتروپنی زودتر در بیماران با کاهش فعالیت UGT1A1 رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. کولیت نوتروپنیک در 1.4 درصد بیماران رخ داد. پروفیلاکسی اولیه با G-CSF در تمام بیمارانی که در معرض خطر نوتروپنی تب دار هستند، از جمله بیماران مسن تر، بیماران با نوتروپنی قبلی، وضعیت عملکرد ضعیف، اختلال عملکرد اندام، یا بیماری های همراه چندگانه توصیه می شود. در طول درمان، شمارش نوتروفیل مطلق (ANC) را کنترل کنید. TRODELVY برای ANC کمتر از 1500/mm 3 در روز 1 هر چرخه یا کمتر از 1000/mm 3 در روز 8 از هر چرخه دریغ شد. TRODELVY را برای تب نوتروپنیک خودداری کنید. به دلیل نوتروپنی ممکن است تغییرات دوز مورد نیاز باشد. نوتروپنی را با G-CSF درمان کنید و پروفیلاکسی را در چرخه‌های بعدی، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده یا در جدول 2 نشان داده شده است، انجام دهید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.2 اسهال TRODELVY می تواند باعث اسهال شدید شود. اسهال در 62 درصد از کل بیماران تحت درمان با ترودلوی رخ داد. اسهال درجه 3-4 در 10 درصد از بیماران تحت درمان با ترودلوی رخ داد. یک بیمار به دنبال اسهال سوراخ روده داشت. اسهال که منجر به کم آبی بدن و متعاقب آن آسیب حاد کلیه شد در 0.6 درصد از کل بیماران رخ داد. TRODELVY را برای اسهال درجه 3-4 در زمان تجویز درمان برنامه ریزی شده خودداری کنید و هنگامی که به درجه 1 ≤ برطرف شد، از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. در شروع اسهال، علل عفونی را ارزیابی کنید و در صورت منفی بودن، فوراً لوپرامید 4 میلی گرم در ابتدا و سپس 2 میلی گرم با هر بار اسهال برای حداکثر 16 میلی گرم در روز شروع کنید. 12 ساعت پس از رفع اسهال، مصرف لوپرامید را قطع کنید. اقدامات حمایتی اضافی (به عنوان مثال، جایگزینی مایع و الکترولیت) نیز ممکن است مطابق با اندیکاسیون بالینی مورد استفاده قرار گیرد. بیمارانی که پاسخ کولینرژیک بیش از حد به درمان با TRODELVY نشان می‌دهند (مانند گرفتگی شکمی، اسهال، ترشح بزاق و غیره) می‌توانند برای درمان‌های بعدی پیش داروی مناسب (مانند آتروپین) دریافت کنند.

5.3 حساسیت مفرط و واکنش های مربوط به انفوزیون TRODELVY می تواند واکنش های حساسیت مفرط جدی از جمله واکنش های آنافیلاکتیک تهدید کننده زندگی ایجاد کند. علائم و نشانه های شدید شامل ایست قلبی، افت فشار خون، خس خس سینه، آنژیوادم، تورم و واکنش های پوستی بود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. واکنش های حساسیت بیش از حد در 28 درصد از بیماران تحت درمان با ترودلوی رخ داد که 13 درصد در طی 24 ساعت پس از دوز رخ داد. حساسیت درجه 3-4 در 1.5٪ از بیماران تحت درمان با TRODELVY رخ داد که 0.4٪ از این موارد در عرض 24 ساعت پس از دوز رخ داد. بروز واکنش های حساسیت بیش از حد منجر به قطع دائمی ترودلوی 0.4٪ بود. بروز واکنش آنافیلاکتیک <0.1٪ بود. پیش دارو برای واکنش های انفوزیون در بیماران دریافت کننده ترودلوی توصیه می شود. داروها و تجهیزات اورژانسی را برای درمان واکنش‌های مربوط به انفوزیون، از جمله آنافیلاکسی، برای استفاده فوری هنگام تجویز TRODELVY در دسترس داشته باشید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. در طول هر انفوزیون TRODELVY و حداقل 30 دقیقه پس از اتمام هر انفوزیون، بیماران را از نظر حساسیت مفرط و واکنش های مربوط به انفوزیون از نزدیک تحت نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. TRODELVY را برای واکنش های مربوط به انفوزیون درجه 4 برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

5.4 تهوع و استفراغ TRODELVY قیام زا است و می تواند باعث تهوع و استفراغ شدید شود. تهوع در 63 درصد از تمام بیماران تحت درمان با ترودلوی رخ داد. تهوع درجه 3-4 در 3 درصد بیماران رخ داد. استفراغ در 33 درصد از تمام بیماران تحت درمان با ترودلوی رخ داد. استفراغ درجه 3-4 در 2 درصد از این بیماران رخ داد. برای پیشگیری از تهوع و استفراغ ناشی از شیمی درمانی (CINV) با یک رژیم ترکیبی دو یا سه دارو (به عنوان مثال، دگزامتازون با یک آنتاگونیست گیرنده 5-HT3 یا یک آنتاگونیست گیرنده NK 1 و همچنین سایر داروها همانطور که نشان داده شده است) استفاده کنید (2). دوز TRODELVY را برای تهوع درجه 3 یا استفراغ درجه 3-4 در زمان تجویز برنامه‌ریزی‌شده درمان خودداری کنید و در صورت رفع شدن به درجه 1 ≤ با اقدامات حمایتی اضافی از سر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. داروهای ضد استفراغ اضافی و سایر اقدامات حمایتی نیز ممکن است مطابق با اندیکاسیون بالینی مورد استفاده قرار گیرند. برای پیشگیری و درمان تهوع و استفراغ باید به همه بیماران داروهای خانگی با دستورالعمل های واضح داده شود.

