ساکوبیتریل و والزارتان

قرص ساکوبیتریل و والزارتان ترکیبی از ساکوبیتریل، یک مهارکننده نپریلیسین، و والزارتان، یک مسدودکننده گیرنده آنژیوتانسین II هستند و نشان داده شده است:

• برای کاهش خطر مرگ قلبی عروقی و بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی مزمن قلبی و کاهش کسر جهشی. (1.1).
• برای درمان نارسایی قلبی علامت دار همراه با اختلال عملکرد سیستولیک بطن چپ سیستمیک در کودکان یک ساله و بالاتر. قرص ساکوبیتریل و والزارتان NT-proBNP را کاهش می دهد و انتظار می رود که نتایج قلبی عروقی را بهبود بخشد. (1.2)

1.1 نارسایی قلبی بزرگسالان قرص ساکوبیتریل و والزارتان برای کاهش خطر مرگ قلبی عروقی و بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی مزمن قلبی و کاهش کسر جهشی نشان داده شده است. کسر جهشی بطن چپ (LVEF) یک معیار متغیر است، بنابراین از قضاوت بالینی در تصمیم گیری برای درمان استفاده کنید [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید].

1.2 نارسایی قلب اطفال قرص ساکوبیتریل و والزارتان برای درمان نارسایی قلبی علامت دار همراه با اختلال عملکرد سیستولیک بطن چپ سیستمیک در بیماران کودکان یک ساله و بالاتر نشان داده شده است. قرص ساکوبیتریل و والزارتان NT-proBNP را کاهش می دهد و انتظار می رود که نتایج قلبی عروقی را بهبود بخشد.

• دوز اولیه توصیه شده برای بزرگسالان 49 میلی گرم/51 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. دوز نگهدارنده هدف 97 میلی گرم/103 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. (2.2)
• دوزهای بزرگسالان را هر 2 تا 4 هفته یکبار با دوز نگهدارنده هدف، مطابق با تحمل بیمار تنظیم کنید. (2.2)
• برای بیماران اطفال، اطلاعات کامل تجویز را برای دوز توصیه شده، تیتراسیون، آماده سازی و دستورالعمل های تجویز مشاهده کنید. (2.3، 2.4)
• دوز شروع را به نصف دوز اولیه توصیه شده برای: o بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی کاهش دهید. (2.7) o بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی. (2.8)

2.1 ملاحظات کلی قرص ساکوبیتریل و والزارتان با استفاده همزمان از مهارکننده های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) منع مصرف دارند. در صورت تغییر از یک مهارکننده ACE به قرص ساکوبیتریل و والزارتان، یک دوره شستشوی 36 ساعته بین مصرف دو دارو وجود دارد [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

2.2 نارسایی قلبی بزرگسالان دوز اولیه توصیه شده قرص ساکوبیتریل و والزارتان 49/51 میلی گرم خوراکی دو بار در روز است. دوز قرص ساکوبیتریل و والزارتان را پس از 2 تا 4 هفته تا دوز نگهدارنده هدف 97/103 میلی گرم دو بار در روز، طبق تحمل بیمار، دو برابر کنید.

2.3 نارسایی قلبی اطفال برای دوز توصیه شده برای بیماران کودکان 1 سال و بالاتر، در صورت استفاده از قرص ها، به جدول 1 مراجعه کنید. دوز توصیه شده را دو بار در روز به صورت خوراکی مصرف کنید. دوزهای بیمار اطفال را هر 2 هفته یکبار مطابق با تحمل بیمار تنظیم کنید. جدول 1: دوز و تیتراسیون توصیه شده برای بیماران اطفال با استفاده از قرص ها وزن (کیلوگرم) مرحله تیتراسیون دوز (دو بار در روز) شروع دوم نهایی کمتر از 40 کیلوگرم † 1.6 mg/kg 2.3 mg/kg 3.1 mg/kg حداقل 40 mg/2 mg/kg کمتر از 50 mg/2 kg 14، کمتر از 50 mg/2 kg24 mg ‡ حداقل 50 کیلوگرم 49 mg/51 mg 72 mg/78 mg ‡ 97 mg/103 mg † استفاده از سوسپانسیون خوراکی توصیه شده در این بیماران. دوزهای توصیه شده mg/kg از مقدار ترکیبی ساکوبیتریل و والزارتان است [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. ‡ دوزهای 72 میلی‌گرم/78 میلی‌گرم را می‌توان با استفاده از سه قرص 24 میلی‌گرم/26 میلی‌گرم به دست آورد [اشکال دارویی و قوت‌ها (3) را ببینید].

2.4 تهیه سوسپانسیون خوراکی با استفاده از قرص ها سوسپانسیون خوراکی ساکوبیتریل و والزارتان را می توان در دوز قرص توصیه شده در بیمارانی که قادر به بلعیدن قرص نیستند جایگزین کرد. سوسپانسیون خوراکی ساکوبیتریل و والزارتان 800 میلی گرم/200 میلی لیتر را می توان در غلظت 4 میلی گرم در میلی لیتر (ساکوبیتریل/والزارتان 96/1/04/2 میلی گرم در میلی لیتر) تهیه کرد. در تهیه سوسپانسیون از قرص های ساکوبیتریل و والزارتان 49/51 میلی گرم استفاده کنید. برای تهیه سوسپانسیون خوراکی 800 میلی‌گرم در 200 میلی‌لیتر (4 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر)، هشت قرص ساکوبیتریل و والزارتان 49/51 میلی‌گرم از قرص‌های روکش‌شده با فیلم را به هاون منتقل کنید. قرص ها را با استفاده از پاستول به پودر ریز خرد کنید. 60 میلی لیتر Ora-Plus® را به هاون اضافه کنید و به مدت 10 دقیقه به آرامی با پاستیل آن را تریتور کنید تا یک سوسپانسیون یکنواخت تشکیل شود. 140 میلی‌لیتر Ora-Sweet® SF را به هاون اضافه کنید و 10 دقیقه دیگر با پاستیل آن را تریتور کنید تا یک سوسپانسیون یکنواخت تشکیل شود. کل محتویات ملات را به یک بطری تمیز 200 میلی لیتری کهربایی رنگی PET یا شیشه ای منتقل کنید. یک آداپتور بطری با فشار داخل قرار دهید و در بطری را با درپوش ضد کودک ببندید. سوسپانسیون خوراکی تا 15 روز قابل نگهداری است. در دمای بالاتر از 25 درجه سانتیگراد (77 درجه فارنهایت) نگهداری نکنید و در یخچال نگهداری نکنید. قبل از هر بار استفاده تکان دهید. * Ora-Sweet SF® و Ora-Plus® علائم تجاری ثبت شده Paddock Laboratories, Inc.

