آلوگلیپتین و پیوگلیتازون

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی نارسایی احتقانی قلب: احتباس مایعات ممکن است رخ دهد و می تواند نارسایی احتقانی قلب را تشدید کند یا منجر به آن شود. استفاده ترکیبی با انسولین و استفاده در نارسایی احتقانی قلب NYHA کلاس I و II ممکن است خطر را افزایش دهد. خطرات و مزایای OSENI را قبل از شروع درمان در بیماران در معرض خطر نارسایی قلبی در نظر بگیرید. بیماران را از نظر علائم و نشانه ها تحت نظر بگیرید. (5.1) پانکراتیت: گزارش هایی از پانکراتیت حاد پس از بازاریابی وجود دارد. اگر به پانکراتیت مشکوک هستید، فورا OSENI را قطع کنید. (5.2) حساسیت مفرط: گزارش‌هایی از واکنش‌های حساسیت مفرط جدی در بیماران تحت درمان با آلوگلیپتین مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم و عوارض جانبی شدید پوستی، از جمله سندرم استیونز جانسون، گزارش شده است. در چنین مواردی، فورا OSENI را قطع کنید. (5.3) اثرات کبدی: گزارش های پس از بازاریابی از نارسایی کبدی، گاهی کشنده. علیت را نمی توان رد کرد. اگر آسیب کبدی تشخیص داده شد، فورا OSENI را قطع کنید و بیمار را از نظر علت احتمالی ارزیابی کنید، سپس در صورت امکان، علت را تا رفع یا تثبیت درمان کنید. در صورت تایید آسیب کبدی و یافتن علت جایگزین، OSENI را مجدداً راه اندازی نکنید. در بیماران مبتلا به بیماری کبدی با احتیاط مصرف شود. (5.4) ادم: ادم وابسته به دوز ممکن است رخ دهد. (5.5) شکستگی: افزایش بروز در بیماران زن. استانداردهای مراقبت فعلی را برای ارزیابی و حفظ سلامت استخوان به کار ببرید. (5.6) تومورهای مثانه: ممکن است خطر سرطان مثانه را افزایش دهد. در بیماران مبتلا به سرطان مثانه فعال استفاده نشود. هنگام مصرف در بیمارانی که سابقه قبلی سرطان مثانه دارند احتیاط کنید. (5.7) هیپوگلیسمی: دوز کمتری از انسولین یا ترشح کننده انسولین را در نظر بگیرید تا خطر هیپوگلیسمی را در صورت استفاده همراه با OSENI کاهش دهید. (5.8) ادم ماکولا: گزارش های پس از بازاریابی. معاینات منظم چشم را در همه بیماران مبتلا به دیابت با توجه به استانداردهای مراقبت فعلی با ارزیابی سریع تغییرات بینایی حاد توصیه کنید. (5.9) آرترالژی: آرترالژی شدید و ناتوان کننده در بیمارانی که مهارکننده های DPP-4 مصرف می کنند گزارش شده است. به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفاصل در نظر گرفته شود و در صورت لزوم آن را قطع کنید. (5.10) پمفیگوئید بولوز: گزارش‌های پس از بازاریابی مبنی بر نیاز به بستری شدن پمفیگوئید بولوز در بیمارانی که از مهارکننده‌های DPP-4 استفاده می‌کنند، وجود دارد. به بیماران بگویید ایجاد تاول یا فرسایش را گزارش کنند. اگر مشکوک به پمفیگوئید بولوز است، OSENI را قطع کنید. (5.11)

5.1 آلوگلیپتین نارسایی احتقانی قلب در کارآزمایی EXAMINE که بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و سندرم حاد کرونری اخیر را ثبت کرد، 106 (3.9%) از بیماران تحت درمان با آلوگلیپتین و 89 (3.3%) از بیماران تحت درمان با دارونما به دلیل نارسایی احتقانی قلب در بیمارستان بستری شدند. پیوگلیتازون پیوگلیتازون، مانند سایر تیازولیدین دیون ها، در صورت استفاده به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد دیابت، می تواند باعث احتباس مایعات وابسته به دوز شود و زمانی که پیوگلیتازون همراه با انسولین استفاده می شود، شایع تر است. احتباس مایعات ممکن است منجر به نارسایی احتقانی قلب شود یا آن را تشدید کند [به هشدار جعبه، موارد منع مصرف (4) و واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. خطرات و مزایای OSENI را قبل از شروع درمان در بیمارانی که در معرض خطر نارسایی قلبی هستند، مانند کسانی که سابقه قبلی نارسایی قلبی و سابقه نارسایی کلیوی دارند، در نظر بگیرید. این بیماران را از نظر علائم و نشانه های نارسایی احتقانی قلب مشاهده کنید. به بیماران در مورد علائم نارسایی احتقانی قلب توصیه کنید و فوراً چنین علائمی را گزارش دهید. اگر هنگام مصرف OSENI نارسایی احتقانی قلب ایجاد شد، قطع OSENI یا کاهش دوز پیوگلیتازون در OSENI را در نظر بگیرید (6.1) ].

5.2 پانکراتیت پانکراتیت حاد در شرایط پس از فروش و در کارآزمایی های بالینی تصادفی شده گزارش شده است. در کارآزمایی‌های کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، پانکراتیت حاد در 6 بیمار (0.2%) تحت درمان با alogliptin 25 میلی‌گرم و 2 (<0.1%) بیماران تحت درمان با مقایسه‌کننده‌های فعال یا دارونما گزارش شد. در کارآزمایی EXAMINE (یک کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و خطر قلبی عروقی بالا) پانکراتیت حاد در 10 بیمار (0.4%) تحت درمان با آلوگلیپتین و در 7 (0.3%) بیمار تحت درمان با دارونما گزارش شد. مشخص نیست که آیا بیماران با سابقه پانکراتیت در هنگام استفاده از OSENI در معرض خطر بیشتر پانکراتیت هستند یا خیر. پس از شروع OSENI، بیماران باید از نظر علائم و نشانه های پانکراتیت تحت نظر باشند. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، OSENI باید فوراً قطع شود و درمان مناسب باید آغاز شود.

5.3 واکنش های حساسیت مفرط گزارش هایی از واکنش های حساسیت مفرط جدی در بیماران تحت درمان با آلوگلیپتین پس از بازاریابی گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. این واکنش ها شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم و عوارض جانبی شدید پوستی، از جمله سندرم استیونز-جانسون است. اگر مشکوک به واکنش شدید حساسیت شدید، OSENI را قطع کنید، سایر علل بالقوه این رویداد را ارزیابی کنید و درمان جایگزینی برای دیابت ایجاد کنید. در بیماران با سابقه آنژیوادم با یک مهارکننده دی پپتیدیل پپتیداز-4 (DPP-4) احتیاط کنید زیرا مشخص نیست که آیا چنین بیمارانی مستعد آنژیوادم با OSENI هستند یا خیر.

5.4 اثرات کبدی گزارش‌هایی از نارسایی کبدی کشنده و غیرکشنده در بیمارانی که پیوگلیتازون یا آلوگلیپتین مصرف می‌کنند پس از فروش گزارش شده است، اگرچه برخی از گزارش‌ها حاوی اطلاعات کافی برای تعیین علت احتمالی ناکافی هستند [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های کنترل قند خون آلوگلیپتین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، افزایش سرمی آلانین آمینوترانسفراز (ALT) بیش از سه برابر حد بالای طبیعی (ULN) در 1.3٪ از بیماران تحت درمان با alogliptin 25 mg و 1.7٪ از بیماران تحت درمان با مقایسه کننده فعال یا دارونما گزارش شد. در کارآزمایی EXAMINE (یک کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و خطر قلبی عروقی (CV) بالا)، افزایش آلانین آمینوترانسفراز سرم سه برابر حد بالای محدوده مرجع در 2.4 درصد از بیماران تحت درمان با آلوگلیپتین و در 1.8 درصد از بیماران تحت درمان با پلاسبو رخ داد. بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 ممکن است به بیماری کبد چرب یا بیماری قلبی همراه با نارسایی احتقانی قلب اپیزودیک مبتلا باشند که هر دو ممکن است باعث اختلال در تست کبد شوند و همچنین ممکن است اشکال دیگری از بیماری کبدی داشته باشند که بسیاری از آنها قابل درمان یا مدیریت هستند. بنابراین، دریافت پانل آزمایش کبد (ALT، آسپارتات آمینوترانسفراز [AST]، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام) و ارزیابی بیمار قبل از شروع درمان با OSENI توصیه می شود. در بیمارانی که آزمایشات کبدی غیرطبیعی دارند، OSENI باید با احتیاط شروع شود. در بیمارانی که علائمی را گزارش می‌کنند که ممکن است آسیب کبدی را نشان دهد، از جمله خستگی، بی‌اشتهایی، ناراحتی سمت راست بالای شکم، ادرار تیره یا یرقان، فوراً اندازه‌گیری کنید. در این زمینه بالینی، اگر مشخص شد که بیمار دارای افزایش قابل توجه بالینی آنزیم کبدی است (ALT سرم بیش از سه برابر ULN) و اگر آزمایشات غیرطبیعی کبد ادامه یابد یا بدتر شود، OSENI باید قطع شود و تحقیقات برای تعیین علت احتمالی انجام شود. OSENI نباید در این بیماران بدون توضیح دیگری برای اختلالات تست کبدی مجدداً شروع شود.

5.5 ادم در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، ادم در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است و وابسته به دوز است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در تجربه پس از بازاریابی، گزارش هایی مبنی بر شروع جدید یا بدتر شدن ادم دریافت شده است. OSENI در بیماران مبتلا به ادم باید با احتیاط مصرف شود. از آنجایی که تیازولیدین دیون ها، از جمله پیوگلیتازون، می توانند باعث احتباس مایعات شوند، که می تواند نارسایی احتقانی قلب را تشدید کند یا منجر به نارسایی احتقانی قلب شود، OSENI باید با احتیاط در بیماران در معرض خطر نارسایی احتقانی قلب استفاده شود. بیماران تحت درمان با OSENI باید از نظر علائم و نشانه های نارسایی احتقانی قلب تحت نظر باشند [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

5.6 شکستگی در PROactive (کارآزمایی بالینی پیوگلیتازون آینده نگر در رویدادهای ماکروواسکولار)، 5238 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و سابقه بیماری ماکروواسکولار به صورت تصادفی به پیوگلیتازون (N=2605)، تا 45 میلی‌گرم به همراه مراقبت استاندارد (63N) در روز تقسیم شدند. در طول میانگین پیگیری 34.5 ماهه، بروز شکستگی استخوان در زنان 5.1٪ (44/870) برای پیوگلیتازون در مقابل 2.5٪ (23/905) برای دارونما بود. این تفاوت پس از سال اول درمان مشاهده شد و در طول مطالعه ادامه یافت. اکثر شکستگی های مشاهده شده در بیماران زن، شکستگی های غیر مهره ای شامل اندام تحتانی و دیستال اندام فوقانی بود. هیچ افزایشی در بروز شکستگی در مردان تحت درمان با پیوگلیتازون (1.7٪) در مقابل دارونما (2.1٪) مشاهده نشد. خطر شکستگی باید در مراقبت از بیماران، به ویژه بیماران مونث، تحت درمان با پیوگلیتازون در نظر گرفته شود و توجه به ارزیابی و حفظ سلامت استخوان طبق استانداردهای فعلی مراقبت شود.

5.7 تومورهای مثانه تومورهایی در مثانه موش های صحرایی نر در مطالعه سرطان زایی دو ساله مشاهده شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. علاوه بر این، در طول سه سال کارآزمایی بالینی PROactive، 14 بیمار از 2605 (0.54٪) به طور تصادفی به پیوگلیتازون و 5 نفر از 2633 (0.19٪) تصادفی شده به دارونما مبتلا به سرطان مثانه تشخیص داده شدند. پس از حذف بیمارانی که در زمان تشخیص سرطان مثانه در معرض داروی مورد مطالعه کمتر از یک سال قرار داشتند، 6 مورد (0.23%) پیوگلیتازون و 2 مورد (0.08%) دارونما مشاهده شد. پس از اتمام کارآزمایی، زیرمجموعه بزرگی از بیماران تا 10 سال دیگر مشاهده شدند، با قرار گرفتن در معرض کمی بیشتر با پیوگلیتازون. در طول 13 سال پیگیری PROactive و مشاهده‌ای، بروز سرطان مثانه بین بیماران تصادفی‌شده به پیوگلیتازون یا دارونما تفاوتی نداشت [نسبت خطر (HR) = 1.00. (95% فاصله اطمینان (CI): 0.59، 1.72)]. یافته‌های مربوط به خطر ابتلا به سرطان مثانه در بیمارانی که در معرض پیوگلیتازون قرار دارند در میان مطالعات مشاهده‌ای متفاوت است. برخی افزایش خطر سرطان مثانه مرتبط با پیوگلیتازون را پیدا نکردند، در حالی که برخی دیگر متوجه شدند. یک مطالعه کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر بزرگ که در ایالات متحده (ایالات متحده آمریکا) انجام شد، هیچ افزایش آماری معنی‌داری در خطر سرطان مثانه در بیماران دیابتی که تا به حال در معرض پیوگلیتازون قرار گرفته‌اند، در مقایسه با افرادی که هرگز در معرض پیوگلیتازون قرار نگرفته‌اند، نشان نداد [HR = 1.06 (95% CI: 0.89، 1.26)]. یک مطالعه کوهورت گذشته‌نگر که با داده‌های بریتانیا انجام شد، ارتباط آماری معنی‌داری را بین قرار گرفتن در معرض پیوگلیتازون و سرطان مثانه نشان داد [HR = 1.63; (95% CI: 1.22، 2.19)]. ارتباط بین دوز تجمعی یا مدت زمان تجمعی قرار گرفتن در معرض پیوگلیتازون و سرطان مثانه در برخی از مطالعات از جمله مطالعه 10 ساله مشاهده ای در ایالات متحده شناسایی نشد، اما در برخی دیگر وجود داشت. یافته‌های متناقض و محدودیت‌های ذاتی این مطالعات و سایر مطالعات مانع از تفسیر قطعی داده‌های مشاهده‌ای می‌شود. پیوگلیتازون ممکن است با افزایش خطر تومورهای مثانه مرتبط باشد. اطلاعات کافی برای تعیین اینکه آیا پیوگلیتازون یک محرک تومور برای تومورهای مثانه است یا خیر وجود ندارد. در نتیجه، OSENI نباید در بیماران مبتلا به سرطان مثانه فعال استفاده شود و مزایای کنترل قند خون در مقابل خطرات ناشناخته عود سرطان با OSENI باید در بیماران با سابقه قبلی سرطان مثانه در نظر گرفته شود.

