آلوگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی اسیدوز لاکتیک: به هشدار جعبه مراجعه کنید. (5.1) پانکراتیت: گزارش هایی از پانکراتیت حاد پس از بازاریابی وجود دارد. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، مصرف قرص آلوگیپتین و متفورمین HCl را فوراً قطع کنید. (5.2) نارسایی قلبی: خطرات و مزایای قرص های آلوگیپتین و متفورمین HCl را قبل از شروع درمان در بیماران در معرض خطر نارسایی قلبی در نظر بگیرید. اگر نارسایی قلبی ایجاد شد، بر اساس استانداردهای فعلی مراقبت ارزیابی و مدیریت کنید و قطع قرص آلوگلیپتین و متفورمین HCl را در نظر بگیرید. (5.3) حساسیت مفرط: گزارش‌هایی از واکنش‌های حساسیت مفرط جدی در بیماران تحت درمان با آلوگلیپتین، مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم و عوارض جانبی شدید پوستی، از جمله سندرم استیونز جانسون، پس از فروش گزارش شده است. در صورت بروز واکنش های حساسیت، قرص آلوگلیپتین و متفورمین HCl را قطع کنید، به سرعت درمان کنید و تا رفع علائم و نشانه ها تحت نظر باشید. (5.4) اثرات کبدی: گزارش های پس از بازاریابی از نارسایی کبدی، گاهی کشنده. علیت را نمی توان رد کرد. اگر آسیب کبدی تشخیص داده شد، قرص آلوگلیپتین و متفورمین HCl را فورا قطع کنید و بیمار را از نظر علت احتمالی ارزیابی کنید، سپس در صورت امکان، علت را برای رفع یا تثبیت درمان کنید. در صورت تایید آسیب کبدی و یافتن علت جایگزین، قرص آلوگلیپتین و متفورمین HCl را مجدداً شروع نکنید. ( 5.5 ) کمبود ویتامین B 12: متفورمین ممکن است سطح ویتامین B 12 را کاهش دهد. پارامترهای هماتولوژیک را سالانه و B 12 را در فواصل 2 تا 3 ساله اندازه گیری کنید و هرگونه ناهنجاری را مدیریت کنید. (5.6) هیپوگلیسمی: هنگام شروع قرص آلوگلیپتین و متفورمین HCl، دوز ترشح کننده انسولین یا انسولین را برای کاهش خطر هیپوگلیسمی در نظر بگیرید. (5.7) آرترالژی: آرترالژی شدید و ناتوان کننده در بیمارانی که از مهارکننده های DPP-4 استفاده می کنند گزارش شده است. به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفاصل در نظر گرفته شود و در صورت لزوم دارو را قطع کنید. (5.8) پمفیگوئید بولوز: گزارش‌های پس از بازاریابی مبنی بر نیاز به بستری شدن در بیمارانی که از مهارکننده‌های DPP-4 استفاده می‌کنند، وجود دارد. به بیماران بگویید ایجاد تاول یا فرسایش را گزارش کنند. در صورت مشکوک بودن به پمفیگوئید بولوز، مصرف قرص آلوگیپتین و متفورمین HCl را قطع کنید. (5.9)

5.1 اسیدوز لاکتیک اسیدوز لاکتیک مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین از جمله موارد کشنده پس از بازاریابی وجود داشته است. این موارد شروع ظریفی داشتند و با علائم غیراختصاصی مانند کسالت، میالژی، درد شکمی، دیسترس تنفسی یا افزایش خواب‌آلودگی همراه بودند. با این حال، هیپوترمی، افت فشار خون و برادی آریتمی های مقاوم با اسیدوز شدید رخ داده است. اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش غلظت لاکتات خون (بیشتر از 5 میلی مول در لیتر)، اسیدوز گپ آنیونی (بدون شواهدی از کتونوری یا کتونمی)، و افزایش نسبت لاکتات/پیروات مشخص شد. سطوح پلاسمایی متفورمین معمولاً بیش از 5 میکروگرم در میلی لیتر است. متفورمین جذب کبد لاکتات را کاهش می دهد و سطح لاکتات خون را افزایش می دهد که ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را به ویژه در بیماران در معرض خطر افزایش دهد. در صورت مشکوک به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، اقدامات حمایتی عمومی باید به سرعت در یک محیط بیمارستانی همراه با قطع فوری قرص های آلوگیپتین و متفورمین HCl انجام شود. در بیماران تحت درمان با قرص آلوگیپتین و متفورمین HCl با تشخیص یا مشکوک قوی اسیدوز لاکتیک، همودیالیز سریع برای اصلاح اسیدوز و حذف متفورمین انباشته شده توصیه می شود (متفورمین HCl قابل دیالیز است، با کلیرانس تا 170 میلی لیتر در دقیقه تحت شرایط همودینامیک خوب). همودیالیز اغلب منجر به برگشت علائم و بهبودی می شود. به بیماران و خانواده آنها در مورد علائم اسیدوز لاکتیک آموزش دهید و در صورت بروز این علائم به آنها آموزش دهید که قرص آلوگلیپتین و متفورمین HCl را قطع کنند و این علائم را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند. برای هر یک از عوامل خطر شناخته شده و احتمالی برای اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، توصیه هایی برای کاهش خطر و مدیریت اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین در زیر ارائه شده است: نارسایی کلیوی موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از بازاریابی در درجه اول در بیماران با نارسایی کلیوی قابل توجه رخ داده است. خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با شدت نارسایی کلیوی افزایش می یابد زیرا متفورمین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود. توصیه های بالینی بر اساس عملکرد کلیوی بیمار عبارتند از [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.2)، فارماکولوژی بالینی (12.3)]: قبل از شروع قرص های آلوگیپتین و متفورمین HCl، یک eGFR دریافت کنید. قرص آلوگلیپتین و متفورمین HCl در بیماران با eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. قرص آلوگلیپتین و متفورمین HCl در بیماران با eGFR بین 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع توصیه نمی شود زیرا این بیماران به دوز کمتری از آلوگلیپتین نسبت به آنچه در محصول قرص ترکیبی ثابت آلوگیپتین و متفورمین HCl موجود است نیاز دارند. حداقل سالیانه در تمام بیمارانی که قرص آلوگیپتین و متفورمین HCl مصرف می کنند، یک eGFR دریافت کنید. در بیمارانی که در معرض افزایش خطر ابتلا به نارسایی کلیوی هستند (به عنوان مثال، افراد مسن)، عملکرد کلیه باید بیشتر ارزیابی شود. تداخلات دارویی مصرف همزمان قرص آلوگلیپتین و متفورمین HCl با داروهای خاص ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد: آنهایی که عملکرد کلیوی را مختل می کنند، منجر به تغییرات همودینامیک قابل توجه، تداخل در تعادل اسید و باز یا افزایش تجمع متفورمین می شوند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. بنابراین، نظارت بیشتر بر بیماران را در نظر بگیرید. سن 65 سال یا بیشتر خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش سن بیمار افزایش می‌یابد زیرا بیماران مسن نسبت به بیماران جوان‌تر احتمال بیشتری برای ابتلا به نارسایی کبدی، کلیوی یا قلبی دارند. عملکرد کلیه را بیشتر در بیماران مسن ارزیابی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. مطالعات رادیولوژیکی با کنتراست تجویز مواد حاجب یددار داخل عروقی در بیماران تحت درمان با متفورمین منجر به کاهش حاد عملکرد کلیه و بروز اسیدوز لاکتیک شده است. مصرف قرص آلوگلیپتین و متفورمین HCl را در زمان یا قبل از انجام یک روش تصویربرداری حاجب یددار در بیماران مبتلا به eGFR بین 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع قطع کنید. در بیماران با سابقه نارسایی کبدی، اعتیاد به الکل یا نارسایی قلبی؛ یا در بیمارانی که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز خواهند شد. 48 ساعت پس از تصویربرداری، eGFR را مجدداً ارزیابی کنید و اگر عملکرد کلیوی پایدار است، قرص آلوگلیپتین و متفورمین HCl را مجدداً شروع کنید. جراحی و سایر روش‌ها عدم مصرف غذا و مایعات در طول عمل جراحی یا سایر روش‌ها ممکن است خطر کاهش حجم، افت فشار خون و نارسایی کلیوی را افزایش دهد. قرص آلوگلیپتین و متفورمین HCl باید به طور موقت قطع شود، در حالی که بیماران مصرف غذا و مایعات را محدود کرده اند. حالات هیپوکسیک چند مورد از موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از فروش در شرایط نارسایی احتقانی حاد قلب (به ویژه هنگامی که با هیپوپرفیوژن و هیپوکسمی همراه باشد) رخ داده است. فروپاشی قلبی عروقی (شوک)، انفارکتوس حاد میوکارد، سپسیس و سایر شرایط مرتبط با هیپوکسمی با اسیدوز لاکتیک همراه بوده و همچنین ممکن است باعث آزوتمی پیش کلیوی شود. در صورت بروز چنین حوادثی، مصرف قرص آلوگیپتین و متفورمین HCl را قطع کنید. مصرف بیش از حد الکل الکل اثر متفورمین را بر متابولیسم لاکتات تقویت می کند و این ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد. در هنگام دریافت قرص آلوگیپتین و متفورمین HCl به بیماران نسبت به مصرف بیش از حد الکل هشدار دهید. نارسایی کبدی بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین ایجاد شده اند. این ممکن است به دلیل اختلال در ترخیص کالا از گمرک لاکتات و در نتیجه سطوح بالاتر لاکتات خون باشد. بنابراین از مصرف قرص آلوگلیپتین و متفورمین HCl در بیمارانی که شواهد بالینی یا آزمایشگاهی بیماری کبدی دارند خودداری کنید. بیماری‌های میتوکندری متفورمین ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را در بیماران مبتلا به بیماری‌های میتوکندریایی مانند انسفالومیوپاتی میتوکندری با اسیدوز لاکتیک، و دوره‌های شبه سکته مغزی (MELAS) و دیابت و ناشنوایی مادری (MIDD) افزایش دهد. قرص آلوگلیپتین و متفورمین HCl در بیماران مبتلا به بیماری های میتوکندری مانند سندرم MELAS و MIDD توصیه نمی شود. اگر در بیماری که قرص های آلوگیپتین و متفورمین HCl مصرف می کند، سطح اسید لاکتیک افزایش یافته است (با یا بدون علائم و نشانه های عصبی همراه)، مصرف قرص آلوگلیپتین و متفورمین HCl را قطع کنید. بسته به زمینه بالینی، ارزیابی بیمار برای MELAS، MIDD یا سایر بیماری های میتوکندری را در نظر بگیرید.

