Alpelisib

دوز توصیه شده: بیماران اطفال (2 تا کمتر از 18 سال): 50 میلی گرم خوراکی یک بار در روز همراه با غذا مصرف شود. (2.1) بیماران بزرگسال: 250 میلی گرم خوراکی یک بار در روز همراه با غذا مصرف می شود. ( 2.1 ) نحوه مصرف: قرص ها را به طور کامل ببلعید. جویدن، تقسیم یا له کردن خود را انجام ندهید. (2.4) برای بیمارانی که نمی توانند قرص ها را به طور کامل قورت دهند، از قرص ها یا گرانول های خوراکی برای ایجاد یک سوسپانسیون یا مخلوط استفاده کنید. (2.4) سوسپانسیون VIJOICE ساخته شده با آب را می توان به صورت خوراکی یا از طریق لوله بینی معده یا معده تجویز کرد. (2.4) برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز، اطلاعات کامل نسخه را ببینید.

2.1 دوز توصیه شده برای بیماران بزرگسال دوز توصیه شده VIJOICE در بیماران بالغ 250 میلی گرم خوراکی، یک بار در روز، مطابق توصیه شده است [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3، 2.4) مراجعه کنید] تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول. بیماران اطفال (2 تا کمتر از 18 سال) دوز اولیه توصیه شده VIJOICE در بیماران اطفال 50 میلی گرم خوراکی، یک بار در روز، مطابق توصیه شده است [به دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.3، 2.4) مراجعه کنید] تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول. برای بهینه سازی پاسخ (بالینی/رادیولوژیکی) پس از 24 هفته درمان با VIJOICE با 50 میلی گرم یک بار در روز، افزایش دوز را به 125 میلی گرم یک بار در روز در بیماران اطفال بالای 6 سال در نظر بگیرید. هنگامی که یک بیمار کودک 18 ساله شد، افزایش تدریجی دوز را تا 250 میلی گرم در نظر بگیرید. افزایش دوز توصیه شده بر اساس گروه سنی در جدول 1 فهرست شده است. جدول 1: سطوح دوز توصیه شده روزانه VIJOICE برای بیماران اطفال (2 تا کمتر از 18 سال) یک دوز را می توان به صورت قرص VIJOICE یا گرانول خوراکی VIJOICE تجویز کرد. b افزایش دوز توصیه شده ثابت نشده است. سن بیمار (سال) دوز اولیه افزایش دوز 2 تا < 6 50 میلی گرم در a غیر قابل استفاده b 6 تا < 18 50 میلی گرم در 125 میلی گرم 2.2 VIJOICE شکل دوز بررسی اجمالی VIJOICE در دو شکل دارویی موجود است: قرص و گرانول خوراکی. مناسب ترین شکل دارویی VIJOICE را با توجه به دوز مورد نیاز و نیاز بیمار تجویز کنید. قرص VIJOICE (50 میلی گرم، 125 میلی گرم و 200 میلی گرم) ممکن است به صورت: قرص های کامل: برای بیمارانی که می توانند قرص های کامل را ببلعند. قرص هایی که به صورت سوسپانسیون خوراکی تهیه می شوند: برای بیمارانی که در بلع کامل قرص ها مشکل دارند [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. گرانول های خوراکی VIJOICE (50 میلی گرم در هر بسته): فقط برای بیمارانی که دوز روزانه 50 میلی گرم تجویز می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. برای بیمارانی که دوزهای 125 یا 250 میلی گرمی تجویز کرده اند از بسته های 50 میلی گرمی متعدد یا یک بسته جزئی گرانول خوراکی استفاده نکنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از ترکیب قرص VIJOICE و گرانول خوراکی VIJOICE برای رسیدن به دوز تجویز شده خودداری کنید.

2.3 بررسی اجمالی تجویز VIJOICE، VIJOICE را تقریباً در همان زمان هر روز با غذا مصرف کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر یک دوز از VIJOICE فراموش شود، می توان آن را با غذا ظرف 9 ساعت پس از زمان مصرف معمول مصرف کرد. پس از بیش از 9 ساعت، دوز را برای آن روز نادیده بگیرید. روز بعد، VIJOICE را در زمان معمول مصرف کنید. اگر بیمار پس از مصرف دوز استفراغ کرد، به بیمار توصیه کنید که در آن روز دوز اضافی مصرف نکند و برنامه دوز را روز بعد در ساعت معمول از سر بگیرد.

