آلوسترون هیدروکلراید

قرص آلوسترون فقط برای زنان مبتلا به سندرم روده تحریک‌پذیر غالب با اسهال شدید (IBS) که دارای علائم مزمن IBS (به طور کلی 6 ماه یا بیشتر طول می‌کشد)، ناهنجاری‌های آناتومیک یا بیوشیمیایی دستگاه گوارش حذف شده‌اند و به درمان‌های معمول پاسخ کافی نداده‌اند، توصیه می‌شود. IBS غالب اسهالی در صورتی شدید است که شامل اسهال و یک یا چند مورد از موارد زیر باشد: درد/ناراحتی مکرر و شدید شکمی، اضطرار مکرر روده یا بی اختیاری مدفوع، ناتوانی یا محدودیت فعالیت های روزانه به دلیل IBS. به دلیل عوارض جانبی نادر اما جدی گوارشی مرتبط با قرص آلوسترون، این اندیکاسیون به بیمارانی محدود می شود که تعادل سود به خطر برای آنها مطلوب تر است. مطالعات بالینی برای تایید کافی فواید قرص آلوسترون در مردان انجام نشده است. قرص آلوسترون یک آنتاگونیست انتخابی سروتونین 5-HT3 است که فقط برای زنان مبتلا به سندرم روده تحریک پذیر غالب با اسهال شدید (IBS) که دارای علائم IBS مزمن (به طور کلی 6 ماه یا بیشتر طول می کشد)، ناهنجاری های آناتومیک یا بیوشیمیایی در دستگاه گوارش، درمان مجاری گوارشی و عدم پاسخ دهی به مجاری گوارشی تجویز می شود. (1) IBS شدید شامل اسهال و 1 یا بیشتر از موارد زیر است: درد/ناراحتی مکرر و شدید شکمی، اورژانس مکرر روده یا بی اختیاری مدفوع، ناتوانی یا محدودیت فعالیت های روزانه به دلیل IBS. (1)

دوز شروع 0.5 میلی گرم دو بار در روز است (2.1) اگر دوز شروع به خوبی تحمل شود اما علائم IBS را به اندازه کافی کنترل نکند ممکن است دوز را به 1 میلی گرم دو بار در روز پس از 4 هفته افزایش دهد (2.1) در بیمارانی که پس از 4 هفته از درمان دو بار در روز علائم IBS کنترل کافی نداشتند، قرص آلوسترون را قطع کنید. (2.1)

2.1 بیماران بزرگسال برای کاهش خطر یبوست، قرص آلوسترون باید با دوز 0.5 میلی گرم دو بار در روز شروع شود. بیمارانی که در این دوز دچار یبوست می شوند باید مصرف قرص آلوسترون را تا رفع یبوست قطع کنند. آنها ممکن است با 0.5 میلی گرم یک بار در روز شروع مجدد شوند. در صورت عود یبوست در دوز پایین تر، قرص آلوسترون باید فورا قطع شود. بیمارانی که به خوبی با 0.5 میلی گرم یک یا دو بار در روز کنترل می شوند، ممکن است در این رژیم حفظ شوند. اگر پس از 4 هفته دوز به خوبی تحمل شود اما علائم IBS به اندازه کافی کنترل نشود، می توان دوز را تا 1 میلی گرم دو بار در روز افزایش داد. مصرف قرص آلوسترون در بیمارانی که کنترل کافی علائم IBS را نداشته اند پس از 4 هفته درمان با 1 میلی گرم دو بار در روز باید قطع شود. قرص آلوسترون را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در بیمارانی که دچار یبوست یا علائم کولیت ایسکمیک می شوند، مصرف قرص آلوسترون باید فوراً قطع شود. در بیماران مبتلا به کولیت ایسکمیک نباید قرص آلوسترون را مجددا شروع کرد. کارآزمایی بالینی و تجربه پس از بازاریابی نشان می‌دهد که بیماران ناتوان یا بیمارانی که از داروهای اضافی که تحرک دستگاه گوارش را کاهش می‌دهند مصرف می‌کنند، ممکن است در معرض خطر بیشتری از عوارض جدی یبوست باشند. بنابراین در صورت تجویز قرص آلوسترون برای این بیماران باید احتیاط و پیگیری لازم صورت گیرد. تجربه پس از بازاریابی نشان می دهد که بیماران مسن ممکن است در معرض خطر بیشتری برای عوارض یبوست باشند. بنابراین، در صورت تجویز قرص آلوسترون برای این بیماران، باید احتیاط و پیگیری لازم صورت گیرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.2 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی قرص آلوسترون به طور گسترده توسط کبد متابولیزه می شود و در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی احتمالاً افزایش مواجهه با قرص آلوسترون رخ می دهد. افزایش قرار گرفتن در معرض دارو ممکن است خطر عوارض جانبی جدی را افزایش دهد. قرص آلوسترون باید با احتیاط در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​استفاده شود و در بیماران با نارسایی شدید کبدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