5.5 افزایش خطر عوارض جانبی در بیماران با فعالیت کاهش یافته UGT1A1 بیماران هموزیگوت برای آلل یوریدین دی فسفات-گلوکورونوزیل ترانسفراز 1A1 (UGT1A1)*28 در معرض خطر نوتروپنی، نوتروپنی تب دار، و. و ممکن است در هنگام درمان با ترودلوی در معرض خطر سایر عوارض جانبی قرار گیرد. بروز نوتروپنی و کم خونی در 1202 بیمار که TRODELVY دریافت کرده بودند و نتایج ژنوتیپ UGT1A1 را داشتند، مورد بررسی قرار گرفت. در بیماران هموزیگوت برای آلل UGT1A1 *28 (n=138)، بروز نوتروپنی درجه 3-4 57٪ بود. در بیماران هتروزیگوت برای آلل UGT1A1*28 (n=531)، بروز نوتروپنی درجه 3-4 48 درصد بود. در بیماران هموزیگوت برای آلل نوع وحشی (n=533)، بروز نوتروپنی درجه 3-4 41٪ بود [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید]. در بیماران هموزیگوت برای آلل UGT1A1 *28، بروز کم خونی درجه 3-4 17٪ بود. در بیماران هتروزیگوت برای آلل UGT1A1*28، بروز کم خونی درجه 3-4 9 درصد بود. در بیماران هموزیگوت برای آلل نوع وحشی، بروز کم خونی درجه 3-4 8٪ بود. زمان متوسط ​​تا اولین نوتروپنی شامل نوتروپنی تب دار در بیماران هموزیگوت برای آلل UGT1A1*28 9 روز، در بیماران هتروزیگوت برای آلل UGT1A1*28 19 روز و در بیماران هموزیگوت برای آلل نوع وحشی 21 روز بود. زمان متوسط ​​تا اولین کم خونی در بیماران هموزیگوت برای آلل UGT1A1*28 22 روز، در بیماران هتروزیگوت برای آلل UGT1A1*28 29 روز و در بیماران هموزیگوت برای آلل نوع وحشی 29 روز بود. بیماران مبتلا به کاهش فعالیت UGT1A1 را از نظر عوارض جانبی از نزدیک تحت نظر بگیرید. TRODELVY را بر اساس ارزیابی بالینی شروع، مدت و شدت عوارض جانبی مشاهده شده در بیمارانی که شواهدی از عوارض جانبی حاد زودرس یا غیرمعمول شدید دارند، متوقف کنید یا به طور دائم قطع کنید، که ممکن است نشان دهنده کاهش فعالیت آنزیم UGT1A1 باشد [به مقدار و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید.

5.6 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر، ترودلوی می تواند باعث تراتوژنیسیته و/یا مرگ جنینی جنینی شود که در خانم باردار تجویز شود. TRODELVY حاوی یک جزء ژنوتوکسیک به نام SN-38 است و سلول هایی که به سرعت تقسیم می شوند را هدف قرار می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.1) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ترودلوی و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران مرد با شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ترودلوی و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: نوتروپنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] اسهال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] ] حساسیت بیش از حد و واکنش های مربوط به انفوزیون [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) ] تهوع و استفراغ [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات پیشگیرانه] رایج ترین واکنش ها از جمله هشدارهای آزمایشگاهی. ناهنجاری ها: TRODELVY به عنوان یک عامل منفرد (شود ≥ 25%) باعث کاهش تعداد لکوسیت ها، کاهش تعداد نوتروفیل ها، کاهش هموگلوبین، تهوع، اسهال، کاهش تعداد لنفوسیت ها، خستگی، آلوپسی، افزایش گلوکز، یبوست، استفراغ، افزایش آلبومین اسپرت، کاهش آلبومین، کاهش آلوپهیتکالین درد شکم، کاهش کلیرانس کراتینین، کاهش منیزیم و کاهش پتاسیم. (6.1) TRODELVY در ترکیب با پمبرولیزوماب (بروز ≥25%) باعث کاهش تعداد نوتروفیل، کاهش هموگلوبین، کاهش تعداد لکوسیت ها، اسهال، تهوع، کاهش تعداد لنفوسیت ها، خستگی، آلوپسی، افزایش آمینوآزاز، افزایش آلکالیناز ترانس، افزایش آلکالینفرآز، کاهش هموگلوبین شد. یبوست، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، بثورات پوستی، کاهش پتاسیم، افزایش لاکتات دهیدروژناز، استفراغ، درد شکم، سردرد، افزایش ائوزینوفیل و کاهش آلبومین. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Gilead Sciences, Inc. به شماره 1-888-983-4668 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. جمعیت ایمنی تلفیقی که در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی شرح داده شده است، منعکس کننده قرار گرفتن در معرض TRODELVY به عنوان یک عامل منفرد در 1354 بیمار است که شامل 641 بیمار مبتلا به mTNBC و 322 بیمار با گیرنده هورمونی مثبت (HR+) / گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی 2-منفی سرطان پستان (HER2-0) بود. IMMU-132-01، ASCENT، و TROPiCS-02؛ و 391 بیمار با انواع دیگر تومور. TRODELVY به صورت انفوزیون داخل وریدی یک بار در هفته در روزهای 1 و 8 از چرخه های درمانی 21 روزه