2.4 دستورالعمل های آماده سازی و مصرف VIJOICE قرص های VIJOICE قرص های VIJOICE را به طور کامل ببلعید یا به عنوان سوسپانسیون برای تجویز خوراکی یا از طریق لوله های تغذیه آماده کنید. قرص VIJOICE، قرص VIJOICE را کامل قورت دهید و همراه غذا مصرف کنید. جویدن، تقسیم یا له کردن خود را انجام ندهید. از قرص های شکسته، ترک خورده یا آسیب دیده استفاده نکنید. قرص VIJOICE تهیه شده به عنوان سوسپانسیون برای مصرف خوراکی، یا لوله های تغذیه (لوله بینی معده یا معده) تجویز برای بیمارانی که قادر به قورت دادن قرص نیستند یا از لوله تغذیه استفاده می کنند، VIJOICE را به عنوان سوسپانسیون تهیه و تجویز کرده و همراه غذا مصرف کنید [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید.]1. برای تهیه قرص VIJOICE به عنوان سوسپانسیون برای مصرف خوراکی، قرص VIJOICE را در یک فنجان حاوی 2 تا 4 اونس آب قرار دهید. برای تهیه قرص VIJOICE به عنوان سوسپانسیون برای تجویز لوله های تغذیه، قرص VIJOICE را در یک فنجان حاوی 1 تا 2 اونس آب قرار دهید. سوسپانسیون را فقط با آب درست کنید. اجازه دهید قرص ها تقریباً 5 دقیقه در آب بماند. قرص ها را با قاشق له کنید و هم بزنید تا سوسپانسیون به دست آید. بلافاصله پس از آماده سازی، سوسپانسیون را طبق دستورالعمل زیر مصرف کنید. اگر بلافاصله پس از آماده سازی تجویز نشد، سوسپانسیون را با همان قاشق هم بزنید تا ذرات قبل از مصرف مجدداً معلق شوند. اگر سوسپانسیون را ظرف 60 دقیقه پس از آماده سازی مصرف نکنید، دور بیندازید. تجویز خوراکی سوسپانسیون را از فنجان مصرف کنید. پس از تجویز سوسپانسیون، تقریباً 1 تا 2 اونس آب به همان فنجان اضافه کنید. با همان قاشق هم بزنید تا ذرات باقیمانده دوباره معلق شوند و تمام محتویات فنجان را به صورت خوراکی مصرف کنید. اگر ذرات باقی ماندند این کار را تکرار کنید. تجویز لوله‌های تغذیه قرص‌های VIJOICE را که به‌صورت سوسپانسیون تهیه شده‌اند، از طریق لوله‌های سیلیکونی معده یا پلی اورتان با قطر 5 تا 12 فرانسوی، یا از طریق لوله‌های سیلیکونی معده فرانسوی با قطر 12 تا 24 استفاده کنید. سوسپانسیون VIJOICE را از فنجان در یک سرنگ روده ای خارج کرده و از طریق لوله بینی معده یا معده مصرف کنید. پس از مصرف، تقریباً 1 تا 2 اونس (تقریباً 30 تا 60 میلی لیتر) آب به همان فنجان اضافه کنید. با همان قاشق هم بزنید تا ذرات باقی مانده دوباره معلق شوند. محتویات فنجان را داخل همان سرنگ روده ای بریزید و آن را از طریق لوله بینی معده یا لوله معده وارد کنید. اگر ذرات باقی ماندند این کار را تکرار کنید. گرانول های خوراکی VIJOICE گرانول های خوراکی VIJOICE را مستقیماً روی زبان با آب قرار دهید یا به صورت سوسپانسیون یا مخلوط برای استفاده خوراکی آماده کنید. برای تجویز از طریق لوله های تغذیه، سوسپانسیون را فقط با آب آماده کنید. هر بسته فقط برای یک بار استفاده است. در صورت شکسته شدن مهر و موم بسته نباید از هیچ بسته ای استفاده شود. سعی نکنید از مقادیر جزئی گرانول