2.7 تنظیم دوز برای نارسایی شدید کلیوی در بزرگسالان و بیماران اطفال با نارسایی شدید کلیوی، میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمین زده شده (eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، قرص ساکوبیتریل و والزارتان را با نصف دوز اولیه توصیه شده شروع کنید. پس از شروع، دوز را افزایش دهید تا از افزایش دوز توصیه شده پیروی کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) مراجعه کنید]. توجه: بیماران اطفال با وزن 40 تا 50 کیلوگرم که این معیار را با دوز 0.8 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز با استفاده از سوسپانسیون خوراکی برآورده می کنند، شروع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4) را ببینید]. برای نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​نیازی به تنظیم دوز اولیه نیست.

2.8 تنظیم دوز برای نارسایی کبدی در بزرگسالان و بیماران اطفال با نارسایی متوسط ​​کبدی (طبقه بندی Child-Pugh B)، قرص ساکوبیتریل و والزارتان را با نصف دوز اولیه توصیه شده شروع کنید. پس از شروع، دوز را افزایش دهید تا از افزایش دوز توصیه شده پیروی کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3) مراجعه کنید]. توجه: بیماران اطفال با وزن 40 تا 50 کیلوگرم را که این معیار را با دوز 0.8 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز با استفاده از سوسپانسیون خوراکی برآورده می کنند، شروع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3، 2.4) را ببینید]. برای نارسایی خفیف کبدی نیازی به تنظیم دوز اولیه نیست. مصرف در بیماران با نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود.

قرص‌های ساکوبیتریل و والزارتان با قوت‌های زیر عرضه می‌شوند: قرص‌های ساکوبیتریل و والزارتان 24 میلی‌گرم/26 میلی‌گرم، قرص‌هایی به رنگ سفید، بیضی شکل، روکش‌شده با فیلم هستند که با علامت H در یک طرف و S24 در طرف دیگر برجسته شده‌اند. قرص‌های ساکوبیتریل و والزارتان 49 میلی‌گرم/51 میلی‌گرم، قرص‌هایی به رنگ آبی، بیضی شکل و روکش‌شده با فیلم هستند که در یک طرف با علامت H و در طرف دیگر علامت S25 نشان داده شده است. قرص ساکوبیتریل و والزارتان 97 میلی گرم / 103 میلی گرم، قرص های قهوه ای رنگ، بیضی شکل، پوشش داده شده با فیلم هستند که با علامت H در یک طرف و S26 در طرف دیگر برجسته شده است.

• قرص های روکش دار: 24/26 میلی گرم؛ 49/51 میلی گرم; 97/103 میلی گرم (3)

قرص ساکوبیتریل و والسارتان منع مصرف دارند:

• در بیماران مبتلا به حساسیت به هر جزء
• در بیماران با سابقه آنژیوادم مرتبط با مهارکننده های قبلی ACE یا درمان ARB [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• با استفاده همزمان از مهارکننده های ACE. ظرف 36 ساعت پس از تغییر از یا به یک مهارکننده ACE تجویز نکنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]
• با مصرف همزمان آلیسکیرن در بیماران مبتلا به دیابت [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]
• حساسیت به هر جزء. (4)
• سابقه آنژیوادم مربوط به درمان قبلی ACEi یا ARB. (4)
• مصرف همزمان با مهارکننده های ACE. ( 4 , 7.1 )
• مصرف همزمان با آلیسکیرن در بیماران دیابتی. ( 4 , 7.1 )

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• علائم و نشانه های آنژیوادم و افت فشار خون را رعایت کنید. ( 5.2 , 5.3 )
• نظارت بر عملکرد کلیه و پتاسیم در بیماران مستعد. ( 5.4 , 5.5 )

5.1 مسمومیت جنینی ساکوبیتریل و والزارتان در صورت تجویز به زن باردار می توانند باعث آسیب جنین شوند. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و باعث افزایش عوارض و مرگ و میر جنین و نوزاد می‌شود. هنگامی که بارداری تشخیص داده شد، درمان دارویی جایگزین را در نظر بگیرید و ساکوبیتریل و والزارتان را قطع کنید. با این حال، اگر جایگزین مناسبی برای درمان با داروهایی که بر سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند وجود ندارد، و اگر دارو برای مادر نجات بخش است، به زن باردار در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.2 آنژیوادم ساکوبیتریل و والزارتان ممکن است باعث آنژیوادم شوند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در صورت بروز آنژیوادم، ساکوبیتریل و والزارتان را فوراً قطع کنید، درمان مناسب را ارائه دهید و از نظر اختلال راه هوایی نظارت کنید. ساکوبیتریل و والزارتان نباید دوباره تجویز شوند. در موارد آنژیوادم تایید شده که تورم به صورت و لب ها محدود شده است، این وضعیت به طور کلی بدون درمان برطرف شده است، اگرچه آنتی هیستامین ها در تسکین علائم مفید بوده اند. آنژیوادم همراه با ادم حنجره ممکن است کشنده باشد. در مواردی که زبان، گلوت یا حنجره درگیر است و احتمالاً باعث انسداد راه هوایی می شود، درمان مناسب را انجام دهید، به عنوان مثال، محلول اپی نفرین/آدرنالین زیر جلدی 1:1000 (0.3 میلی لیتر تا 0.5 میلی لیتر) و اقدامات لازم را برای اطمینان از حفظ راه هوایی باز انجام دهید. ساکوبیتریل و والزارتان با میزان بیشتری از آنژیوادم در سیاهپوستان نسبت به بیماران غیرسیاه مرتبط است. بیماران با سابقه قبلی آنژیوادم ممکن است در معرض خطر افزایش آنژیوادم با ساکوبیتریل و والزارتان قرار داشته باشند [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ساکوبیتریل و والزارتان نباید در بیماران با سابقه شناخته شده آنژیوادم مرتبط با مهارکننده های قبلی ACE یا درمان ARB استفاده شوند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. ساکوبیتریل و والزارتان نباید در بیماران مبتلا به آنژیوادم ارثی استفاده شود.