5.2 پانکراتیت پانکراتیت حاد در شرایط پس از فروش و در کارآزمایی های بالینی تصادفی شده گزارش شده است. در کارآزمایی‌های کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، پانکراتیت حاد در 6 بیمار (0.2%) تحت درمان با alogliptin 25 میلی‌گرم و 2 (<0.1%) بیماران تحت درمان با مقایسه‌کننده‌های فعال یا دارونما گزارش شد. در کارآزمایی EXAMINE (یک کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و خطر قلبی عروقی بالا) پانکراتیت حاد در 10 بیمار (0.4%) تحت درمان با آلوگلیپتین و در 7 (0.3%) بیمار تحت درمان با دارونما گزارش شد. مشخص نیست که آیا بیماران با سابقه پانکراتیت در هنگام استفاده از قرص های آلوگیپتین و متفورمین HCl در معرض افزایش خطر پانکراتیت هستند یا خیر. پس از شروع قرص آلوگلیپتین و متفورمین HCl، بیماران باید از نظر علائم و نشانه های پانکراتیت تحت نظر باشند. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، باید فوراً مصرف آلوگلیپتین قطع شود و درمان مناسب شروع شود.

5.3 نارسایی قلبی در کارآزمایی EXAMINE که بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و سندرم حاد کرونری اخیر را ثبت کرد، 106 (3.9٪) از بیماران تحت درمان با آلوگلیپتین و 89 (3.3٪) از بیماران تحت درمان با دارونما به دلیل نارسایی احتقانی قلب در بیمارستان بستری شدند. خطرات و مزایای قرص آلوگیپتین و متفورمین HCl را قبل از شروع درمان در بیمارانی که در معرض خطر نارسایی قلبی هستند، مانند افرادی که سابقه قبلی نارسایی قلبی و سابقه نارسایی کلیوی دارند، در نظر بگیرید و این بیماران را از نظر علائم و نشانه های نارسایی قلبی در طول درمان مشاهده کنید. بیماران باید در مورد علائم مشخصه نارسایی قلبی آگاه شوند و باید به آنها آموزش داده شود که فوراً چنین علائمی را گزارش کنند. اگر نارسایی قلبی ایجاد شد، بر اساس استانداردهای فعلی مراقبت ارزیابی و مدیریت کنید و قطع قرص آلوگلیپتین و متفورمین HCl را در نظر بگیرید.

5.4 واکنش های حساسیت مفرط گزارش هایی از واکنش های حساسیت مفرط جدی در بیماران تحت درمان با آلوگلیپتین پس از بازاریابی گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. این واکنش ها شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم و عوارض جانبی شدید پوستی، از جمله سندرم استیونز جانسون است. اگر مشکوک به واکنش شدید حساسیت شدید، قرص آلوگلیپتین و متفورمین HCl را قطع کنید، سایر علل بالقوه این رویداد را ارزیابی کنید و درمان جایگزینی برای دیابت ایجاد کنید. در بیماران با سابقه آنژیوادم با یک مهارکننده دی پپتیدیل پپتیداز-4 (DPP-4) احتیاط کنید زیرا مشخص نیست که آیا چنین بیمارانی مستعد ابتلا به آنژیوادم با قرص های آلوگیپتین و متفورمین HCl هستند یا خیر.

5.5 اثرات کبدی گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد نارسایی کبدی کشنده و غیرکشنده در بیمارانی که آلوگلیپتین مصرف می‌کنند، گزارش شده است، اگرچه برخی از گزارش‌ها حاوی اطلاعات کافی لازم برای تعیین علت احتمالی نیستند [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، افزایش سرمی آلانین آمینوترانسفراز (ALT) بیش از سه برابر حد بالای طبیعی (ULN) در 1.3٪ از بیماران تحت درمان با alogliptin 25 mg و 1.7٪ از بیماران تحت درمان با مقایسه کننده فعال یا دارونما گزارش شد. در کارآزمایی EXAMINE (یک کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و خطر قلبی عروقی (CV) بالا)، افزایش آلانین آمینوترانسفراز سرم سه برابر حد بالای محدوده مرجع در 2.4 درصد از بیماران تحت درمان با آلوگلیپتین و در 1.8 درصد از بیماران تحت درمان با پلاسبو رخ داد. در بیمارانی که علائمی را گزارش می‌کنند که ممکن است آسیب کبدی را نشان دهد، از جمله خستگی، بی‌اشتهایی، ناراحتی سمت راست بالای شکم، ادرار تیره یا یرقان، فوراً اندازه‌گیری کنید. در این زمینه بالینی، اگر مشخص شد که بیمار از نظر بالینی افزایش قابل توجهی آنزیم کبدی دارد و اگر آزمایشات کبدی غیرطبیعی ادامه یابد یا بدتر شود، قرص آلوگلیپتین و متفورمین HCl باید قطع شود و تحقیقات برای تعیین علت احتمالی انجام شود. قرص آلوگلیپتین و متفورمین HCl نباید در این بیماران بدون توضیح دیگری برای اختلالات تست کبدی مجددا شروع شود.

5.6 کمبود ویتامین B 12 در کارآزمایی های بالینی متفورمین به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطح ویتامین B 12 سرم که قبلاً نرمال بود، در تقریباً 7 درصد از بیماران مشاهده شد. چنین کاهشی، احتمالاً به دلیل تداخل با جذب B12 از کمپلکس فاکتور ذاتی B12، ممکن است با کم خونی همراه باشد، اما به نظر می رسد با قطع مکمل متفورمین یا ویتامین B12 به سرعت قابل برگشت باشد. به نظر می رسد برخی افراد (آنهایی که ویتامین B 12 کافی ندارند یا کلسیم دریافت نمی کنند یا جذب می کنند) مستعد ابتلا به سطوح غیر طبیعی ویتامین B 12 هستند. پارامترهای خونی را به صورت سالانه و ویتامین B 12 را در فواصل 2 تا 3 ساله در بیمارانی که آلوگیپتین با متفورمین مصرف می کنند اندازه گیری کنید و هرگونه ناهنجاری را مدیریت کنید [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.7 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا عوامل ترشح کننده انسولین شناخته شده است که انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین مانند سولفونیل اوره ها باعث هیپوگلیسمی می شوند. بنابراین، ممکن است برای به حداقل رساندن خطر هیپوگلیسمی در ترکیب با آلوگیپتین و قرص‌های متفورمین HCl، دوز کمتری از انسولین یا ترشح‌کننده انسولین لازم باشد.