5.8 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا عوامل ترشح کننده انسولین شناخته شده است که انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین، مانند سولفونیل اوره، باعث هیپوگلیسمی می شوند. بنابراین، ممکن است به دوز کمتر انسولین یا ترشح کننده انسولین برای به حداقل رساندن خطر هیپوگلیسمی هنگام استفاده همراه با OSENI نیاز باشد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.9 ادم ماکولا ادم ماکولا در تجربه پس از فروش در بیماران دیابتی که از پیوگلیتازون یا تیازولیدین دیون دیگری استفاده می کردند گزارش شده است. برخی از بیماران با تاری دید یا کاهش حدت بینایی مراجعه کردند، اما برخی دیگر در معاینه معمول چشم پزشکی تشخیص داده شدند. اکثر بیماران در زمان تشخیص ادم ماکولا ادم محیطی داشتند. برخی از بیماران پس از قطع تیازولیدین دیون، بهبودی در ادم ماکولا داشتند. بیماران مبتلا به دیابت باید طبق استانداردهای مراقبتی فعلی به طور منظم توسط چشم پزشک معاینه شوند. بیماران مبتلا به دیابت که هر گونه علائم بصری را گزارش می کنند باید بدون توجه به داروهای زمینه ای بیمار یا سایر یافته های فیزیکی، فوراً به چشم پزشک ارجاع داده شوند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید.

5.10 آرترالژی شدید و ناتوان کننده گزارش های پس از بازاریابی از آرترالژی شدید و ناتوان کننده در بیمارانی که مهارکننده های DPP-4 مصرف می کنند، گزارش شده است. زمان شروع علائم پس از شروع درمان دارویی از یک روز تا سال متغیر بود. بیماران پس از قطع دارو تسکین علائم را تجربه کردند. زیرمجموعه‌ای از بیماران هنگام شروع مجدد همان دارو یا مهارکننده‌های مختلف DPP-4، عود علائم را تجربه کردند. مهارکننده های DPP-4 را به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفصل در نظر بگیرید و در صورت لزوم دارو را قطع کنید.