خوراکی از بسته های گرانول 50 میلی گرمی برای تهیه دوز استفاده کنید. از ترکیب قرص VIJOICE و گرانول های خوراکی VIJOICE برای رسیدن به دوز تجویز شده 125 میلی گرم یا 250 میلی گرم خودداری کنید. برای بیمارانی که دوز روزانه 50 میلی گرم برای آنها تجویز می شود، گرانول های خوراکی VIJOICE [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] را به یکی از روش های زیر تجویز کنید: گرانول های خوراکی VIJOICE برای تجویز مستقیم خوراکی محتویات یک بسته گرانول خوراکی VIJOICE را مستقیماً روی زبان بریزید و با تقریباً 2 تا 4 اونس آب قورت دهید. در صورت نیاز، دهان را با آب اضافی بشویید و قورت دهید تا مطمئن شوید که هیچ ذره ای در دهان باقی نمی ماند. گرانول خوراکی VIJOICE به عنوان سوسپانسیون یا مخلوط برای مصرف خوراکی محتویات یک بسته گرانول خوراکی VIJOICE را در یک فنجان بریزید. 1 تا 3 قاشق چایخوری (حدود 0.5 اونس) یک نوشیدنی (آب، شیر یا آب سیب) یا غذای نرم (سس سیب یا ماست) را اضافه کنید و با قاشق هم بزنید، سپس سوسپانسیون یا مخلوط را فوراً مصرف کنید. فنجان را با حداکثر 2 اونس از یک نوشیدنی (آب، شیر یا آب سیب) بشویید و بلافاصله آبکشی کنید تا مطمئن شوید که کل دوز مصرف شده است. اگر ذرات باقی ماندند، این کار را تکرار کنید تا دوز کامل مصرف شود. اگر بلافاصله پس از آماده سازی تجویز نشد، سوسپانسیون یا مخلوط را با همان قاشق هم بزنید تا ذرات قبل از تجویز مجدداً معلق شوند. گرانول های خوراکی مخلوط شده با آب، شیر، آب سیب، سس سیب، یا ماست را اگر ظرف 60 دقیقه پس از آماده سازی مصرف نکردند، دور بریزید. سوسپانسیون گرانول خوراکی VIJOICE برای تجویز لوله های تغذیه برای بیمارانی که قادر به بلعیدن VIJOICE به صورت خوراکی نیستند، VIJOICE را از طریق لوله های تغذیه تجویز کنید. گرانول‌های VIJOICE را از طریق لوله‌های سیلیکونی یا پلی‌اورتان نازو معده با قطر فرانسوی 8 تا 12 یا از طریق لوله‌های سیلیکونی معده فرانسوی با قطر 12 تا 24 استفاده کنید. محتویات یک بسته گرانول VIJOICE را در یک فنجان بریزید. 4 قاشق چایخوری (حدود 0.7 اونس یا 20 میلی لیتر) آب اضافه کنید و به آرامی با قاشق هم بزنید تا سوسپانسیون به دست آید. سوسپانسیون را فقط با آب درست کنید. بلافاصله پس از آماده سازی، سوسپانسیون را از فنجان در یک سرنگ روده ای خارج کرده و از طریق لوله بینی معده یا معده مصرف کنید. پس از مصرف، 4 قاشق چایخوری (حدود 0.7 اونس یا 20 میلی لیتر) آب به همان فنجان اضافه کنید. با همان قاشق هم بزنید تا ذرات باقی مانده دوباره معلق شوند. محتویات فنجان را داخل همان سرنگ روده ای بریزید و آن را از طریق لوله بینی معده یا لوله معده وارد کنید. اگر ذرات باقی ماندند این کار را تکرار کنید. اگر بلافاصله پس از آماده سازی تجویز نشد، سوسپانسیون را با همان قاشق هم بزنید تا ذرات آن را مجدداً معلق کنید قبل از اینکه برای تجویز در یک سرنگ روده ای قرار دهید. اگر سوسپانسیون را ظرف 60 دقیقه پس از آماده سازی مصرف نکنید، دور بیندازید.