5.8 آرترالژی شدید و ناتوان کننده گزارش های پس از بازاریابی از آرترالژی شدید و ناتوان کننده در بیمارانی که از مهارکننده های DPP-4 استفاده می کنند، گزارش شده است. زمان شروع علائم پس از شروع درمان دارویی از یک روز تا سال متغیر بود. بیماران پس از قطع دارو تسکین علائم را تجربه کردند. زیرمجموعه‌ای از بیماران هنگام شروع مجدد همان دارو یا مهارکننده‌های دیگر DPP-4، عود علائم را تجربه کردند. مهارکننده های DPP-4 را به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفصل در نظر بگیرید و در صورت لزوم دارو را قطع کنید.

5.9 پمفیگوئید بولوز موارد پمفیگوئید بولوز پس از بازاریابی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند با استفاده از مهارکننده DPP-4 گزارش شده است. در موارد گزارش شده، بیماران معمولاً با درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی موضعی یا سیستمیک و قطع مهارکننده DPP-4 بهبود می یابند. به بیماران بگویید ایجاد تاول یا فرسایش را در حین دریافت قرص آلوگیپتین و متفورمین HCl گزارش دهند. در صورت مشکوک بودن به پمفیگوئید بولوز، مصرف قرص آلوگلیپتین و متفورمین HCl باید قطع شود و برای تشخیص و درمان مناسب به متخصص پوست ارجاع داده شود.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر یا در جای دیگری در اطلاعات تجویز توضیح داده شده است: پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] ] نارسایی قلبی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) ] واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] اثرات کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) اقدامات احتیاطی (5.8)] پمفیگوئید بولوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] شایع‌ترین عوارض جانبی (شود ≥4%) عبارتند از عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت، اسهال، فشار خون بالا، سردرد، کمردرد و عفونت مجاری ادراری. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Takeda Pharmaceuticals America, Inc. به شماره 1-877-TAKEDA-7 (1-877-825-3327) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. آلوگلیپتین و متفورمین HCl بیش از 2700 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 در چهار کارآزمایی بالینی بزرگ، تصادفی شده و دوسوکور، آلوگلیپتین را به همراه متفورمین دریافت کرده اند. توزیع نژادی بیمارانی که در معرض داروهای آزمایشی قرار گرفتند 65٪ سفیدپوست، 20٪ آسیایی، 7٪ سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، 4٪ سرخپوستان آمریکایی یا بومی آلاسکا، 0٪ بومی هاوایی / سایر جزایر اقیانوس آرام و 4٪ چند نژادی یا سایر گروه های نژادی بود. توزیع قومی 23٪ اسپانیایی یا لاتین تبار و 77٪ اسپانیایی یا لاتین تبار نبودند. میانگین مواجهه با آلوگلیپتین همراه با متفورمین 58 هفته بود که بیش از 1400 نفر بیش از یک سال تحت درمان قرار گرفتند. اینها شامل دو کارآزمایی 26 هفته ای کنترل شده با دارونما، یک کارآزمایی با کنترل فعال 52 هفته ای و تجزیه و تحلیل موقتی از یک کارآزمایی با کنترل فعال 104 هفته ای بود. در بازوی آلوگلیپتین که با متفورمین HCl تجویز شد، میانگین طول مدت دیابت تقریباً شش سال، میانگین شاخص توده بدنی (BMI) 31 کیلوگرم بر متر مربع (56 درصد از بیماران BMI ≥30 کیلوگرم بر متر مربع داشتند) و میانگین سنی 55 سال (18 درصد از بیماران ≥ 5 سال) بود. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از این چهار مطالعه بالینی کنترل‌شده، بروز کلی عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با آلوگلیپتین همراه با متفورمین HCl در مقایسه با ۷۵ درصد تحت درمان با دارونما، ۷۴ درصد بود. قطع کلی درمان به دلیل عوارض جانبی 6.2٪ با آلوگلیپتین همراه با متفورمین HCl در مقایسه با 1.9٪ در دارونما، 6.4٪ در متفورمین و 5.0٪ در آلوگلیپتین بود. عوارض جانبی گزارش شده در ≥4٪ از بیماران تحت درمان با آلوگلیپتین همراه با متفورمین HCl و بیشتر از بیمارانی که آلوگلیپتین، متفورمین یا دارونما دریافت کرده اند در جدول 1 خلاصه شده است. جدول 1. عوارض جانبی گزارش شده در ≥4% از بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 که تحت درمان با Alogliptin همزمان با متفورمین HCl و بیشتر از بیمارانی که Alogliptin، متفورمین یا دارونما دریافت می‌کنند، تعداد بیماران (%) Aloglipttforms Metformin HC و Alogliptinl قرص HCl - شامل داده های جمع آوری شده برای بیمارانی است که ترکیبی از آلوگیپتین 25 و 12.5 میلی گرم دریافت می کنند. با دوزهای مختلف متفورمین Alogliptin Alogliptin - شامل داده های جمع آوری شده برای بیماران دریافت کننده آلوگلیپتین 25 و 12.5 میلی گرم متفورمین متفورمین - شامل داده های جمع آوری شده برای بیماران دریافت کننده دوزهای مختلف متفورمین Placebo N=2794 N=222 N=1592 N=106 عفونت تنفسی فوقانی (263) (7) 3 (3) نازوفارنژیت 191 (7) 7 (3) 93 (6) 2 (2) اسهال 155 (6) 4 (2) 105 (7) 3 (3) فشار خون بالا 154 (6) 5 (2) 96 (6) 6 (6) سردرد 149 (5) 11 (5) 74 (5) 3 (3) کمردرد 119 (4) 1 (1) 72 (5) 1 (1) عفونت دستگاه ادراری 116 (4) 594 A 116 (2) A 4 (2) 14778 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 در 14 کارآزمایی بالینی تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده شرکت کردند که از این تعداد 9052 نفر با آلوگلیپتین و 3469 نفر با دارونما درمان شدند. و 2257 مورد با یک مقایسه کننده فعال درمان شدند. توزیع نژادی بیمارانی که در معرض داروهای آزمایشی قرار گرفتند 71٪ سفیدپوست، 17٪ آسیایی، 6٪ سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، 2٪ سرخپوستان آمریکایی یا بومی آلاسکا، 0٪ بومی هاوایی / سایر جزایر اقیانوس آرام و 5٪ چند نژادی یا سایر گروه های نژادی بود. توزیع قومی 30٪ اسپانیایی یا لاتین تبار و 70٪ اسپانیایی یا لاتین تبار نبودند. میانگین طول مدت دیابت هفت سال، میانگین شاخص توده بدنی (BMI) 31 کیلوگرم بر متر مربع (49 درصد از بیماران BMI ≥30 کیلوگرم بر متر مربع داشتند) و میانگین سنی 58 سال (26 درصد بیماران بالای 65 سال) بود. میانگین مواجهه با آلوگلیپتین 49 هفته با 3348 نفر بود که بیش از یک سال تحت درمان قرار گرفتند. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از این 14 کارآزمایی بالینی کنترل شده، بروز کلی عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با 25 میلی گرم آلوگلیپتین در مقایسه با 75 درصد با دارونما و 70 درصد با مقایسه کننده فعال 73 درصد بود. قطع کلی درمان به دلیل عوارض جانبی 6.8٪ با 25 میلی گرم آلوگلیپتین در مقایسه با 8.4٪ با دارونما یا 6.2٪ با مقایسه کننده فعال بود. عوارض جانبی گزارش شده در ≥4٪ از بیماران تحت درمان با 25 میلی گرم آلوگلیپتین و بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت کرده اند در جدول 2 خلاصه شده است. جدول 2. عوارض جانبی گزارش شده در ≥4٪ بیماران تحت درمان با Alogliptin 25 میلی گرم و بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت کرده اند در مطالعات تلفیقی تعداد بیماران (%) Alogliptin 25 mg دارونما فعال مقایسه کننده N=6447 N=3469 N=2257 (2257)3015 113 (5) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 287 (5) 121 (4) 113 (5) سردرد 278 (4) 101 (3) 121 (5) هیپوگلیسمی آلوگلیپتین و متفورمین HCl در یک کارآزمایی 26 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما روی آلوگلیپتین در ترکیب با متفورمین، تعداد بیمارانی که هیپوگلیسمی را گزارش کردند 1.9٪ در آلوگلیپتین 12.5 میلی گرم با متفورمین HCl 500 میلی گرم، 5.3٪ در آلوگلیپتین 12.8 میلی گرم در HCl010 mg، 5.3٪ در آلوگلیپتین 12.5 میلی گرم در HCl010 میلی گرم با memlt بود. متفورمین HCl 500 میلی گرم و 6.3 درصد در گروه های درمانی متفورمین HCl 1000 میلی گرم. در یک کارآزمایی 26 هفته ای کنترل شده با دارونما روی آلوگلیپتین 25 میلی گرمی که یک بار در روز به عنوان مکمل رژیم متفورمین تجویز شد، تعداد بیمارانی که رویدادهای هیپوگلیسمی را گزارش کردند در آلوگلیپتین همراه با متفورمین HCl 0٪ و در گروه های درمان با دارونما 2.9٪ بود. در یک کارآزمایی 52 هفته‌ای، کنترل‌شده فعال و دوسوکور آلوگلیپتین یک بار در روز به عنوان درمان مکمل به ترکیب پیوگلیتازون 30 میلی‌گرم و متفورمین در مقایسه با تیتراسیون پیوگلیتازون 30 میلی‌گرم تا 45 میلی‌گرم و متفورمین، تعداد بیمارانی که هیپوگلیسمی را گزارش کردند 25 میلی‌گرم در گروه پیوگلیتازون 4.5 میلی‌گرم با پیوگلیتازون 30 میلی‌گرم و متفورمین 4.5 درصد بود. در مقابل 1.5٪ در پیوگلیتازون 45 میلی گرم با متفورمین گروه در یک تجزیه و تحلیل موقت انجام شده در یک کارآزمایی 104 هفته‌ای، دوسوکور و کنترل‌شده فعال روی آلوگلیپتین 25 میلی‌گرم در ترکیب با متفورمین، تعداد بیمارانی که هیپوگلیسمی را گزارش کردند در گروه 25 میلی‌گرمی آلوگلیپتین با متفورمین 1.4 درصد در مقابل 23.8 درصد در گروه گلیپیزید با متفورمین بود. رویدادهای هیپوگلیسمی آلوگیپتین بر اساس مقدار گلوکز خون و/یا علائم و نشانه های بالینی هیپوگلیسمی ثبت شد. در کارآزمایی تک درمانی، بروز هیپوگلیسمی در بیماران تحت درمان با آلوگلیپتین 1.5٪ در مقایسه با 1.6٪ با دارونما بود. استفاده از آلوگلیپتین به عنوان درمان مکمل گلیبورید یا انسولین باعث افزایش بروز هیپوگلیسمی در مقایسه با دارونما نشد. در یک کارآزمایی تک درمانی که در بیماران مسن آلوگلیپتین را با یک سولفونیل اوره مقایسه کرد، بروز هیپوگلیسمی با آلوگلیپتین 4/5 درصد در مقایسه با گلیپیزید 26 درصد بود. در کارآزمایی EXAMINE، بروز هیپوگلیسمی گزارش شده توسط محقق در بیماران دریافت کننده آلوگلیپتین 6.7% و در بیماران دریافت کننده دارونما 6.5% بود. عوارض جانبی جدی هیپوگلیسمی در 0.8٪ از بیماران تحت درمان با آلوگلیپتین و در 0.6٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. متفورمین HCl جدول 3. شایع ترین عوارض جانبی (≥5%) در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما در مورد متفورمین واکنش های تک درمانی که در متفورمین شایع تر از بیماران تحت درمان با دارونما بود. 8.3 نفخ 12.1 5.5 استنی 9.2 5.5 سوء هاضمه 7.1 4.1 ناراحتی شکمی 6.4 4.8 سردرد 5.7 4.8 ناهنجاری های آزمایشگاهی آلوگلیپتین و متفورمین HCl هیچ تفاوت بالینی معنی داری در بین گروه های درمان در مورد نتایج هماتولوژی، شیمی سرم یا آزمایش ادرار مشاهده نشد. متفورمین HCl در کارآزمایی‌های بالینی متفورمین به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطح ویتامین B 12 سرم که قبلاً نرمال بود، تقریباً در 7 درصد از بیماران مشاهده شد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از بازاریابی از آلوگیپتین و متفورمین HCl شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات گوارشی آلوگیپتین: پانکراتیت حاد، اسهال، یبوست، حالت تهوع، ایلئوس اختلالات کبدی صفراوی: نارسایی شدید کبدی اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی بررسی ها: افزایش آنزیم های کبدی اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: ریه های شدید و ناتوان کننده اورژانسی، عروقی و ناتوان کننده مجدد ادراری. اختلالات: نفریت توبولو بینابینی اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: آنژیوادم، بثورات پوستی، کهیر و عوارض جانبی شدید پوستی از جمله سندرم استیونز جانسون، پمفیگوئید بولوز متفورمین اختلالات کبدی صفراوی: کلستاتیک، آسیب سلولی کبدی، آسیب کبدی مختلط