5.11 پمفیگوئید بولوز موارد پمفیگوئید بولوز پس از بازاریابی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند با استفاده از مهارکننده DPP-4 گزارش شده است. در موارد گزارش شده، بیماران معمولاً با درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی موضعی یا سیستمیک و قطع مهارکننده DPP-4 بهبود می یابند. به بیماران بگویید ایجاد تاول یا فرسایش را در حین دریافت OSENI گزارش دهند. در صورت مشکوک بودن به پمفیگوئید بولوز، OSENI باید قطع شود و برای تشخیص و درمان مناسب به متخصص پوست ارجاع داده شود.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر یا در جای دیگری در اطلاعات تجویز توضیح داده شده است: نارسایی احتقانی قلب [نگاه کنید به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه‌ای (5.1) ] پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] واکنش‌های حساسیت مفرط [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) ] اثرات کبدی [نگاه کنید به هشدارها و احتیاط‌ها (5.4) اقدامات احتیاطی (5.5) ] شکستگی ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] تومورهای مثانه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.7) ] هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا عوامل ترشح کننده انسولین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] ادم ماکولا [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] آرترالژی شدید و ناتوان کننده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] اقدامات احتیاطی (5.11) ] شایع ترین عوارض جانبی (4% یا بیشتر) نازوفارنژیت، کمردرد و قسمت فوقانی هستند. عفونت دستگاه تنفسی ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Takeda Pharmaceuticals America, Inc. به شماره 1-877-TAKEDA-7 (1-877-825-3327) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. آلوگلیپتین و پیوگلیتازون بیش از 1500 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 در چهار کارآزمایی بالینی بزرگ، تصادفی، دوسوکور و کنترل شده، آلوگلیپتین را به همراه پیوگلیتازون دریافت کرده اند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. میانگین مواجهه با آلوگلیپتین و پیوگلیتازون 29 هفته با بیش از 100 نفر تحت درمان بیش از یک سال بود. این مطالعات شامل دو مطالعه کنترل شده با دارونما به مدت 16 تا 26 هفته و دو مطالعه کنترل شده فعال به مدت 26 هفته و 52 هفته بود. در بازوی آلوگلیپتین و پیوگلیتازون، میانگین طول مدت دیابت تقریباً شش سال، میانگین شاخص توده بدنی (BMI) 31 کیلوگرم بر متر مربع (54 درصد از بیماران BMI ≥30 کیلوگرم بر متر مربع داشتند) و میانگین سنی 54 سال (16 درصد بیماران بالای 65 سال) بود. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از این چهار مطالعه بالینی کنترل‌شده، بروز کلی عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با آلوگلیپتین و پیوگلیتازون 65 درصد در مقایسه با 57 درصد تحت درمان با دارونما بود. قطع کلی درمان به دلیل عوارض جانبی 2.5٪ با آلوگلیپتین و پیوگلیتازون در مقایسه با 2.0٪ با دارونما، 3.7٪ با پیوگلیتازون یا 1.3٪ با آلوگلیپتین بود. عوارض جانبی گزارش شده در ≥4٪ از بیماران تحت درمان با آلوگلیپتین و پیوگلیتازون و بیشتر از بیمارانی که آلوگلیپتین، پیوگلیتازون یا دارونما دریافت کرده اند در جدول 2 خلاصه شده است. جدول 2. عوارض جانبی گزارش شده در ≥4٪ از بیماران تحت درمان با آلوگلیپتین و پیوگلیتازون و بیشتر از بیمارانی که آلوگلیپتین، پیوگلیتازون یا دارونما دریافت می کنند تعداد بیماران (٪) آلوگلیپتین و پیوگلیتازون آلوگلیپتین و پیوگلیتازون 2 میلی گرم آلوگلیپتین و پیوگلیتازون 2 میلی گرم برای بیماران دریافت کننده آلوگلیپتین و پیوگلیتازون 2 میلی گرم 5 و آلوگلیتازون 1. همراه با پیوگلیتازون 15 میلی گرم، 30 میلی گرم و 45 میلی گرم آلوگلیپتین آلوگلیپتین – شامل داده های گردآوری شده برای بیمارانی که آلوگلیپتین 25 میلی گرم و 12.5 میلی گرم پیوگلیتازون دریافت می کنند پیوگلیتازون – شامل داده های جمع آوری شده برای بیمارانی که پیوگلیتازون 15 میلی گرم، 30 میلی گرم و 45 میلی گرم دارونما دریافت می کنند N=1533 N=446 N=949 N=153 (253/7) (7.7) نازوفارنژیت. (3.9) 6 (3.9) کمر درد 64 (4.2) 9 (2.0) 32 (3.4) 5 (3.3) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 63 (4.1) 19 (4.3) 26 (2.7) 5 (3.3) درمان افزودنی آلوگلیپتین به تیازولیدین دیون در یک مطالعه دوسوکور و کنترل شده با دارونما به مدت 26 هفته، بیمارانی که به طور ناکافی تحت درمان با تیازولیدین دیون به تنهایی یا همراه با متفورمین یا سولفونیل اوره قرار داشتند، با درمان مکمل با آلوگیپتین یا دارونما درمان شدند. عوارض جانبی گزارش شده در ≥5٪ از بیماران و بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت کردند، آنفولانزا بود (آلوگلیپتین، 5.5٪، دارونما، 4.1٪). هیپوگلیسمی در یک مطالعه فاکتوریل 26 هفته ای کنترل شده با دارونما با آلوگلیپتین در ترکیب با پیوگلیتازون در درمان پس زمینه با متفورمین، بروز افراد گزارش هیپوگلیسمی 0.8٪، 0٪ و 3.8٪ برای آلوگلیپتین 25 میلی گرم با پیوگلیتازون 15 میلی گرم، 30 میلی گرم، یا 5 به ترتیب بود. 2.3٪ برای آلوگیپتین 25 میلی گرم؛ 4.7٪، 0.8٪ و 0.8٪ برای پیوگلیتازون 15 میلی گرم، 30 میلی گرم یا 45 میلی گرم، به ترتیب. و 0.8٪ برای دارونما. در یک مطالعه 26 هفته ای، کنترل شده فعال، دوسوکور با آلوگلیپتین به تنهایی، پیوگلیتازون به تنهایی یا آلوگلیپتین همراه با پیوگلیتازون در بیمارانی که به اندازه کافی تحت کنترل رژیم غذایی و ورزش قرار نداشتند، بروز هیپوگلیسمی 3 درصد در آلوگلیپتین 25 میلی گرم با پیوگلیتازون 30 میلی گرم 2 درصد، و 1.8 درصد پیوگلیتازون 30 میلی گرم بر روی 0 بود. پیوگلیتازون 30 میلی گرم. در یک مطالعه 52 هفته‌ای، کنترل‌شده فعال و دوسوکور روی آلوگلیپتین به‌عنوان درمان اضافی برای ترکیب پیوگلیتازون 30 میلی‌گرم و متفورمین در مقایسه با تیتراسیون پیوگلیتازون 30 میلی‌گرم تا 45 میلی‌گرم و متفورمین، بروز افراد گزارش‌کننده هیپوگلیسمی 4.5 میلی‌گرم در گروه پیوگلیتازون 30 میلی‌گرم و متفورمین 4.5 درصد بود. در مقابل 1.5 درصد در گروه پیوگلیتازون 45 میلی گرم و متفورمین. آلوگلیپتین در مجموع 14778 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 در 14 کارآزمایی بالینی تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده شرکت کردند که از این تعداد 9052 نفر با آلوگلیپتین، 3469 نفر با دارونما و 2257 نفر با یک مقایسه کننده فعال درمان شدند. توزیع نژادی بیمارانی که در معرض داروهای آزمایشی قرار گرفتند 71٪ سفیدپوست، 17٪ آسیایی، 6٪ سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، 2٪ سرخپوستان آمریکایی یا بومی آلاسکا، 0٪ بومی هاوایی / سایر جزایر اقیانوس آرام و 5٪ چند نژادی یا سایر گروه های نژادی بود. توزیع قومی 30٪ اسپانیایی یا لاتین تبار و 70٪ اسپانیایی یا لاتین تبار نبودند. میانگین طول مدت دیابت هفت سال، میانگین شاخص توده بدنی (BMI) 31 کیلوگرم بر متر مربع (49 درصد از بیماران BMI ≥30 کیلوگرم بر متر مربع داشتند) و میانگین سنی 58 سال (26 درصد بیماران بالای 65 سال) بود. میانگین قرار گرفتن در معرض آلوگلیپتین 49 هفته با 3348 نفر بود که بیش از یک سال تحت درمان قرار گرفتند. در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از این 14 کارآزمایی بالینی کنترل شده، بروز کلی عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با 25 میلی گرم آلوگلیپتین در مقایسه با 75 درصد با دارونما و 70 درصد با مقایسه کننده فعال 73 درصد بود. قطع کلی درمان به دلیل عوارض جانبی 6.8٪ با 25 میلی گرم آلوگلیپتین در مقایسه با 8.4٪ با دارونما یا 6.2٪ با مقایسه کننده فعال بود. عوارض جانبی گزارش شده در ≥4٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با 25 میلی گرم آلوگلیپتین و بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت کرده اند در جدول 3 خلاصه شده است. جدول 3. عوارض جانبی گزارش شده در ≥4% بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 تحت درمان با آلوگیپتین 25 میلی گرم و بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت کرده اند در کارآزمایی های تلفیقی تعداد بیماران (%) آلوگیپتین 25 میلی گرم دارونما فعال مقایسه کننده N=24690 N=24690 N=25690 (5) 152 (4) 113 (5) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 287 (5) 121 (4) 113 (5) سردرد 278 (4) 101 (3) 121 (5) هیپوگلیسمی رویدادهای هیپوگلیسمی بر اساس مقدار گلوکز خون و/یا علائم و نشانه های بالینی هیپوگلیسمی ثبت شد. در کارآزمایی تک درمانی، بروز هیپوگلیسمی در بیماران تحت درمان با آلوگلیپتین 1.5٪ در مقایسه با 1.6٪ با دارونما بود. استفاده از آلوگلیپتین به عنوان درمان مکمل گلیبورید یا انسولین باعث افزایش بروز هیپوگلیسمی در مقایسه با دارونما نشد. در یک کارآزمایی تک درمانی که در بیماران مسن آلوگلیپتین را با یک سولفونیل اوره مقایسه کرد، بروز هیپوگلیسمی با آلوگلیپتین 4/5 درصد در مقایسه با گلیپیزید 26 درصد بود. در کارآزمایی EXAMINE، بروز هیپوگلیسمی گزارش شده توسط محقق در بیماران دریافت کننده آلوگلیپتین 6.7% و در بیماران دریافت کننده دارونما 6.5% بود. عوارض جانبی جدی هیپوگلیسمی در 0.8٪ از بیماران تحت درمان با آلوگلیپتین و در 0.6٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. اختلال کلیوی در کارآزمایی‌های کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، 3.4 درصد از بیماران تحت درمان با آلوگلیپتین و 1.3 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، واکنش‌های نامطلوب عملکرد کلیوی داشتند. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده، نارسایی کلیوی (0.5٪ برای آلوگلیپتین و 0.1٪ برای مقایسه کننده های فعال یا دارونما)، کاهش کلیرانس کراتینین (1.6٪ برای آلوگلیپتین و 0.5٪ برای مقایسه کننده های فعال یا دارونما) و افزایش کراتینین خون (0.5٪ برای آلو لیپتین Specific یا دارونماهای فعال 0.5). جمعیت (8.6) ] . در کارآزمایی EXAMINE روی بیماران دیابتی نوع 2 با خطر CV بالا، 23 درصد از بیماران تحت درمان با آلوگلیپتین و 21 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، یک محقق واکنش نامطلوب نارسایی کلیوی را گزارش کردند. شایع‌ترین عوارض جانبی گزارش‌شده عبارت بودند از نارسایی کلیوی (7.7 درصد برای آلوگلیپتین و 6.7 درصد برای دارونما)، کاهش میزان فیلتراسیون گلومرولی (4.9 درصد برای آلوگلیپتین و 4.3 درصد برای دارونما) و کاهش کلیرانس کلیوی (2.2 درصد برای آلوگلیپتین و 1.8 درصد برای دارونما). اقدامات آزمایشگاهی عملکرد کلیه نیز مورد ارزیابی قرار گرفت. نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی در 21.1٪ از بیماران تحت درمان با آلوگلیپتین و 18.7٪ از بیماران تحت درمان با دارونما 25٪ یا بیشتر کاهش یافت. بدتر شدن مرحله بیماری مزمن کلیه در 16.8 درصد از بیماران تحت درمان با آلوگلیپتین و در 15.5 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. پیوگلیتازون بیش از 8500 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 با پیوگلیتازون در کارآزمایی بالینی تصادفی، دوسوکور و کنترل شده، شامل 2605 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری ماکروواسکولار تحت درمان با پیوگلیتازون در کارآزمایی بالینی PROactive قرار گرفتند. در این آزمایشات، بیش از 6000 بیمار به مدت شش ماه یا بیشتر با پیوگلیتازون درمان شده اند، بیش از 4500 بیمار به مدت یک سال یا بیشتر با پیوگلیتازون درمان شده اند و بیش از 3000 بیمار حداقل به مدت دو سال با پیوگلیتازون درمان شده اند. عوارض جانبی رایج: کارآزمایی‌های تک‌درمانی 16 تا 26 هفته‌ای خلاصه‌ای از بروز و نوع عوارض جانبی شایع گزارش‌شده در سه کارآزمایی تک‌درمانی 16 تا 26 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما پیوگلیتازون در جدول 4 ارائه شده است. عباراتی که گزارش شده اند نشان دهنده مواردی هستند که با بروز> 5% و در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون بیشتر از بیمارانی که دارونما دریافت کرده اند رخ داده است. هیچ یک از این عوارض جانبی مربوط به دوز پیوگلیتازون نبود. جدول 4. سه کارآزمایی بالینی 16 تا 26 هفته ای کنترل شده با دارونما تک درمانی پیوگلیتازون: عوارض جانبی گزارش شده با شیوع> 5% و بیشتر در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما % بیماران پلاسبو N=259 پیوگلیتازون N=606 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 8.5 13.2 سردرد .6.6. 5.4 فارنژیت 0.8 5.1 نارسایی احتقانی قلب خلاصه ای از بروز عوارض جانبی مربوط به احتقان نارسایی قلبی برای کارآزمایی‌های 16 تا 24 هفته‌ای مکمل سولفونیل اوره، برای کارآزمایی‌های 16 تا 24 هفته‌ای مکمل انسولین، و برای کارآزمایی‌های 16 تا 24 هفته‌ای مکمل متفورمین (حداقل یک نارسایی احتقانی قلب، 0.2٪ تا 1.7٪؛ نارسایی قلبی در بیمارستان، 0.2٪ به دلیل احتقان ) بود. هیچ یک از واکنش ها کشنده نبود. بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و نارسایی احتقانی قلب کلاس II NYHA یا کلاس III اولیه برای دریافت 24 هفته درمان دوسوکور با پیوگلیتازون در دوزهای روزانه 30 میلی گرم تا 45 میلی گرم (N=262) یا گلیبورید در دوزهای روزانه 10 میلی گرم تا 15 میلی گرم (N=256) تصادفی شدند. خلاصه ای از بروز عوارض جانبی مربوط به نارسایی احتقانی قلب گزارش شده در این مطالعه در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5. درمان - واکنش‌های نامطلوب اضطراری نارسایی احتقانی قلب (CHF) در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب کلاس II یا III NYHA تحت درمان با پیوگلیتازون یا گلیبورید تعداد (%) از افراد پیوگلیتازون N=262 گلیبورید N=256 مرگ و میر ناشی از (29/29%) علل قلبی عروقی (5/29%). بستری شدن یک شبه در بیمارستان برای بدتر شدن CHF (مورد قضاوت) 26 (9.9%) 12 (4.7%) ویزیت اورژانس برای CHF (مورد قضاوت) 4 (1.5%) 3 (1.2%) بیمارانی که در طول مطالعه پیشرفت CHF را تجربه کردند 35 (13.4%) 21 (8.2%) رویدادهای نارسایی احتقانی قلب منجر به بستری شدن در بیمارستان که در طول کارآزمایی PROactive رخ داد در جدول 6 خلاصه شده است. جدول 6. درمان - واکنش‌های نامطلوب اضطراری نارسایی احتقانی قلب (CHF) در تعداد کارآزمایی فعال (%) بیماران پلاسبو N=2633 پیوگلیتازون N=2605 حداقل یک رویداد نارسایی احتقانی قلب بستری در بیمارستان 108 (4.1%) 149 (5.7%) (5.7%) (5.7%) غیر کشنده 22 بیمارستانی 86 (3.3%) 124 (4.7%) ایمنی قلبی عروقی در کارآزمایی PROactive، 5238 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و یک سابقه بیماری ماکروواسکولار علاوه بر مراقبت استاندارد به پیوگلیتازون (N=2605)، با فورس تا 45 میلی گرم روزانه یا دارونما (N=2633) تصادفی شد. تقریباً همه بیماران (95٪) داروهای قلبی عروقی (بلوکرهای بتا، مهارکننده‌های ACE، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II، مسدودکننده‌های کانال کلسیم، نیترات‌ها، دیورتیک‌ها، آسپرین، استاتین‌ها و فیبرات‌ها) دریافت می‌کردند. در ابتدا، میانگین سنی بیماران 62 سال، میانگین طول مدت دیابت 9.5 سال و میانگین A1C 8.1٪ بود. میانگین مدت پیگیری 34.5 ماه بود. هدف اولیه این کارآزمایی بررسی اثر پیوگلیتازون بر مرگ و میر و عوارض ماکرو عروقی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بود که در معرض خطر بالای حوادث ماکرو عروقی بودند. متغیر اثربخشی اولیه زمان تا اولین رخداد هر رویدادی در نقطه پایانی مرکب قلبی عروقی بود که شامل مرگ و میر به هر علت، انفارکتوس میوکارد غیرکشنده (MI) از جمله MI خاموش، سکته مغزی، سندرم حاد کرونری، مداخله قلبی شامل جراحی بای پس عروق کرونر یا مداخله جراحی بای‌پس عروق کرونر یا مداخله‌ی آمپوت بالای ساق پا بود. عروق مجدد در ساق پا در مجموع 514 (19.7%) بیمار تحت درمان با پیوگلیتازون و 572 (21.7%) بیمار تحت درمان با دارونما حداقل یک رویداد را از نقطه پایانی مرکب اولیه تجربه کردند (نسبت خطر = 0.90؛ 95% فاصله اطمینان: 0.80، 1.02؛ p=0.10). اگرچه هیچ تفاوت آماری معنی داری بین پیوگلیتازون و دارونما برای بروز سه ساله اولین رویداد در این ترکیب وجود نداشت، اما هیچ افزایشی در مرگ و میر یا کل رویدادهای ماکرو عروقی با پیوگلیتازون وجود نداشت. تعداد اولین رخدادها و کل رویدادهای فردی که به نقطه پایانی ترکیبی اولیه کمک می کنند در جدول 7 نشان داده شده است. جدول 7. فعال: تعداد اولین و مجموع رویدادها برای هر جزء درون نقطه پایانی مرکب قلبی عروقی رویدادهای قلبی عروقی پلاسبو N=2633 پیوگلیتازون N=2605 اولین رویداد n (%) مجموع رویدادها n اولین رویداد n (%) کل رویدادها n CABG= پیوند بای پس عروق کرونر. PCI = مداخله از راه پوست هر رویداد 572 (21.7) 900 514 (19.7) 803 مرگ و میر همه علتی 122 (4.6) 186 110 (4.2) 177 انفارکتوس میوکارد غیر کشنده (MI) 118 (4.5) 118 (4.5) 96 (3.6) 119 76 (2.9) 92 سندرم حاد کرونری 63 (2.4) 78 42 (1.6) 65 مداخله قلبی (CABG/PCI) 101 (3.8) 240 101 (3.9) 195 آمپوتاسیون (3.9) (2.9) 6 ماژور 15 28 باز عروقی پا 57 (2.2) 92 71 (2.7) 115 افزایش وزن افزایش وزن وابسته به دوز زمانی رخ می دهد که پیوگلیتازون به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد دیابت استفاده شود. مکانیسم افزایش وزن نامشخص است اما احتمالاً شامل ترکیبی از احتباس مایعات و تجمع چربی است. ادم ادم ناشی از مصرف پیوگلیتازون در صورت قطع مصرف پیوگلیتازون برگشت پذیر است. ادم معمولاً نیازی به بستری شدن در بیمارستان ندارد مگر اینکه نارسایی احتقانی قلب وجود داشته باشد. اثرات کبدی تا به امروز هیچ مدرکی دال بر سمیت کبدی ناشی از پیوگلیتازون در پایگاه داده کارآزمایی بالینی کنترل شده با پیوگلیتازون وجود نداشته است. یک کارآزمایی سه ساله تصادفی دوسوکور که پیوگلیتازون را با گلیبورید به عنوان مکمل متفورمین و انسولین درمانی مقایسه می کرد، به طور خاص برای ارزیابی بروز افزایش ALT سرم تا بیش از سه برابر حد بالایی محدوده مرجع طراحی شد، که هر هشت هفته یکبار برای 48 هفته اول کارآزمایی اندازه گیری شد و سپس هر 8 هفته یکبار. در مجموع 3/1051 (0.3٪) بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون و 9/1046 (0.9٪) بیماران تحت درمان با گلیبورید مقادیر ALT بیش از سه برابر حد بالایی محدوده مرجع ایجاد کردند. هیچ یک از بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون در پایگاه داده کارآزمایی بالینی کنترل شده با پیوگلیتازون تا به امروز، ALT سرم بیش از سه برابر حد بالایی محدوده مرجع و بیلی روبین کل متناظر بیش از دو برابر حد بالایی محدوده مرجع نداشته اند، که ترکیبی از پتانسیل آسیب شدید کبدی ناشی از دارو است. هیپوگلیسمی در کارآزمایی‌های بالینی پیوگلیتازون، واکنش‌های نامطلوب هیپوگلیسمی بر اساس قضاوت بالینی محققین گزارش شد و نیازی به تأیید با آزمایش گلوکز انگشتی نداشت. در کارآزمایی 16 هفته ای مکمل سولفونیل اوره، بروز هیپوگلیسمی گزارش شده با پیوگلیتازون 30 میلی گرم 3.7 درصد و با دارونما 0.5 درصد بود. در کارآزمایی 16 هفته ای الحاقی به انسولین، بروز هیپوگلیسمی گزارش شده با پیوگلیتازون 15 میلی گرم 7.9 درصد، با پیوگلیتازون 30 میلی گرم 15.4 درصد و با دارونما 4.8 درصد بود. بروز هیپوگلیسمی گزارش شده با پیوگلیتازون 45 میلی گرم در مقایسه با پیوگلیتازون 30 میلی گرم در هر دو کارآزمایی 24 هفته ای مکمل سولفونیل اوره (15.7 درصد در مقابل 13.4 درصد) و در کارآزمایی 24 هفته ای مکمل انسولین (47.8 درصد در مقابل 43.5 درصد) بیشتر بود. سه بیمار در این چهار کارآزمایی به دلیل هیپوگلیسمی در بیمارستان بستری شدند. هر سه بیمار پیوگلیتازون 30 میلی‌گرم (0.9 درصد) را در کارآزمایی 24 هفته‌ای مکمل انسولین دریافت کردند. 14 بیمار دیگر هیپوگلیسمی شدید (تعریف شده به عنوان ایجاد تداخل قابل توجه در فعالیت های معمول بیمار) را گزارش کردند که نیازی به بستری شدن در بیمارستان نداشت. این بیماران پیوگلیتازون 45 میلی گرم همراه با سولفونیل اوره (N=2) یا پیوگلیتازون 30 میلی گرم یا 45 میلی گرم همراه با انسولین (N=12) دریافت می کردند. تومورهای مثانه در مطالعه سرطان زایی دو ساله تومورها در مثانه موش های صحرایی نر مشاهده شد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. در طول کارآزمایی بالینی سه ساله PROactive، 14 بیمار از 2605 (0.54٪) به صورت تصادفی به پیوگلیتازون و 5 نفر از 2633 (0.19٪) تصادفی شده به دارونما مبتلا به سرطان مثانه تشخیص داده شدند. پس از حذف بیمارانی که در زمان تشخیص سرطان مثانه در معرض داروی مورد مطالعه کمتر از یک سال قرار داشتند، 6 مورد (0.23%) پیوگلیتازون و 2 مورد (0.08%) دارونما مشاهده شد. پس از اتمام کارآزمایی، زیرمجموعه بزرگی از بیماران تا 10 سال دیگر مشاهده شدند، با قرار گرفتن در معرض کمی بیشتر با پیوگلیتازون. در طول 13 سال پیگیری و پیگیری مشاهداتی، بروز سرطان مثانه بین بیمارانی که به طور تصادفی به پیوگلیتازون یا دارونما تقسیم شدند، تفاوتی نداشت (HR = 1.00؛ 95% فاصله اطمینان (CI: 0.59-1.72) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. اختلالات آزمایشگاهی پیوگلیتازون اثرات خونی پیوگلیتازون ممکن است باعث کاهش هموگلوبین و هماتوکریت شود. در کارآزمایی‌های تک‌تراپی کنترل‌شده با دارونما، میانگین مقادیر هموگلوبین در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون در مقایسه با میانگین تغییر هموگلوبین 1- تا 1 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما، 2 تا 4 درصد کاهش یافت. این تغییرات اساساً در 4 تا 12 هفته اول درمان رخ داد و پس از آن نسبتاً ثابت ماند. این تغییرات ممکن است به افزایش حجم پلاسما مرتبط با پیوگلیتازون مرتبط باشد و احتمالاً با هیچ گونه اثرات خونی بالینی قابل توجهی همراه نیست. کراتین فسفوکیناز در طول اندازه‌گیری کراتین فسفوکیناز سرم (CPK) طبق پروتکل در آزمایش‌های بالینی پیوگلیتازون، افزایش جدا شده در CPK به بیش از 10 برابر حد بالایی محدوده مرجع در 9 بیمار (0.2%) تحت درمان با پیوگلیتازون (مقادیر I0،50 تا 2،111/0) مشاهده شد. بیماران تحت درمان با مقایسه شش نفر از این نه بیمار به دریافت پیوگلیتازون ادامه دادند، دو بیمار افزایش CPK را در آخرین روز مصرف داشتند و یک بیمار به دلیل افزایش مصرف پیوگلیتازون را قطع کرد. این افزایش ها بدون هیچ گونه عواقب بالینی آشکاری برطرف شد. ارتباط این رویدادها با پیوگلیتازون درمانی ناشناخته است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از بازاریابی از آلوگلیپتین یا پیوگلیتازون شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات گوارشی آلوگیپتین: پانکراتیت حاد، اسهال، یبوست، حالت تهوع، ایلئوس اختلالات کبدی صفراوی: نارسایی شدید کبدی اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی بررسی ها: افزایش آنزیم های کبدی اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: ریه های شدید و ناتوان کننده اورژانسی، عروقی و ناتوان کننده مجدد ادراری. اختلالات: نفریت توبولو بینابینی اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: آنژیوادم، بثورات پوستی، کهیر و عوارض جانبی شدید پوستی از جمله سندرم استیونز جانسون، پمفیگوئید بولوز اختلالات قلبی پیوگلیتازون: افزایش سریع وزن، ادم، هر دو با نارسایی احتقانی قلبی یا نارسایی احتقانی قلبی شناخته شده قبلی. اختلالات: شروع جدید یا بدتر شدن ادم ماکولا دیابتی با کاهش حدت بینایی اختلالات کبدی صفراوی: نارسایی کبدی کشنده و غیرکشنده

