آلوگیپتین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی پانکراتیت حاد: گزارش هایی از پانکراتیت حاد پس از بازاریابی وجود دارد. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، مصرف قرص آلوگلیپتین را فوراً قطع کنید. (5.1) نارسایی قلبی: خطرات و مزایای قرص آلوگلیپتین را قبل از شروع درمان در بیماران در معرض خطر نارسایی قلبی در نظر بگیرید. اگر نارسایی قلبی ایجاد شد، بر اساس استانداردهای فعلی مراقبت ارزیابی و مدیریت کنید و قطع قرص آلوگلیپتین را در نظر بگیرید (5.2). حساسیت بیش از حد: گزارش‌هایی پس از بازاریابی از واکنش‌های حساسیت مفرط جدی در بیماران تحت درمان با قرص آلوگلیپتین مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم و عوارض جانبی شدید پوستی، از جمله سندرم استیونز جانسون، گزارش شده است. در چنین مواردی، مصرف قرص آلوگلیپتین را فوراً قطع کنید، سایر علل بالقوه را ارزیابی کنید، نظارت و درمان مناسب را انجام دهید و درمان جایگزین دیابت را آغاز کنید. (5.3) اثرات کبدی: گزارش های پس از بازاریابی از نارسایی کبدی، گاهی کشنده. علیت را نمی توان رد کرد. اگر آسیب کبدی تشخیص داده شد، قرص آلوگلیپتین را فورا قطع کنید و بیمار را از نظر علت احتمالی ارزیابی کنید، سپس در صورت امکان، علت را تا رفع یا تثبیت درمان کنید. در صورت تایید آسیب کبدی و یافتن علت جایگزین، قرص آلوگلیپتین را مجدداً شروع نکنید. (5.4) هیپوگلیسمی: هنگامی که یک ترشح کننده انسولین (به عنوان مثال، سولفونیل اوره) یا انسولین در ترکیب با قرص های آلوگلیپتین استفاده می شود، ممکن است برای به حداقل رساندن خطر هیپوگلیسمی به دوز کمتری از ترشح کننده انسولین یا انسولین نیاز باشد. (5.5) آرترالژی: آرترالژی شدید و ناتوان کننده در بیمارانی که مهارکننده های DPP-4 مصرف می کنند گزارش شده است. به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفاصل در نظر گرفته شود و در صورت لزوم دارو را قطع کنید. (5.6) پمفیگوئید بولوز: گزارش‌های پس از بازاریابی از پمفیگوئید بولوز وجود دارد که در بیمارانی که مهارکننده‌های DPP-4 مصرف می‌کنند، نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند. به بیماران بگویید ایجاد تاول یا فرسایش را گزارش کنند. در صورت مشکوک بودن به پمفیگوئید بولوز، مصرف قرص آلوگلیپتین را قطع کنید. (5.7) پیامدهای ماکروواسکولار: هیچ مطالعه بالینی وجود ندارد که شواهد قطعی از کاهش خطر ماکرو عروقی با قرص آلوگیپتین یا هر داروی ضد دیابت دیگری را ثابت کند. (5.8)

5.1 پانکراتیت پانکراتیت حاد در شرایط پس از فروش و در کارآزمایی های بالینی تصادفی شده گزارش شده است. در کارآزمایی‌های کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، پانکراتیت حاد در 6 بیمار (0.2%) تحت درمان با قرص‌های 25 میلی‌گرمی آلوگلیپتین و 2 بیمار (<0.1%) تحت درمان با مقایسه‌کننده‌های فعال یا دارونما گزارش شد. در کارآزمایی EXAMINE (یک کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و خطر قلبی عروقی بالا (CV))، پانکراتیت حاد در 10 (0.4٪) از بیماران تحت درمان با قرص آلوگلیپتین و در 7 (0.3٪) از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. مشخص نیست که آیا بیماران با سابقه پانکراتیت در هنگام استفاده از قرص آلوگیپتین در معرض افزایش خطر پانکراتیت هستند یا خیر. پس از شروع مصرف قرص آلوگلیپتین، بیماران باید از نظر علائم و نشانه های پانکراتیت تحت نظر باشند. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، قرص آلوگلیپتین باید فوراً قطع شود و درمان مناسب باید آغاز شود.

5.2 نارسایی قلبی در کارآزمایی EXAMINE که بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و سندرم حاد کرونری اخیر را ثبت کرد، 106 (3.9٪) از بیماران تحت درمان با قرص آلوگلیپتین و 89 (3.3٪) از بیماران تحت درمان با دارونما به دلیل نارسایی احتقانی قلب در بیمارستان بستری شدند. خطرات و مزایای قرص آلوگلیپتین را قبل از شروع درمان در بیمارانی که در معرض خطر نارسایی قلبی هستند، مانند بیمارانی که سابقه قبلی نارسایی قلبی و سابقه نارسایی کلیوی دارند، در نظر بگیرید و این بیماران را از نظر علائم و نشانه های نارسایی قلبی در طول درمان مشاهده کنید. بیماران باید در مورد علائم مشخصه نارسایی قلبی آگاه شوند و باید به آنها آموزش داده شود که فوراً چنین علائمی را گزارش کنند. اگر نارسایی قلبی ایجاد شد، بر اساس استانداردهای فعلی مراقبت ارزیابی و مدیریت کنید و قطع قرص آلوگلیپتین را در نظر بگیرید.