زنان و مردان با پتانسیل باروری: به زنان قبل از یائسگی در مورد احتمال بارداری ناخواسته توصیه کنید. (8.3) اطفال: ایمنی و اثربخشی قرص آلوگیپتین و متفورمین HCl در بیماران اطفال ثابت نشده است. (8.4) استفاده در سالمندان: عملکرد کلیه را بیشتر ارزیابی کنید. (8.5) نارسایی کبدی: از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خودداری کنید. (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود موجود در مورد قرص های آلوگیپتین و متفورمین HCl یا آلوگلیپتین در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. مطالعات منتشر شده در مورد مصرف متفورمین در دوران بارداری ارتباط واضحی با متفورمین و نقص مادرزادی یا خطر سقط جنین گزارش نکرده است [به داده ها مراجعه کنید]. خطراتی برای مادر و جنین وجود دارد که با دیابت قندی کنترل نشده در بارداری مرتبط است [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. مصرف همزمان آلوگلیپتین و متفورمین در موش های باردار در طول دوره اندام زایی، اثرات نامطلوب رشدی در فرزندان در مواجهه مادری به ترتیب تا 28 برابر و دو برابر دوزهای بالینی 25 میلی گرم و 2000 میلی گرم ایجاد نکرد [به داده ها مراجعه کنید]. خطر پیش زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قندی قبل از بارداری با HbA1c > 7 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA1c > 10 تا 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص عمده و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت شیرین کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت قندی کنترل نشده خطر ابتلا به ناهنجاری های عمده، تولد نوزاد مرده و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده های انسانی داده های منتشر شده از مطالعات پس از بازاریابی، ارتباط واضحی با متفورمین و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین در هنگام استفاده از متفورمین در دوران بارداری گزارش نمی کنند. با این حال، این مطالعات به‌دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک و گروه‌های مقایسه ناسازگار، نمی‌توانند به طور قطع عدم وجود خطر مرتبط با متفورمین را ثابت کنند. داده های حیوانی آلوگلیپتین و متفورمین تجویز همزمان آلوگلیپتین و متفورمین در موش های صحرایی باردار در طول دوره اندام زایی اثرات نامطلوب رشدی در فرزندان با دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم آلوگلیپتین و 150 میلی گرم بر کیلوگرم متفورمین یا تقریباً 28 و دو برابر دوز بالینی 20 میلی گرم بر کیلوگرم (20 mg/kg) و دوز بالینی (20 mg/kg) در فرزندان ایجاد نکرد. میلی گرم)، به ترتیب بر اساس داروی پلاسما قرار گرفتن در معرض (AUC). آلوگیپتین آلوگلیپتین تجویز شده به خرگوش‌ها و موش‌های صحرایی باردار در طول دوره اندام‌زایی اثرات نامطلوب رشدی را در دوزهای تا 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم و 500 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا به ترتیب 149 بار و 180 برابر دوز بالینی 25 میلی‌گرم بر اساس مواجهه با دارو در پلاسما ایجاد نکرد (AUC). انتقال جفتی آلوگلیپتین به جنین پس از تجویز خوراکی به موش های باردار مشاهده شد. هنگامی که آلوگلیپتین در دوزهای تا 250 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 95 برابر دوز بالینی 25 میلی گرم، بر اساس AUC) در موش های باردار در طول بارداری و شیردهی به موش های باردار تجویز شد، هیچ پیامد رشد نامطلوبی در فرزندان مشاهده نشد. متفورمین HCl متفورمین HCl هنگامی که در موش‌های صحرایی باردار Sprague Dawley و خرگوش‌ها تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، اثرات نامطلوب رشدی ایجاد نکرد. این نشان دهنده قرار گرفتن در معرض حدود دو تا شش برابر دوز بالینی 2000 میلی گرم بر اساس سطح بدن (mg/m2) برای موش ها و خرگوش ها است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود آلوگیپتین و متفورمین یا آلوگلیپتین در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. آلوگیپتین در شیر موش وجود دارد. مطالعات منتشر شده محدود گزارش می دهند که متفورمین در شیر انسان وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. با این حال، اطلاعات کافی برای تعیین اثرات متفورمین بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود وجود ندارد و هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات متفورمین بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص های آلوگیپتین و متفورمین HCl و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از قرص های آلوگیپتین و متفورمین HCl یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده های منتشر شده در مطالعات شیردهی بالینی گزارش می دهد که متفورمین در شیر انسان وجود دارد که منجر به دوزهای شیرخوار تقریباً 0.11٪ تا 1٪ از دوز تنظیم شده با وزن مادر و نسبت شیر ​​به پلاسما (بر اساس AUC) بین 0.13 و 1 می شود. با این حال، به دلیل حجم نمونه کوچک و داده‌های محدود عوارض جانبی جمع‌آوری‌شده در نوزادان، مطالعات به‌گونه‌ای طراحی نشده بودند که به طور قطعی خطر استفاده از متفورمین در دوران شیردهی را مشخص کنند.