قرص‌های 0.5 و 1 میلی‌گرمی آلوسترون، USP 0.5 mg (0.562 میلی‌گرم آلوسترون هیدروکلراید، USP معادل 0.5 میلی‌گرم آلوسترون)، قرص‌های بیضی شکل سفید رنگ هستند که در یک طرف با علامت «E» و «3» در طرف دیگر برجسته شده‌اند. قرص آلوسترون، USP 1 میلی گرم (1.124 میلی گرم آلوسترون هیدروکلراید، USP معادل 1 میلی گرم آلوسترون)، قرص سفید و بیضی شکل است که در یک طرف با علامت E و در طرف دیگر علامت 4 نشان داده شده است. قرص: 0.5 و 1 میلی گرم

در بیماران مبتلا به یبوست شروع نشود (4.1) سابقه یبوست مزمن یا شدید یا عواقب ناشی از یبوست. انسداد روده، تنگی، مگاکولون سمی، سوراخ شدن دستگاه گوارش، و/یا چسبندگی؛ کولیت ایسکمیک؛ اختلال در گردش خون روده، ترومبوفلبیت، یا حالت بیش از حد انعقاد. بیماری کرون یا کولیت اولسراتیو؛ دیورتیکولیت؛ نارسایی شدید کبدی (4.2) مصرف همزمان فلووکسامین (4.3)

4.1 یبوست قرص آلوسترون نباید در بیماران مبتلا به یبوست شروع شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

4.2 سابقه اختلالات شدید روده یا کبد جداول آلوسترون در بیماران با سابقه موارد زیر منع مصرف دارد: یبوست مزمن یا شدید یا عواقب ناشی از یبوست انسداد روده، تنگی، مگاکولون سمی، سوراخ شدن دستگاه گوارش، و/یا چسبندگی کولیت ایسکمیک، اختلال در گردش خون روده، ترومبوفلبیت، یا حالت انعقادی بیش از حد، بیماری کرون 3 شدید یا زخم معده. مصرف همزمان فلووکسامین مصرف همزمان قرص آلوسترون با فلووکسامین منع مصرف دارد. نشان داده شده است که فلووکسامین، یک مهار کننده قوی شناخته شده CYP1A2، میانگین غلظت پلاسمایی آلوسترون (AUC) را تقریباً 6 برابر و نیمه عمر را تقریباً 3 برابر افزایش می دهد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عوارض جدی یبوست: ممکن است بدون هشدار در برخی از بیماران رخ دهد. شامل انسداد، ایلئوس، نهفتگی، مگاکولون سمی و ایسکمی ثانویه روده و در موارد نادر سوراخ شدن و مرگ گزارش شده است. این خطر در بیماران مسن، ناتوان، یا مصرف داروهایی که تحرک روده را کاهش می دهد، افزایش می یابد. (5.1) در صورت بروز یبوست بلافاصله قرص آلوسترون را قطع کنید. (5.1) کولیت ایسکمیک: ممکن است در برخی از بیماران بدون هشدار رخ دهد. بیماران مبتلا به علائم کولیت ایسکمیک (مانند خونریزی مقعدی، اسهال خونی، درد جدید یا بدتر شدن شکم) را به سرعت ارزیابی کنید. (5.2) در صورت بروز علائم کولیت ایسکمیک، مانند خونریزی مقعدی، اسهال خونی، یا درد جدید یا بدتر شدن شکم، بلافاصله قرص آلوسترون را قطع کنید. (5.2)