5.3 واکنش‌های حساسیت مفرط گزارش‌هایی از واکنش‌های حساسیت مفرط جدی در بیماران تحت درمان با قرص آلوگلیپتین پس از فروش گزارش شده است. این واکنش ها شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم و عوارض جانبی شدید پوستی، از جمله سندرم استیونز جانسون است. اگر مشکوک به واکنش شدید حساسیت شدید، قرص آلوگلیپتین را قطع کنید، سایر علل بالقوه را برای این رویداد ارزیابی کنید و درمان جایگزینی برای دیابت ایجاد کنید [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. در بیماران با سابقه آنژیوادم با یک مهارکننده دی پپتیدیل پپتیداز-4 (DPP-4) احتیاط کنید زیرا مشخص نیست که آیا چنین بیمارانی مستعد ابتلا به آنژیوادم با قرص آلوگلیپتین هستند یا خیر.

5.4 اثرات کبدی گزارش‌هایی از نارسایی کبدی کشنده و غیرکشنده در بیمارانی که قرص آلوگلیپتین مصرف می‌کنند گزارش شده است، اگرچه برخی از گزارش‌ها حاوی اطلاعات کافی لازم برای تعیین علت احتمالی نیستند [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، افزایش سرمی آلانین آمینوترانسفراز (ALT) بیش از سه برابر حد بالای نرمال (ULN) در 1.3٪ از بیماران تحت درمان با قرص alogliptin 25 میلی گرم و 1.7٪ از بیماران تحت درمان با مقایسه کننده فعال یا دارونما گزارش شد. در کارآزمایی EXAMINE (یک کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و خطر قلبی عروقی (CV) بالا)، افزایش آلانین آمینوترانسفراز سرم سه برابر حد بالای محدوده مرجع در 2.4٪ از بیماران تحت درمان با قرص آلوگلیپتین و در 1.8٪ از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. در بیمارانی که علائمی را گزارش می‌کنند که ممکن است آسیب کبدی را نشان دهد، از جمله خستگی، بی‌اشتهایی، ناراحتی سمت راست بالای شکم، ادرار تیره یا یرقان، فوراً اندازه‌گیری کنید. در این زمینه بالینی، اگر مشخص شد که بیمار از نظر بالینی افزایش قابل توجهی آنزیم کبدی دارد و اگر آزمایشات کبدی غیرطبیعی ادامه یابد یا بدتر شود، قرص آلوگلیپتین باید قطع شود و تحقیقات برای تعیین علت احتمالی انجام شود. قرص آلوگلیپتین نباید در این بیماران بدون توضیح دیگری برای اختلالات تست کبدی مجددا شروع شود.

5.5 مصرف با داروهای شناخته شده برای ایجاد هیپوگلیسمی انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین، مانند سولفونیل اوره ها، باعث هیپوگلیسمی می شوند. بنابراین، ممکن است به دوز کمتری از انسولین یا ترشح کننده انسولین برای به حداقل رساندن خطر هیپوگلیسمی هنگام استفاده همراه با قرص آلوگلیپتین نیاز باشد.

5.6 آرترالژی شدید و ناتوان کننده گزارش های پس از بازاریابی از آرترالژی شدید و ناتوان کننده در بیمارانی که از مهارکننده های DPP-4 استفاده می کنند، گزارش شده است. زمان شروع علائم پس از شروع درمان دارویی از یک روز تا سال متغیر بود. بیماران پس از قطع دارو تسکین علائم را تجربه کردند. زیرمجموعه‌ای از بیماران هنگام شروع مجدد همان دارو یا مهارکننده‌های دیگر DPP-4، عود علائم را تجربه کردند. مهارکننده های DPP-4 را به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفصل در نظر بگیرید و در صورت لزوم دارو را قطع کنید.

5.7 پمفیگوئید بولوز موارد پمفیگوئید بولوز پس از بازاریابی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند با استفاده از مهارکننده DPP-4 گزارش شده است. در موارد گزارش شده، بیماران معمولاً با درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی موضعی یا سیستمیک و قطع مهار کننده DPP-4 بهبود می یابند. به بیماران بگویید در حین دریافت قرص آلوگلیپتین، ایجاد تاول یا فرسایش را گزارش کنند. در صورت مشکوک بودن به پمفیگوئید بولوز، مصرف قرص آلوگلیپتین باید قطع شود و برای تشخیص و درمان مناسب به متخصص پوست ارجاع داده شود.