زنان و مردان با پتانسیل باروری: به زنان قبل از یائسگی در مورد احتمال بارداری ناخواسته توصیه کنید. (8.3) اطفال: ایمنی و اثربخشی ثابت نشده است. (8.4)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود با OSENI در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، هنگامی که پیوگلیتازون به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی با قرار گرفتن در معرض 5 و 35 برابر دوز بالینی 45 میلی‌گرم، بر اساس سطح بدن، به ترتیب، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. هنگامی که آلوگلیپتین به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی با قرار گرفتن در معرض 180 و 149 برابر دوز بالینی 25 میلی‌گرم، بر اساس قرار گرفتن در معرض پلاسما با دارو (AUC) قرار گرفت، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پیش زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA1c > 7 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA1c > 10 تا 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، تولد نوزاد مرده و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده های حیوانی آلوگلیپتین و پیوگلیتازون تجویز همزمان 100 میلی گرم بر کیلوگرم آلوگلیپتین و 40 میلی گرم بر کیلوگرم پیوگلیتازون (به ترتیب 39 و 10 برابر دوزهای بالینی 25 میلی گرم و 45 میلی گرم، بر اساس سطح بدن) در موش های باردار در طول ارگانوژنز باعث کاهش اندکی افزایش وزن فیوگلیتاز شد، اما اثر فتوگلیتال با وزن افزایش نیافته است. منجر به مرگ و میر جنینی یا تراتوژنیسیته آلوگلیپتین آلوگلیپتین تجویز شده به خرگوش ها و موش های صحرایی باردار در طول دوره اندام زایی در دوزهای تا 200 میلی گرم بر کیلوگرم و 500 میلی گرم بر کیلوگرم یا به ترتیب 149 بار و 180 برابر دوز بالینی 25 میلی گرم بر اساس قرار گرفتن در معرض دارو با پلاسما، اثرات نامطلوب رشدی ایجاد نکرد. انتقال جفتی آلوگلیپتین به جنین پس از تجویز خوراکی به موش های باردار مشاهده شد. هنگامی که آلوگلیپتین در دوزهای تا 250 میلی گرم بر کیلوگرم (95 برابر دوز بالینی 25 میلی گرم بر اساس AUC) در موش های باردار در طول بارداری و شیردهی به موش های باردار تجویز شد، هیچ پیامد رشد نامطلوبی در فرزندان مشاهده نشد. پیوگلیتازون پیوگلیتازون تجویز شده به موش‌های باردار در طول اندام‌زایی اثرات نامطلوب رشدی در دوز 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 5 برابر دوز بالینی 45 میلی‌گرم) ایجاد نکرد، اما زایمان را به تأخیر انداخت و زنده ماندن جنین را در دوزهای 40 و 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم، یا 4 میلی‌گرم، 9 نواحی بالینی سطح بالینی کاهش داد. در خرگوش‌های حامله‌ای که پیوگلیتازون در طول اندام‌زایی مصرف کردند، هیچ اثر نامطلوب رشدی در 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 35 برابر دوز بالینی 45 میلی‌گرم) مشاهده نشد، اما میزان زنده‌مانی جنینی در 160 میلی‌گرم بر کیلوگرم یا 69 برابر دوز بالینی 45 میلی‌گرم بر اساس سطح بدن کاهش یافت. هنگامی که موش‌های باردار پیوگلیتازون را در اواخر بارداری و شیردهی دریافت کردند، تاخیر در رشد پس از تولد که به کاهش وزن بدن نسبت داده می‌شد، در دوزهای مادری 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم و بالاتر یا بیشتر از 2 برابر دوز بالینی 45 میلی‌گرم، بر اساس سطح بدن در فرزندان رخ داد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود پیوگلیتازون یا آلوگلیپتین در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. پیوگلیتازون و آلوگلیپتین در شیر موش وجود دارد. با این حال، با توجه به تفاوت های گونه خاص در فیزیولوژی شیردهی، داده های شیردهی حیوانات ممکن است به طور قابل اعتمادی سطوح دارو در شیر انسان را پیش بینی نکند. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به OSENI و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از OSENI یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری در مورد پتانسیل بارداری ناخواسته با زنان قبل از یائسگی بحث کنید زیرا درمان با پیوگلیتازون، مانند سایر تیازولیدین دیون ها، ممکن است منجر به تخمک گذاری در برخی از زنان بدون تخمک گذاری شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی OSENI در بیماران اطفال ثابت نشده است. بر اساس عوارض جانبی مشاهده شده در بزرگسالان، از جمله احتباس مایعات و نارسایی احتقانی قلب، شکستگی ها و تومورهای مثانه، OSENI برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.5، 5.6، 5.7) مراجعه کنید.

8.5 استفاده از آلوگلیپتین و پیوگلیتازون در سالمندان از تعداد کل بیماران (1533=N) در مطالعات ایمنی و اثربخشی بالینی تحت درمان با آلوگلیپتین و پیوگلیتازون، 248 (16.2%) بیمار 65 سال و بالاتر و 15 (1%) بیمار 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوان تر مشاهده نشد. آلوگلیپتین از تعداد کل بیماران (9052=N) در مطالعات ایمنی و اثربخشی بالینی تحت درمان با آلوگلیپتین، 2257 (9/24%) بیمار ≥65 سال و 386 (4/3%) بیمار بالای 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوان تر مشاهده نشد. پیوگلیتازون در مجموع 92 بیمار (15.2٪) تحت درمان با پیوگلیتازون در سه کارآزمایی تلفیقی، 16 تا 26 هفته، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، کارآزمایی تک درمانی، ≥65 سال و دو بیمار (0.3٪) بالای 75 سال سن داشتند. در دو کارآزمایی 16 تا 24 هفته ای ادغام شده به سولفونیل اوره، 201 بیمار (18.7٪) تحت درمان با پیوگلیتازون 65 سال و 19 (1.8٪) بالای 75 سال سن داشتند. در دو کارآزمایی مکمل 16 تا 24 هفته ای متفورمین، 155 بیمار (15.5٪) تحت درمان با پیوگلیتازون 65 سال و 19 (1.9٪) بالای 75 سال سن داشتند. در دو کارآزمایی انسولین 16 تا 24 هفته ای، 272 بیمار (25.4٪) تحت درمان با پیوگلیتازون 65 سال و 22 (2.1٪) بالای 75 سال سن داشتند. در PROactive، 1068 بیمار (41%) تحت درمان با پیوگلیتازون ≥65 سال و 42 (1.6%) بالای 75 سال سن داشتند. در مطالعات فارماکوکینتیک با پیوگلیتازون، تفاوت معنی داری در پارامترهای فارماکوکینتیک بین بیماران مسن و جوان مشاهده نشد. این تجربیات بالینی تفاوت‌هایی را در اثربخشی و ایمنی بین افراد مسن (65 سال ≥) و بیماران جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اگرچه حجم نمونه کوچک برای بیماران بالای 75 سال نتیجه‌گیری را محدود می‌کند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی آلوگلیپتین در مجموع 602 بیمار با نارسایی کلیوی متوسط (eGFR ≥30 و <60 ml/min/1.73 m2) و چهار بیمار با نارسایی شدید کلیوی/مرحله پایانی بیماری کلیوی (eGFR <30 mL/min/1.73<30 mL/min/1.73<. به ترتیب) در ابتدا با آلوگلیپتین در کارآزمایی‌های بالینی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 تحت درمان قرار گرفتند. در کارآزمایی EXAMINE بر روی بیماران دیابتی نوع 2 با خطر CV بالا، 694 بیمار نارسایی کلیوی متوسط ​​و 78 بیمار در ابتدا نارسایی شدید کلیوی یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی داشتند. دوز توصیه شده OSENI برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(CrCl ≥30 تا <60 میلی لیتر در دقیقه) 12.5 میلی گرم آلوگلیپتین و 30 میلی گرم پیوگلیتازون یک بار در روز است. OSENI برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCl ≥15 تا <30 میلی لیتر در دقیقه) یا ESRD (CrCl <15 میلی لیتر در دقیقه یا نیاز به همودیالیز) توصیه نمی شود [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

8.7 اختلال کبدی آلوگلیپتین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(درجه A و B Child-Pugh) نیازی به تنظیم دوز نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. آلوگلیپتین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (درجه C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته است. هنگام تجویز آلوگلیپتین به بیماران مبتلا به بیماری کبدی احتیاط کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. پیوگلیتازون در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (Child-Pugh Grade B و C) بر اساس تغییر ناچیز در مواجهه سیستمیک (به عنوان مثال، AUC) در مقایسه با افراد دارای عملکرد طبیعی کبد در یک مطالعه فارماکوکینتیک، نیازی به تنظیم دوز نیست. با این حال، در بیماران مبتلا به بیماری کبدی با احتیاط مصرف شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر OSENI دو عامل ضد هیپرگلیسمی را ترکیب می کند: آلوگلیپتین و پیوگلیتازون. آلوگلیپتین افزایش غلظت هورمون های اینکرتین مانند پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1) و پلی پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز (GIP) در پاسخ به وعده های غذایی از روده کوچک در جریان خون آزاد می شود. این هورمون‌ها باعث ترشح انسولین از سلول‌های بتای پانکراس به روشی وابسته به گلوکز می‌شوند، اما در عرض چند دقیقه توسط آنزیم دی‌پپتیدیل پپتیداز-4 (DPP-4) غیرفعال می‌شوند. GLP-1 همچنین ترشح گلوکاگون از سلول های آلفا پانکراس را کاهش می دهد و تولید گلوکز کبدی را کاهش می دهد. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، غلظت GLP-1 کاهش می یابد اما پاسخ انسولین به GLP-1 حفظ می شود. آلوگلیپتین یک مهارکننده DPP-4 است که غیرفعال شدن هورمون های اینکرتین را کند می کند و در نتیجه غلظت آنها در جریان خون را افزایش می دهد و غلظت گلوکز ناشتا و پس از غذا را به روشی وابسته به گلوکز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 کاهش می دهد. آلوگلیپتین بطور انتخابی به DPP-4 متصل می شود و آن را مهار می کند، اما فعالیت DPP-8 یا DPP-9 را در شرایط آزمایشگاهی در غلظت هایی که نزدیک به مواجهه های درمانی هستند، مهار نمی کند. پیوگلیتازون پیوگلیتازون یک تیازولیدین دیون است که مکانیسم اثر آن به وجود انسولین بستگی دارد. پیوگلیتازون مقاومت به انسولین را در محیط و کبد کاهش می دهد و در نتیجه دفع گلوکز وابسته به انسولین را افزایش می دهد و برون ده گلوکز کبدی را کاهش می دهد. پیوگلیتازون یک ترشح کننده انسولین نیست. پیوگلیتازون آگونیست گیرنده گامای فعال شده با تکثیر کننده پراکسی زوم (PPARγ) است. گیرنده های PPAR در بافت های مهم برای عملکرد انسولین مانند بافت چربی، ماهیچه های اسکلتی و کبد یافت می شوند. فعال‌سازی گیرنده‌های هسته‌ای PPARγ، رونویسی تعدادی از ژن‌های پاسخ‌دهنده به انسولین را تعدیل می‌کند که در کنترل متابولیسم گلوکز و لیپید نقش دارند. در مدل های حیوانی دیابت، پیوگلیتازون هیپرگلیسمی، هیپرانسولینمی و هیپرتری گلیسیریدمی را کاهش می دهد که مشخصه حالت های مقاوم به انسولین مانند دیابت نوع 2 است. تغییرات متابولیک تولید شده توسط پیوگلیتازون منجر به افزایش پاسخ دهی بافت های وابسته به انسولین می شود و در مدل های حیوانی متعددی از مقاومت به انسولین مشاهده می شود. از آنجایی که پیوگلیتازون اثرات انسولین در گردش را افزایش می دهد (با کاهش مقاومت به انسولین)، در مدل های حیوانی که فاقد انسولین درون زا هستند، گلوکز خون را کاهش نمی دهد.