با دوزهای 10 میلی گرم بر کیلوگرم تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول تجویز شد. در بین 1354 بیمار تحت درمان با TRODELVY، میانگین مدت درمان 4.9 ماه (محدوده: 0 تا 63 ماه) بود. در این جمعیت ایمنی تلفیقی، شایع‌ترین عوارض جانبی (بیش از 25%) از جمله ناهنجاری‌های آزمایشگاهی کاهش تعداد لکوسیت‌ها (83%)، کاهش تعداد نوتروفیل‌ها (77%)، کاهش هموگلوبین (71%)، تهوع (63%)، اسهال (62%)، کاهش تعداد لنفوسیت‌ها (50، 7%) (6%) بود. افزایش گلوکز (40%)، یبوست (37%)، استفراغ (33%)، کاهش آلبومین (32%)، افزایش آلکالین فسفاتاز (30%) باعث کاهش اشتها (28%)، درد شکم (27%)، کاهش کلیرانس کراتینین (27%)، کاهش منیزیم (26%) و کاهش پتاسیم (26%) شد. داده های شرح داده شده در بخش زیر نشان دهنده قرار گرفتن در معرض TRODELVY در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی در 221 بیمار مبتلا به TNBC PD-L1 مثبت از ASCENT-04 است. در بین 221 بیمار که TRODELVY را همراه با پمبرولیزوماب داخل وریدی دریافت کردند، شایع ترین عوارض جانبی (≥ 25٪) شامل ناهنجاری های آزمایشگاهی کاهش تعداد نوتروفیل ها و کاهش هموگلوبین (هر کدام 86٪)، کاهش تعداد لکوسیت ها (84٪)، اسهال، 6٪، اسهال، 7 درصد کاهش تهوع (7٪) بود. (61%)، خستگی (58%)، آلوپسی (52%)، افزایش آلکالین فسفاتاز و افزایش گلوکز (هر کدام 50%)، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (47%)، یبوست (41%)، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (40%)، بثورات پوستی (37%)، کاهش پتاسیم (35%)، افزایش لاکتات دهیدروژناز (34%)، استفراغ (29%)، افزایش 29% درد شکم، کاهش سر درد (6% درد سر) (25%). سرطان پستان سه گانه منفی پیشرفته یا متاستاتیک (TNBC) تک عاملی در TNBC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک غیرقابل درمان قبلی درمان نشده (ASCENT-03) ایمنی TRODELVY در 275 بیمار مبتلا به بیماری غیرقابل برداشتن و پیشرفته و متاستاتیک سیستمی که قبلاً درمان سیستمی پیشرفته NBC را دریافت نکرده بودند مورد ارزیابی قرار گرفت. کاندیدهای بازدارنده PD-1 یا PD-L1 درمانی که حداقل یک دوز TRODELVY 10 mg/kg در ASCENT-03 دریافت کرده بودند. [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. میانگین مدت درمان 8.3 ماه (محدوده: 0 تا 29 ماه) بود. عوارض جانبی جدی در 26 درصد از بیمارانی که ترودلوی دریافت می کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 2 درصد بیماران شامل اسهال، نوتروپنی تب و نوتروپنی (هر کدام 3.6 درصد) و پنومونی (2.9 درصد) بود. عوارض جانبی کشنده در 2.5٪ از بیمارانی که TRODELVY دریافت کردند، از جمله سپسیس (1.1٪) و نارسایی حاد تنفسی، کولیت نوتروپنیک، پنومونی و شوک سپتیک (0.4٪ هر کدام) رخ داد. قطع دائم TRODELVY به دلیل عوارض جانبی در 3.6٪ از بیماران رخ داد که از این میان بیماری بینابینی ریه 1.1٪ بود. وقفه دوز TRODELVY در 66٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در ≥ 5% از بیماران داشتند، کاهش تعداد نوتروفیل ها (43%)، اسهال (6%)، کاهش تعداد لکوسیت ها و COVID-19 (هر کدام 5%) بود. کاهش دوز TRODELVY به دلیل یک واکنش جانبی در 37٪ از بیماران رخ داد. واکنش نامطلوبی که نیاز به کاهش دوز در بیش از 2% بیماران داشت شامل کاهش تعداد نوتروفیل (18%)، اسهال (6%)، خستگی (4.7%)، نوتروپنی تب دار (2.5%) و کاهش وزن (2.2%) بود. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥25%)، از جمله ناهنجاری‌های آزمایشگاهی، کاهش تعداد نوتروفیل‌ها (84%)، کاهش تعداد لکوسیت‌ها (80%)، کاهش هموگلوبین (78%)، حالت تهوع (61%)، اسهال و آلوپسی (هر کدام 55%)، افزایش گلوکز (52% و 4% افزایش چربی) بود. آلانین آمینوترانسفراز (39%)، افزایش آلکالین فسفاتاز و یبوست (38%) هر کدام، افزایش لاکتات دهیدروژناز (35%)، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (31%)، کاهش پتاسیم (28%) و استفراغ (25%). جداول 3 و 4 عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در ASCENT-03 خلاصه می کنند. جدول 3: عوارض جانبی در ≥ 10٪ از بیماران مبتلا به TNBC متاستاتیک در ASCENT-03 TRODELVY (n=275) درمان به انتخاب پزشک درمان به انتخاب پزشک شامل جمسیتابین/کاربوپلاتین (n=122)، nab-paclitaxel (4=paclitaxel) بود. (n=276) واکنش نامطلوب بر اساس NCI CTCAE v.5.0 درجه بندی شده است. همه درجات (%) درجه 3 - 4 (%) همه نمرات (%) درجه 3 - 4 (%) اختلالات گوارشی تهوع 61 1.8 34 0.4 اسهال شامل سایر عبارات مرتبط 55 10 20 0.7 یبوست 38 0 25 0 11.24 در 38 . 