5.8 پیامدهای ماکروواسکولار هیچ مطالعه بالینی وجود ندارد که شواهد قطعی در مورد کاهش خطر ماکرو عروقی با قرص آلوگیپتین یا هر داروی ضد دیابت دیگری ایجاد کند.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر یا در جای دیگری در اطلاعات تجویز توضیح داده شده است: پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] ] نارسایی قلبی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] واکنش های حساسیت مفرط [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] اثرات کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) اقدامات احتیاطی (5.6) ] پمفیگوئید بولوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (4٪ یا بیشتر) بروز) نازوفارنژیت، سردرد و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی هستند. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Takeda Pharmaceuticals به شماره 1-877-TAKEDA-7 (1-877-825-3327) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در مجموع 14778 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 در 14 کارآزمایی بالینی تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده شرکت کردند که 9052 نفر با قرص آلوگلیپتین، 3469 نفر با دارونما و 2257 نفر با یک مقایسه کننده فعال درمان شدند. میانگین مدت ابتلا به دیابت هفت سال، میانگین شاخص توده بدنی (BMI) 31 کیلوگرم بر متر مربع (49 درصد از بیماران BMI ≥30 کیلوگرم بر متر مربع داشتند) و میانگین سنی 58 سال (26 درصد بیماران بالای 65 سال) بود. میانگین قرار گرفتن در معرض قرص آلوگلیپتین 49 هفته با 3348 نفر بود که بیش از یک سال تحت درمان قرار گرفتند. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از این 14 کارآزمایی بالینی کنترل شده، بروز کلی عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با قرص 25 میلی گرمی آلوگلیپتین در مقایسه با 75 درصد با دارونما و 70 درصد با مقایسه کننده فعال 73 درصد بود. قطع کلی درمان به دلیل عوارض جانبی با قرص های 25 میلی گرمی آلوگلیپتین 6.8 درصد در مقایسه با دارونما 8.4 درصد یا با مقایسه کننده فعال 6.2 درصد بود. عوارض جانبی گزارش شده در ≥4٪ از بیماران تحت درمان با قرص های 25 میلی گرمی آلوگلیپتین و بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت کرده اند، در جدول 1 خلاصه شده است. جدول 1. عوارض جانبی گزارش شده در ≥4% بیماران تحت درمان با قرص های 25 میلی گرمی آلوگلیپتین و بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت کرده اند در مطالعات تلفیقی تعداد بیماران (%) قرص آلوگلیپتین 25 میلی گرم دارونما فعال مقایسه کننده N=6447 N=3469N. 152 (4.4) 113 (5.0) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 287 (4.5) 121 (3.5) 113 (5.0) سردرد 278 (4.3) 101 (2.9) 121 (5.4) هیپوگلیسمی حوادث هیپوگلیسمی بر اساس مقدار گلوکز خون و/یا علائم و نشانه های بالینی هیپوگلیسمی ثبت شد. در مطالعه تک درمانی، بروز هیپوگلیسمی در بیماران تحت درمان با قرص آلوگلیپتین 1.5٪ در مقایسه با 1.6٪ با دارونما بود. استفاده از قرص آلوگلیپتین به عنوان درمان مکمل گلیبورید یا انسولین باعث افزایش بروز هیپوگلیسمی در مقایسه با دارونما نشد. در یک مطالعه تک درمانی که قرص آلوگلیپتین را با یک سولفونیل اوره در بیماران مسن مقایسه کرد، بروز هیپوگلیسمی با قرص آلوگلیپتین 4/5 درصد در مقایسه با گلیپیزید 26 درصد بود (جدول 2). جدول 2. بروز و میزان هیپوگلیسمی واکنش های جانبی هیپوگلیسمی بر اساس تمام گزارش های هیپوگلیسمی علامت دار و بدون علامت بود. اندازه گیری همزمان گلوکز مورد نیاز نبود. جمعیت قصد درمان در پلاسبو و مطالعات کنترل شده با فعال، زمانی که قرص آلوگیپتین به عنوان درمان مکمل برای گلایبورید، انسولین، متفورمین، پیوگلیتازون یا در مقایسه با گلیپیزید یا متفورمین افزودنی به گلیبوراید (26 هفته) قرص آلوگلیپتین 25 میلی گرم N=99 در هر مکان استفاده شد (9.6) 11 (11.1) شدید (%) رویدادهای شدید هیپوگلیسمی به عنوان آن دسته از رویدادهایی تعریف شد که نیاز به کمک پزشکی یا نشان دادن دارند. سطح افسرده یا از دست دادن هوشیاری یا تشنج. 0 1 (1) افزودنی به انسولین (± متفورمین) (26 هفته) قرص آلوگیپتین 25 میلی گرم دارونما N = 129 N = 129 به طور کلی (%) 35 (27) 31 (24) شدید (%) 1 (0.8) 2 (1.6) قرص A25 mg به Melogin دارونما N=207 N=104 به طور کلی (%) 0 3 (2.9) شدید (%) 0 0 افزودنی به پیوگلیتازون (± متفورمین یا سولفونیل اوره) (26 هفته) قرص آلوگلیپتین 25 میلی گرم دارونما N = 199 N = 97 به طور کلی (. 