12.2 فارماکودینامیک آلوگلیپتین و پیوگلیتازون در یک مطالعه 26 هفته ای تصادفی و کنترل شده فعال، بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 آلوگلیپتین 25 میلی گرم همراه با پیوگلیتازون 30 میلی گرم، آلوگلیپتین 12.5 میلی گرم همراه با پیوگلیتازون 30 میلی گرم، پیوگلیتازون 30 میلی گرم به تنهایی دریافت کردند. میلی گرم به تنهایی بیمارانی که به طور تصادفی به آلوگلیپتین 25 میلی گرم با پیوگلیتازون 30 میلی گرم تقسیم شدند، 26.2 درصد کاهش در سطح تری گلیسیرید از میانگین 214.2 میلی گرم در دسی لیتر در مقایسه با کاهش 11.5 درصدی برای آلوگلیپتین به تنهایی و 21.8 درصد کاهش برای پیوگلیتازون به تنهایی به دست آوردند. علاوه بر این، افزایش 14.4 درصدی در سطح کلسترول HDL از میانگین پایه 43.2 میلی گرم در دسی لیتر نیز برای آلوگلیپتین 25 میلی گرم با پیوگلیتازون 30 میلی گرم در مقایسه با افزایش 1.9 درصدی برای آلوگلیپتین به تنهایی و افزایش 13.2 درصدی برای پیوگلیتازون به تنهایی مشاهده شد. تغییرات در اندازه گیری کلسترول LDL و کلسترول تام بین آلوگلیپتین 25 میلی گرم با پیوگلیتازون 30 میلی گرم در مقابل آلوگلیپتین به تنهایی و پیوگلیتازون به تنهایی مشابه بود. الگوی مشابهی از اثرات لیپیدی در یک مطالعه فاکتوریل کنترل شده با دارونما به مدت 26 هفته مشاهده شد. آلوگلیپتین تجویز تک دوز آلوگلیپتین به افراد سالم منجر به حداکثر مهار DPP-4 در عرض دو تا سه ساعت پس از دوز شد. حداکثر مهار DPP-4 در دوزهای 12.5 میلی گرم تا 800 میلی گرم از 93 درصد فراتر رفت. مهار DPP-4 در 24 ساعت برای دوزهای بزرگتر یا مساوی 25 میلی گرم، بالای 80 درصد باقی ماند. اوج و مجموع قرارگیری در طی 24 ساعت با GLP-1 فعال سه تا چهار برابر با آلوگیپتین (در دوزهای 25 تا 200 میلی گرم) نسبت به دارونما بود. در یک مطالعه 16 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما، آلوگلیپتین 25 میلی گرم کاهش گلوکاگون پس از غذا را نشان داد در حالی که سطح GLP-1 فعال پس از غذا را در مقایسه با دارونما طی یک دوره هشت ساعته پس از یک وعده غذایی استاندارد افزایش داد. مشخص نیست که چگونه این یافته ها با تغییرات در کنترل کلی گلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مرتبط است. در این مطالعه، آلوگلیپتین 25 میلی گرم کاهش در گلوکز دو ساعته پس از غذا در مقایسه با دارونما نشان داد (به ترتیب mg/dL 30 در مقابل mg/dL 17). تجویز چند دوز آلوگلیپتین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 همچنین منجر به حداکثر مهار DPP-4 در عرض یک تا دو ساعت و بیش از 93٪ در تمام دوزها (25 میلی گرم، 100 میلی گرم و 400 میلی گرم) پس از یک دوز واحد و پس از 14 روز مصرف یک بار در روز شد. در این دوزهای آلوگلیپتین، مهار DPP-4 در 24 ساعت پس از 14 روز مصرف بالای 81 درصد باقی ماند. الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه تصادفی، کنترل شده با دارونما، چهار بازویی، مطالعه گروهی موازی، 257 نفر به مدت 7 روز یک بار در روز آلوگلیپتین 50 میلی گرم، آلوگلیپتین 400 میلی گرم، موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم یا دارونما تجویز کردند. هیچ افزایشی در QT تصحیح شده (QTc) با هر دو دوز آلوگلیپتین مشاهده نشد. در دوز 400 میلی گرم، حداکثر غلظت پلاسمایی آلوگلیپتین 19 برابر بیشتر از حداکثر غلظت پس از حداکثر دوز توصیه شده بالینی 25 میلی گرم بود. پیوگلیتازون مطالعات بالینی نشان می دهد که پیوگلیتازون حساسیت به انسولین را در بیماران مقاوم به انسولین بهبود می بخشد. پیوگلیتازون پاسخ سلولی به انسولین را افزایش می دهد، دفع گلوکز وابسته به انسولین را افزایش می دهد و حساسیت کبدی به انسولین را بهبود می بخشد. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، کاهش مقاومت به انسولین تولید شده توسط پیوگلیتازون منجر به کاهش غلظت گلوکز پلاسما، کاهش غلظت انسولین پلاسما و مقادیر پایین تر A1C می شود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، پیوگلیتازون در ترکیب با سولفونیل اوره، متفورمین یا انسولین اثر افزایشی بر کنترل قند خون داشت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به ناهنجاری های چربی در آزمایشات بالینی با پیوگلیتازون وارد شدند. به طور کلی، بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون به طور متوسط ​​کاهش تری گلیسیرید سرم، افزایش میانگین کلسترول HDL و هیچ تغییر میانگین ثابتی در LDL و کلسترول تام نداشتند. هیچ شواهد قطعی از فواید ماکرو عروقی با پیوگلیتازون وجود ندارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در یک مطالعه 26 هفته ای، مطالعه تک درمانی با محدوده دوز کنترل شده با دارونما، میانگین تری گلیسیرید سرم در گروه های پیوگلیتازون 15 میلی گرم، 30 میلی گرم و 45 میلی گرم در مقایسه با افزایش متوسط ​​در گروه دارونما کاهش یافت. میانگین کلسترول HDL در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما به میزان بیشتری افزایش یافت. هیچ تفاوت ثابتی برای LDL و کلسترول تام در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون در مقایسه با دارونما وجود نداشت (جدول 8). جدول 8. لیپیدها در 26 هفته، کنترل شده با دارونما، تک درمانی، مطالعه محدوده دوز دارونما پیوگلیتازون 15 میلی گرم یک بار در روز پیوگلیتازون 30 میلی گرم یک بار در روز پیوگلیتازون 45 میلی گرم یک بار در روز تری گلیسیرید (میلی گرم در دسی لیتر) N=79 N=79 N=84 N=78 N=78 26 26 شروع درصد تغییر نسبت به خط پایه (میانگین تعدیل شده برای خط پایه، مرکز ادغام شده و مرکز تجمیع شده با تعامل درمان) 4.8% -9% P<0.05 در مقابل دارونما -9.6% -9.3% کلسترول HDL (mg/dL) N=79 N=79 N=83 N=77 پایه (میانگین) 42 40 41 41 درصد تغییر از سطح پایه (میانگین تعدیل شده) 8.1% 14.1% 12.2% LDL 5/19. N=63 N=74 N=62 پایه (میانگین) 139 132 136 127 درصد تغییر از پایه (میانگین تعدیل شده) 4.8% 7.2% 5.2% 6% کلسترول کل (mg/dL) N=79 N=79 N=79 N=82 N=77 N=77 214 درصد تغییر از در دو مطالعه تک درمانی دیگر (16 هفته و 24 هفته) و در مطالعات درمان ترکیبی با سولفونیل اوره (16 هفته و 24 هفته)، متفورمین (16 هفته و 24 هفته) یا انسولین (16 هفته و 24 هفته) یا انسولین (16 هفته و 24 هفته) نتایج ثابتی داشتند.