0.7 12 0 استوماتیت 19 1.1 9 0.4 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی آلوپسی 55 0 27 0 راش 20 0.4 18 0.4 خارش 10 0 6 0 اختلالات عمومی و محل تجویز شرایط خستگی 47 3.3 47 4.0 ادم 11 0.4 11 0 پیرکسی 11 1.1 10 0.7 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 18 0 13 0.4 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 4 اختلالات اشتها 110. سردرد 17 0.4 12 0 نوروپاتی محیطی 12 0 31 0.4 عفونت ها و آلودگی ها عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 16 0.4 9 0 عفونت دستگاه ادراری 10 0.7 15 0.7 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند آرترالژی 15 0 17 0.4 کمر درد 11 0.4 8 0.4 جدول 4: ناهنجاری های آزمایشگاهی در > 10 درصد از بیماران مبتلا به TNBC متاستاتیک در ASCENT-03 ناهنجاری آزمایشگاهی TRODELVY (n=275) درمان با انتخاب پزشک (n=276) همه نمرات (%) درجه 3 - 4 (%) همه نمرات (%) همه نمرات (%) 80 43 کاهش تعداد لکوسیت ها 80 29 80 33 کاهش هموگلوبین 78 7 81 19 کاهش تعداد لنفوسیت ها 47 16 53 19 کاهش پلاکت تعداد 18 6 40 17 شیمی افزایش گلوکز 52 0 44 0 افزایش آلانین آمینوترانسفراز 39 4.0 56 6 افزایش آلکالن فسفاتاز 38 1.1 35 0 افزایش لاکتات دهیدروژناز 350 31 2.2 47 2.5 کاهش پتاسیم 28 5 18 2.5 کاهش آلبومین 23 2.5 14 0.4 کاهش منیزیم 19 2.9 25 0.7 کاهش سدیم 18 1.5 15 اینفاس 1061. افزایش پتاسیم 16 0.7 18 0.7 افزایش منیزیم 14 5 11 1.8 هیپوگلیسمی 14 1.1 9 0 کاهش فسفات 12 0 10 0 افزایش اورات 12 0 4 0 در ترکیبی از قبل TNBC موضعی پیشرفته یا متاستاتیک غیرقابل برداشت که تومورهای آن PD-L1 را بیان می کنند (ASCENT-04) ایمنی TRODELVY در ترکیب با پمبرولیزوماب در 221 بیمار مبتلا به غیرقابل برداشت بررسی شد. TNBC پیشرفته یا متاستاتیک موضعی که درمان سیستمیک قبلی را برای بیماری پیشرفته دریافت نکرده اند و تومورهای آنها PD-L1 را بیان می کنند که حداقل یک دوز TRODELVY 10 میلی گرم بر کیلوگرم را در ترکیب با پمبرولیزوماب دریافت کرده اند. [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. میانگین مدت درمان TRODELVY 8.9 ماه (محدوده: 0 تا 27 ماه) بود. عوارض جانبی جدی در 38 درصد از بیمارانی که TRODELVY را در ترکیب با پمبرولیزوماب دریافت کردند، رخ داد. عوارض جانبی جدی در ≥ 2% از بیماران شامل نوتروپنی تب دار (7%)، نوتروپنی (6%)، اسهال (5%)، خستگی و ذات الریه (هر کدام 2.3%) بود. عوارض جانبی کشنده در 3.2٪ از بیمارانی که TRODELVY را همراه با پمبرولیزوماب دریافت کردند، از جمله مرگ (علت ناشناخته) (0.9٪) و تکمیل خودکشی، سپسیس نوتروپنیک، سپسیس، پنومونی و آمبولی ریه (هر کدام 0.5٪) رخ داد. قطع دائم TRODELVY به دلیل یک واکنش جانبی در 7٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائم TRODELVY در ≥1٪ از بیماران شد، شامل واکنش مربوط به انفوزیون (0.9٪) بود. قطع دوز TRODELVY به دلیل یک واکنش نامطلوب در 75٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در ≥5٪ از بیماران داشتند شامل نوتروپنی (44٪)، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (10٪)، اسهال (8٪)، COVID-19 (6٪)، و کم خونی و خستگی (هر کدام 5٪). کاهش دوز TRODELVY به دلیل یک واکنش جانبی در 35٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در ≥5٪ از بیماران داشتند شامل نوتروپنی (15٪)، اسهال (8٪)، و خستگی (6٪) بود. G-CSF در 63 درصد از بیمارانی که TRODELVY را همراه با پمبرولیزوماب دریافت کردند، استفاده شد. شایع ترین عوارض جانبی (≥25%)، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، کاهش تعداد نوتروفیل ها و کاهش هموگلوبین (هر کدام 86٪)، کاهش تعداد لکوسیت ها (84٪)، اسهال (72٪)، تهوع (68٪)، کاهش تعداد لنفوسیت ها (61٪)، افزایش آلوپسیا (58٪)، خستگی 2، 5٪، افزایش آلوپسیا (5٪) فسفاتاز و افزایش گلوکز (هر کدام 50٪)، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (47٪)، یبوست (41%)، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (40%)، راش (37%)، کاهش پتاسیم (35%)، افزایش لاکتات دهیدروژناز (34%)، استفراغ (29%)، درد شکم، سردرد و افزایش ائوزینوفیل (هر کدام 26%) و کاهش آلبومین (25%). جداول 5 و 6 عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در ASCENT-04 خلاصه می کنند. جدول 5: عوارض جانبی در ≥ 10 درصد از بیمارانی که TRODELVY را در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی با متاستاتیک TNBC در ASCENT-04 TRODELVY به علاوه pembrolizumab N=221 دریافت کردند. (n=107)، nab-paclitaxel (n=68) و پاکلیتاکسل (n=45) به همراه پمبرولیزوماب N=220 واکنش نامطلوب درجه بندی شده بر اساس NCI CTCAE v.