5.1 عوارض جدی یبوست برخی از بیماران بدون هشدار قبلی عوارض جدی یبوست را تجربه کرده اند. عوارض جدی یبوست، از جمله انسداد، ایلئوس، نهفتگی، مگاکولون سمی و ایسکمی ثانویه روده، با استفاده از قرص آلوسترون در طول آزمایشات بالینی گزارش شده است. عوارض یبوست با مصرف 1 میلی گرم دو بار در روز و با دوزهای کمتر گزارش شده است. رابطه پاسخ دوز برای عوارض جدی یبوست ایجاد نشده است. بروز عوارض جدی یبوست در زنان دریافت کننده قرص آلوسترون یا دارونما تقریباً 0.1٪ (1 در 1000 بیمار) بود. علاوه بر این، موارد نادری از سوراخ شدن و مرگ در عمل بالینی پس از بازاریابی گزارش شده است. در برخی موارد، عوارض یبوست نیاز به جراحی روده از جمله کولکتومی داشت. بیمارانی که مسن، ناتوان هستند یا از داروهای اضافی که تحرک دستگاه گوارش را کاهش می دهند مصرف می کنند، ممکن است در معرض خطر بیشتری برای عوارض یبوست باشند. در بیمارانی که دچار یبوست می شوند باید فورا مصرف قرص آلوسترون قطع شود [به هشدار جعبه ای مراجعه کنید].

5.2 کولیت ایسکمیک برخی از بیماران کولیت ایسکمیک را بدون هشدار تجربه کرده اند. کولیت ایسکمیک در بیماران دریافت کننده قرص آلوسترون در آزمایشات بالینی و همچنین در طول مصرف دارو در بازار گزارش شده است. در آزمایشات بالینی IBS، بروز تجمعی کولیت ایسکمیک در زنان دریافت کننده قرص آلوسترون 0.2٪ (2 در 1000 بیمار، 95٪ فاصله اطمینان 1 تا 3) تا 3 ماه و 0.3٪ (3 در 1000 بیمار، 95٪ فاصله اطمینان 1 تا 4 ماه) بود. کولیت ایسکمیک با مصرف 1 میلی گرم دو بار در روز و با دوزهای کمتر گزارش شده است. رابطه دوز-پاسخ ثابت نشده است. کولیت ایسکمیک در یک بیمار دریافت کننده دارونما گزارش شد. تجربه بیمار در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده برای تخمین بروز کولیت ایسکمیک در بیمارانی که بیش از ۶ ماه از قرص آلوسترون مصرف می‌کنند، کافی نیست. در بیمارانی که علائم کولیت ایسکمیک مانند خونریزی مقعدی، اسهال خونی یا درد جدید یا بدتر شکم دارند، باید بلافاصله مصرف قرص آلوسترون قطع شود. از آنجایی که کولیت ایسکمیک می تواند تهدید کننده زندگی باشد، بیمارانی که علائم یا نشانه های کولیت ایسکمیک دارند باید به سرعت بررسی شوند و آزمایش های تشخیصی مناسب انجام شود. در بیمارانی که مبتلا به کولیت ایسکمیک هستند، درمان با قرص آلوسترون نباید از سر گرفته شود.

داده‌های in vivo نشان می‌دهند که آلوسترون در درجه اول توسط سیتوکروم P450 (CYP) 1A2 متابولیزه می‌شود، با کمک‌های جزئی از CYP3A4 و CYP2C9. بنابراین، القاء کننده ها یا مهارکننده های این آنزیم ها ممکن است کلیرانس آلوسترون را تغییر دهند. مهارکننده های CYP1A2: به دلیل افزایش مواجهه و نیمه عمر آلوسترون از مصرف همزمان خودداری کنید. مصرف با فلووکسامین منع مصرف دارد. (4.3، 7.1) مهارکننده های CYP3A4: به دلیل قرار گرفتن در معرض افزایش آلوسترون، در ترکیب با احتیاط مصرف شود. (7.2)

7.1 مهارکننده های CYP1A2 فلووکسامین یک مهار کننده قوی شناخته شده CYP1A2 است و همچنین CYP3A4، CYP2C9 و CYP2C19 را مهار می کند. در یک مطالعه فارماکوکینتیک، 40 زن سالم فلووکسامین را در دوزهای افزایش یافته از 50 تا 200 میلی گرم در روز به مدت 16 روز، با تجویز همزمان 1 میلی گرم آلوسترون در روز آخر دریافت کردند. فلووکسامین میانگین غلظت پلاسمایی آلوسترون (AUC) را تقریباً 6 برابر و نیمه عمر را تقریباً 3 برابر افزایش داد. مصرف همزمان آلوسترون و فلووکسامین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4.3) مراجعه کنید]. تجویز همزمان آلوسترون و مهارکننده‌های CYP1A2 متوسط، از جمله آنتی‌بیوتیک‌های کینولون و سایمتیدین، ارزیابی نشده است، اما به دلیل تداخلات دارویی بالقوه مشابه، باید از مصرف همزمان آن اجتناب شود.