5.3 هیپوتانسیون ساکوبیتریل و والزارتان فشار خون را کاهش می دهند و ممکن است باعث افت فشار خون علامتی شوند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بیمارانی که سیستم رنین آنژیوتانسین فعال دارند، مانند بیمارانی که حجم و/یا نمک ندارند (به عنوان مثال، کسانی که با دوزهای بالای دیورتیک ها درمان می شوند)، در معرض خطر بیشتری هستند. کاهش حجم یا نمک را قبل از تجویز ساکوبیتریل و والزارتان اصلاح کنید یا با دوز کمتر شروع کنید. در صورت بروز افت فشار خون، تنظیم دوز دیورتیک ها، داروهای ضد فشار خون همزمان و درمان سایر علل افت فشار خون (مانند هیپوولمی) را در نظر بگیرید. اگر افت فشار خون با وجود چنین اقداماتی ادامه داشت، دوز را کاهش دهید یا به طور موقت ساکوبیتریل و والزارتان را قطع کنید. معمولاً نیازی به قطع دائم درمان نیست.

5.4 اختلال در عملکرد کلیه در نتیجه مهار سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS)، ممکن است در افراد مستعد تحت درمان با ساکوبیتریل و والزارتان، کاهش عملکرد کلیه پیش بینی شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیمارانی که عملکرد کلیه آنها به فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون بستگی دارد (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی شدید قلب)، درمان با مهارکننده های ACE و آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین با الیگوری، آزوتمی پیشرونده و به ندرت، نارسایی حاد کلیوی و مرگ همراه است. کراتینین سرم را به دقت کنترل کنید و ساکوبیتریل و والزارتان را در بیمارانی که از نظر بالینی کاهش قابل توجهی در عملکرد کلیه دارند کاهش یا قطع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مانند تمام داروهایی که RAAS را تحت تاثیر قرار می دهند، ساکوبیتریل و والزارتان ممکن است سطح اوره خون و کراتینین سرم را در بیماران مبتلا به تنگی دو طرفه یا یک طرفه شریان کلیوی افزایش دهند. در بیماران مبتلا به تنگی شریان کلیوی، عملکرد کلیه را کنترل کنید.

5.5 هیپرکالمی از طریق اثرات آن بر روی RAAS، هیپرکالمی ممکن است با ساکوبیتریل و والزارتان رخ دهد. در دوره دوسوکور PARADIGM-HF، 12 درصد از بیماران تحت درمان با ساکوبیتریل و والزارتان و 14 درصد از بیماران تحت درمان با انالاپریل، هیپرکالمی را به عنوان یک عارضه جانبی گزارش کردند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. پتاسیم سرم را به صورت دوره ای کنترل کنید و به طور مناسب درمان کنید، به ویژه در بیمارانی که عوامل خطرساز هیپرکالمی مانند نارسایی شدید کلیوی، دیابت، هیپوآلدوسترونیسم یا رژیم غذایی پر پتاسیم دارند. کاهش دوز یا قطع ساکوبیتریل و والزارتان ممکن است مورد نیاز باشد [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید].

• از مصرف همزمان با آلیسکیرن در بیمارانی که میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) کمتر از 60 دارند، خودداری کنید. (7.1)
• دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم: ممکن است منجر به افزایش پتاسیم سرم شود. (7.2)
• داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs): ممکن است منجر به افزایش خطر نارسایی کلیوی شود. (7.3)
• لیتیوم: افزایش خطر سمیت لیتیوم. (7.4)

7.1 انسداد دوگانه سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون مصرف همزمان ساکوبیتریل و والزارتان با یک مهارکننده ACE به دلیل افزایش خطر آنژیوادم منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. از مصرف ساکوبیتریل و والزارتان همراه با ARB خودداری کنید، زیرا ساکوبیتریل و والزارتان حاوی مسدود کننده گیرنده آنژیوتانسین II والزارتان هستند. مصرف همزمان ساکوبیتریل و والزارتان با آلیسکیرن در بیماران دیابتی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) از مصرف همراه آلیسکیرن خودداری کنید.

7.2 دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم مانند سایر داروهایی که آنژیوتانسین II یا اثرات آن را مسدود می کنند، مصرف همزمان دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم (مانند اسپیرونولاکتون، تریامترن، آمیلورید)، مکمل های پتاسیم یا جایگزین های نمک حاوی پتاسیم ممکن است منجر به افزایش پتاسیم شود. اقدامات احتیاطی (5.5)].

7.3 داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی (NSAIDs) از جمله مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز 2 (مهارکننده‌های COX-2) در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله کسانی که مدر درمانی می‌کنند)، یا با عملکرد کلیوی به خطر افتاده، استفاده همزمان از داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی، مصرف همزمان داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی (NSAIDs-2) والزارتان ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله حاد کلیه شود شکست این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید.