5.0 همه درجات (%) درجه 3-4 (%) همه نمرات (%) درجه 3-4 (%) اختلالات گوارشی اسهال شامل سایر اصطلاحات مرتبط 72 12 30 2.7 تهوع 68 3.2 38 1.8 یبوست 41 0.5 35.8929 0. درد شکم 26 0.5 15 0 استوماتیت 18 0.5 16 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 58 8 56 3.2 ادم 16 0.5 17 0.5 پیرکسی 12 0.9 12 0.5 پوست و زیر جلدی اختلالات بافتی آلوپسی 52 0 32 0 راش 37 1.4 33 1.8 خارش 14 0.5 12 0.9 اختلالات سیستم عصبی سردرد 26 0.5 18 0 نوروپاتی محیطی 13 0.9 39 4.50 muscullet 1020z اختلالات بافت همبند آرترالژی 19 0.9 24 0.5 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 19 0.5 20 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 18 1.8 14 0 کم کاری تیروئید 11 0.5 18 0 عفونت ها و هجوم ها عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 18 0 13 0 عفونت دستگاه ادراری 16 1.4 16 0.5 COVID-19 10 0.5 7 0.5 اختلالات سیستم تولید مثل و پستان درد پستان 10 0 0 9 01 کاهش یافته است. 6: ناهنجاری های آزمایشگاهی در > 10 درصد از بیماران دریافت کننده TRODELVY در ترکیب با پمبرولیزوماب داخل وریدی با متاستاتیک TNBC در ASCENT-04 ناهنجاری آزمایشگاهی TRODELVY به علاوه pembrolizumab N = 221 TPC به اضافه 4% (20% All% All) (%) درجه 3 - 4 (%) هماتولوژی کاهش تعداد نوتروفیل ها 86 50 86 47 کاهش هموگلوبین 86 10 88 18 کاهش لکوسیت ها count 84 32 83 31 کاهش تعداد لنفوسیت ها 61 21 60 19 افزایش ائوزینوفیل ها 26 0 17 0 کاهش تعداد پلاکت ها 16 5 43 17 شیمی افزایش فسفات قلیایی .8930 . 50 0 47 0 افزایش آلانین آمینوترانسفراز 47 4.1 55 8 افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز 40 3.7 51 4.1 کاهش پتاسیم 35 4.6 24 2.3 افزایش لاکتات دهیدروژناز آلبوم373 25 0.9 14 0.9 کاهش سدیم 20 1.4 20 3.2 افزایش اورات 19 0 7 0 افزایش منیزیم 17 6 13 3.7 افزایش فسفات 17 0 12 0 کاهش 16 12 منیزیم تحریک کننده تیروئید. هورمون 15 0 24 0 کاهش فسفات 14 0 9 0 افزایش بیلی روبین خون 12 3.7 8 3.2 افزایش سدیم 12 0.5 2.3 0.5 کاهش گلوکز 11 0 15 1.4 0.099 افزایش یافته قبلا درمان شده است TNBC محلی پیشرفته یا متاستاتیک (ASCENT) ایمنی TRODELVY در 258 بیمار مبتلا به TNBC متاستاتیک که قبلاً یک تاکسان و حداقل دو شیمی‌درمانی قبلی دریافت کرده بودند و حداقل یک دوز TRODELVY 10 mg/kg در ASCENT دریافت کرده بودند، ارزیابی شد. [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. میانگین مدت درمان 4.4 ماه (محدوده: 0 تا 23 ماه) بود. عوارض جانبی جدی در 27 درصد از بیمارانی که ترودلوی دریافت می کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 1% از بیماران دریافت کننده ترودلوی شامل نوتروپنی (7%)، اسهال (4%) و ذات الریه (3%) بود. عوارض جانبی کشنده در 1.2٪ از بیمارانی که TRODELVY دریافت کردند، از جمله نارسایی تنفسی (0.8٪) و پنومونی (0.4٪) رخ داد. قطع دائم TRODELVY به دلیل یک واکنش جانبی در 5٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائم TRODELVY در ≥1٪ از بیماران شد، شامل ذات الریه و خستگی (هر کدام 1٪). قطع دوز TRODELVY به دلیل یک واکنش نامطلوب در 63٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در ≥5% از بیماران داشتند شامل نوتروپنی (47%)، اسهال (5%)، عفونت تنفسی (5%) و لکوپنی (5%) بود. کاهش دوز TRODELVY به دلیل یک واکنش جانبی در 22٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در بیش از 4% بیماران داشتند شامل نوتروپنی (11%) و اسهال (5%) بود. فاکتور تحریک کننده کلونی گرانولوسیت (G-CSF) در 44 درصد از بیمارانی که ترودلوی دریافت کردند استفاده شد. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥25%)، از جمله ناهنجاری‌های آزمایشگاهی، کاهش هموگلوبین (94%)، کاهش تعداد لنفوسیت‌ها (88%)، کاهش تعداد لکوسیت‌ها (86%)، کاهش تعداد نوتروفیل‌ها (78%)، خستگی (65%)، اسهال (59%)، 79% گلوکز، تهوع (59%)، افزایش تهوع (59%) بود. (47%)، یبوست (37%)، کاهش کلسیم (36%)، استفراغ، کاهش منیزیم و کاهش پتاسیم (هر کدام 33%)، افزایش آلبومین (32%)، درد شکم (30%)، کاهش اشتها (28%)، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (27%)، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آلکالین فسفاتاز و کاهش فسفات (هر کدام 26%). جداول 7 و 8 به ترتیب عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در ASCENT خلاصه می کنند. جدول 7: عوارض جانبی در ≥ 10 درصد از بیماران مبتلا به TNBC متاستاتیک در ASCENT TRODELVY (258=n) شیمی درمانی تک عاملی شیمی درمانی تک عاملی شامل یکی از داروهای تک عامل زیر بود: اریبولین (139=n)، کپسیتابین (n=33)، جمسیتابین=38، جمسیتابین=افوین سیتابین ≥ نوروپاتی درجه 2، n=52). (n=224) واکنش نامطلوب همه درجات % درجه 3 - 4 % همه درجات % درجه 3 - 4 % i. درجه بندی بر اساس NCI CTCAE v.5.0. اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف خستگی شامل سایر عبارات مرتبط 65 6 50 9 پیرکسی 15 0.4 14 2.2 اختلالات گوارشی اسهال 59 11 17 0.9 تهوع 57 3.1 26 0.4 استفراغ 313 3601.6 . 23 0 درد شکم 30 2.7 12 1.3 استوماتیت 17 1.6 13 1.3 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی آلوپسی 47 0 16 0 راش 12 0.4 5 0.4 خارش 10 0 3.1 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 28 1.6 21 0.9 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه 24 0 18 0.4 اختلالات سیستم عصبی سردرد 18 0.8 13 0.4 سرگیجه 10 0 7 اختلالات بافت عضلانی و عضلانی 10 0 7 0. 