7.2 مهارکننده های CYP3A4 کتوکونازول یک مهارکننده قوی شناخته شده CYP3A4 است. در یک مطالعه فارماکوکینتیک، 38 زن سالم 200 میلی گرم کتوکونازول دو بار در روز به مدت 7 روز، با تجویز همزمان 1 میلی گرم آلوسترون در روز آخر دریافت کردند. کتوکونازول میانگین غلظت پلاسمایی آلوسترون (AUC) را 29 درصد افزایش داد. هنگام تجویز همزمان آلوسترون و کتوکونازول باید احتیاط کرد. مصرف همزمان آلوسترون و مهارکننده‌های قوی CYP3A4 مانند کلاریترومایسین، تلیترومایسین، مهارکننده‌های پروتئاز، وریکونازول و ایتراکونازول مورد ارزیابی قرار نگرفته است، اما به دلیل تداخلات دارویی بالقوه مشابه، باید با احتیاط انجام شود. اثر القا یا مهار مسیرهای دیگر بر قرار گرفتن در معرض آلوسترون و متابولیت های آن مشخص نیست.

7.3 دیگر آنزیم های CYP مطالعات میکروزومی کبد انسان در شرایط آزمایشگاهی و یک مطالعه پروب متابولیک in vivo نشان داد که آلوسترون آنزیم های CYP 3A4، 2C9، یا 2C19 را مهار نمی کند. در شرایط آزمایشگاهی در غلظت‌های کل دارو 27 برابر بیشتر از غلظت‌های اوج پلاسمایی مشاهده شده با دوز 1 میلی‌گرم، آلوسترون آنزیم‌های CYP 1A2 (60%) و 2E1 (50%) را مهار کرد. در یک مطالعه کاوشگر متابولیک in vivo، آلوسترون CYP2E1 را مهار نکرد اما مهار 30 درصدی CYP1A2 و N-acetyltransferase را ایجاد کرد. اگر چه با آلوسترون مطالعه نشده است، مهار N-استیل ترانسفراز ممکن است پیامدهای مرتبط بالینی برای داروهایی مانند ایزونیازید، پروکائین آمید و هیدرالازین داشته باشد. تأثیر روی CYP1A2 در یک مطالعه تعامل بالینی با تئوفیلین بیشتر مورد بررسی قرار گرفت و هیچ تأثیری بر متابولیسم مشاهده نشد. مطالعه دیگری نشان داد که آلوسترون هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر غلظت پلاسمایی عوامل ضد بارداری خوراکی اتینیل استرادیول و لوونورژسترل (سوبستراهای CYP3A4) ندارد. یک مطالعه تداخل بالینی نیز با آلوسترون و سیزاپراید سوبسترای CYP3A4 انجام شد. هیچ اثر قابل توجهی بر متابولیسم سیزاپراید یا فاصله QT مشاهده نشد. اثرات آلوسترون بر روی مونوآمین اکسیدازها و در دفع اول روده ثانویه به غلظت های بالای داخل مجرای بررسی نشده است. بر اساس داده های فوق از مطالعات in vitro و in vivo، بعید است که آلوسترون کلیرانس متابولیکی کبدی داروهای متابولیزه شده توسط آنزیم های CYP 2C9، 2C19، یا 2E1 را مهار کند. به نظر نمی رسد آلوسترون آنزیم 3A متابولیزه کننده اصلی سیتوکروم P450 را القا کند. آلوسترون همچنین به نظر نمی رسد که آنزیم های CYP 2E1 یا 2C19 را القا کند. مشخص نیست که آیا آلوسترون ممکن است آنزیم های دیگر را القا کند یا خیر.