7.4 لیتیوم افزایش غلظت لیتیوم سرم و سمیت لیتیوم در طول تجویز همزمان لیتیوم با آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II گزارش شده است. در طول مصرف همزمان با ساکوبیتریل و والزارتان، سطح لیتیوم سرم را کنترل کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی که در سایر بخش های برچسب ظاهر می شوند عبارتند از:

• آنژیوادم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• فشار خون پایین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• اختلال در عملکرد کلیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• هیپرکالمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] واکنش‌های نامطلوب بیشتر یا مساوی 5 درصد عبارتند از افت فشار خون، هیپرکالمی، سرفه، سرگیجه و نارسایی کلیوی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Hetero Labs Limited به شماره 1-866-495-1995 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. نارسایی قلبی بزرگسالان در PARADIGM-HF، بیماران قبل از ورود به دوره تصادفی دوسوکور با مقایسه ساکوبیتریل و والسارتان و انالاپریل، باید دوره‌های اجرای متوالی انالاپریل و ساکوبیتریل و والزارتان را به ترتیب (متوسط) 15 و 29 روز تکمیل کنند. در طول دوره اجرای انالاپریل، 1102 بیمار (10.5٪) برای همیشه از مطالعه قطع شدند، 5.6٪ به دلیل یک عارضه جانبی، شایع ترین اختلال عملکرد کلیوی (1.7٪)، هیپرکالمی (1.7٪) و افت فشار خون (1.4٪). در طول دوره مصرف ساکوبیتریل و والزارتان، 10.4 درصد از بیماران به طور دائم درمان را قطع کردند، 5.9 درصد به دلیل یک عارضه جانبی، شایع ترین اختلال عملکرد کلیوی (1.8٪)، افت فشار خون (1.7٪) و هیپرکالمی (1.3٪). به دلیل این طراحی اجرا شده، نرخ واکنش نامطلوب شرح داده شده در زیر کمتر از حد انتظار در عمل است. در دوره دوسوکور، ایمنی در 4203 بیمار تحت درمان با ساکوبیتریل و والزارتان و 4229 بیمار تحت درمان با انالاپریل بررسی شد. در PARADIGM-HF، بیمارانی که به صورت تصادفی به ساکوبیتریل و والزارتان تقسیم شدند، تا 4.3 سال، با میانگین مدت مواجهه 24 ماه، درمان دریافت کردند. 3271 بیمار بیش از یک سال تحت درمان قرار گرفتند. قطع درمان به دلیل یک عارضه جانبی در طول دوره دوسوکور در 450 (10.7٪) از بیماران تحت درمان با ساکوبیتریل و والزارتان و 516 (12.2٪) از بیماران دریافت کننده انالاپریل رخ داد. عوارض جانبی که با بروز بیش از یا مساوی 5 درصد در بیمارانی که در دوره دوسوکور PARADIGM-HF تحت درمان با ساکوبیتریل و والزارتان قرار گرفتند در جدول 3 نشان داده شده است. در PARADIGM-HF، بروز آنژیوادم در هر دو دوره انالاپریل و سارکوبیتان 0.1 درصد بود. در دوره دوسوکور، بروز آنژیوادم در بیماران تحت درمان با ساکوبیتریل و والزارتان بیشتر از انالاپریل بود (به ترتیب 0.5% و 0.2%). بروز آنژیوادم در بیماران سیاه پوست با ساکوبیتریل و والزارتان 2.4 درصد و با انالاپریل 0.5 درصد بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. ارتوستاز در 2.1٪ از بیماران تحت درمان با ساکوبیتریل و والزارتان در مقایسه با 1.1٪ از بیماران تحت درمان با انالاپریل در طول دوره دوسوکور PARADIGM-HF گزارش شد. سقوط در 1.9٪ از بیماران تحت درمان با ساکوبیتریل و والزارتان در مقایسه با 1.3٪ از بیماران تحت درمان با انالاپریل گزارش شد. جدول 3: عوارض جانبی گزارش شده در بیش از یا مساوی 5 درصد از بیماران تحت درمان با ساکوبیتریل و والزارتان در دوره دوسوکور PARADIGM-HF ساکوبیتریل و والزارتان (n = 4,203) % Enalapril (n = 4,229) % Hypotension 114 2Hyperkalemia 18 1 سرگیجه 6 5 نارسایی کلیه / نارسایی حاد کلیه 5 5 نارسایی قلبی کودکان عوارض جانبی مشاهده شده در بیماران اطفال 1 سال تا افراد کمتر از 18 سال که تحت درمان با ساکوبیتریل و والزارتان قرار گرفتند، با بیماران بالغ مطابقت داشت. ناهنجاری های آزمایشگاهی هموگلوبین و هماتوکریت کاهش هموگلوبین/هماتوکریت بیش از 20 درصد در تقریباً 5 درصد از بیماران تحت درمان با ساکوبیتریل و والزارتان و انالاپریل در دوره دوسوکور در PARADIGM-HF مشاهده شد. کراتینین سرم در طول دوره دوسوکور در PARADIGM-HF، تقریباً 16٪ از بیماران تحت درمان با ساکوبیتریل و والزارتان و انالاپریل، افزایش کراتینین سرم بیش از 50٪ داشتند. پتاسیم سرم در طول دوره دوسوکور PARADIGM-HF، تقریباً 16 درصد از بیماران تحت درمان با ساکوبیتریل و والزارتان و انالاپریل، غلظت پتاسیم بیش از 5.5 میلی اکی والان در لیتر داشتند.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های جانبی اضافی زیر در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. حساسیت مفرط شامل بثورات، خارش و واکنش آنافیلاکتیک

اطلاعات محدودی در مورد مصرف بیش از حد در افراد انسانی با ساکوبیتریل و والزارتان در دسترس است. در داوطلبان سالم، یک دوز واحد ساکوبیتریل و والزارتان 583 میلی گرم ساکوبیتریل/617 میلی گرم والزارتان و دوزهای متعدد 437 میلی گرم ساکوبیتریل/463 میلی گرم والزارتان (14 روز) مورد مطالعه قرار گرفته و به خوبی تحمل شده است. فشار خون پایین محتمل ترین نتیجه مصرف بیش از حد است که به دلیل اثرات کاهش فشار خون ساکوبیتریل و والزارتان است. درمان علامتی باید ارائه شود. بعید است که ساکوبیتریل و والزارتان با همودیالیز حذف شوند زیرا اتصال به پروتئین زیاد است.