12.3 فارماکوکینتیک جذب آلوگلیپتین و پیوگلیتازون در مطالعات هم ارزی زیستی OSENI، سطح زیر منحنی غلظت پلاسمایی (AUC) و حداکثر غلظت (C max) هر دو ترکیب آلوگلیپتین و پیوگلیتازون پس از یک دوز واحد از قرص ترکیبی (12.5 mg/5 تا 4 mg/15 mg/15 بی‌لوگتین) در پلاسما بود. (12.5 میلی گرم یا 25 میلی گرم) به طور همزمان تجویز می شود با قرص های پیوگلیتازون (به ترتیب 15 یا 45 میلی گرم) در شرایط ناشتا در افراد سالم. تجویز OSENI 25 میلی گرم / 45 میلی گرم همراه با غذا هیچ تغییر قابل توجهی در مواجهه کلی با آلوگلیپتین یا پیوگلیتازون ایجاد نکرد. بنابراین OSENI ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. آلوگلیپتین فراهمی زیستی مطلق آلوگلیپتین تقریباً 100٪ است. مصرف آلوگلیپتین با یک وعده غذایی پرچرب منجر به تغییر قابل توجهی در کل و حداکثر قرار گرفتن در معرض آلوگلیپتین نمی شود. بنابراین ممکن است آلوگیپتین با یا بدون غذا تجویز شود. پیوگلیتازون پس از تجویز خوراکی پیوگلیتازون هیدروکلراید، حداکثر غلظت پیوگلیتازون در عرض دو ساعت مشاهده شد. غذا زمان رسیدن به حداکثر غلظت سرمی (Tmax) را اندکی تا سه تا چهار ساعت به تاخیر می اندازد اما میزان جذب (AUC) را تغییر نمی دهد. توزیع آلوگلیپتین به دنبال یک انفوزیون داخل وریدی 12.5 میلی گرمی آلوگلیپتین به افراد سالم، حجم توزیع در مرحله پایانی 417 لیتر بود که نشان می دهد دارو به خوبی در بافت ها توزیع می شود. آلوگلیپتین 20% به پروتئین های پلاسما متصل می شود. پیوگلیتازون میانگین ظاهری Vd/F پیوگلیتازون پس از تجویز تک دوز 0.63 ± 0.41 (میانگین ± SD) L/kg وزن بدن است. پیوگلیتازون به طور گسترده ای به پروتئین (بیش از 99٪) در سرم انسان، عمدتاً به آلبومین سرم متصل می شود. پیوگلیتازون همچنین به سایر پروتئین های سرم متصل می شود، اما با میل ترکیبی کمتر. متابولیت های M-III و M-IV نیز به طور گسترده (بیش از 98٪) به آلبومین سرم متصل می شوند. دفع متابولیسم آلوگلیپتین آلوگلیپتین متابولیسم وسیعی را متحمل نمی شود و 60 تا 71 درصد دوز به صورت داروی بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. دو متابولیت جزئی به دنبال تجویز دوز خوراکی [14C]آلوگلیپتین، N-demethylated، M-I (کمتر از 1٪ از ترکیب اصلی)، و N-استیله alogliptin، M-II (کمتر از 6٪ از ترکیب اصلی) شناسایی شد. M-I یک متابولیت فعال است و یک مهارکننده DPP-4 شبیه به مولکول اصلی است. M-II هیچ گونه فعالیت بازدارنده ای نسبت به DPP-4 یا سایر آنزیم های مرتبط با DPP نشان نمی دهد. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که CYP2D6 و CYP3A4 به متابولیسم محدود آلوگلیپتین کمک می کنند. آلوگلیپتین عمدتاً به عنوان انانتیومر (R) وجود دارد (بیش از 99٪) و تبدیل کایرال کمی به انانتیومر (S) در داخل بدن انجام می دهد. انانتیومر (S) در دوز 25 میلی گرمی قابل تشخیص نیست. پیوگلیتازون پیوگلیتازون به طور گسترده توسط هیدروکسیلاسیون و اکسیداسیون متابولیزه می شود. متابولیت ها نیز تا حدی به گلوکورونید یا کونژوگه سولفات تبدیل می شوند. متابولیت های M-III و M-IV عمده ترین متابولیت های فعال در گردش در انسان هستند. پس از تجویز روزانه یکبار پیوگلیتازون، غلظت سرمی پیوگلیتازون و متابولیت های فعال اصلی آن، M-III (مشتق کتو پیوگلیتازون) و M-IV (مشتق هیدروکسیل پیوگلیتازون) در سرم در عرض هفت روز به دست می آید. در حالت پایدار، M-III و M-IV به غلظت سرمی برابر یا بیشتر از پیوگلیتازون می رسند. در حالت پایدار، هم در داوطلبان سالم و هم در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، پیوگلیتازون تقریباً 30 تا 50 درصد از حداکثر غلظت سرمی کل پیوگلیتازون (پیوگلیتازون به اضافه متابولیت های فعال) و 20 تا 25 درصد از کل AUC را شامل می شود. حداکثر غلظت سرمی (C max)، AUC و غلظت سرمی پایین (Cmin) برای پیوگلیتازون و M-III و M-IV، به طور متناسب با دوزهای تجویز شده 15 میلی گرم و 30 میلی گرم در روز افزایش یافت. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که ایزوفرم های متعدد CYP در متابولیسم پیوگلیتازون نقش دارند. ایزوفرم های سیتوکروم P450 درگیر عبارتند از CYP2C8 و تا حدی CYP3A4 با کمک های اضافی از انواع ایزوفرم های دیگر، از جمله CYP1A1 عمدتاً خارج کبدی. مطالعات in vivo روی پیوگلیتازون در ترکیب با جمفیبروزیل، یک مهارکننده قوی CYP2C8، نشان داد که پیوگلیتازون یک سوبسترای CYP2C8 است [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. نسبت 6β-هیدروکسی کورتیزول/کورتیزول ادراری اندازه گیری شده در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون نشان داد که پیوگلیتازون یک القاء کننده قوی آنزیم CYP3A4 نیست. دفع آلوگلیپتین راه اصلی حذف رادیواکتیویته مشتق از [14C] آلوگلیپتین از طریق دفع کلیوی (76٪) با 13٪ در مدفوع بازیابی می شود، و به بازیابی کلی 89٪ از دوز رادیواکتیو تجویز شده دست می یابد. کلیرانس کلیوی آلوگلیپتین (9.6 L/hr) نشان دهنده مقداری ترشح توبولی فعال کلیه و کلیرانس سیستمیک 14.0 L/hr است. پیوگلیتازون پس از مصرف خوراکی، تقریباً 15 تا 30 درصد از دوز پیوگلیتازون در ادرار بازیابی می شود. حذف کلیوی پیوگلیتازون ناچیز است و دارو عمدتاً به صورت متابولیت ها و ترکیبات آنها دفع می شود. فرض بر این است که بیشتر دوز خوراکی بدون تغییر یا به صورت متابولیت در صفرا دفع می شود و از طریق مدفوع دفع می شود. میانگین نیمه عمر سرمی پیوگلیتازون و متابولیت های آن (M-III و M-IV) به ترتیب بین 3 تا 7 ساعت و 16 تا 24 ساعت است. پیوگلیتازون دارای کلیرانس ظاهری CL/F است که 5 تا 7 لیتر در ساعت محاسبه می شود. جمعیت های خاص بیماران سالمند آلوگلیپتین هیچ تنظیم دوز آلوگلیپتین بر اساس سن لازم نیست. سن هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک آلوگلیپتین نداشت. پیوگلیتازون در افراد مسن سالم، حداکثر غلظت سرمی پیوگلیتازون و پیوگلیتازون تام تفاوت قابل توجهی ندارد، اما مقادیر AUC تقریباً 21٪ بیشتر از مقادیر بدست آمده در افراد جوان است. میانگین مقادیر نیمه عمر نهایی پیوگلیتازون نیز در افراد مسن (حدود 10 ساعت) در مقایسه با افراد جوان تر (حدود هفت ساعت) طولانی تر بود. این تغییرات از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شوند. بیماران اطفال Alogliptin مطالعاتی که فارماکوکینتیک آلوگلیپتین را در بیماران اطفال مشخص می کند انجام نشده است. پیوگلیتازون ایمنی و اثربخشی پیوگلیتازون در بیماران اطفال ثابت نشده است. پیوگلیتازون برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. بیماران مرد و زن آلوگلیپتین هیچ تنظیم دوز آلوگلیپتین بر اساس جنسیت لازم نیست. جنسیت هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک آلوگلیپتین نداشت. پیوگلیتازون میانگین مقادیر Cmax و AUC پیوگلیتازون در زنان 20 تا 60 درصد نسبت به مردان افزایش یافت. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، کاهش A1C نسبت به پایه به طور کلی برای زنان بیشتر از مردان بود (میانگین تفاوت در A1C 0.5٪). از آنجایی که برای دستیابی به کنترل قند خون، درمان باید برای هر بیمار فردی باشد، هیچ تنظیم دوز تنها بر اساس جنسیت توصیه نمی شود. نژاد و گروه های قومی آلوگلیپتین هیچ تنظیم دوز آلوگلیپتین بر اساس نژاد ضروری نیست. نژاد (سفید، سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی و آسیایی) هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک آلوگلیپتین نداشت. اطلاعات فارماکوکینتیک پیوگلیتازون در میان گروه های قومی مختلف در دسترس نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی آلوگلیپتین یک مطالعه برچسب باز تک دوز برای ارزیابی فارماکوکینتیک آلوگلیپتین 50 میلی گرم در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی در مقایسه با افراد سالم انجام شد. در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی (کلیرانس کراتینین [CrCl] ≥60 تا <90 میلی لیتر در دقیقه)، افزایش تقریبی 1.2 برابری در AUC پلاسما آلوگلیپتین مشاهده شد. از آنجایی که افزایش این مقدار از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود، تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی خفیف کلیوی توصیه نمی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(CrCl ≥30 تا <60 میلی لیتر در دقیقه)، افزایش تقریبی دو برابری در AUC پلاسما آلوگلیپتین مشاهده شد. برای حفظ قرار گرفتن در معرض سیستمیک مشابه OSENI با افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی، دوز توصیه شده OSENI 12.5 میلی گرم / 30 میلی گرم یک بار در روز در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​است. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCl ≥15 تا <30 میلی لیتر در دقیقه) و بیماری کلیوی در مرحله پایانی (ESRD) (CrCl <15 میلی لیتر در دقیقه یا نیاز به دیالیز)، به ترتیب افزایش تقریبی سه و چهار برابری در AUC پلاسما آلوگیپتین مشاهده شد. دیالیز تقریباً 7 درصد از دارو را طی یک جلسه دیالیز سه ساعته حذف کرد. OSENI برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا ESRD توصیه نمی شود زیرا این بیماران به دوز کمتری از آلوگلیپتین نسبت به آنچه در محصول ترکیبی با دوز ثابت OSENI موجود است نیاز دارند. پیوگلیتازون نیمه عمر حذف سرمی پیوگلیتازون، M-III و M-IV در بیماران مبتلا به اختلال کلیوی متوسط ​​(کلیرانس کراتینین 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه) تا شدید (کلیرانس کراتینین <30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی بدون تغییر باقی می ماند. بنابراین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نیازی به تنظیم دوز نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی آلوگلیپتین قرار گرفتن در معرض کل با آلوگلیپتین تقریباً 10٪ کمتر و حداکثر قرار گرفتن در معرض تقریباً 8٪ در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (درجه B Child-Pugh) در مقایسه با افراد سالم کمتر بود. بزرگی این کاهش ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود. بیماران با نارسایی شدید کبدی (درجه C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته اند. هنگام تجویز OSENI در بیماران مبتلا به بیماری کبدی احتیاط کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. پیوگلیتازون در مقایسه با افراد سالم، افراد مبتلا به اختلال عملکرد کبدی (Child-Pugh Grade B و C) تقریباً 45٪ کاهش در پیوگلیتازون و پیوگلیتازون کل (پیوگلیتازون، M-III و M-IV) دارند، اما هیچ تغییری در مقادیر میانگین AUC ندارند. بنابراین، در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. گزارش‌های پس از بازاریابی از نارسایی کبد با پیوگلیتازون وجود دارد و کارآزمایی‌های بالینی عموماً بیمارانی را که ALT سرم آنها بیش از 2.5 برابر حد بالایی محدوده مرجع بودند، کنار گذاشتند. در بیماران مبتلا به بیماری کبدی احتیاط کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی تجویز همزمان 25 میلی گرم آلوگلیپتین یک بار در روز با یک سوبسترای CYP2C8، پیوگلیتازون 45 میلی گرم یک بار در روز به مدت 12 روز هیچ اثر بالینی معنی داری بر روی فارماکوکینتیک پیوگلیتازون و متابولیت های فعال آن نداشت. مطالعات تداخل دارویی خاص فارماکوکینتیک با OSENI انجام نشده است، اگرچه چنین مطالعاتی با اجزای منفرد OSENI (آلوگلیپتین و پیوگلیتازون) انجام شده است. ارزیابی تداخلات دارویی آلوگلیپتین در شرایط آزمایشگاهی مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که آلوگیپتین نه القاکننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C9، CYP2C19 و CYP3A4 است، و نه مهارکننده CYP1A2، CYP2C1، CYP2C1، CYP2C3، CYP2C3، CYP2C9، CYP2C9، و CYP2C3 CYP2D6 در غلظت های مرتبط بالینی. ارزیابی In Vivo از تداخلات دارویی اثرات آلوگلیپتین بر فارماکوکینتیک سایر داروها در مطالعات بالینی، آلوگلیپتین به طور معنی داری مواجهه سیستمیک با داروهای زیر را که توسط ایزوآنزیم های CYP متابولیزه می شوند یا بدون تغییر در ادرار دفع می شوند، افزایش نداد (شکل 1). بر اساس نتایج مطالعات فارماکوکینتیک توصیف شده، هیچ تنظیم دوز آلوگلیپتین توصیه نمی شود. شکل 1. اثر آلوگلیپتین بر قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک با سایر داروها *وارفارین یک بار در روز با دوز ثابت در محدوده 1 میلی گرم تا 10 میلی گرم تجویز می شود. آلوگلیپتین اثر قابل توجهی بر زمان پروترومبین (PT) یا نسبت عادی بین المللی (INR) نداشت. ** کافئین (سوبسترای 1A2)، تولبوتامید (سوبسترای 2C9)، دکسترومتورفان (سوبسترای 2D6)، میدازولام (سوبسترای 3A4) و فکسوفنادین (سوبسترای P-gp) به عنوان کوکتل تجویز شد. اثرات سایر داروها بر فارماکوکینتیک آلوگلیپتین هنگامی که آلوگلیپتین همزمان با داروهایی که در زیر توضیح داده شده است، از نظر بالینی تغییر معنی داری در فارماکوکینتیک آلوگلیپتین ایجاد نمی شود (شکل 2). شکل 2. اثر سایر داروها بر قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک آلوگلیپتین پیوگلیتازون جدول 9. تأثیر مصرف همزمان پیوگلیتازون بر مواجهه سیستمیک با سایر داروها، رژیم دوز پیوگلیتازون (میلی‌گرم) روزانه به مدت هفت روز، مگر اینکه تغییر نام و دوز در تغییر در %AUC (با/بدون داروی همزمان و بدون تغییر = 0%) ذکر شده باشد. نمادهای ↑ و ↓ به ترتیب نشان‌دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند، تغییر در C max 45 میلی‌گرم (N=12) وارفارین پیوگلیتازون از نظر بالینی تأثیر معنی‌داری بر زمان پروترومبین نداشت بارگذاری روزانه و سپس دوزهای نگهدارنده بر اساس مقادیر PT و INR. اس-وارفارین ↓1% اس-وارفارین ↑1% 45 میلی گرم (N=12) دیگوکسین 0.200 میلی گرم دو بار در روز (دوز بارگیری) سپس 0.250 میلی گرم روزانه (دوز نگهدارنده، 7 روز) ↑15% ↑17% 45 میلی گرم روزانه به مدت 21 روز (N=35) ضد بارداری خوراکی [اتینیل استرادیول (EE) 0.035 میلی گرم به اضافه نورتیندرون (NE) 1 میلی گرم] به مدت 21 روز EE ↑ 3 ↓11% EE ↓7% 45 میلی گرم (N=23) فکسوفنادین 60 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز ↑30% ↑37% 45 میلی گرم (14=N) گلیپیزید 5 میلی گرم در روز به مدت 7 روز ↓3% ↓8% 45 میلی گرم در روز به مدت 8 روز (N=16 میلی گرم در هر دوز 00 روز) ↓5٪ 45 میلی گرم (N=21) میدازولام 7.5 میلی گرم تک دوز در روز 15 ↓26% ↓26% 45 میلی گرم (N=24) رانیتیدین 150 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز ↑1% ↓1% 45 میلی گرم در روز به مدت 4 روز (N=24) نیفدیپین 3% ↓ روزانه 4 روز ER ↓17% 45 میلی گرم (N=25) آتورواستاتین کلسیم 80 میلی گرم روزانه به مدت 7 روز ↓14% ↓23% 45 میلی گرم (N=22) تئوفیلین 400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز ↑2% ↑5% جدول 10. اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک با پیوگلیتازون داروی تجویز شده و رژیم دوز رژیم دوز پیوگلیتازون (میلی گرم) روزانه به مدت هفت روز، مگر اینکه طور دیگری ذکر شده باشد. نمادهای ↑ و ↓ به ترتیب نشان‌دهنده افزایش و کاهش قرار گرفتن در معرض، تغییر در C max جمفیبروزیل 600 میلی‌گرم دو بار در روز به مدت 2 روز (12=N) 30 میلی‌گرم دوز واحد ↑3.4 برابر نیمه عمر پیوگلیتازون از 5/6 ساعت به 15/15 گرم دوز در روز افزایش یافت. (2.5) و تداخلات دارویی (7) ↑6٪ کتوکونازول 200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز (N=28) 45 میلی گرم ↑34٪ ↑14% ریفامپین 600 میلی گرم روزانه به مدت 5 روز (10=N) 30 میلی گرم تک دوز ↓54% ↓5% فکسوفنادین 60 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز (N=23) 45 میلی گرم ↑1% 0% رانیتیدین 150 میلی گرم N دو بار در روز به مدت 4 روز ↓16% نیفدیپین ER 30 میلی گرم روزانه به مدت 7 روز (N=23) 45 میلی گرم ↑5% ↑4% آتورواستاتین کلسیم 80 میلی گرم روزانه به مدت 7 روز (N=24) 45 میلی گرم ↓24% ↓31% تئوفیلین ↓31% تئوفیلین 4% N 2 بار در روز (4% N 2 بار در روز) ↓2٪ توپیرامات 96 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز نشان دهنده مدت زمان تجویز همزمان با بالاترین دوز دو بار در روز توپیرامات از روز 14 به بعد در 22 روز مطالعه (N=26) 30 میلی گرم ↓15٪ کاهش اضافی در متابولیت های فعال. 60% برای M-III و 16% برای M-IV 0% شکل 1 شکل 2