14 1.8 آرترالژی 12 0.4 7 0 عفونت ها و آلودگی ها عفونت دستگاه ادراری 13 0.4 8 0.4 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 12 0 3.1 0 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 11 0 5 0 جدول 8: ناهنجاری های آزمایشگاهی در > 10٪ از بیماران مبتلا به TNBC متاستاتیک در ASCENT ناهنجاری آزمایشگاهی TRODELVY (n=258) شیمی درمانی تک عاملی (n=224) همه درجات (%) درجه 3 - 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 - 4 (%) تعداد لنفوسیت ها 88 31 40 24 کاهش تعداد لکوسیت ها 86 41 53 25 کاهش تعداد نوتروفیل ها 78 49 48 36 کاهش تعداد پلاکت ها 23 1.2 25 2.7 شیمی افزایش گلوکز 49 2.3 43 2.8 کاهش کلسیم 36 1.6 21 1.4 کاهش منیزیم 33 0.4 20 0 کاهش پتاسیم 33 4.39 در افزایش 4.392 25 1.4 افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز 27 1.2 32 1.4 افزایش آلانین آمینوترانسفراز 26 1.2 26 1.8 افزایش آلکالن فسفاتاز 26 0 17 0.5 کاهش فسفات 832326. 0.4 17 0.5 افزایش لاکتات دهیدروژناز 18 0 22 0 کاهش گلوکز 10 0 3.2 0 مطالعه IMMU-132-01 ایمنی TRODELVY در 108 بیمار مبتلا به TNBC متاستاتیک که حداقل دو درمان ضد سرطانی قبلی را برای بیماری متاستاتیک doELY دریافت کرده بودند مورد بررسی قرار گرفت. 10 میلی گرم بر کیلوگرم [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. میانگین مدت درمان 5.1 ماه بود (محدوده: 0 تا 51 ماه). عوارض جانبی جدی در 31٪ از بیمارانی که ترودلوی دریافت می کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 1 درصد از بیماران دریافت کننده TRODELVY شامل نوتروپنی تب (6%) استفراغ (5%)، اسهال (3.7%)، تهوع و تنگی نفس (2.8%)، کم خونی، پلورال افیوژن، نوتروپنی، ذات الریه، کم آبی بدن (هر 19%) بود. یک واکنش جانبی کشنده متاستاز به ستون فقرات در 1 بیمار (0.9٪) که TRODELVY دریافت کرده بودند رخ داد. قطع دائم TRODELVY به دلیل یک واکنش جانبی در 2.8٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائم TRODELVY شد شامل آنافیلاکسی، کاهش اشتها، خستگی و ادم موضعی (هر کدام 0.9٪) بود. قطع دوز TRODELVY به دلیل یک واکنش نامطلوب در 45٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در ≥2% از بیماران داشتند شامل نوتروپنی (33%)، کاهش لکوسیت ها (6%)، نوتروپنی تب (3.7%) و کم خونی (2.8%) بود. کاهش دوز TRODELVY به دلیل یک واکنش جانبی در 33٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز داشتند، اغلب شامل نوتروپنی/نوتروپنی تب دار بود. شایع‌ترین عوارض جانبی (≥25%)، از جمله ناهنجاری‌های آزمایشگاهی، کاهش هموگلوبین (93%)، کاهش تعداد لکوسیت‌ها (91%)، کاهش تعداد نوتروفیل‌ها (82%)، تهوع (69%)، اسهال (63%)، افزایش زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال (60%)، افزایش زمان ترومبوپلاستین نسبی (60%) استفراغ و کاهش کلسیم (هر کدام 49 درصد)، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (45%)، کاهش آلبومین (39%)، آلوپسی (38%)، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (35%)، یبوست (34%)، بثورات پوستی و افزایش گلوکز (هر کدام 31%)، کاهش اشتها و کاهش تعداد پلاکت (هر کدام 30%)، کاهش فسفات (29%)، کاهش 7% عفونت منیزیم، 2% درد مجدد، منیزیم 6% (26%) و کاهش سدیم (25%). جداول 9 و 10 واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را که در ≥10٪ از بیماران مبتلا به TNBC متاستاتیک در مطالعه IMMU-132-01 رخ می دهد، خلاصه می کند. جدول 9: عوارض جانبی در ≥ 10٪ از بیماران مبتلا به TNBC متاستاتیک در IMMU-132-01 واکنش نامطلوب TRODELVY (n=108) همه درجات (%) درجه 3-4 (%) i. درجه بندی بر اساس NCI CTCAE v.

4.0 هر گونه عارضه جانبی 100 71 اختلالات گوارشی 95 21 تهوع 69 6 اسهال 63 9 استفراغ 49 6 یبوست 34 0.9 درد شکم شامل سایر عبارات مرتبط 26 0.9 موکوزیت 14 7 اختلالات عمومی 0.98 چربی ادم 19 0 پیرکسی 14 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه 68 22 کاهش اشتها 30 0.9 کم آبی 13 5 پوست و زیر جلدی اختلالات بافتی 63 3.7 آلوپسی 38 0 بثورات 31 2.8 خارش 17 0 خشکی پوست 15 0 اختلالات سیستم عصبی 56 3.7 سردرد 23 0.9 سرگیجه 22 0 نوروپاتی 24 0 دیسژوزی 0 عفونت های تنفسی 51 عفونت 26 2.8 عفونت ادراری 21 2.8 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند 54 0.9 کمر درد 23 0 آرترالژی 17 0 درد در اندام 11 0 تنفسی، قفسه سینه و اختلالات مدیاستن 54 5 سرفه 22 0 تنگی نفس 21 2.8 اختلالات روانپزشکی 26 0.9 بی خوابی 13 0 جدول 10: ناهنجاری های آزمایشگاهی مشاهده شده در > 10% از بیماران مبتلا به TNBC متاستاتیک در IMMU-132-01 ناهنجاری آزمایشگاهی TRODELVY (108=n) همه درجات (%) درجه 3-4 (%) هماتولوژی کاهش هموگلوبین 93 6 کاهش تعداد لکوسیت ها 91 26 کاهش یافته است. 32 افزایش زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال 60 12 کاهش تعداد پلاکت ها 30 2.8 شیمی افزایش آلکالین فسفاتاز 57 1.9 کاهش کلسیم 49 2.8 افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز 45 2.8 کاهش آلبومین 39 0.9 افزایش آلانین آمینوترانسفراز 35 1.9 افزایش گلوکز 31 2.8 کاهش فسفات 29 کاهش منیزیم 19 25 4.7 کاهش پتاسیم 24 3.7 کاهش گلوکز 19 1.9 موضعی پیشرفته یا متاستاتیک HR مثبت، HER2-منفی سرطان پستان TROPiCS-02 ایمنی TRODELVY بود در 268 بیمار مبتلا به سرطان پستان HER2 منفی، HER2 منفی و غیرقابل برداشتن موضعی پیشرفته یا متاستاتیک، که بیماری آنها پس از موارد زیر