هیچ پادزهر خاصی برای مصرف بیش از حد قرص آلوسترون وجود ندارد. بیماران باید با درمان حمایتی مناسب مدیریت شوند. دوزهای خوراکی فردی به اندازه 16 میلی گرم در مطالعات بالینی بدون عوارض جانبی قابل توجه تجویز شده است. این دوز 8 برابر بیشتر از کل دوز روزانه توصیه شده است. مهار دفع متابولیک و کاهش دفع اول سایر داروها ممکن است با مصرف بیش از حد قرص آلوسترون رخ دهد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

نارسایی کبدی: در نارسایی شدید کبدی منع مصرف دارد. در بیماران با نارسایی خفیف یا متوسط ​​کبدی با احتیاط مصرف شود. (4.2، 8.6) استفاده در سالمندان: بیماران مسن ممکن است در معرض خطر بیشتری برای عوارض یبوست باشند. (8.5)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود در مورد استفاده از قرص آلوسترون در زنان باردار برای نتیجه گیری در مورد خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ اثر نامطلوب رشدی با تجویز خوراکی آلوسترون در موش‌ها و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی در دوزهای 160 تا 240 برابر دوز توصیه شده برای انسان مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی با تجویز خوراکی آلوسترون در طول دوره ارگانوژنز به موش‌های باردار با دوزهای تا 40 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (حدود 160 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس سطح بدن) یا در خرگوش‌های باردار با دوزهای تا 30 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (بر اساس میزان توصیه‌شده سطح بدن در روز) عوارض رشدی مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود آلوسترون در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. آلوسترون و/یا متابولیت های آلوسترون در شیر مادر موش های شیرده وجود دارد. هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص آلوسترون و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرخوار از قرص آلوسترون یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی را که از طریق شیر مادر در معرض قرص آلوسترون قرار دارند از نظر یبوست شدید و وجود خون در مدفوع تحت نظر بگیرید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. استفاده از قرص آلوسترون در جمعیت اطفال توصیه نمی شود، زیرا خطر عوارض جدی یبوست و کولیت ایسکمیک در بزرگسالان وجود دارد.

8.5 استفاده در دوران سالمندی در برخی از مطالعات در مردان یا زنان سالم، غلظت پلاسمایی در افراد 65 سال و بالاتر در مقایسه با بزرگسالان جوان تقریباً 40٪ افزایش یافته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. با این حال، این اثر به طور مداوم در مردان مشاهده نشد. تجربه پس از بازاریابی نشان می دهد که بیماران مسن ممکن است در معرض خطر بیشتری برای عوارض یبوست باشند، بنابراین، در صورت تجویز قرص آلوسترون برای این بیماران باید احتیاط و پیگیری لازم انجام شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی با توجه به متابولیسم کبدی گسترده آلوسترون، افزایش قرار گرفتن در معرض آلوسترون و/یا متابولیت های آن احتمالاً در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی رخ می دهد. آلوسترون در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی نباید مصرف شود و در بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​باید با احتیاط مصرف شود. یک دوز خوراکی 1 میلی گرمی آلوسترون به 1 بیمار زن و 5 بیمار مرد با نارسایی متوسط ​​کبدی (امتیاز Child-Pugh از 7 تا 9) و به 1 زن و 2 بیمار مرد با نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh بالاتر از 9) تجویز شد. در مقایسه با داده‌های تاریخی افراد سالم، بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی قرار گرفتن در معرض سیستمیک بالاتری با آلوسترون نشان دادند. زنان با نارسایی شدید کبدی تقریباً 14 برابر بیشتر در معرض قرار گرفتند، در حالی که زنان با نارسایی کبدی متوسط ​​تقریباً 1.6 برابر بیشتر از زنان سالم قرار گرفتند. با توجه به تعداد کم افراد و تنوع بالای بین موضوعی در یافته های فارماکوکینتیک، هیچ نتیجه گیری کمی قطعی نمی توان انجام داد. با این حال، به دلیل مواجهه بیشتر با آلوسترون در زنان مبتلا به نارسایی شدید کبدی، آلوسترون نباید در زنان مبتلا به نارسایی شدید کبدی استفاده شود [دوز و نحوه تجویز (2.2)، موارد منع مصرف (4) را ببینید].

8.7 نارسایی کلیوی نارسایی کلیوی (کلیرانس کراتینین 4 تا 56 میلی لیتر در دقیقه) به دلیل سهم ناچیز این مسیر در دفع، تأثیری بر حذف کلیوی آلوسترون ندارد. اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک متابولیت ها و اثر مرحله نهایی بیماری کلیوی ارزیابی نشده است.