آلوگلیپتین و پیوگلیتازون در یک مطالعه 26 هفته ای تصادفی و کنترل شده فعال، بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 آلوگلیپتین 25 میلی گرم همراه با پیوگلیتازون 30 میلی گرم، آلوگلیپتین 12.5 میلی گرم همراه با پیوگلیتازون 30 میلی گرم، آلوگلیپتین 30 میلی گرم به تنهایی یا 30 میلی گرم پیوگلیتازون به تنهایی دریافت کردند. بیمارانی که به طور تصادفی به آلوگلیپتین 25 میلی گرم با پیوگلیتازون 30 میلی گرم تقسیم شدند، 26.2 درصد کاهش در سطح تری گلیسیرید از میانگین 214.2 میلی گرم در دسی لیتر در مقایسه با کاهش 11.5 درصدی برای آلوگلیپتین به تنهایی و 21.8 درصد کاهش برای پیوگلیتازون به تنهایی به دست آوردند. علاوه بر این، افزایش 14.4 درصدی در سطح کلسترول HDL از میانگین پایه 43.2 میلی گرم در دسی لیتر نیز برای آلوگلیپتین 25 میلی گرم با پیوگلیتازون 30 میلی گرم در مقایسه با افزایش 1.9 درصدی برای آلوگلیپتین به تنهایی و افزایش 13.2 درصدی برای پیوگلیتازون به تنهایی مشاهده شد. تغییرات در اندازه گیری کلسترول LDL و کلسترول تام بین آلوگلیپتین 25 میلی گرم با پیوگلیتازون 30 میلی گرم در مقابل آلوگلیپتین به تنهایی و پیوگلیتازون به تنهایی مشابه بود. الگوی مشابهی از اثرات لیپیدی در یک مطالعه فاکتوریل کنترل شده با دارونما به مدت 26 هفته مشاهده شد. آلوگلیپتین تجویز تک دوز آلوگلیپتین به افراد سالم منجر به حداکثر مهار DPP-4 در عرض دو تا سه ساعت پس از دوز شد. حداکثر مهار DPP-4 در دوزهای 12.5 میلی گرم تا 800 میلی گرم از 93 درصد فراتر رفت. مهار DPP-4 در 24 ساعت برای دوزهای بزرگتر یا مساوی 25 میلی گرم، بالای 80 درصد باقی ماند. اوج و مجموع قرارگیری در طی 24 ساعت با GLP-1 فعال سه تا چهار برابر با آلوگیپتین (در دوزهای 25 تا 200 میلی گرم) نسبت به دارونما بود. در یک مطالعه 16 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما، آلوگلیپتین 25 میلی گرم کاهش گلوکاگون پس از غذا را نشان داد در حالی که سطح GLP-1 فعال پس از غذا را در مقایسه با دارونما طی یک دوره هشت ساعته پس از یک وعده غذایی استاندارد افزایش داد. مشخص نیست که چگونه این یافته ها با تغییرات در کنترل کلی گلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مرتبط است. در این مطالعه، آلوگلیپتین 25 میلی گرم کاهش در گلوکز دو ساعته پس از غذا در مقایسه با دارونما نشان داد (به ترتیب mg/dL 30 در مقابل mg/dL 17). تجویز چند دوز آلوگلیپتین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 همچنین منجر به حداکثر مهار DPP-4 در عرض یک تا دو ساعت و بیش از 93٪ در تمام دوزها (25 میلی گرم، 100 میلی گرم و 400 میلی گرم) پس از یک دوز واحد و پس از 14 روز مصرف یک بار در روز شد. در این دوزهای آلوگلیپتین، مهار DPP-4 در 24 ساعت پس از 14 روز مصرف بالای 81 درصد باقی ماند. الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه تصادفی، کنترل شده با دارونما، چهار بازویی، مطالعه گروهی موازی، 257 نفر به مدت 7 روز یک بار در روز آلوگلیپتین 50 میلی گرم، آلوگلیپتین 400 میلی گرم، موکسی فلوکساسین 400 میلی گرم یا دارونما تجویز کردند. هیچ افزایشی در QT تصحیح شده (QTc) با هر دو دوز آلوگلیپتین مشاهده نشد. در دوز 400 میلی گرم، حداکثر غلظت پلاسمایی آلوگلیپتین 19 برابر بیشتر از حداکثر غلظت پس از حداکثر دوز توصیه شده بالینی 25 میلی گرم بود. پیوگلیتازون مطالعات بالینی نشان می دهد که پیوگلیتازون حساسیت به انسولین را در بیماران مقاوم به انسولین بهبود می بخشد. پیوگلیتازون پاسخ سلولی به انسولین را افزایش می دهد، دفع گلوکز وابسته به انسولین را افزایش می دهد و حساسیت کبدی به انسولین را بهبود می بخشد. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، کاهش مقاومت به انسولین تولید شده توسط پیوگلیتازون منجر به کاهش غلظت گلوکز پلاسما، کاهش غلظت انسولین پلاسما و مقادیر پایین تر A1C می شود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، پیوگلیتازون در ترکیب با سولفونیل اوره، متفورمین یا انسولین اثر افزایشی بر کنترل قند خون داشت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به ناهنجاری های چربی در آزمایشات بالینی با پیوگلیتازون وارد شدند. به طور کلی، بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون به طور متوسط ​​کاهش تری گلیسیرید سرم، افزایش میانگین کلسترول HDL و هیچ تغییر میانگین ثابتی در LDL و کلسترول تام نداشتند. هیچ شواهد قطعی از فواید ماکرو عروقی با پیوگلیتازون وجود ندارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در یک مطالعه 26 هفته ای، مطالعه تک درمانی با محدوده دوز کنترل شده با دارونما، میانگین تری گلیسیرید سرم در گروه های پیوگلیتازون 15 میلی گرم، 30 میلی گرم و 45 میلی گرم در مقایسه با افزایش متوسط ​​در گروه دارونما کاهش یافت. میانگین کلسترول HDL در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما به میزان بیشتری افزایش یافت. هیچ تفاوت ثابتی برای LDL و کلسترول تام در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون در مقایسه با دارونما وجود نداشت (جدول 8). جدول 8. لیپیدها در 26 هفته، کنترل شده با دارونما، تک درمانی، مطالعه محدوده دوز دارونما پیوگلیتازون 15 میلی گرم یک بار در روز پیوگلیتازون 30 میلی گرم یک بار در روز پیوگلیتازون 45 میلی گرم یک بار در روز تری گلیسیرید (میلی گرم در دسی لیتر) N=79 N=79 N=84 N=78 N=78 26 26 شروع درصد تغییر نسبت به خط پایه (میانگین تعدیل شده برای خط پایه، مرکز ادغام شده و مرکز تجمیع شده با تعامل درمان) 4.8% -9% P<0.05 در مقابل دارونما -9.6% -9.3% کلسترول HDL (mg/dL) N=79 N=79 N=83 N=77 پایه (میانگین) 42 40 41 41 درصد تغییر از سطح پایه (میانگین تعدیل شده) 8.1% 14.1% 12.2% LDL 5/19. N=63 N=74 N=62 پایه (میانگین) 139 132 136 127 درصد تغییر از پایه (میانگین تعدیل شده) 4.8% 7.2% 5.2% 6% کلسترول کل (mg/dL) N=79 N=79 N=79 N=82 N=77 N=77 214 درصد تغییر از در دو مطالعه تک درمانی دیگر (16 هفته و 24 هفته) و در مطالعات درمان ترکیبی با سولفونیل اوره (16 هفته و 24 هفته)، متفورمین (16 هفته و 24 هفته) یا انسولین (16 هفته و 24 هفته) یا انسولین (16 هفته و 24 هفته) نتایج ثابتی داشتند.