خلاصه خطر ساکوبیتریل و والزارتان در صورت تجویز به زن باردار می توانند باعث آسیب جنین شوند. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و عوارض و مرگ جنین و نوزاد را افزایش می‌دهد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. در مطالعات تولید مثل حیوانی، درمان با ساکوبیتریل و والزارتان در طول اندام زایی منجر به افزایش کشندگی جنین-جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها و تراتوژنیسیته در خرگوش شد (به داده‌ها مراجعه کنید). هنگامی که بارداری تشخیص داده شد، درمان دارویی جایگزین را در نظر بگیرید و ساکوبیتریل و والزارتان را قطع کنید. با این حال، اگر جایگزین مناسبی برای درمان با داروهایی که بر سیستم رنین-آنژیوتانسین تأثیر می‌گذارند، وجود ندارد، و اگر دارو برای مادر نجات بخش است، به زن باردار در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی الیگوهیدرآمنیوس در زنان باردار که از داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین در سه ماهه دوم و سوم بارداری استفاده می کنند می تواند منجر به موارد زیر شود: کاهش عملکرد کلیه جنین که منجر به آنوری و نارسایی کلیه می شود، هیپوپلازی ریه جنین، تغییر شکل های اسکلتی، از جمله هیپوپلازی و مرگ جمجمه. انجام معاینات سونوگرافی سریال برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. در صورت مشاهده الیگوهیدرآمنیوس، درمان دارویی جایگزین را در نظر بگیرید. نوزادانی را که سابقه مواجهه داخل رحمی با ساکوبیتریل و والزارتان برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید. در نوزادان با سابقه مواجهه داخل رحمی با ساکوبیتریل و والزارتان، در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، از فشار خون و پرفیوژن کلیوی حمایت کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و جایگزینی عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. داده‌های حیوانی درمان با ساکوبیتریل و والزارتان در طول اندام‌زایی منجر به افزایش مرگ‌ومیر جنینی-جنی در موش‌ها در دوزهای بیشتر یا مساوی 49 میلی‌گرم ساکوبیتریل/51 میلی‌گرم والزارتان/کیلوگرم در روز (کمتر یا مساوی 0.06 [LBQ657، حداکثر متابولیت فعال توصیه‌شده برای انسان] و 0. [MRHD] 97/103 میلی گرم دو بار در روز بر اساس ناحیه زیر داروی پلاسما منحنی غلظت-زمان [AUC]) و خرگوش ها در دوزهای بیشتر یا مساوی 5 میلی گرم ساکوبیتریل/5 میلی گرم والزارتان/کیلوگرم در روز (به ترتیب 2 برابر و 0.03 برابر MRHD بر اساس والزارتان و LBQ657 AUC). ساکوبیتریل و والزارتان بر اساس بروز کم هیدروسفالی جنینی، همراه با دوزهای سمی برای مادر، تراتوژن هستند که در خرگوش ها با دوز ساکوبیتریل و والزارتان بیشتر یا مساوی 5 میلی گرم ساکوبیتریل/5 میلی گرم والسارتان بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. اثرات نامطلوب جنینی ساکوبیتریل و والزارتان به فعالیت آنتاگونیست گیرنده آنژیوتانسین نسبت داده می شود. مطالعات رشد قبل و بعد از تولد در موش‌های صحرایی در دوزهای ساکوبیتریل تا 750 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (2.2 برابر MRHD بر اساس LBQ657 AUC) و والزارتان در دوزهای تا 600 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (86/0 برابر MRHD، بر اساس ارگان‌ها و ارگان‌ساری‌تان در طول درمان با AUC) بارداری و شیردهی ممکن است بر رشد و بقای توله ها تأثیر بگذارد.