در هر شرایطی پیشرفت کرده است: یک مهارکننده CDK 4/6، درمان غدد درون ریز، و یک تاکسان ارزیابی شد. بیمارانی که حداقل یک دوز TRODELVY 10 mg/kg را در TROPiCS-02 دریافت کرده بودند، حداقل دو شیمی‌درمانی قبلی در زمینه متاستاتیک دریافت کردند (که یکی از آنها می‌تواند در حالت نئوادجوانت یا کمکی باشد اگر پیشرفت در 12 ماه رخ داد). [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. میانگین مدت درمان 4.1 ماه (محدوده: 0 تا 63 ماه) بود. عوارض جانبی جدی در 28 درصد از بیمارانی که ترودلوی دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 1% شامل اسهال (5%)، نوتروپنی تب دار (4.1%)، نوتروپنی (3.0%)، درد شکمی (2.2%)، کولیت نوتروپنیک و استفراغ (هر کدام 1.9%) و کولیت و ذات الریه هر کدام 1.5% بود. عوارض جانبی کشنده در 2.2٪ از بیمارانی که TRODELVY دریافت کردند، از جمله آریتمی، پنومونی COVID-19، ذات الریه، اختلال سیستم عصبی، آمبولی ریه و شوک سپتیک (هر کدام 0.4٪) رخ داد. قطع دائم TRODELVY به دلیل یک واکنش جانبی در 6٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی TRODELVY در ≥ 0.5٪ از بیماران شد، شامل آستنی، وخامت سلامت جسمانی عمومی، و نوتروپنی (0.7٪ هر کدام). قطع دوز TRODELVY به دلیل یک واکنش نامطلوب در 66٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در ≥ 5٪ از بیماران شامل نوتروپنی (50٪) بود. کاهش دوز TRODELVY به دلیل یک واکنش جانبی در 33٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در بیش از 5% بیماران داشتند شامل نوتروپنی (16%) و اسهال (8%) بود. G-CSF در 54 درصد از بیمارانی که ترودلوی دریافت کردند استفاده شد. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 25%)، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، کاهش تعداد لکوسیت ها (88%)، کاهش تعداد نوتروفیل ها (83%)، کاهش هموگلوبین (73%)، کاهش تعداد لنفوسیت ها (65%)، اسهال (62%)، خستگی (8،59%) افزایش تهوع (60%)، تهوع (60%) بود. گلوکز (37%)، یبوست (34%) و کاهش آلبومین (32%). جداول 11 و 12 واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در TROPiCS-02 خلاصه می کند. جدول 11: عوارض جانبی در ≥ 10٪ از بیماران مبتلا به سرطان سینه HR+/HER2- متاستاتیک در TROPiCS-02 TRODELVY (n=268) شیمی درمانی تک عاملی شیمی درمانی تک عاملی شامل یکی از داروهای تک عاملی زیر بود: eribulin (366666666=1lbore) (n=56)، یا کاپسیتابین (n=22). (n=249) واکنش نامطلوب درجه بندی شده به ازای NCI CTCAE V 5.0 همه درجات % درجه 3 - 4 % همه درجات % درجه 3 - 4 درصد اختلالات گوارشی اسهال 62 10 23 1.2 تهوع 59 1.1 35 2.8 2.8 یبوست 350p 1.1 16 1.6 درد شکم 20 3.7 14 0.8 سوء هاضمه شامل سایر اصطلاحات مرتبط 11 0 6 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 60 8 51 4.4 پوست و زیر جلدی اختلالات بافتی آلوپسی 48 0 19 0 خارش 12 0.4 2.4 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 21 1.5 21 0.8 هیپوکالمی 10 1.5 3.6 0.4 0.4 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن 1 0 اختلالات سینه 12 C0 7 0.4 اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند آرترالژی 15 0.7 12 0.4 اختلالات سیستم عصبی سردرد 16 0.4 15 0.4 دیگر عوارض جانبی قابل توجه بالینی واکنش‌ها در TROPiCS-02 (≤ 10%) عبارتند از: افت فشار خون، درد و رینوره (هر کدام 4.9%)، هیپوکلسمی (3.0%)، احتقان بینی (2.6%)، هیپرپیگمانتاسیون پوست، (2.6%)، کولیت یا کولیت نوتروپنیک (2.2%)، پروتئین 1.9%، پنومون (1.9%). (0.4 درصد). جدول 12: ناهنجاری های آزمایشگاهی در > 10 درصد از بیماران مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک HR+/HER2- در TROPiCS-02 ناهنجاری آزمایشگاهی TRODELVY (n=268) شیمی درمانی تک عاملی (n=249) همه درجات (%) درجه 3 - 4 (%) درجه 3 - 4% (%) همه درجات هماتوسی (4%) تعداد 88 38 73 26 کاهش تعداد نوتروفیل ها 83 53 67 40 کاهش هموگلوبین 73 8 59 5 کاهش تعداد لنفوسیت ها 65 21 47 14 کاهش تعداد پلاکت ها 21 1.1 30 3.7 ائوزینوفیلی 13 0 4.1 0 شیمی افزایش گلوکز 37 0 31 0 کاهش آلبومین 32 0 27 0.4 کاهش کلیرانس کراتینین افزایش ترخیص کالا از گمرک alcreatinine increatinine increatinine increatinine increatinine 32 0 31 37 0 31 . 23 0 23 0.8 کاهش پتاسیم 22 3.4 12 0.4 افزایش آلانین آمینوترانسفراز 21 1.1 31 2.1 کاهش سدیم 19 0.8 17 0.4 کاهش منیزیم 18 0sphateas 18 0sphateas 15 کاهش یافته است. افزایش فسفات 16 0 16 0 افزایش لاکتات دهیدروژناز 16 0 28 0 افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز 15 1.5 25 1.3 افزایش پتاسیم 14 1.9 9 0

12.1 Mechanism of Action Sacituzumab govitecan-hziy is a Trop-2-directed antibody-drug conjugate. Sacituzumab is a humanized antibody that recognizes Trop-2. The small molecule, SN-38, is a topoisomerase I inhibitor, which is covalently attached to the antibody by a linker. Pharmacology data suggest that sacituzumab govitecan-hziy binds to Trop-2-expressing cancer cells and is internalized with the subsequent release of SN-38 via hydrolysis of the linker. SN-38 interacts with topoisomerase I and prevents re-ligation of topoisomerase I-induced single strand breaks. The resulting DNA damage leads to apoptosis and cell death. Sacituzumab govitecan-hziy decreased tumor growth in mouse xenograft models of triple-negative breast cancer.