8.3 زنان و مردان دارای پتانسیل باروری، احتمال بارداری ناخواسته در زنان یائسه وجود دارد، زیرا درمان با متفورمین ممکن است منجر به تخمک گذاری در برخی از زنان بدون تخمک گذاری قبل از یائسگی شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص های آلوگیپتین و متفورمین HCl در بیماران اطفال ثابت نشده است. اثربخشی آلوگلیپتین در کارآزمایی 52 هفته ای تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما (NCT02856113) بر روی 151 بیمار کودک 10 تا 17 ساله مبتلا به دیابت نوع 2 که به اندازه کافی کنترل نشده بود، نشان داده نشد.

8.5 مصرف سالمندان آلوگلیپتین و متفورمین HCl در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیه بیشتر است. عملکرد کلیه در سالمندان را بیشتر کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از مجموع تعداد بیماران (N = 2095) در کارآزمایی‌های ایمنی و اثربخشی بالینی، 343 (16.4%) بیمار 65 سال و بالاتر و 37 (1.8%) بیمار 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. آلوگلیپتین از تعداد کل بیماران (9052=N) در مطالعات ایمنی و اثربخشی بالینی تحت درمان با آلوگلیپتین، 2257 (24.9%) بیمار 65 سال و بالاتر و 386 (4.3%) بیمار 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران بالای 65 سال و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. متفورمین HCl مطالعات کنترل شده متفورمین شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه و قلب، و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی و خطر بالاتر اسیدوز لاکتیک است. عملکرد کلیه را بیشتر در بیماران مسن ارزیابی کنید [منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

8.6 نارسایی کلیوی متفورمین بطور قابل ملاحظه ای از طریق کلیه دفع می شود و خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک با درجه نارسایی کلیوی افزایش می یابد. قرص آلوگلیپتین و متفورمین HCl در نارسایی شدید کلیوی، بیمارانی که eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع دارند، منع مصرف دارند [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کبدی استفاده از متفورمین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با برخی از موارد اسیدوز لاکتیک همراه است. قرص آلوگلیپتین و متفورمین HCl در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر آلوگلیپتین و متفورمین HCl قرص آلوگلیپتین و متفورمین HCl دو عامل ضد هیپرگلیسمی را با مکانیسم های اثر مکمل و متمایز برای بهبود کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 ترکیب می کند: آلوگیپتین، یک مهار کننده انتخابی کلاس metuanide، عضو big. آلوگلیپتین افزایش غلظت هورمون های اینکرتین مانند پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1) و پلی پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز (GIP) در پاسخ به وعده های غذایی از روده کوچک در جریان خون آزاد می شود. این هورمون‌ها باعث ترشح انسولین از سلول‌های بتای پانکراس به روشی وابسته به گلوکز می‌شوند، اما در عرض چند دقیقه توسط آنزیم DPP-4 غیرفعال می‌شوند. GLP-1 همچنین ترشح گلوکاگون از سلول های آلفا پانکراس را کاهش می دهد و تولید گلوکز کبدی را کاهش می دهد. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، غلظت GLP-1 کاهش می یابد اما پاسخ انسولین به GLP-1 حفظ می شود. آلوگلیپتین یک مهارکننده DPP-4 است که غیرفعال شدن هورمون های اینکرتین را کند می کند و در نتیجه غلظت آنها در جریان خون را افزایش می دهد و غلظت گلوکز ناشتا و پس از غذا را به روشی وابسته به گلوکز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 کاهش می دهد. آلوگلیپتین بطور انتخابی به DPP-4 متصل می شود و آن را مهار می کند، اما فعالیت DPP-8 یا DPP-9 را در شرایط آزمایشگاهی در غلظت هایی که نزدیک به مواجهه های درمانی هستند، مهار نمی کند. متفورمین HCl متفورمین یک بیگوانید است که تحمل گلوکز را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بهبود می بخشد و گلوکز پلاسمای پایه و بعد از غذا را کاهش می دهد. متفورمین باعث کاهش تولید گلوکز کبدی، کاهش جذب روده ای گلوکز و بهبود حساسیت به انسولین با افزایش جذب و استفاده محیطی گلوکز می شود. با متفورمین درمانی، ترشح انسولین بدون تغییر باقی می‌ماند در حالی که سطح انسولین ناشتا و پاسخ انسولین پلاسما در طول روز ممکن است کاهش یابد.

12.2 فارماکودینامیک روابط دوز-پاسخ آلوگلیپتین تجویز تک دوز آلوگلیپتین به افراد سالم منجر به حداکثر مهار DPP-4 در عرض دو تا سه ساعت پس از دوز شد. حداکثر مهار DPP-4 در دوزهای 12.5 میلی گرم تا 800 میلی گرم از 93 درصد فراتر رفت. مهار DPP-4 در 24 ساعت برای دوزهای بزرگتر یا مساوی 25 میلی گرم، بالای 80 درصد باقی ماند. اوج و مجموع قرارگیری در طی 24 ساعت با GLP-1 فعال سه تا چهار برابر با آلوگیپتین (در دوزهای 25 تا 200 میلی گرم) نسبت به دارونما بود. در یک مطالعه 16 هفته ای، دوسوکور و کنترل شده با دارونما، آلوگلیپتین 25 میلی گرم کاهش گلوکاگون پس از غذا را نشان داد در حالی که سطح GLP-1 فعال پس از غذا را در مقایسه با دارونما طی یک دوره هشت ساعته پس از یک وعده غذایی استاندارد افزایش داد. مشخص نیست که چگونه این یافته ها با تغییرات در کنترل کلی گلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مرتبط است. در این مطالعه، آلوگیپتین 25 میلی‌گرم کاهشی در گلوکز دو ساعته پس از غذا در مقایسه با دارونما نشان داد (به ترتیب mg/dL 30 در مقابل mg/dL 17). تجویز چند دوز آلوگلیپتین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 همچنین منجر به حداکثر مهار DPP-4 در عرض یک تا دو ساعت و بیش از 93٪ در تمام دوزها (25 میلی گرم، 100 میلی گرم و 400 میلی گرم) پس از یک دوز واحد و پس از 14 روز مصرف یک بار در روز شد. در این دوزهای آلوگلیپتین، مهار DPP-4 در 24 ساعت پس از 14 روز مصرف بالای 81 درصد باقی ماند. الکتروفیزیولوژی قلب آلوگلیپتین در یک مطالعه تصادفی، کنترل شده با دارونما، چهار بازویی و گروه موازی، 257 نفر به مدت 7 روز یک بار در روز آلوگلیپتین 50 میلی گرم، آلوگلیپتین 400 میلی گرم، موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم یا دارونما تجویز کردند. هیچ افزایشی در QT تصحیح شده (QTc) با هر دو دوز آلوگلیپتین مشاهده نشد. در دوز 400 میلی گرم، حداکثر غلظت پلاسمایی آلوگلیپتین 19 برابر بیشتر از حداکثر غلظت پس از حداکثر دوز توصیه شده بالینی 25 میلی گرم بود.