خلاصه خطر داده های موجود در مورد مصرف قرص آلوسترون در زنان باردار برای نتیجه گیری در مورد خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، هیچ اثر نامطلوب رشدی با تجویز خوراکی آلوسترون در موش‌ها و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی در دوزهای 160 تا 240 برابر دوز توصیه شده برای انسان مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی با تجویز خوراکی آلوسترون در طول دوره ارگانوژنز به موش‌های باردار با دوزهای تا 40 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (حدود 160 برابر دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس سطح بدن) یا در خرگوش‌های باردار با دوزهای تا 30 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (بر اساس میزان توصیه‌شده سطح بدن در روز) عوارض رشدی مشاهده نشد.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. استفاده از قرص آلوسترون در جمعیت اطفال توصیه نمی شود، زیرا خطر عوارض جدی یبوست و کولیت ایسکمیک در بزرگسالان وجود دارد.

در برخی از مطالعات در مردان یا زنان سالم، غلظت پلاسمایی در افراد 65 سال و بالاتر در مقایسه با بزرگسالان جوان تقریباً 40٪ افزایش یافت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. با این حال، این اثر به طور مداوم در مردان مشاهده نشد. تجربه پس از بازاریابی نشان می دهد که بیماران مسن ممکن است در معرض خطر بیشتری برای عوارض یبوست باشند، بنابراین، در صورت تجویز قرص آلوسترون برای این بیماران باید احتیاط و پیگیری لازم انجام شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

ماده فعال در قرص آلوسترون، USP، آلوسترون هیدروکلراید (HCl)، USP یک آنتاگونیست قوی و انتخابی از نوع گیرنده سروتونین 5-HT3 است. از نظر شیمیایی، آلوسترون به عنوان 2،3،4،5-تتراهیدرو-5-متیل-2-[(5-متیل-1H-imidazol-4 yl) متیل]-1H-پیریدو[4،3-b]ایندول-1-ون، مونوهیدروکلراید تعیین می شود. آلوسترون غیر کایرال است و دارای فرمول تجربی C 17 H 18 N 4 O است

• HCl، نشان دهنده وزن مولکولی 330.8. آلوسترون پودری به رنگ سفید تا قهوه ای کم رنگ است که حلالیت آن 66.82 میلی گرم در میلی لیتر در آب، 83.34 میلی گرم در میلی لیتر در اسید کلریدریک 0.1N، 74.65 میلی گرم در میلی لیتر در بافر فسفات 6.8 pH و بافر 8.79 میلی گرم در میلی لیتر در pphoH 60.79 میلی گرم در میلی لیتر است. ساختار شیمیایی آلوسترون: قرص آلوسترون USP برای تجویز خوراکی به صورت قرص 0.5 میلی گرم (سفید) و 1 میلی گرم (سفید) عرضه می شود. قرص 0.5 میلی گرمی حاوی 0.562 میلی گرم آلوسترون هیدروکلراید، USP معادل 0.5 میلی گرم آلوسترون، و قرص 1 میلی گرمی حاوی 1.124 میلی گرم آلوسترون هیدروکلراید، USP معادل 1 میلی گرم آلوسترون است. هر قرص همچنین حاوی مواد غیرفعال لاکتوز (بی آب)، استئارات منیزیم، سلولز میکروکریستالی و نشاسته پیش ژلاتینه است. پوشش سفید قرص 0.5 میلی گرمی حاوی هیپروملوز، دی اکسید تیتانیوم، ماکروگل و تری استین است. روکش فیلم سفید قرص 1 میلی گرمی حاوی هیپروملوز، دی اکسید تیتانیوم، ماکروگل و تری استین است. alo-str.jpg

آلوسترون یک آنتاگونیست قوی و انتخابی گیرنده 5-HT3 است. گیرنده های 5-HT3 کانال های کاتیونی با لیگاند هستند که به طور گسترده بر روی نورون های روده ای در دستگاه گوارش انسان و همچنین سایر مکان های محیطی و مرکزی توزیع شده اند. فعال شدن این کانال ها و دپلاریزاسیون عصبی ناشی از آن بر تنظیم درد احشایی، انتقال کولون و ترشحات گوارشی تأثیر می گذارد، فرآیندهایی که به پاتوفیزیولوژی IBS مربوط می شوند. آنتاگونیست های گیرنده 5-HT3 مانند آلوسترون از فعال شدن کانال های کاتیونی غیرانتخابی جلوگیری می کنند که منجر به تعدیل سیستم عصبی روده می شود. علت IBS ناشناخته است. IBS با حساسیت احشایی و بیش فعالی دستگاه گوارش مشخص می شود که منجر به احساس غیرطبیعی درد و فعالیت حرکتی می شود. به دنبال اتساع راست روده، بیماران مبتلا به IBS درد و ناراحتی را در حجم کمتری نسبت به داوطلبان سالم نشان می دهند. به دنبال چنین اتساع، آلوسترون درد و پاسخ های حرکتی اغراق آمیز را کاهش داد، احتمالاً به دلیل مسدود شدن گیرنده های 5-HT3.