جذب آلوگلیپتین و پیوگلیتازون در مطالعات هم ارزی زیستی OSENI، سطح زیر منحنی غلظت پلاسمایی (AUC) و حداکثر غلظت (C max) هر دو جزء آلوگلیپتین و پیوگلیتازون پس از یک دوز واحد از قرص ترکیبی (12.5 میلی گرم در 15 میلی گرم یا 25 میلی گرم در 15 میلی گرم یا 25. میلی گرم) همزمان با پیوگلیتازون (15 mg یا 45 mg به ترتیب) قرص تحت شرایط ناشتا در افراد سالم. تجویز OSENI 25 میلی گرم / 45 میلی گرم همراه با غذا هیچ تغییر قابل توجهی در مواجهه کلی با آلوگلیپتین یا پیوگلیتازون ایجاد نکرد. بنابراین OSENI ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. آلوگلیپتین فراهمی زیستی مطلق آلوگلیپتین تقریباً 100٪ است. مصرف آلوگلیپتین با یک وعده غذایی پرچرب منجر به تغییر قابل توجهی در کل و حداکثر قرار گرفتن در معرض آلوگلیپتین نمی شود. بنابراین ممکن است آلوگیپتین با یا بدون غذا تجویز شود. پیوگلیتازون پس از تجویز خوراکی پیوگلیتازون هیدروکلراید، حداکثر غلظت پیوگلیتازون در عرض دو ساعت مشاهده شد. غذا زمان رسیدن به حداکثر غلظت سرمی (Tmax) را اندکی تا سه تا چهار ساعت به تاخیر می اندازد اما میزان جذب (AUC) را تغییر نمی دهد. توزیع آلوگلیپتین به دنبال یک انفوزیون داخل وریدی 12.5 میلی گرمی آلوگلیپتین به افراد سالم، حجم توزیع در مرحله پایانی 417 لیتر بود که نشان می دهد دارو به خوبی در بافت ها توزیع می شود. آلوگلیپتین 20% به پروتئین های پلاسما متصل می شود. پیوگلیتازون میانگین ظاهری Vd/F پیوگلیتازون پس از تجویز تک دوز 0.63 ± 0.41 (میانگین ± SD) L/kg وزن بدن است. پیوگلیتازون به طور گسترده ای به پروتئین (بیش از 99٪) در سرم انسان، عمدتاً به آلبومین سرم متصل می شود. پیوگلیتازون همچنین به سایر پروتئین های سرم متصل می شود، اما با میل ترکیبی کمتر. متابولیت های M-III و M-IV نیز به طور گسترده (بیش از 98٪) به آلبومین سرم متصل می شوند. دفع متابولیسم آلوگلیپتین آلوگلیپتین متابولیسم وسیعی را متحمل نمی شود و 60 تا 71 درصد دوز به صورت داروی بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. دو متابولیت جزئی به دنبال تجویز دوز خوراکی [14C]آلوگلیپتین، N-demethylated، M-I (کمتر از 1٪ از ترکیب اصلی)، و N-استیله alogliptin، M-II (کمتر از 6٪ از ترکیب اصلی) شناسایی شد. M-I یک متابولیت فعال است و یک مهارکننده DPP-4 شبیه به مولکول اصلی است. M-II هیچ گونه فعالیت بازدارنده ای نسبت به DPP-4 یا سایر آنزیم های مرتبط با DPP نشان نمی دهد. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که CYP2D6 و CYP3A4 به متابولیسم محدود آلوگلیپتین کمک می کنند. آلوگلیپتین عمدتاً به عنوان انانتیومر (R) وجود دارد (بیش از 99٪) و تبدیل کایرال کمی به انانتیومر (S) در داخل بدن انجام می دهد. انانتیومر (S) در دوز 25 میلی گرمی قابل تشخیص نیست. پیوگلیتازون پیوگلیتازون به طور گسترده توسط هیدروکسیلاسیون و اکسیداسیون متابولیزه می شود. متابولیت ها نیز تا حدی به گلوکورونید یا کونژوگه سولفات تبدیل می شوند. متابولیت های M-III و M-IV عمده ترین متابولیت های فعال در گردش در انسان هستند. پس از تجویز روزانه یکبار پیوگلیتازون، غلظت سرمی پیوگلیتازون و متابولیت های فعال اصلی آن، M-III (مشتق کتو پیوگلیتازون) و M-IV (مشتق هیدروکسیل پیوگلیتازون) در سرم در عرض هفت روز به دست می آید. در حالت پایدار، M-III و M-IV به غلظت سرمی برابر یا بیشتر از پیوگلیتازون می رسند. در حالت پایدار، هم در داوطلبان سالم و هم در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، پیوگلیتازون تقریباً 30 تا 50 درصد از حداکثر غلظت سرمی کل پیوگلیتازون (پیوگلیتازون به اضافه متابولیت های فعال) و 20 تا 25 درصد از کل AUC را شامل می شود. حداکثر غلظت سرمی (C max)، AUC و غلظت سرمی پایین (Cmin) برای پیوگلیتازون و M-III و M-IV، به طور متناسب با دوزهای تجویز شده 15 میلی گرم و 30 میلی گرم در روز افزایش یافت. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که ایزوفرم های متعدد CYP در متابولیسم پیوگلیتازون نقش دارند. ایزوفرم های سیتوکروم P450 درگیر عبارتند از CYP2C8 و تا حدی CYP3A4 با کمک های اضافی از انواع ایزوفرم های دیگر، از جمله CYP1A1 عمدتاً خارج کبدی. مطالعات in vivo روی پیوگلیتازون در ترکیب با جمفیبروزیل، یک مهارکننده قوی CYP2C8، نشان داد که پیوگلیتازون یک سوبسترای CYP2C8 است [به دوز و نحوه تجویز (2.5) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. نسبت 6β-هیدروکسی کورتیزول/کورتیزول ادراری اندازه گیری شده در بیماران تحت درمان با پیوگلیتازون نشان داد که پیوگلیتازون یک القاء کننده قوی آنزیم CYP3A4 نیست. دفع آلوگلیپتین راه اصلی حذف رادیواکتیویته مشتق از [14C] آلوگلیپتین از طریق دفع کلیوی (76٪) با 13٪ در مدفوع بازیابی می شود، و به بازیابی کلی 89٪ از دوز رادیواکتیو تجویز شده دست می یابد. ترخیص کالا از گمرک کلیه آلوگلیپتین (9.6 L/hr) نشان دهنده مقداری ترشح توبولی کلیه فعال و کلیرانس سیستمیک 14.0 L/hr است. پیوگلیتازون پس از مصرف خوراکی، تقریباً 15 تا 30 درصد از دوز پیوگلیتازون در ادرار بازیابی می شود. حذف کلیوی پیوگلیتازون ناچیز است و دارو عمدتاً به صورت متابولیت ها و ترکیبات آنها دفع می شود. فرض بر این است که بیشتر دوز خوراکی بدون تغییر یا به صورت متابولیت در صفرا دفع می شود و از طریق مدفوع دفع می شود. میانگین نیمه عمر سرمی پیوگلیتازون و متابولیت های آن (M-III و M-IV) به ترتیب بین 3 تا 7 ساعت و 16 تا 24 ساعت است. پیوگلیتازون دارای کلیرانس ظاهری CL/F است که 5 تا 7 لیتر در ساعت محاسبه می شود. جمعیت های خاص بیماران سالمند آلوگلیپتین هیچ تنظیم دوز آلوگلیپتین بر اساس سن لازم نیست. سن هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک آلوگلیپتین نداشت. پیوگلیتازون در افراد مسن سالم، حداکثر غلظت سرمی پیوگلیتازون و پیوگلیتازون تام تفاوت قابل توجهی ندارد، اما مقادیر AUC تقریباً 21٪ بیشتر از مقادیر بدست آمده در افراد جوان است. میانگین مقادیر نیمه عمر نهایی پیوگلیتازون نیز در افراد مسن (حدود 10 ساعت) در مقایسه با افراد جوان تر (حدود هفت ساعت) طولانی تر بود. این تغییرات از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شوند. بیماران اطفال Alogliptin مطالعاتی که فارماکوکینتیک آلوگلیپتین را در بیماران اطفال مشخص می کند انجام نشده است. پیوگلیتازون ایمنی و اثربخشی پیوگلیتازون در بیماران اطفال ثابت نشده است. پیوگلیتازون برای استفاده در بیماران اطفال توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. بیماران مرد و زن آلوگلیپتین هیچ تنظیم دوز آلوگلیپتین بر اساس جنسیت لازم نیست. جنسیت هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک آلوگلیپتین نداشت. پیوگلیتازون میانگین مقادیر Cmax و AUC پیوگلیتازون در زنان 20 تا 60 درصد نسبت به مردان افزایش یافت. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، کاهش A1C نسبت به پایه به طور کلی برای زنان بیشتر از مردان بود (میانگین تفاوت در A1C 0.5٪). از آنجایی که برای دستیابی به کنترل قند خون، درمان باید برای هر بیمار فردی باشد، هیچ تنظیم دوز تنها بر اساس جنسیت توصیه نمی شود. نژاد و گروه های قومی آلوگلیپتین هیچ تنظیم دوز آلوگلیپتین بر اساس نژاد ضروری نیست. نژاد (سفید، سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی و آسیایی) هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر فارماکوکینتیک آلوگلیپتین نداشت. اطلاعات فارماکوکینتیک پیوگلیتازون در میان گروه های قومی مختلف در دسترس نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی آلوگلیپتین یک مطالعه برچسب باز تک دوز برای ارزیابی فارماکوکینتیک آلوگلیپتین 50 میلی گرم در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی در مقایسه با افراد سالم انجام شد. در بیماران با نارسایی خفیف کلیوی (کلیرانس کراتینین [CrCl] ≥60 تا <90 میلی لیتر در دقیقه)، افزایش تقریبی 1.2 برابری در AUC پلاسما آلوگلیپتین مشاهده شد. از آنجایی که افزایش این مقدار از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود، تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی خفیف کلیوی توصیه نمی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(CrCl ≥30 تا <60 میلی لیتر در دقیقه)، افزایش تقریبی دو برابری در AUC پلاسما آلوگلیپتین مشاهده شد. برای حفظ قرار گرفتن در معرض سیستمیک مشابه OSENI با افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی، دوز توصیه شده OSENI 12.5 میلی گرم / 30 میلی گرم یک بار در روز در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط ​​است. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCl ≥15 تا <30 میلی لیتر در دقیقه) و بیماری کلیوی در مرحله پایانی (ESRD) (CrCl <15 میلی لیتر در دقیقه یا نیاز به دیالیز)، به ترتیب افزایش تقریبی سه و چهار برابری در AUC پلاسما آلوگیپتین مشاهده شد. دیالیز تقریباً 7 درصد از دارو را طی یک جلسه دیالیز سه ساعته حذف کرد. OSENI برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا ESRD توصیه نمی شود زیرا این بیماران به دوز کمتری از آلوگلیپتین نسبت به آنچه در محصول ترکیبی با دوز ثابت OSENI موجود است نیاز دارند. پیوگلیتازون نیمه عمر حذف سرمی پیوگلیتازون، M-III و M-IV در بیماران مبتلا به اختلال کلیوی متوسط ​​(کلیرانس کراتینین 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه) تا شدید (کلیرانس کراتینین <30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی بدون تغییر باقی می ماند. بنابراین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نیازی به تنظیم دوز نیست. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی آلوگلیپتین قرار گرفتن در معرض کل با آلوگلیپتین تقریباً 10٪ کمتر و حداکثر قرار گرفتن در معرض تقریباً 8٪ در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (درجه B Child-Pugh) در مقایسه با افراد سالم کمتر بود. بزرگی این کاهش ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شود. بیماران با نارسایی شدید کبدی (درجه C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته اند. هنگام تجویز OSENI در بیماران مبتلا به بیماری کبدی احتیاط کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. پیوگلیتازون در مقایسه با افراد سالم، افراد مبتلا به اختلال عملکرد کبدی (Child-Pugh Grade B و C) تقریباً 45٪ کاهش در پیوگلیتازون و پیوگلیتازون کل (پیوگلیتازون، M-III و M-IV) دارند، اما هیچ تغییری در مقادیر میانگین AUC ندارند. بنابراین، در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. گزارش‌های پس از بازاریابی از نارسایی کبد با پیوگلیتازون وجود دارد و کارآزمایی‌های بالینی عموماً بیمارانی را که ALT سرم آنها بیش از 2.5 برابر حد بالایی محدوده مرجع بودند، کنار گذاشتند. در بیماران مبتلا به بیماری کبدی احتیاط کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی تجویز همزمان 25 میلی گرم آلوگلیپتین یک بار در روز با یک سوبسترای CYP2C8، پیوگلیتازون 45 میلی گرم یک بار در روز به مدت 12 روز هیچ اثر بالینی معنی داری بر روی فارماکوکینتیک پیوگلیتازون و متابولیت های فعال آن نداشت. مطالعات تداخل دارویی خاص فارماکوکینتیک با OSENI انجام نشده است، اگرچه چنین مطالعاتی با اجزای منفرد OSENI (آلوگلیپتین و پیوگلیتازون) انجام شده است. ارزیابی تداخلات دارویی آلوگلیپتین در شرایط آزمایشگاهی مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که آلوگیپتین نه القاکننده CYP1A2، CYP2B6، CYP2C9، CYP2C19 و CYP3A4 است، و نه مهارکننده CYP1A2، CYP2C1، CYP2C1، CYP2C3، CYP2C3، CYP2C9، CYP2C9، و CYP2C3 CYP2D6 در غلظت های مرتبط بالینی. ارزیابی In Vivo از تداخلات دارویی اثرات آلوگلیپتین بر فارماکوکینتیک سایر داروها در مطالعات بالینی، آلوگلیپتین به طور معنی داری مواجهه سیستمیک با داروهای زیر را که توسط ایزوآنزیم های CYP متابولیزه می شوند یا بدون تغییر در ادرار دفع می شوند، افزایش نداد (شکل 1). بر اساس نتایج مطالعات فارماکوکینتیک توصیف شده، هیچ تنظیم دوز آلوگلیپتین توصیه نمی شود. شکل 1. اثر آلوگلیپتین بر قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک با سایر داروها *وارفارین یک بار در روز با دوز ثابت در محدوده 1 میلی گرم تا 10 میلی گرم تجویز می شود. آلوگلیپتین اثر قابل توجهی بر زمان پروترومبین (PT) یا نسبت عادی بین المللی (INR) نداشت. ** کافئین (سوبسترای 1A2)، تولبوتامید (سوبسترای 2C9)، دکسترومتورفان (سوبسترای 2D6)، میدازولام (سوبسترای 3A4) و فکسوفنادین (سوبسترای P-gp) به عنوان کوکتل تجویز شد. اثرات سایر داروها بر فارماکوکینتیک آلوگلیپتین هنگامی که آلوگلیپتین همزمان با داروهایی که در زیر توضیح داده شده است، از نظر بالینی تغییر معنی داری در فارماکوکینتیک آلوگلیپتین ایجاد نمی شود (شکل 2). شکل 2. اثر سایر داروها بر قرار گرفتن در معرض فارماکوکینتیک آلوگلیپتین پیوگلیتازون جدول 9. تأثیر مصرف همزمان پیوگلیتازون بر مواجهه سیستمیک با سایر داروها، رژیم دوز پیوگلیتازون (میلی‌گرم) روزانه به مدت هفت روز، مگر اینکه تغییر نام و دوز در تغییر در %AUC (با/بدون داروی همزمان و بدون تغییر = 0%) ذکر شده باشد. نمادهای ↑ و ↓ به ترتیب نشان‌دهنده افزایش و کاهش نوردهی هستند، تغییر در C max 45 میلی‌گرم (N=12) وارفارین پیوگلیتازون از نظر بالینی تأثیر معنی‌داری بر زمان پروترومبین نداشت بارگذاری روزانه و سپس دوزهای نگهدارنده بر اساس مقادیر PT و INR. اس-وارفارین ↓1% اس-وارفارین ↑1% 45 میلی گرم (N=12) دیگوکسین 0.200 میلی گرم دو بار در روز (دوز بارگیری) سپس 0.250 میلی گرم روزانه (دوز نگهدارنده، 7 روز) ↑15% ↑17% 45 میلی گرم روزانه به مدت 21 روز (N=35) ضد بارداری خوراکی [اتینیل استرادیول (EE) 0.035 میلی گرم به اضافه نورتیندرون (NE) 1 میلی گرم] به مدت 21 روز EE ↑ 3 ↓11% EE ↓7% 45 میلی گرم (N=23) فکسوفنادین 60 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز ↑30% ↑37% 45 میلی گرم (14=N) گلیپیزید 5 میلی گرم در روز به مدت 7 روز ↓3% ↓8% 45 میلی گرم در روز به مدت 8 روز (N=16 میلی گرم در هر دوز 00 روز) ↓5٪ 45 میلی گرم (N=21) میدازولام 7.5 میلی گرم تک دوز در روز 15 ↓26% ↓26% 45 میلی گرم (N=24) رانیتیدین 150 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز ↑1% ↓1% 45 میلی گرم در روز به مدت 4 روز (N=24) نیفدیپین 3% ↓ روزانه 4 روز ER ↓17% 45 میلی گرم (N=25) آتورواستاتین کلسیم 80 میلی گرم روزانه به مدت 7 روز ↓14% ↓23% 45 میلی گرم (N=22) تئوفیلین 400 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز ↑2% ↑5% جدول 10. اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک با پیوگلیتازون داروی تجویز شده و رژیم دوز رژیم دوز پیوگلیتازون (میلی گرم) روزانه به مدت هفت روز، مگر اینکه طور دیگری ذکر شده باشد. نمادهای ↑ و ↓ به ترتیب نشان‌دهنده افزایش و کاهش قرار گرفتن در معرض، تغییر در C max جمفیبروزیل 600 میلی‌گرم دو بار در روز به مدت 2 روز (12=N) 30 میلی‌گرم دوز واحد ↑3.4 برابر نیمه عمر پیوگلیتازون از 5/6 ساعت به 15/15 گرم دوز در روز افزایش یافت. (2.5) و تداخلات دارویی (7) ↑6٪ کتوکونازول 200 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز (N=28) 45 میلی گرم ↑34٪ ↑14% ریفامپین 600 میلی گرم روزانه به مدت 5 روز (10=N) 30 میلی گرم تک دوز ↓54% ↓5% فکسوفنادین 60 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز (N=23) 45 میلی گرم ↑1% 0% رانیتیدین 150 میلی گرم N دو بار در روز به مدت 4 روز ↓16% نیفدیپین ER 30 میلی گرم روزانه به مدت 7 روز (N=23) 45 میلی گرم ↑5% ↑4% آتورواستاتین کلسیم 80 میلی گرم روزانه به مدت 7 روز (N=24) 45 میلی گرم ↓24% ↓31% تئوفیلین ↓31% تئوفیلین 4% N 2 بار در روز (4% N 2 بار در روز) ↓2٪ توپیرامات 96 میلی گرم دو بار در روز به مدت 7 روز نشان دهنده مدت زمان تجویز همزمان با بالاترین دوز دو بار در روز توپیرامات از روز 14 به بعد در 22 روز مطالعه (N=26) 30 میلی گرم ↓15٪ کاهش اضافی در متابولیت های فعال. 60% برای M-III و 16% برای M-IV 0% شکل 1 شکل 2