ایمنی و اثربخشی ساکوبیتریل و والزارتان برای درمان نارسایی قلبی در کودکان 1 سال تا کمتر از 18 سال ثابت شده است. استفاده از ساکوبیتریل و والزارتان در یک کارآزمایی چندملیتی، تصادفی، دوسوکور با مقایسه ساکوبیتریل و والسارتان و انالاپریل در 375 بیمار 1 ماهه تا کمتر از 18 سال مورد بررسی قرار گرفت (ساکوبیتریل و والسارتان n = 187; Enalapril n = 188) (PANORAMA-HF) [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. مشخصات ایمنی در بیماران اطفال (از 1 سال تا کمتر از 18 سال) که ساکوبیتریل و والزارتان دریافت می کردند مشابه با بیماران بزرگسال بود. اطلاعات محدود ایمنی و اثربخشی در بیماران 1 ماهه تا کمتر از 1 ساله برای حمایت از نتایج در مورد ایمنی و اثربخشی در این گروه سنی کافی نبود. داده‌های مربوط به سمیت حیوانی ساکوبیتریل به صورت خوراکی به موش‌های صحرایی جوان از روز 7 پس از تولد (PND) تا PND 35 یا PND 70 (سنی تقریباً معادل نوزادی تا قبل از بلوغ یا بزرگسالی در انسان) در دوزهای بیشتر یا مساوی 400 میلی‌گرم/کیلوگرم متابولیت فعال در روز (appro-folite متابولیت AU2) ساکوبیتریل، LBQ657، در یک اطفال ساکوبیتریل و والزارتان دوز بالینی mg/kg 3.1 دو بار در روز) منجر به کاهش وزن بدن، طول استخوان و توده استخوانی شد. کاهش وزن بدن از PND 10 به PND 20 گذرا بود و اثرات برای اکثر پارامترهای استخوانی پس از توقف درمان برگشت پذیر بود. قرار گرفتن در معرض در سطح بدون مشاهده عارضه جانبی (NOAEL) 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تقریباً 0.5 برابر AUC در معرض LBQ657 در دوز 3.1 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز ساکوبیتریل و والزارتان بود. مکانیسم اثرات استخوانی در موش‌ها و قابلیت ترجمه آن به بیماران اطفال ناشناخته است. والزارتان که به صورت خوراکی به موش‌های صحرایی جوان از PND 7 تا PND 70 (سنی تقریباً معادل سن نوزادی تا بزرگسالی در انسان) داده می‌شود، باعث آسیب کلیوی پایدار و غیرقابل برگشت در تمام سطوح دوز می‌شود. قرار گرفتن در معرض کمترین دوز آزمایش شده 1 mg/kg/day تقریباً 0.2 برابر قرار گرفتن در معرض 3.1 mg/kg دو بار در روز از ساکوبیتریل و والزارتان بر اساس AUC بود. این اثرات کلیوی در موش‌های نوزاد نشان‌دهنده اثرات دارویی اغراق‌آمیز است که در صورت درمان موش‌ها در 13 روز اول زندگی مشاهده می‌شود. این دوره مصادف با هفته 36 بارداری در انسان است که گهگاه می تواند تا 44 هفته پس از لقاح در انسان ادامه یابد. در انسان، نفروژنز در حوالی تولد کامل می شود. با این حال، بلوغ سایر جنبه‌های عملکرد کلیه (مانند فیلتراسیون گلومرولی و عملکرد لوله‌ای) ممکن است تا حدود 2 سالگی ادامه یابد. ناشناخته است که آیا مصرف والزارتان پس از زایمان قبل از بلوغ عملکرد کلیه، اثرات مضر طولانی مدتی بر کلیه دارد یا خیر.

4143 بیمار نارسایی قلبی 65 ساله و بالاتر در PARADIGM-HF وجود داشت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. از مجموع بیماران تحت درمان با ساکوبیتریل و والزارتان، 2087 نفر (6/49%) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 786 نفر (7/18%) در PARADIGM-HF سن 75 سال و بالاتر داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی ساکوبیتریل و والزارتان بین بیماران 65 ساله و مسن تر و بزرگسالان جوان تر مشاهده نشده است. هیچ تفاوت فارماکوکینتیک مرتبطی در بیماران مسن (≥ 65 سال) یا بیماران بسیار مسن (≥ 75 سال) در مقایسه با کل جمعیت مشاهده نشده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

قرص ساکوبیتریل و والزارتان ترکیبی از یک مهارکننده نپری لیزین و یک مسدود کننده گیرنده آنژیوتانسین II هستند. ساکوبیتریل و والسارتان حاوی مجموعه ای متشکل از اشکال آنیونی ساکوبیتریل و والزارتان، کاتیون های سدیم به ترتیب با نسبت مولی 1:1:3 هستند. پس از مصرف خوراکی، کمپلکس به ساکوبیتریل (که بیشتر به LBQ657 متابولیزه می شود) و والزارتان تجزیه می شود. این کمپلکس از نظر شیمیایی به عنوان تری سدیم [3-((1S,3R)-1-biphenyl-4-ylmethyl-3-ethoxycarbonyl-1-butylcarbamoyl) propionate-(S)-3’-methyl-2’-(pentanoyl {2”-(tetrazol-5-ylate)-amino-ylmylate-byphenylate]-(tetrazol-5-ylate)-ethoxycarbonyl-1-butylcarbamoyl)- (S)-3-methyl-2’-(pentanoyl {2"-(tetrazol-5-ylate)-amino-ylmylate-byphenylate]-butylmyrate-4. فرمول C 48 H 57 N 6 O 8 .3Na است که جرم مولکولی آن 912.97 گرم بر مول و فرمول ساختاری شماتیک آن است ساکوبیتریل و والسارتان به صورت قرص های روکش دار برای تجویز خوراکی موجود است که حاوی 24 میلی گرم ساکوبیتریل و 26 میلی گرم والزارتان می باشد. 49 میلی گرم ساکوبیتریل و 51 میلی گرم والزارتان. و 97 میلی گرم ساکوبیتریل و 103 میلی گرم والزارتان. اجزای غیرفعال قرص عبارتند از دی اکسید سیلیکون کلوئیدی، کراسپوویدون، سلولز هیدروکسی پروپیل کم جانشین، استئارات منیزیم، سلولز میکروکریستالی، پوویدون، دی اکسید سیلیکون. مواد غیرفعال پوشش فیلم عبارتند از هیپروملوز، مونوگلیسرید دی استیله، دی اکسید تیتانیوم. پوشش 49 میلی گرمی ساکوبیتریل و 51 میلی گرم قرص والزارتان حاوی FD&C آبی شماره 2 است. روکش فیلم برای 97 میلی گرم ساکوبیتریل و 103 میلی گرم قرص والزارتان حاوی اکسید آهن قرمز است. ساختار sacubitrilandvalsartantabletsstructure

ساکوبیتریل و والزارتان حاوی یک مهارکننده نپری لیزین، ساکوبیتریل و یک مسدودکننده گیرنده آنژیوتانسین به نام والزارتان هستند. ساکوبیتریل و والزارتان از طریق LBQ657، متابولیت فعال پیش داروی ساکوبیتریل، نپریلیزین (اندوپپتیداز خنثی؛ NEP) را مهار کرده و گیرنده آنژیوتانسین II نوع 1 (AT 1) را از طریق والزارتان مسدود می کند. اثرات قلبی عروقی و کلیوی ساکوبیتریل و والزارتان در بیماران نارسایی قلبی به افزایش سطوح پپتیدهایی نسبت داده می شود که توسط نپری لیزین تجزیه می شوند، مانند پپتیدهای ناتریورتیک، توسط LBQ657، و مهار همزمان اثرات آنژیوتانسین II توسط والسارتان. والزارتان با مسدود کردن انتخابی گیرنده AT 1، اثرات آنژیوتانسین II را مهار می کند و همچنین آزادسازی آلدوسترون وابسته به آنژیوتانسین II را مهار می کند.