در داوطلبان سالم و بیماران مبتلا به IBS، آلوسترون (2 میلی گرم خوراکی، دو بار در روز به مدت 8 روز) زمان عبور کولون را افزایش داد بدون اینکه بر زمان عبور اوروسکال تأثیر بگذارد. در داوطلبان سالم، آلوسترون نیز پس از یک دوز 4 میلی گرمی، جذب آب پایه ژژنوم و سدیم را افزایش داد. در بیماران مبتلا به IBS، دوزهای خوراکی متعدد آلوسترون (4 میلی گرم دو بار در روز به مدت 6.5 روز) به طور قابل توجهی باعث افزایش سازگاری کولون شد. دوزهای خوراکی منفرد آلوسترون که به مردان سالم تجویز شد، باعث کاهش وابسته به دوز در پاسخ شعله ور شدن پس از تزریق داخل جلدی سروتونین شد. دفع 6-β-هیدروکسی کورتیزول ادراری در افراد مسن پس از 27.5 روز مصرف 2 میلی گرم آلوسترون خوراکی دو بار در روز به میزان 52 درصد کاهش یافت. این کاهش از نظر آماری معنی دار نبود. در مطالعه دیگری با استفاده از آلوسترون 1 میلی گرم به صورت خوراکی دو بار در روز به مدت 4 روز، کاهش قابل توجهی در دفع 6-β-هیدروکسی کورتیزول ادرار مشاهده شد. با این حال، هیچ تغییری در نسبت 6-β-هیدروکسی کورتیزول به کورتیزول وجود نداشت که نشان دهنده کاهش احتمالی تولید کورتیزول است. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است.