12.3 فارماکوکینتیک جذب آلوگلیپتین و متفورمین HCl هیچ تفاوت بالینی معنی داری در مواجهه با PK (AUC و C max) آلوگلیپتین و متفورمین در صورت مصرف همزمان یک دوز از قرص ترکیبی و قرص های انفرادی آلوگیپتین و متفورمین وجود ندارد. آلوگلیپتین پس از تجویز دوزهای منفرد خوراکی تا 800 میلی گرم در افراد سالم، حداکثر غلظت پلاسمایی آلوگلیپتین (متوسط ​​T max) یک تا دو ساعت پس از دوز رخ داد. فراهمی زیستی مطلق آلوگلیپتین تقریباً 100٪ است. متفورمین HCl مطالعات با استفاده از دوزهای خوراکی قرص متفورمین HCl 500 میلی گرم تا 1500 میلی گرم و 850 میلی گرم تا 2550 میلی گرم نشان می دهد که عدم تناسب دوز با افزایش دوز وجود دارد که به دلیل کاهش جذب به جای تغییر در دفع است. فراهمی زیستی مطلق متفورمین پس از تجویز قرص 500 میلی گرمی متفورمین HCl در شرایط ناشتا تقریباً 50 تا 60 درصد است. اثر آلوگلیپتین و متفورمین HCl مصرف قرص آلوگلیپتین و متفورمین HCl همراه با غذا باعث عدم تغییر در مواجهه کل (AUC) آلوگلیپتین و متفورمین نشد. میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی آلوگلیپتین و متفورمین در صورت تجویز همراه با غذا به ترتیب 13% و 28% کاهش یافت. هیچ تغییری در زمان تا حداکثر غلظت پلاسما (T max) برای آلوگلیپتین در شرایط تغذیه وجود نداشت، با این حال، Tmax تاخیری برای متفورمین 1.5 ساعت وجود داشت. این تغییرات احتمالاً از نظر بالینی قابل توجه نیستند. آلوگلیپتین تجویز آلوگلیپتین با یک وعده غذایی پرچرب منجر به تغییر قابل توجهی در کل و حداکثر قرار گرفتن در معرض آلوگلیپتین نمی شود. متفورمین HCl غذا میزان جذب متفورمین را کاهش می دهد و کمی آن را به تاخیر می اندازد، همانطور که تقریباً 40٪ میانگین اوج غلظت پلاسمایی کمتر (C max)، 25٪ سطح پایین تر زیر غلظت پلاسما در مقابل منحنی زمان (AUC) و طولانی شدن 35 دقیقه زمان تا حداکثر غلظت mgx8 پلاسما به دنبال تجویز یک قرص در پلاسما نشان داده شده است. HCl با غذا در مقایسه با همان قدرت قرص ناشتا تجویز می شود. ارتباط بالینی این کاهش ها ناشناخته است. توزیع آلوگلیپتین به دنبال یک انفوزیون داخل وریدی 12.5 میلی گرمی آلوگلیپتین به افراد سالم، حجم توزیع در مرحله پایانی 417 لیتر بود که نشان می دهد دارو به خوبی در بافت ها توزیع می شود. آلوگلیپتین 20% به پروتئین های پلاسما متصل می شود. متفورمین HCl حجم ظاهری توزیع (V/F) متفورمین به دنبال دوزهای خوراکی منفرد قرص متفورمین HCl رهش فوری 850 میلی گرم به طور متوسط ​​358 ± 654 لیتر است. متفورمین به میزان ناچیزی به پروتئین های پلاسما متصل می شود. متفورمین به احتمال زیاد بر اساس زمان به گلبول های قرمز تقسیم می شود. حذف آلوگلیپتین آلوگلیپتین با میانگین نیمه عمر نهایی (t 1/2) تقریباً 21 ساعت حذف شد. کلیرانس کلیوی آلوگلیپتین (9.6 L/hr) نشان دهنده مقداری ترشح توبولی فعال کلیه و کلیرانس سیستمیک 14.0 L/hr است. متفورمین HCl در خون، نیمه عمر دفع تقریباً 17.6 ساعت است، که نشان می دهد که توده گلبول قرمز ممکن است یک بخش توزیع باشد. نیمه عمر حذف پلاسما تقریباً 6.2 ساعت است. کلیرانس کلیوی تقریباً 3.5 برابر بیشتر از کلیرانس کراتینین است که نشان می دهد ترشح لوله ای راه اصلی دفع متفورمین است. متابولیسم آلوگلیپتین آلوگلیپتین متابولیسم وسیعی را متحمل نمی شود و 60 تا 71 درصد دوز به صورت تغییر نیافته از طریق ادرار دفع می شود. دو متابولیت جزئی به دنبال تجویز دوز خوراکی [14C]آلوگلیپتین، N-demethylated، M-I (کمتر از 1٪ از ترکیب اصلی)، و N-استیله alogliptin، M-II (کمتر از 6٪ از ترکیب اصلی) شناسایی شد. M-I یک متابولیت فعال است و یک مهارکننده DPP-4 شبیه به مولکول اصلی است. M-II هیچ گونه فعالیت بازدارنده ای نسبت به DPP-4 یا سایر آنزیم های مرتبط با DPP نشان نمی دهد. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که CYP2D6 و CYP3A4 به متابولیسم محدود آلوگلیپتین کمک می کنند. آلوگلیپتین عمدتاً به عنوان انانتیومر (R) وجود دارد (بیش از 99٪) و تبدیل کایرال کمی به انانتیومر (S) در داخل بدن انجام می دهد. انانتیومر (S) در دوز 25 میلی گرمی قابل تشخیص نیست. متفورمین HCl مطالعات تک دوز داخل وریدی در افراد سالم نشان می دهد که متفورمین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و تحت متابولیسم کبدی (هیچ متابولیتی در انسان شناسایی نشده است) یا دفع صفراوی نمی شود. دفع آلوگلیپتین راه اصلی حذف رادیواکتیویته مشتق شده از [14C] از طریق دفع کلیوی (76٪) با 13٪ در مدفوع بازیابی می شود و به بازیابی کلی 89٪ از دوز رادیواکتیو تجویز شده دست می یابد. متفورمین HCl پس از تجویز خوراکی، تقریباً 90 درصد از داروی جذب شده از طریق کلیه در 24 ساعت اول دفع می شود. جمعیت های خاص بیماران سالمند به دلیل کاهش عملکرد کلیه در سالمندان، اندازه گیری کلیرانس کراتینین باید قبل از شروع درمان انجام شود. سن آلوگلیپتین (18 تا 80 سال) هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک آلوگلیپتین نداشت. متفورمین HCl داده‌های محدود از مطالعات فارماکوکینتیک کنترل‌شده متفورمین در افراد مسن سالم نشان می‌دهد که کلیرانس پلاسمایی متفورمین در مقایسه با افراد جوان سالم کاهش یافته، نیمه‌عمر طولانی‌تر شده و Cmax افزایش یافته است. از این داده ها به نظر می رسد که تغییر در فارماکوکینتیک متفورمین با افزایش سن در درجه اول ناشی از تغییر در عملکرد کلیه است. بیماران زن و مرد آلوگلیپتین جنسیت هیچ اثر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک آلوگلیپتین نداشت. متفورمین HCl پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین بین افراد عادی و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 در هنگام تجزیه و تحلیل بر اساس جنسیت تفاوت معنی داری نداشت. به طور مشابه، در مطالعات بالینی کنترل شده در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر ضد هیپرگلیسمی قرص متفورمین HCl در مردان و زنان قابل مقایسه بود. گروه های نژادی یا قومی نژاد آلوگلیپتین (سفید، سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی و آسیایی) هیچ اثر بالینی معنی داری بر روی فارماکوکینتیک آلوگلیپتین نداشت. متفورمین HCl هیچ مطالعه ای در مورد پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین بر اساس نژاد انجام نشده است. در مطالعات بالینی کنترل شده متفورمین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر ضد هیپرگلیسمی در سفیدپوستان (n=249)، سیاه پوستان یا آفریقایی‌آمریکایی‌ها (n=51) و اسپانیایی‌ها یا لاتین تبارها (n=24) قابل مقایسه بود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متفورمین HCl در بیماران با کاهش عملکرد کلیه (بر اساس کلیرانس اندازه گیری شده کراتین)، نیمه عمر پلاسما و خون متفورمین طولانی شده و کلیرانس کلیوی کاهش می یابد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی آلوگلیپتین قرار گرفتن در معرض کل با آلوگلیپتین تقریباً 10٪ کمتر و حداکثر قرار گرفتن در معرض تقریباً 8٪ در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (درجه B Child-Pugh) در مقایسه با افراد سالم کمتر بود. بزرگی این کاهش ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود. بیماران با نارسایی شدید کبدی (درجه C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته اند. متفورمین HCl هیچ مطالعه فارماکوکینتیکی متفورمین در افراد مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. مطالعات تداخل دارویی آلوگلیپتین و متفورمین HCl تجویز 100 میلی گرم آلوگلیپتین یک بار در روز همراه با متفورمین HCl 1000 میلی گرم دو بار در روز به مدت شش روز تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک آلوگلیپتین یا متفورمین نداشت. مطالعات تداخل دارویی خاصی با قرص های آلوگیپتین و متفورمین HCl انجام نشده است، اگرچه چنین مطالعاتی با اجزای جداگانه آلوگلیپتین و قرص متفورمین HCl (آلوگلیپتین و متفورمین) انجام شده است. مطالعات بالینی آلوگیپتین در داخل بدن ارزیابی تداخلات دارویی اثرات آلوگلیپتین بر فارماکوکینتیک سایر داروها در مطالعات بالینی، آلوگلیپتین به طور معنی داری مواجهه سیستمیک با داروهای زیر را که توسط ایزوآنزیم های CYP متابولیزه می شوند یا بدون تغییر در ادرار دفع می شوند، افزایش نداد (شکل 1). بر اساس نتایج مطالعات فارماکوکینتیک توصیف شده، هیچ تنظیم دوز آلوگلیپتین توصیه نمی شود. شکل 1. اثر آلوگلیپتین بر قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک با سایر داروها * وارفارین یک بار در روز با دوز ثابت در محدوده 1 میلی گرم تا 10 میلی گرم داده شد. آلوگلیپتین اثر قابل توجهی بر زمان پروترومبین (PT) یا نسبت عادی بین المللی (INR) نداشت. ** کافئین (سوبسترای 1A2)، تولبوتامید (سوبسترای 2C9)، دکسترومتورفان (سوبسترای 2D6)، میدازولام (سوبسترای 3A4) و فکسوفنادین (سوبسترای P-gp) به عنوان کوکتل تجویز شد. شکل 1 اثرات سایر داروها بر فارماکوکینتیک آلوگلیپتین هنگامی که آلوگلیپتین همزمان با داروهایی که در زیر توضیح داده شده است، از نظر بالینی تغییر معنی داری در فارماکوکینتیک آلوگلیپتین ایجاد نمی شود (شکل 2). شکل 2. اثر سایر داروها بر قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک آلوگلیپتین شکل 2 متفورمین HCl مطالعات تداخل دارویی فارماکوکینتیک روی متفورمین انجام شده است (جدول 4 و 5). جدول 4. اثر داروی همزمان بر مواجهه سیستمیک متفورمین پلاسما. C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: گلایبورید 5 میلی گرم 500 میلی گرم متفورمین HCl قرص طولانی رهش 500 میلی گرم 0.98 نسبت میانگین حسابی 0.99 فوروزماید 40 میلی گرم 850 میلی گرم 1.09 1.22 نیفدیپین 10 میلی گرم 850 میلی گرم 850 میلی گرم 1.16 میلی گرم 1.16 پرورانول0 1.16 میلی گرم 1.16 پرو انول0 1. 0.94 ایبوپروفن 400 میلی گرم 850 میلی گرم 1.05 1.07 داروهایی که با ترشح لوله های کلیوی دفع می شوند ممکن است تجمع متفورمین را افزایش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید] سایمتیدین 400 میلی گرم 850 میلی گرم 1.40 1.61 مهارکننده های کربنیک انیدراز ممکن است باعث اسیدوز متابولیک شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید] توپیرامات 100 میلی گرم در حالت پایدار با توپیرامات 100 میلی گرم هر 12 ساعت و هر 12 ساعت یکبار AUC = AUC 0-12h 500 mg 1.25 1.17 جدول 5. اثر متفورمین بر مواجهه سیستمیک داروی همزمان دوز داروی همزمان همه متفورمین و داروهای تجویز شده به صورت دوز تک دوز متفورمین HCl داده شد. برای موارد زیر نیازی به تنظیم دوز نیست: گلیبورید 5 میلی گرم 500 میلی گرم AUC 0-24 ساعت گزارش شده 0.78 نسبت میانگین حسابی، p-value اختلاف <0.05 0.63 فوروزماید 40 میلی گرم 850 میلی گرم 0.87 0.69 نیفدیپین 10 میلی گرم 850 میلی گرم 1.80 میلی گرم 1.10 میلی گرم پرورانول 1.10 1.01 0.94 ایبوپروفن 400 میلی گرم 850 میلی گرم 0.97 نسبت میانگین های حسابی 1.01 سایمتیدین 400 میلی گرم 850 میلی گرم 0.95 1.01