0.) 14 (0 0) (5.2) شدید (%) 0 1 (1) در مقایسه با گلیپیزید (52 هفته) قرص آلوگلیپتین 25 میلی گرم گلیپیزید N = 222 N = 219 به طور کلی (%) 12 (5.4) 57 (26) شدید (%) 0 3 (1.4) (2.4 میلی گرم) متفورمین 500 میلی گرم دو بار در روز N=112 N=109 به طور کلی (%) 2 (1.8) 2 (1.8) شدید (%) 0 0 افزودنی به متفورمین در مقایسه با گلیپیزید (52 هفته) قرص آلوگیپتین 25 میلی گرم گلیپیزید N=877 N=869 به طور کلی (%) 12 (1.4) 207 (23.8) شدید (%) 0 4 (0.5) در کارآزمایی EXAMINE، بروز هیپوگلیسمی توسط محقق در بیماران دریافت کننده قرص آلوگلیپتین 6.7% و در بیماران دریافت کننده دارونما 6.5% بود. عوارض جانبی جدی هیپوگلیسمی در 0.8٪ از بیماران تحت درمان با قرص آلوگلیپتین و در 0.6٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. اختلال کلیوی در کارآزمایی های کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، 3.4 درصد از بیماران تحت درمان با قرص آلوگلیپتین و 1.3 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، واکنش های نامطلوب عملکرد کلیوی داشتند. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده عبارت بودند از اختلال کلیوی (0.5٪ برای قرص های آلوگلیپتین و 0.1٪ برای مقایسه کننده های فعال یا دارونما)، کاهش کلیرانس کراتینین (1.6٪ برای قرص های آلوگلیپتین و 0.5٪ برای مقایسه کننده های فعال یا دارونما) و افزایش کراتینین خون (0.5٪ برای قرص های مقایسه کننده فعال یا دارونماهای آلوگلیپتین) و افزایش کراتینین خون (0.5٪ برای قرص های فعال یا پلاسبو) استفاده در جمعیت های خاص (8.6) ] . در کارآزمایی EXAMINE روی بیماران دیابتی نوع 2 با خطر CV بالا، 23 درصد از بیماران تحت درمان با قرص آلوگلیپتین و 21 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، یک محقق واکنش نامطلوب نارسایی کلیوی را گزارش کردند. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده، نارسایی کلیوی (7.7 درصد برای قرص آلوگلیپتین و 6.7 درصد برای دارونما)، کاهش میزان فیلتراسیون گلومرولی (4.9 درصد برای قرص های آلوگلیپتین و 4.3 درصد برای دارونما) و کاهش کلیرانس کلیوی (2.2 درصد برای قرص های آلوگلیپتین و 1.8 درصد برای محلول). اقدامات آزمایشگاهی عملکرد کلیه نیز مورد ارزیابی قرار گرفت. نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی در 21.1 درصد از بیماران تحت درمان با قرص آلوگلیپتین و 18.7 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما 25 درصد یا بیشتر کاهش یافت. بدتر شدن مرحله بیماری مزمن کلیوی در 16.8 درصد از بیماران تحت درمان با قرص آلوگیپتین و در 15.5 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول مصرف قرص آلوگلیپتین پس از بازاریابی شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. پانکراتیت حاد، واکنش‌های حساسیت مفرط شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم، بثورات پوستی، کهیر و عوارض جانبی شدید پوستی، از جمله سندرم استیونز جانسون، افزایش آنزیم‌های کبدی، نارسایی شدید کبدی، آرترالژی شدید و ناتوان‌کننده، پمفیگوئیدی بولوس، دی‌پمفیگوئدیوآر، و آرها، حالت تهوع و ایلئوس [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.1، 5.3، 5.4، 5.6، 5.7) ].

12.1 مکانیسم اثر افزایش غلظت هورمون های اینکرتین مانند پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1) و پلی پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز (GIP) در پاسخ به وعده های غذایی از روده کوچک در جریان خون آزاد می شود. این هورمون‌ها باعث ترشح انسولین از سلول‌های بتای پانکراس به روشی وابسته به گلوکز می‌شوند، اما در عرض چند دقیقه توسط آنزیم دی‌پپتیدیل پپتیداز-4 (DPP-4) غیرفعال می‌شوند. GLP-1 همچنین ترشح گلوکاگون از سلول های آلفا پانکراس را کاهش می دهد و تولید گلوکز کبدی را کاهش می دهد. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، غلظت GLP-1 کاهش می یابد اما پاسخ انسولین به GLP-1 حفظ می شود. آلوگلیپتین یک مهارکننده DPP-4 است که غیرفعال شدن هورمون های اینکرتین را کند می کند و در نتیجه غلظت آنها در جریان خون را افزایش می دهد و غلظت گلوکز ناشتا و پس از غذا را به روشی وابسته به گلوکز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 کاهش می دهد. آلوگلیپتین بطور انتخابی به DPP-4 متصل می شود و آن را مهار می کند، اما فعالیت DPP-8 یا DPP-9 را در شرایط آزمایشگاهی در غلظت هایی که نزدیک به مواجهه های درمانی هستند، مهار نمی کند.