فارماکوکینتیک آلوسترون پس از دوزهای خوراکی منفرد از 0.05 تا 16 میلی گرم در مردان سالم مورد مطالعه قرار گرفته است. فارماکوکینتیک آلوسترون نیز در زنان و مردان سالم و در بیماران مبتلا به IBS پس از دوزهای خوراکی مکرر از 1 میلی گرم دو بار در روز تا 8 میلی گرم دو بار در روز ارزیابی شده است. جذب: آلوسترون پس از مصرف خوراکی به سرعت با میانگین فراهمی زیستی مطلق تقریباً 50 تا 60 درصد (محدوده تقریبی 30 تا 90 درصد) جذب شد. پس از تجویز آلوسترون نشاندار شده رادیویی، تنها 1٪ از دوز در مدفوع به عنوان داروی بدون تغییر بازیابی شد. پس از تجویز خوراکی دوز 1 میلی گرم آلوسترون در مردان جوان، حداکثر غلظت پلاسمایی تقریباً 5 نانوگرم در میلی لیتر در 1 ساعت رخ داد. در زنان جوان، میانگین اوج غلظت پلاسمایی تقریباً 9 نانوگرم در میلی‌لیتر بود که زمان آن مشابه حداکثر بود. غلظت پلاسمایی آن در مردان 30 تا 50 درصد کمتر و در مقایسه با زنانی که همان دوز خوراکی دریافت کردند، کمتر متغیر بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در بیماران IBS تأیید کرد که غلظت آلوسترون تحت تأثیر جنسیت قرار دارد (27٪ در مردان کمتر). اثرات غذایی: جذب آلوسترون با مصرف همزمان با غذا تقریباً 25٪ کاهش می یابد، با میانگین تاخیر در زمان تا حداکثر غلظت 15 دقیقه [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. توزیع: آلوسترون حجم توزیع تقریباً 65 تا 95 لیتر را نشان می دهد. اتصال به پروتئین پلاسما 82 درصد در محدوده غلظت 20 تا 4000 نانوگرم در میلی لیتر است. متابولیسم و ​​دفع: غلظت پلاسمایی آلوسترون با افزایش دوزهای خوراکی منفرد تا 8 میلی گرم و بیشتر از آن در یک دوز خوراکی 16 میلی گرم به طور متناسب افزایش می یابد. مصرف دو بار در روز خوراکی آلوسترون منجر به تجمع نمی شود. نیمه عمر حذف نهایی آلوسترون تقریباً 1.5 ساعت است (کلیرانس پلاسما تقریباً 600 میلی لیتر در دقیقه). تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در بیماران مبتلا به IBS تایید کرد که ترخیص کالا از گمرک آلوسترون تحت تأثیر دوزهای تا 8 میلی گرم است. حذف کلیوی آلوسترون بدون تغییر تنها 13 درصد از دوز را تشکیل می دهد. کلیرانس کلیوی تقریباً 112 میلی لیتر در دقیقه است. یک مطالعه با 14 آلوسترون نشاندار شده با C در مردان قفقازی (n = 3) و ماده (n = 3) و یک مرد آسیایی (n = 1) پروفایل های متابولیت سرمی مشابهی را نشان داد. آلوسترون بدون تغییر جزء اصلی سرم بود، با سایر متابولیت‌ها در غلظت‌های پایین، هیچ کدام بیش از 15 درصد از غلظت آلوسترون متابولیزه نشده را تشکیل نمی‌دهند. متابولیت های در حال گردش به عنوان مشتقات ایمیدازول 6-هیدروکسی، 6-هیدروکسی سولفات، 7-هیدروکسی سولفات، هیدروکسی متیل ایمیدازول و مشتقات ایمیدازول تک و بی اکسیژنه آلوسترون شناسایی شدند. بعید است که متابولیت ها در فعالیت بیولوژیکی آلوسترون نقش داشته باشند. از متابولیت های فاز I در گردش، فقط هیدروکسی متیل ایمیدازول دارای فعالیت دارویی ضعیف است که حدود 10 برابر کمتر از آلوسترون است. بازیابی کل رادیواکتیویته در فضولات 6 ± 85 درصد بود. اکثر دوز نشاندار شده رادیویی از طریق ادرار دفع می شود (5 ± 74٪). متابولیت‌های اصلی ادراری 6-هیدروکسی گلوکورونید و مشتقات ایمیدازول تک و بی‌اکسیژنه آلوسترون بودند. 4 ± 11 درصد از دوز نشاندار شده با مدفوع با کمتر از 1 درصد از دوز به صورت آلوسترون بدون تغییر دفع می شود. آلوسترون توسط سیتوکروم P450 میکروزومی انسانی (CYP) متابولیزه می شود که در شرایط آزمایشگاهی نشان داده شده است که آنزیم های 2C9 (30%)، 3A4 (18%) و 1A2 (10%) را درگیر می کند. تبدیل متابولیک فاز I غیر با واسطه CYP نیز تا حدود 11٪ کمک می کند. با این حال، داده‌های in vivo نشان می‌دهد که CYP1A2 نقش برجسته‌تری در متابولیسم آلوسترون ایفا می‌کند (62 تا 97٪ کلیرانس آلوسترون) بر اساس همبستگی کلیرانس آلوسترون با فعالیت in vivo CYP1A2 اندازه‌گیری شده توسط سوبسترای پروب، افزایش ترخیص کالا از گمرک ناشی از سیگار کشیدن، و مهار تخلخل آلوسترون (CYP1A2) تداخلات دارویی (7)].

و جهش زایی و اختلال باروری در مطالعات خوراکی 2 ساله، آلوسترون در موش ها با دوزهای تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا در موش ها با دوزهای تا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز سرطان زا نبود. این دوزها به ترتیب حدود 60 تا 160 برابر هستند، دوز توصیه شده انسان از آلوسترون 2 میلی گرم در روز (1 میلی گرم دو بار در روز) بر اساس سطح بدن. آلوسترون در آزمایش‌های ایمز، آزمایش جهش ژنی پیشرو سلول‌های لنفوم موش (L5178Y/TK±)، آزمایش انحراف کروموزوم لنفوسیت انسانی، آزمایش سنتز DNA برنامه‌ریزی نشده سلول‌های کبدی موش صحرایی ازمایشگاهی (UDS) یا آزمایش میکرونوکلئوسی موش در داخل بدن، ژنوتوکسیک نبود. آلوسترون در دوزهای خوراکی تا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 160 برابر دوز توصیه شده روزانه انسان بر اساس سطح بدن) هیچ تأثیری بر باروری و عملکرد تولید مثل موش های صحرایی نر یا ماده نداشت.