اثرات فارماکودینامیکی ساکوبیتریل و والزارتان پس از تجویز تک دوز و چند دوز در افراد سالم و در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی مورد بررسی قرار گرفت و با مهار همزمان نپری‌لیزین و محاصره سیستم رنین-آنژیوتانسین مطابقت دارد. در یک مطالعه 7 روزه کنترل شده با والزارتان در بیماران با کسر جهشی کاهش یافته (HFrEF)، تجویز ساکوبیتریل و والزارتان منجر به افزایش قابل توجه غیر پایدار در ناتریورز، افزایش cGMP ادرار و کاهش MR-proANP و NT-proBNP پلاسما در مقایسه با والزارتان شد. در یک مطالعه 21 روزه در بیماران HFrEF، ساکوبیتریل و والزارتان به طور قابل توجهی ANP و cGMP و cGMP پلاسما را افزایش دادند و NT-proBNP، آلدوسترون و اندوتلین-1 پلاسما را کاهش دادند. ساکوبیتریل و والزارتان همچنین گیرنده AT1 را مسدود می کنند که با افزایش فعالیت رنین پلاسما و غلظت رنین پلاسما مشهود است. در PARADIGM-HF، ساکوبیتریل و والزارتان باعث کاهش NT-proBNP پلاسما (نه سوبسترای نپری لیزین) و افزایش BNP پلاسما (یک سوبسترای نپری لیزین) و cGMP ادرار در مقایسه با انالاپریل شدند. در PANORAMA-HF، کاهش NT-proBNP در هفته های 4 و 12 برای ساکوبیتریل و والزارتان (40٪ و 50٪) در مقایسه با پایه مشاهده شد. سطوح NT-proBNP در طول مدت مطالعه با کاهش 65 درصدی برای ساکوبیتریل و والزارتان در هفته 52 در مقایسه با شروع مطالعه ادامه یافت. طولانی شدن QT: در یک مطالعه بالینی کامل QTc در افراد مرد سالم، دوزهای تک دوز ساکوبیتریل و والزارتان 194 میلی گرم ساکوبیتریل/206 میلی گرم والزارتان و 583 میلی گرم ساکوبیتریل/617 میلی گرم والزارتان هیچ تاثیری بر رپلاریزاسیون قلبی نداشت. Amyloid-β: Neprilysin یکی از چندین آنزیم است که در پاکسازی آمیلوئید β (Aβ) از مغز و مایع مغزی نخاعی (CSF) نقش دارد. تجویز ساکوبیتریل و والزارتان 194 میلی گرم ساکوبیتریل/206 میلی گرم والزارتان یک بار در روز به مدت 2 هفته به افراد سالم با افزایش CSF Aβ 1-38 در مقایسه با دارونما همراه بود. هیچ تغییری در غلظت CSF Aβ 1-40 یا CSF Aβ 1-42 وجود نداشت. ارتباط بالینی این یافته ناشناخته است [به سم شناسی غیر بالینی (13) مراجعه کنید]. فشار خون: افزودن یک دوز 50 میلی گرمی تک دوز سیلدنافیل به ساکوبیتریل و والزارتان در حالت پایدار (194 میلی گرم ساکوبیتریل/206 میلی گرم والزارتان یک بار در روز به مدت 5 روز) در بیماران مبتلا به فشار خون با کاهش فشار خون اضافی (تقریباً 4/5 میلی‌متر جیوه، BPScubitril در مقایسه با تجویز سیستولیک/دیاستولیک به تنهایی) همراه بود. مصرف همزمان ساکوبیتریل و والزارتان به طور قابل توجهی اثر BP نیتروگلیسیرین داخل وریدی را تغییر نداد.