12.2 Pharmacodynamics The TRODELVY exposure-response relationships and pharmacodynamic time course for efficacy have not been fully characterized. Cardiac electrophysiology At the recommended dose, the maximum mean change from baseline was 9.7 msec (the upper bound of the two-sided 90% confidence interval is 16.8 msec). The increase in QTc was concentration dependent based on SN-38 concentrations.

12.3 Pharmacokinetics The serum pharmacokinetics of sacituzumab govitecan-hziy and SN-38 were estimated in patients with mBC who received sacituzumab govitecan-hziy at the approved recommended dosage as a single agent or in combination with pembrolizumab and are presented as mean (%CV) unless otherwise specified. The pharmacokinetic parameters of sacituzumab govitecan-hziy and free SN-38 are presented in Table 13. No clinically significant differences in the pharmacokinetics of sacituzumab govitecan or SN-38 were observed when coadministered with pembrolizumab. Table 13: Summary of Mean PK Parameters (CV%) of Sacituzumab Govitecan-hziy and Free SN-38 Parameters estimated based on population PK analyses as a single-agent Sacituzumab govitecan-hziy (N=827) Free SN-38 (N=827) C max : maximum serum concentration from 0-168 hours after the first dose AUC 0-168h : area under serum concentration curve through 168 hours after the first dose C max [ng/mL] 25,7107 (18%) 108 (39%) AUC 0-168h [ng*h/mL] 12,049,500 (18%) 3,510 (63%) Distribution Sacituzumab govitecan-hziy steady state volume of distribution is 4.6 L. Elimination The median elimination half-life (t 1/2 ) of sacituzumab govitecan-hziy is 6.5 days and free SN-38 is 22 hours. The terminal half-life (t 1/2 ) of sacituzumab govitecan-hziy is 6.7 days (23%) and the apparent half-life (t 1/2 ) of free SN-38 is 24 hours (50%). The clearance of sacituzumab govitecan-hziy is 0.13 L/h (20%). Renal elimination is known to contribute minimally to the excretion of SN-38, the small molecule moiety of sacituzumab govitecan-hziy. Metabolism No metabolism studies with sacituzumab govitecan-hziy were conducted. SN-38 (the small molecule moiety of sacituzumab govitecan-hziy) is metabolized via UGT1A1. The glucuronide metabolite of SN-38 (SN-38G) was detectable in the serum of patients. Specific Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of sacituzumab govitecan-hziy were observed based on: age (27 to 88 years), race (75% White, 8% Asian, or 5% Black), or CLcr 30 to 89 mL/min. There are no data on the pharmacokinetics of sacituzumab govitecan-hziy in patients with CLcr 15 to 29 mL/min, or end-stage renal disease (CLcr < 15 mL/min). Patients with Hepatic Impairment The exposure of sacituzumab govitecan-hziy for patients with mild hepatic impairment (total bilirubin ≤ ULN with AST > ULN, or bilirubin > 1 to ≤ 1.5 ULN with any AST) is within range of that of patients with normal hepatic function (total bilirubin and AST < ULN). Sacituzumab govitecan-hziy and free SN-38 exposures are unknown in patients with moderate (total bilirubin > 1.5 to 3 × ULN) or severe (total bilirubin > 3 × ULN) hepatic impairment. Drug Interaction Studies No drug-drug interaction studies were conducted with sacituzumab govitecan-hziy or its components. Inhibitors or inducers of UGT1A1 may increase or decrease SN-38 exposure, respectively.

12.5 Pharmacogenomics SN-38 is metabolized via UGT1A1 [see Clinical Pharmacology (12.3) ] . Genetic variants of the UGT1A1 gene such as the UGT1A1*28 allele lead to reduced UGT1A1 enzyme activity. Individuals who are homozygous or heterozygous for the UGT1A1*28 allele are at increased risk for neutropenia, febrile neutropenia, and anemia from TRODELVY compared to individuals who are wildtype (*1/*1) [see Warnings and Precautions (5.5) ]. Approximately 20% of the Black or African American population, 10% of the White population, and 2% of the East Asian population are homozygous for the UGT1A1*28 allele (*28/*28). Approximately 40% of the Black or African American population, 50% of the White population, and 25% of the East Asian population are heterozygous for the UGT1A1*28 allele (*1/*28). Decreased function alleles other than UGT1A1*28 may be present in certain populations.

12.6 Immunogenicity The observed incidence of anti-drug antibodies (ADA) is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Differences in assay methods preclude meaningful comparisons of the incidence of ADA in the studies described below with the incidence of ADA in other studies, including those of sacituzumab govitecan-hziy or of other sacituzumab govitecan products. Among patients who received TRODELVY as a single agent over a median 5-month treatment period across 5 clinical studies, 1.2% (13/1058) of patients developed treatment-emergent ADA to sacituzumab govitecan and 77% (10/13) of ADA-positive patients developed neutralizing antibodies against sacituzumab govitecan. Among patients who received TRODELVY in combination with intravenous pembrolizumab in ASCENT-04, no treatment-emergent ADA was observed in 207 patients who were evaluable for ADA incidence. Because of the low occurrence of anti-drug antibodies, the effect of these antibodies on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and/or effectiveness of sacituzumab govitecan-hziy is unknown.