12.2 فارماکودینامیک تجویز تک دوز قرص آلوگلیپتین به افراد سالم منجر به حداکثر مهار DPP-4 در دو تا سه ساعت پس از دوز شد. حداکثر مهار DPP-4 در دوزهای 12.5 میلی گرم تا 800 میلی گرم از 93 درصد فراتر رفت. مهار DPP-4 در 24 ساعت برای دوزهای بزرگتر یا مساوی 25 میلی گرم، بالای 80 درصد باقی ماند. اوج و مجموع قرارگیری در طی 24 ساعت با GLP-1 فعال سه تا چهار برابر با قرص آلوگیپتین (در دوزهای 25 تا 200 میلی گرم) نسبت به دارونما بود. در یک مطالعه 16 هفته ای، دوسوکور و کنترل شده با دارونما، قرص های 25 میلی گرمی آلوگلیپتین کاهش گلوکاگون پس از غذا را نشان داد در حالی که سطح GLP-1 فعال پس از غذا را در مقایسه با دارونما طی یک دوره هشت ساعته پس از یک وعده غذایی استاندارد افزایش داد. مشخص نیست که چگونه این یافته ها با تغییرات در کنترل کلی گلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مرتبط است. در این مطالعه، قرص‌های 25 میلی‌گرمی آلوگلیپتین در مقایسه با دارونما (به ترتیب mg/dL 30 در مقابل 17 mg/dL) گلوکز دو ساعت بعد از غذا کاهش می‌یابد. تجویز دوزهای چندگانه آلوگلیپتین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 نیز منجر به حداکثر مهار DPP-4 در عرض یک تا دو ساعت و بیش از 93٪ در تمام دوزها (25 میلی گرم، 100 میلی گرم و 400 میلی گرم) پس از یک دوز واحد و پس از 14 روز مصرف یک بار در روز شد. در این دوزهای قرص آلوگلیپتین، مهار DPP-4 در 24 ساعت پس از 14 روز مصرف بالای 81 درصد باقی ماند. الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه تصادفی، کنترل شده با دارونما، چهار بازویی، مطالعه گروهی موازی، 257 نفر به مدت 7 روز یک بار در روز آلوگلیپتین 50 میلی گرم، آلوگلیپتین 400 میلی گرم، موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم یا دارونما تجویز کردند. هیچ افزایشی در QT تصحیح شده (QTc) با هر دو دوز آلوگلیپتین مشاهده نشد. در دوز 400 میلی گرم، حداکثر غلظت پلاسمایی آلوگلیپتین 19 برابر بیشتر از حداکثر غلظت پس از حداکثر دوز بالینی توصیه شده 25 میلی گرم بود.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک قرص آلوگلیپتین در افراد سالم و در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مورد مطالعه قرار گرفته است. پس از تجویز دوزهای منفرد خوراکی تا 800 میلی گرم در افراد سالم، حداکثر غلظت آلوگلیپتین پلاسما (متوسط ​​T max) یک تا دو ساعت پس از دوز مشاهده شد. در حداکثر دوز بالینی توصیه شده 25 میلی گرم، قرص های آلوگلیپتین با میانگین نیمه عمر نهایی (T 1/2) تقریباً 21 ساعت حذف شدند. پس از تجویز دوز چندگانه تا 400 میلی گرم به مدت 14 روز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، تجمع آلوگلیپتین با افزایش در مجموع [به عنوان مثال، سطح زیر منحنی غلظت پلاسما (AUC)] و حداکثر (یعنی Cmax) قرار گرفتن در معرض آلوگلیپتین به ترتیب حداقل 34٪ و 9٪ بود. مجموع و اوج قرار گرفتن در معرض آلوگلیپتین به طور متناسب در دوزهای منفرد و دوزهای متعدد آلوگلیپتین از 25 میلی گرم تا 400 میلی گرم افزایش یافت. ضریب تغییرات بین موضوعی برای AUC آلوگلیپتین 17٪ بود. فارماکوکینتیک قرص آلوگلیپتین نیز در افراد سالم و در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه است. جذب فراهمی زیستی مطلق قرص آلوگلیپتین تقریباً 100٪ است. مصرف قرص آلوگلیپتین با یک وعده غذایی پرچرب منجر به تغییر قابل توجهی در کل و حداکثر قرار گرفتن در معرض آلوگلیپتین نمی شود. بنابراین قرص آلوگیپتین ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. توزیع پس از یک انفوزیون داخل وریدی 12.5 میلی گرمی آلوگلیپتین به افراد سالم، حجم توزیع در مرحله پایانی 417 لیتر بود که نشان می دهد دارو به خوبی در بافت ها توزیع می شود. آلوگلیپتین 20% به پروتئین های پلاسما متصل می شود. متابولیسم آلوگلیپتین متابولیسم وسیعی را متحمل نمی شود و 60 تا 71 درصد دوز به صورت داروی بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. دو متابولیت جزئی به دنبال تجویز دوز خوراکی [14C]آلوگلیپتین، N-demethylated، M-I (کمتر از 1٪ از ترکیب اصلی)، و N-استیله alogliptin، M-II (کمتر از 6٪ از ترکیب اصلی) شناسایی شد. M-I یک متابولیت فعال است و یک مهارکننده DPP-4 شبیه به مولکول اصلی است. M-II هیچ گونه فعالیت بازدارنده ای نسبت به DPP-4 یا سایر آنزیم های مرتبط با DPP نشان نمی دهد. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که CYP2D6 و CYP3A4 به متابولیسم محدود آلوگلیپتین کمک می کنند. آلوگلیپتین عمدتاً به عنوان انانتیومر (R) وجود دارد (بیش از 99٪) و تبدیل کایرال کمی به انانتیومر (S) در داخل بدن انجام می دهد. انانتیومر (S) در دوز 25 میلی گرمی قابل تشخیص نیست. دفع راه اصلی حذف رادیواکتیویته مشتق شده از [14C] از طریق دفع کلیوی (76٪) با 13٪ در مدفوع بازیابی می شود و به بازیابی کلی 89٪ از دوز رادیواکتیو تجویز شده دست می یابد. ترخیص کالا از گمرک کلیه آلوگلیپتین (9.6 L/hr) نشان دهنده مقداری ترشح توبولی کلیه فعال و کلیرانس سیستمیک 14.0 L/hr است. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی یک مطالعه برچسب باز تک دوز برای ارزیابی فارماکوکینتیک آلوگلیپتین 50 میلی گرم در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی در مقایسه با افراد سالم انجام شد. در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی (کلیرانس کراتینین [CrCl] ≥60 تا <90 میلی لیتر در دقیقه)، افزایش تقریبی 1.2 برابری در AUC پلاسما آلوگلیپتین مشاهده شد. از آنجایی که افزایش این مقدار از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود، تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی خفیف کلیوی توصیه نمی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(CrCl ≥30 تا <60 میلی لیتر در دقیقه)، افزایش تقریبی دو برابری AUC پلاسما آلوگلیپتین مشاهده شد. برای حفظ قرار گرفتن در معرض سیستمیک مشابه قرص های آلوگلیپتین با آنهایی که عملکرد کلیوی طبیعی دارند، دوز توصیه شده 12.5 میلی گرم یک بار در روز در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​است. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCl ≥15 تا <30 میلی لیتر در دقیقه) و بیماری کلیوی در مرحله پایانی (ESRD) (CrCl <15 میلی لیتر در دقیقه یا نیاز به دیالیز)، به ترتیب افزایش تقریبی سه و چهار برابری در AUC پلاسما آلوگیپتین مشاهده شد. دیالیز تقریباً 7 درصد از دارو را طی یک جلسه دیالیز سه ساعته حذف کرد. قرص آلوگلیپتین ممکن است بدون توجه به زمان دیالیز تجویز شود. برای حفظ مواجهه سیستمیک مشابه قرص های آلوگلیپتین با آنهایی که عملکرد کلیوی طبیعی دارند، دوز توصیه شده 6.25 میلی گرم یک بار در روز در بیماران با نارسایی شدید کلیوی و همچنین در بیماران مبتلا به ESRD که نیاز به دیالیز دارند، است. نارسایی کبد مواجهه کلی با آلوگلیپتین تقریباً 10٪ کمتر و حداکثر قرار گرفتن در معرض تقریباً 8٪ کمتر در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh Grade B) در مقایسه با افراد سالم بود. بزرگی این کاهش ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود. بیماران با نارسایی شدید کبدی (درجه C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته اند. هنگام تجویز قرص آلوگلیپتین به بیماران مبتلا به بیماری کبدی احتیاط کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. جنسیت هیچ تنظیم دوز قرص آلوگیپتین بر اساس جنسیت ضروری نیست. جنسیت هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک آلوگلیپتین نداشت. سالمندان هیچ تنظیم دوز قرص آلوگیپتین بر اساس سن ضروری نیست. سن هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک آلوگلیپتین نداشت. مطالعات اطفال نشان دهنده فارماکوکینتیک آلوگلیپتین در بیماران اطفال انجام نشده است. نژاد هیچ تنظیم دوز قرص آلوگیپتین بر اساس نژاد ضروری نیست. نژاد (سفید، سیاه، و آسیایی) هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک آلوگلیپتین نداشت. تداخلات دارویی ارزیابی تداخلات دارویی در شرایط آزمایشگاهی مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که آلوگیپتین نه القاکننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C9، CYP2C19 و CYP3A4 است، و نه مهارکننده CYP1A2، CYP2CYP2C39، CYP2C39، CYP2C19، CYP2C3، CYP2C19، CYP CYP2D6 در غلظت های مرتبط بالینی. ارزیابی In Vivo از تداخلات دارویی اثرات آلوگلیپتین بر فارماکوکینتیک سایر داروها در مطالعات بالینی، آلوگلیپتین به طور معنی داری مواجهه سیستمیک با داروهای زیر را که توسط ایزوآنزیم های