جذب پس از مصرف خوراکی، ساکوبیتریل و والزارتان به ساکوبیتریل و والزارتان تجزیه می شوند. ساکوبیتریل بیشتر به LBQ657 متابولیزه می شود. حداکثر غلظت پلاسمایی ساکوبیتریل، LBQ657 و والزارتان به ترتیب در 0.5 ساعت، 2 ساعت و 1.5 ساعت به دست می آید. فراهمی زیستی مطلق خوراکی ساکوبیتریل بیشتر یا مساوی 60 درصد تخمین زده می شود. والسارتان موجود در قرص‌های ساکوبیتریل و والسارتان نسبت به والزارتان موجود در سایر فرمول‌های قرص موجود در بازار موجود زیستی بیشتری دارد. 26 میلی گرم، 51 میلی گرم و 103 میلی گرم والسارتان در ساکوبیتریل و والسارتان به ترتیب معادل 40 میلی گرم، 80 میلی گرم و 160 میلی گرم والسارتان در سایر فرمولاسیون های قرص های موجود در بازار است. پس از مصرف دو بار در روز ساکوبیتریل و والزارتان، سطوح ساکوبیتریل، LBQ657 و والزارتان در حالت پایدار در عرض 3 روز به دست می‌آیند. در حالت پایدار، ساکوبیتریل و والزارتان به طور قابل توجهی تجمع نمی یابند، در حالی که LBQ657 1.6 برابر تجمع می یابد. تجویز ساکوبیتریل و والزارتان همراه با غذا هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر مواجهه سیستمیک ساکوبیتریل، LBQ657 یا والزارتان ندارد. اگر چه زمانی که ساکوبیتریل و والسارتان همراه با غذا تجویز می شوند، مواجهه با والزارتان کاهش می یابد، اما این کاهش با کاهش قابل توجه بالینی در اثر درمانی همراه نیست. بنابراین ساکوبیتریل و والزارتان را می توان با یا بدون غذا تجویز کرد. توزیع ساکوبیتریل، LBQ657 و والزارتان به میزان زیادی به پروتئین های پلاسما متصل می شوند (94٪ تا 97٪). بر اساس مقایسه قرار گرفتن در معرض پلاسما و CSF، LBQ657 به میزان محدودی (0.28٪) از سد خونی مغز عبور می کند. متوسط ​​حجم ظاهری توزیع والزارتان و ساکوبیتریل به ترتیب 75 و 103 لیتر است. متابولیسم ساکوبیتریل به آسانی توسط استرازها به LBQ657 تبدیل می شود. LBQ657 بیشتر تا حد قابل توجهی متابولیزه نمی شود. والزارتان به حداقل متابولیزه می شود. تنها حدود 20 درصد از دوز به عنوان متابولیت بازیابی می شود. یک متابولیت هیدروکسیل در غلظت های پایین (کمتر از 10٪) در پلاسما شناسایی شده است. دفع پس از مصرف خوراکی، 52 تا 68 درصد ساکوبیتریل (عمدتاً به صورت LBQ657) و تقریباً 13 درصد والزارتان و متابولیت های آن از طریق ادرار دفع می شوند. 37 تا 48 درصد ساکوبیتریل (عمدتاً به صورت LBQ657) و 86 درصد والزارتان و متابولیت های آن از طریق مدفوع دفع می شوند. ساکوبیتریل، LBQ657 و والزارتان با میانگین نیمه عمر حذفی (T 1/2) به ترتیب تقریباً 1.4 ساعت، 11.5 ساعت و 9.9 ساعت از پلاسما حذف می شوند. خطی/غیرخطی فارماکوکینتیک ساکوبیتریل، LBQ657 و والزارتان در محدوده دوز ساکوبیتریل و والزارتان 24 میلی گرم ساکوبیتریل/26 میلی گرم والسارتان تا 194 میلی گرم ساکوبیتریل/206 میلی گرم والسارتان خطی بود. تداخلات دارویی: اثر داروهای همزمان روی ساکوبیتریل و والزارتان: از آنجایی که متابولیسم ساکوبیتریل و والزارتان با واسطه آنزیم CYP450 حداقل است، انتظار نمی رود مصرف همزمان با داروهایی که بر آنزیم های CYP450 تأثیر می گذارند بر فارماکوکینتیک ساکوبیتریل و والزارتان تأثیر بگذارد. مطالعات تداخل دارویی اختصاصی نشان داد که مصرف همزمان فوروزماید، وارفارین، دیگوکسین، کارودیلول، ترکیبی از لوونورژسترل/اتینیل استرادیول، آملودیپین، امپرازول، هیدروکلروتیازید (HCTZ)، متفورمین، آتورواستاتین، و سیلدنافیل، تاثیری بر سیستم LQ5 و سیلدنافیل نداشت. والزارتان اثر ساکوبیتریل و والزارتان بر داروهای تجویز شده همزمان: داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که ساکوبیتریل ناقل های OATP1B1 و OATP1B3 را مهار می کند. اثرات ساکوبیتریل و والزارتان بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان در شکل 1 خلاصه شده است. شکل 1: اثر ساکوبیتریل و والزارتان بر فارماکوکینتیک جمعیت‌های خاص داروهای تجویز شده همزمان اثر جمعیت‌های خاص بر فارماکوکینتیک LBQ657 و والزارتان در شکل 2 نشان داده شده است. شکل 2: فارماکوکینتیک ساکوبیتریل و والزارتان اختلال بیماران اطفال: فارماکوکینتیک ساکوبیتریل و والزارتان در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی کودکان 1 تا کمتر از 18 سال که دوزهای خوراکی 0.8 میلی گرم بر کیلوگرم و 3.1 میلی گرم بر کیلوگرم ساکوبیتریل و والسارتان را تجویز کردند، مورد بررسی قرار گرفت. داده های فارماکوکینتیک نشان داد که قرار گرفتن در معرض ساکوبیتریل و والزارتان در بیماران اطفال و بزرگسالان مشابه است. sacubitrilandvalsartanttabtsfigure1 sacubitrilandvalsartanttabtsfigure2

جهش زایی، اختلال در باروری سرطان زایی و جهش زایی مطالعات سرطان زایی انجام شده در موش ها و موش های صحرایی با ساکوبیتریل و والزارتان هیچ پتانسیل سرطان زایی برای ساکوبیتریل و والزارتان را شناسایی نکرد. LBQ657 C max در دوز بالا (HD) 1200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش های نر و ماده به ترتیب 14 و 16 برابر در انسان در MRHD بود. Cmax LBQ657 در موشهای صحرایی نر و ماده در HD 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به ترتیب 1.7 و 3.5 برابر MRHD بود. دوزهای والزارتان مورد مطالعه (دوز بالای 160 و 200 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به ترتیب در موش و موش صحرایی) به ترتیب حدود 4 و 10 برابر MRHD بر اساس mg/m2 بود. مطالعات جهش زایی و clastogenicity انجام شده با ساکوبیتریل و والسارتان، ساکوبیتریل و والزارتان هیچ اثری را در سطح ژن یا کروموزوم نشان ندادند. اختلال در باروری ساکوبیتریل و والزارتان تا دوز 73 میلی گرم ساکوبیتریل/77 میلی گرم والزارتان/کیلوگرم در روز (≤ 1.0 برابر و ≤ 0.18 برابر MRHD بر اساس AUC، L657، و ≤ 0.18 برابر MRHD در موش صحرایی هیچ تاثیری بر باروری در موش‌ها نشان ندادند).