جذب آلوگلیپتین و متفورمین HCl هیچ تفاوت بالینی معنی داری در مواجهه با PK (AUC و C max) آلوگلیپتین و متفورمین در صورت مصرف همزمان یک دوز از قرص ترکیبی و قرص های انفرادی آلوگیپتین و متفورمین وجود ندارد. آلوگلیپتین پس از تجویز دوزهای منفرد خوراکی تا 800 میلی گرم در افراد سالم، حداکثر غلظت پلاسمایی آلوگلیپتین (متوسط ​​T max) یک تا دو ساعت پس از دوز رخ داد. فراهمی زیستی مطلق آلوگلیپتین تقریباً 100٪ است. متفورمین HCl مطالعات با استفاده از دوزهای خوراکی قرص متفورمین HCl 500 میلی گرم تا 1500 میلی گرم و 850 میلی گرم تا 2550 میلی گرم نشان می دهد که عدم تناسب دوز با افزایش دوز وجود دارد که به دلیل کاهش جذب به جای تغییر در دفع است. فراهمی زیستی مطلق متفورمین پس از تجویز قرص 500 میلی گرمی متفورمین HCl در شرایط ناشتا تقریباً 50 تا 60 درصد است. اثر آلوگلیپتین و متفورمین HCl مصرف قرص آلوگلیپتین و متفورمین HCl همراه با غذا باعث عدم تغییر در مواجهه کل (AUC) آلوگلیپتین و متفورمین نشد. میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی آلوگلیپتین و متفورمین در صورت تجویز همراه با غذا به ترتیب 13% و 28% کاهش یافت. هیچ تغییری در زمان تا حداکثر غلظت پلاسما (T max) برای آلوگلیپتین در شرایط تغذیه وجود نداشت، با این حال، Tmax تاخیری برای متفورمین 1.5 ساعت وجود داشت. این تغییرات احتمالاً از نظر بالینی قابل توجه نیستند. آلوگلیپتین تجویز آلوگلیپتین با یک وعده غذایی پرچرب منجر به تغییر قابل توجهی در کل و حداکثر قرار گرفتن در معرض آلوگلیپتین نمی شود. متفورمین HCl غذا میزان جذب متفورمین را کاهش می دهد و کمی آن را به تاخیر می اندازد، همانطور که تقریباً 40٪ میانگین اوج غلظت پلاسمایی کمتر (C max)، 25٪ سطح پایین تر زیر غلظت پلاسما در مقابل منحنی زمان (AUC) و طولانی شدن 35 دقیقه زمان تا حداکثر غلظت mgx8 پلاسما به دنبال تجویز یک قرص در پلاسما نشان داده شده است. HCl با غذا در مقایسه با همان قدرت قرص ناشتا تجویز می شود. ارتباط بالینی این کاهش ها ناشناخته است. توزیع آلوگلیپتین به دنبال یک انفوزیون داخل وریدی 12.5 میلی گرمی آلوگلیپتین به افراد سالم، حجم توزیع در مرحله پایانی 417 لیتر بود که نشان می دهد دارو به خوبی در بافت ها توزیع می شود. آلوگلیپتین 20% به پروتئین های پلاسما متصل می شود. متفورمین HCl حجم ظاهری توزیع (V/F) متفورمین به دنبال دوزهای خوراکی منفرد قرص متفورمین HCl رهش فوری 850 میلی گرم به طور متوسط ​​358 ± 654 لیتر است. متفورمین به میزان ناچیزی به پروتئین های پلاسما متصل می شود. متفورمین به احتمال زیاد بر اساس زمان به گلبول های قرمز تقسیم می شود. حذف آلوگلیپتین آلوگلیپتین با میانگین نیمه عمر نهایی (t 1/2) تقریباً 21 ساعت حذف شد. کلیرانس کلیوی آلوگلیپتین (9.6 L/hr) نشان دهنده مقداری ترشح توبولی فعال کلیه و کلیرانس سیستمیک 14.0 L/hr است. متفورمین HCl در خون، نیمه عمر دفع تقریباً 17.6 ساعت است، که نشان می دهد که توده گلبول قرمز ممکن است یک بخش توزیع باشد. نیمه عمر حذف پلاسما تقریباً 6.2 ساعت است. کلیرانس کلیوی تقریباً 3.5 برابر بیشتر از کلیرانس کراتینین است که نشان می دهد ترشح لوله ای راه اصلی دفع متفورمین است. متابولیسم آلوگلیپتین آلوگلیپتین متابولیسم وسیعی را متحمل نمی شود و 60 تا 71 درصد دوز به صورت تغییر نیافته از طریق ادرار دفع می شود. دو متابولیت جزئی به دنبال تجویز دوز خوراکی [14C]آلوگلیپتین، N-demethylated، M-I (کمتر از 1٪ از ترکیب اصلی)، و N-استیله alogliptin، M-II (کمتر از 6٪ از ترکیب اصلی) شناسایی شد. M-I یک متابولیت فعال است و یک مهارکننده DPP-4 شبیه به مولکول اصلی است. M-II هیچ گونه فعالیت بازدارنده ای نسبت به DPP-4 یا سایر آنزیم های مرتبط با DPP نشان نمی دهد. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که CYP2D6 و CYP3A4 به متابولیسم محدود آلوگلیپتین کمک می کنند. آلوگلیپتین عمدتاً به عنوان انانتیومر (R) وجود دارد (بیش از 99٪) و تبدیل کایرال کمی به انانتیومر (S) در داخل بدن انجام می دهد. انانتیومر (S) در دوز 25 میلی گرمی قابل تشخیص نیست. متفورمین HCl مطالعات تک دوز داخل وریدی در افراد سالم نشان می دهد که متفورمین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و تحت متابولیسم کبدی (هیچ متابولیتی در انسان شناسایی نشده است) یا دفع صفراوی نمی شود. دفع آلوگلیپتین راه اصلی حذف رادیواکتیویته مشتق شده از [14C] از طریق دفع کلیوی (76٪) با 13٪ در مدفوع بازیابی می شود و به بازیابی کلی 89٪ از دوز رادیواکتیو تجویز شده دست می یابد. متفورمین HCl پس از تجویز خوراکی، تقریباً 90 درصد از داروی جذب شده از طریق کلیه در 24 ساعت اول دفع می شود. جمعیت های خاص بیماران سالمند به دلیل کاهش عملکرد کلیه در سالمندان، اندازه گیری کلیرانس کراتینین باید قبل از شروع درمان انجام شود. سن آلوگلیپتین (18 تا 80 سال) هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک آلوگلیپتین نداشت. متفورمین HCl داده‌های محدود از مطالعات فارماکوکینتیک کنترل‌شده متفورمین در افراد مسن سالم نشان می‌دهد که کلیرانس پلاسمایی متفورمین در مقایسه با افراد جوان سالم کاهش یافته، نیمه‌عمر طولانی‌تر شده و Cmax افزایش یافته است. از این داده ها به نظر می رسد که تغییر در فارماکوکینتیک متفورمین با افزایش سن در درجه اول ناشی از تغییر در عملکرد کلیه است. بیماران زن و مرد آلوگلیپتین جنسیت هیچ اثر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک آلوگلیپتین نداشت. متفورمین HCl پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین بین افراد عادی و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 در هنگام تجزیه و تحلیل بر اساس جنسیت تفاوت معنی داری نداشت. به طور مشابه، در مطالعات بالینی کنترل شده در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر ضد هیپرگلیسمی قرص متفورمین HCl در مردان و زنان قابل مقایسه بود. گروه های نژادی یا قومی نژاد آلوگلیپتین (سفید، سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی و آسیایی) هیچ اثر بالینی معنی داری بر روی فارماکوکینتیک آلوگلیپتین نداشت. متفورمین HCl هیچ مطالعه ای در مورد پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین بر اساس نژاد انجام نشده است. در مطالعات بالینی کنترل شده متفورمین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر ضد هیپرگلیسمی در سفیدپوستان (n=249)، سیاه پوستان یا آفریقایی‌آمریکایی‌ها (n=51) و اسپانیایی‌ها یا لاتین تبارها (n=24) قابل مقایسه بود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متفورمین HCl در بیماران با کاهش عملکرد کلیه (بر اساس کلیرانس اندازه گیری شده کراتین)، نیمه عمر پلاسما و خون متفورمین طولانی شده و کلیرانس کلیوی کاهش می یابد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی آلوگلیپتین قرار گرفتن در معرض کل با آلوگلیپتین تقریباً 10٪ کمتر و حداکثر قرار گرفتن در معرض تقریباً 8٪ در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (درجه B Child-Pugh) در مقایسه با افراد سالم کمتر بود. بزرگی این کاهش ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود. بیماران با نارسایی شدید کبدی (درجه C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته اند. متفورمین HCl هیچ مطالعه فارماکوکینتیکی متفورمین در افراد مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. مطالعات تداخل دارویی آلوگلیپتین و متفورمین HCl تجویز 100 میلی گرم آلوگلیپتین یک بار در روز همراه با متفورمین HCl 1000 میلی گرم دو بار در روز به مدت شش روز تأثیر معنی داری بر فارماکوکینتیک آلوگلیپتین یا متفورمین نداشت. مطالعات تداخل دارویی خاصی با قرص های آلوگیپتین و متفورمین HCl انجام نشده است، اگرچه چنین مطالعاتی با اجزای جداگانه آلوگلیپتین و قرص متفورمین HCl (آلوگلیپتین و متفورمین) انجام شده است. مطالعات بالینی آلوگیپتین در داخل بدن ارزیابی تداخلات دارویی اثرات آلوگلیپتین بر فارماکوکینتیک سایر داروها در مطالعات بالینی، آلوگلیپتین به طور معنی داری مواجهه سیستمیک با داروهای زیر را که توسط ایزوآنزیم های CYP متابولیزه می شوند یا بدون تغییر در ادرار دفع می شوند، افزایش نداد (شکل 1). بر اساس نتایج مطالعات فارماکوکینتیک توصیف شده، هیچ تنظیم دوز آلوگلیپتین توصیه نمی شود. شکل 1. اثر آلوگلیپتین بر قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک با سایر داروها * وارفارین یک بار در روز با دوز ثابت در محدوده 1 میلی گرم تا 10 میلی گرم داده شد. آلوگلیپتین اثر قابل توجهی بر زمان پروترومبین (PT) یا نسبت عادی بین المللی (INR) نداشت. ** کافئین (سوبسترای 1A2)، تولبوتامید (سوبسترای 2C9)، دکسترومتورفان (سوبسترای 2D6)، میدازولام (سوبسترای 3A4) و فکسوفنادین (سوبسترای P-gp) به عنوان کوکتل تجویز شد. شکل 1 اثرات سایر داروها بر فارماکوکینتیک آلوگلیپتین هنگامی که آلوگلیپتین همزمان با داروهایی که در زیر توضیح داده شده است، از نظر بالینی تغییر معنی داری در فارماکوکینتیک آلوگلیپتین ایجاد نمی شود (شکل 2). شکل 2. اثر سایر داروها بر قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک آلوگلیپتین شکل 2 متفورمین HCl مطالعات تداخل دارویی فارماکوکینتیک روی متفورمین انجام شده است (جدول 4 و 5). جدول 4. اثر داروی همزمان بر مواجهه سیستمیک متفورمین پلاسما. C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: گلایبورید 5 میلی گرم 500 میلی گرم متفورمین HCl قرص طولانی رهش 500 میلی گرم 0.98 نسبت میانگین حسابی 0.99 فوروزماید 40 میلی گرم 850 میلی گرم 1.09 1.22 نیفدیپین 10 میلی گرم 850 میلی گرم 850 میلی گرم 1.16 میلی گرم 1.16 پرورانول0 1.16 میلی گرم 1.16 پرو انول0 1. 0.94 ایبوپروفن 400 میلی گرم 850 میلی گرم 1.05 1.07 داروهایی که با ترشح لوله های کلیوی دفع می شوند ممکن است تجمع متفورمین را افزایش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید] سایمتیدین 400 میلی گرم 850 میلی گرم 1.40 1.61 مهارکننده های کربنیک انیدراز ممکن است باعث اسیدوز متابولیک شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید] توپیرامات 100 میلی گرم در حالت پایدار با توپیرامات 100 میلی گرم هر 12 ساعت و هر 12 ساعت یکبار AUC = AUC 0-12h 500 mg 1.25 1.17 جدول 5. اثر متفورمین بر مواجهه سیستمیک داروی همزمان دوز داروی همزمان همه متفورمین و داروهای تجویز شده به صورت دوز تک دوز متفورمین HCl داده شد. برای موارد زیر نیازی به تنظیم دوز نیست: گلیبورید 5 میلی گرم 500 میلی گرم AUC 0-24 ساعت گزارش شده 0.78 نسبت میانگین حسابی، p-value اختلاف <0.05 0.63 فوروزماید 40 میلی گرم 850 میلی گرم 0.87 0.69 نیفدیپین 10 میلی گرم 850 میلی گرم 1.80 میلی گرم 1.10 میلی گرم پرورانول 1.10 1.01 0.94 ایبوپروفن 400 میلی گرم 850 میلی گرم 0.97 نسبت میانگین های حسابی 1.01 سایمتیدین 400 میلی گرم 850 میلی گرم 0.95 1.01