CYP متابولیزه می شوند یا بدون تغییر در ادرار دفع می شوند، افزایش نداد (شکل 1). بر اساس نتایج مطالعات فارماکوکینتیک توصیف شده، هیچ تنظیم دوز قرص آلوگلیپتین توصیه نمی شود. شکل 1. اثر آلوگلیپتین بر قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک با سایر داروها *وارفارین یک بار در روز با دوز ثابت در محدوده 1 میلی گرم تا 10 میلی گرم تجویز می شود. آلوگلیپتین اثر قابل توجهی بر زمان پروترومبین (PT) یا نسبت عادی بین المللی (INR) نداشت. ** کافئین (سوبسترای 1A2)، تولبوتامید (سوبسترای 2C9)، دکسترومتورفان (سوبسترای 2D6)، میدازولام (سوبسترای 3A4) و فکسوفنادین (سوبسترای P-gp) به عنوان کوکتل تجویز شد. شکل 1 اثرات سایر داروها بر فارماکوکینتیک آلوگلیپتین هنگامی که قرص های آلوگلیپتین همزمان با داروهایی که در زیر توضیح داده شده است تجویز می شود، هیچ تغییر معنی دار بالینی در فارماکوکینتیک آلوگلیپتین ایجاد نمی شود (شکل 2). شکل 2. اثر سایر داروها بر قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک آلوگلیپتین شکل 2

فارماکوکینتیک قرص آلوگیپتین در افراد سالم و در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مورد مطالعه قرار گرفته است. پس از تجویز دوزهای منفرد خوراکی تا 800 میلی گرم در افراد سالم، حداکثر غلظت آلوگلیپتین پلاسما (متوسط ​​T max) یک تا دو ساعت پس از دوز مشاهده شد. در حداکثر دوز بالینی توصیه شده 25 میلی گرم، قرص های آلوگلیپتین با میانگین نیمه عمر نهایی (T 1/2) تقریباً 21 ساعت حذف شدند. پس از تجویز دوز چندگانه تا 400 میلی گرم به مدت 14 روز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، تجمع آلوگلیپتین با افزایش در مجموع [به عنوان مثال، سطح زیر منحنی غلظت پلاسما (AUC)] و حداکثر (یعنی Cmax) قرار گرفتن در معرض آلوگلیپتین به ترتیب حداقل 34٪ و 9٪ بود. مجموع و اوج قرار گرفتن در معرض آلوگلیپتین به طور متناسب در دوزهای منفرد و دوزهای متعدد آلوگلیپتین از 25 میلی گرم تا 400 میلی گرم افزایش یافت. ضریب تغییرات بین موضوعی برای AUC آلوگلیپتین 17٪ بود. فارماکوکینتیک قرص آلوگیپتین نیز در افراد سالم و در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه است. جذب فراهمی زیستی مطلق قرص آلوگلیپتین تقریباً 100٪ است. مصرف قرص آلوگلیپتین با یک وعده غذایی پرچرب منجر به تغییر قابل توجهی در کل و حداکثر قرار گرفتن در معرض آلوگلیپتین نمی شود. بنابراین قرص آلوگیپتین ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. توزیع پس از یک انفوزیون داخل وریدی 12.5 میلی گرمی آلوگلیپتین به افراد سالم، حجم توزیع در مرحله پایانی 417 لیتر بود که نشان می دهد دارو به خوبی در بافت ها توزیع می شود. آلوگلیپتین 20% به پروتئین های پلاسما متصل می شود. متابولیسم آلوگلیپتین متابولیسم وسیعی را متحمل نمی شود و 60 تا 71 درصد دوز به صورت داروی بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. دو متابولیت جزئی به دنبال تجویز دوز خوراکی [14C]آلوگلیپتین، N-demethylated، M-I (کمتر از 1٪ از ترکیب اصلی)، و N-استیله alogliptin، M-II (کمتر از 6٪ از ترکیب اصلی) شناسایی شد. M-I یک متابولیت فعال است و یک مهارکننده DPP-4 شبیه به مولکول اصلی است. M-II هیچ گونه فعالیت بازدارنده ای نسبت به DPP-4 یا سایر آنزیم های مرتبط با DPP نشان نمی دهد. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که CYP2D6 و CYP3A4 به متابولیسم محدود آلوگلیپتین کمک می کنند. آلوگلیپتین عمدتاً به عنوان انانتیومر (R) وجود دارد (بیش از 99٪) و تبدیل کایرال کمی به انانتیومر (S) در داخل بدن انجام می دهد. انانتیومر (S) در دوز 25 میلی گرمی قابل تشخیص نیست. دفع راه اصلی حذف رادیواکتیویته مشتق شده از [14C] از طریق دفع کلیوی (76٪) با 13٪ در مدفوع بازیابی می شود و به بازیابی کلی 89٪ از دوز رادیواکتیو تجویز شده دست می یابد. کلیرانس کلیوی آلوگلیپتین (9.6 L/hr) نشان دهنده مقداری ترشح توبولی فعال کلیه و کلیرانس سیستمیک 14.0 L/hr است. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی یک مطالعه برچسب باز تک دوز برای ارزیابی فارماکوکینتیک آلوگلیپتین 50 میلی گرم در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی در مقایسه با افراد سالم انجام شد. در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی (کلیرانس کراتینین [CrCl] ≥60 تا <90 میلی لیتر در دقیقه)، افزایش تقریبی 1.2 برابری در AUC پلاسما آلوگلیپتین مشاهده شد. از آنجایی که افزایش این مقدار از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود، تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی خفیف کلیوی توصیه نمی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(CrCl ≥30 تا <60 میلی لیتر در دقیقه)، افزایش تقریبی دو برابری AUC پلاسما آلوگلیپتین مشاهده شد. برای حفظ قرار گرفتن در معرض سیستمیک مشابه قرص های آلوگلیپتین با آنهایی که عملکرد کلیوی طبیعی دارند، دوز توصیه شده 12.5 میلی گرم یک بار در روز در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​است. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCl ≥15 تا <30 میلی لیتر در دقیقه) و بیماری کلیوی در مرحله پایانی (ESRD) (CrCl <15 میلی لیتر در دقیقه یا نیاز به دیالیز)، به ترتیب افزایش تقریبی سه و چهار برابری در AUC پلاسما آلوگیپتین مشاهده شد. دیالیز تقریباً 7 درصد از دارو را طی یک جلسه دیالیز سه ساعته حذف کرد. قرص آلوگلیپتین ممکن است بدون توجه به زمان دیالیز تجویز شود. برای حفظ مواجهه سیستمیک مشابه قرص های آلوگلیپتین با آنهایی که عملکرد کلیوی طبیعی دارند، دوز توصیه شده 6.25 میلی گرم یک بار در روز در بیماران با نارسایی شدید کلیوی و همچنین در بیماران مبتلا به ESRD که نیاز به دیالیز دارند، است. نارسایی کبد مواجهه کلی با آلوگلیپتین تقریباً 10٪ کمتر و حداکثر قرار گرفتن در معرض تقریباً 8٪ کمتر در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh Grade B) در مقایسه با افراد سالم بود. بزرگی این کاهش ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود. بیماران با نارسایی شدید کبدی (درجه C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته اند. هنگام تجویز قرص آلوگلیپتین به بیماران مبتلا به بیماری کبدی احتیاط کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. جنسیت هیچ تنظیم دوز قرص آلوگیپتین بر اساس جنسیت ضروری نیست. جنسیت هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک آلوگلیپتین نداشت. سالمندان هیچ تنظیم دوز قرص آلوگیپتین بر اساس سن ضروری نیست. سن هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک آلوگلیپتین نداشت. مطالعات اطفال نشان دهنده فارماکوکینتیک آلوگلیپتین در بیماران اطفال انجام نشده است. نژاد هیچ تنظیم دوز قرص آلوگیپتین بر اساس نژاد ضروری نیست. نژاد (سفید، سیاه، و آسیایی) هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک آلوگلیپتین نداشت. تداخلات دارویی ارزیابی تداخلات دارویی در شرایط آزمایشگاهی مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که آلوگیپتین نه القاکننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C9، CYP2C19 و CYP3A4 است، و نه مهارکننده CYP1A2، CYP2CYP2C39، CYP2C39، CYP2C19، CYP2C3، CYP2C19، CYP CYP2D6 در غلظت های مرتبط بالینی. ارزیابی In Vivo از تداخلات دارویی اثرات آلوگلیپتین بر فارماکوکینتیک سایر داروها در مطالعات بالینی، آلوگلیپتین به طور معنی داری مواجهه سیستمیک با داروهای زیر را که توسط ایزوآنزیم های CYP متابولیزه می شوند یا بدون تغییر در ادرار دفع می شوند، افزایش نداد (شکل 1). بر اساس نتایج مطالعات فارماکوکینتیک توصیف شده، هیچ تنظیم دوز قرص آلوگلیپتین توصیه نمی شود. شکل 1. اثر آلوگلیپتین بر قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک با سایر داروها *وارفارین یک بار در روز با دوز ثابت در محدوده 1 میلی گرم تا 10 میلی گرم تجویز می شود. آلوگلیپتین اثر قابل توجهی بر زمان پروترومبین (PT) یا نسبت عادی بین المللی (INR) نداشت. ** کافئین (سوبسترای 1A2)، تولبوتامید (سوبسترای 2C9)، دکسترومتورفان (سوبسترای 2D6)، میدازولام (سوبسترای 3A4) و فکسوفنادین (سوبسترای P-gp) به عنوان کوکتل تجویز شد. شکل 1 اثرات سایر داروها بر فارماکوکینتیک آلوگلیپتین هنگامی که قرص های آلوگلیپتین همزمان با داروهایی که در زیر توضیح داده شده است تجویز می شود، هیچ تغییر معنی دار بالینی در فارماکوکینتیک آلوگلیپتین ایجاد نمی شود (شکل 2). شکل 2. اثر سایر داروها بر قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک آلوگلیپتین شکل 2