2.5 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی کاهش دوز توصیه شده VIJOICE برای عوارض جانبی در بیماران بزرگسال و کودکان به ترتیب در جدول 2 و جدول 3 ذکر شده است. جدول 2: توصیه های کاهش دوز VIJOICE برای عوارض جانبی در بیماران بزرگسال یک دوز را می توان به صورت قرص VIJOICE یا گرانول خوراکی VIJOICE تجویز کرد. سطح دوز VIJOICE دوز و برنامه کاهش دوز اول 125 میلی گرم یک بار در روز کاهش دوز دوم 50 میلی گرم یک بار در روز جدول 3: توصیه های کاهش دوز VIJOICE برای عوارض جانبی در بیماران اطفال یک دوز را می توان به صورت قرص VIJOICE یا گرانول خوراکی VIJOICE تجویز کرد. اقدام دوز VIJOICE قبل از کاهش دوز 125 میلی گرم یک بار در روز 50 میلی گرم یک بار در روز کاهش دوز 50 میلی گرم یک بار در روز a قابل استفاده نیست VIJOICE را در بزرگسالان یا بیماران کودکانی که نمی توانند 50 میلی گرم روزانه را تحمل کنند قطع کنید. جداول 4، 5، 6، 7، 8 و 9 توصیه هایی را برای قطع، کاهش یا قطع دوز VIJOICE در مدیریت عوارض جانبی خاص خلاصه می کند. عوارض جانبی پوستی اگر یک واکنش جانبی شدید پوستی (SCAR) تایید شد، VIJOICE را برای همیشه قطع کنید. VIJOICE را در بیمارانی که اسکار قبلی را در طول درمان با VIJOICE تجربه کرده‌اند مجدداً معرفی نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. جدول 4: اصلاح دوز و مدیریت برای راش و واکنش‌های نامطلوب پوستی شدید (SCARs) یک درجه‌بندی بر اساس معیارهای اصطلاحی رایج برای عوارض جانبی (CTCAE) نسخه 5.0. ب برای همه درجات راش، مشورت با یک متخصص پوست را در نظر بگیرید. c آنتی هیستامین هایی که قبل از شروع بثورات تجویز می شوند ممکن است بروز و شدت بثورات را کاهش دهند. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید] توصیه درجه a، b برای بیماران بزرگسال و کودکان درجه 1 (کمتر از 10٪ سطح بدن [BSA] با سمیت پوستی فعال) نیازی به تغییر دوز VIJOICE نیست، مگر اینکه علت مشخص شود که SCAR است. درمان موضعی کورتیکواستروئید را شروع کنید. افزودن آنتی هیستامین خوراکی را برای مدیریت علائم در نظر بگیرید. اگر راش فعال ظرف 28 روز پس از درمان مناسب بهبود نیافت، یک کورتیکواستروئید سیستمیک با دوز پایین اضافه کنید. اگر علت SCAR مشخص شد، VIJOICE را برای همیشه قطع کنید. درجه 2 (10% تا 30% BSA با سمیت فعال پوستی) هیچ تغییر دوز VIJOICE مورد نیاز نیست مگر اینکه علت آن SCAR باشد. شروع یا تشدید درمان موضعی کورتیکواستروئید و آنتی هیستامین خوراکی. درمان سیستمیک کورتیکواستروئید با دوز کم را در نظر بگیرید. اگر بثورات در عرض 10 روز به درجه ≤ 1 بهبود یابد، کورتیکواستروئید سیستمیک ممکن است قطع شود. اگر علت SCAR مشخص شد، VIJOICE را برای همیشه قطع کنید. درجه 3 (به عنوان مثال، راش شدید که به درمان پزشکی پاسخ نمی دهد) (بیش از 30٪ BSA با سمیت پوستی فعال) قطع VIJOICE و شروع یا تشدید درمان موضعی/سیستمیک کورتیکواستروئید و آنتی هیستامین خوراکی. اگر علت SCAR مشخص شد، VIJOICE را برای همیشه قطع کنید. برای بثورات غیر از بیماران بزرگسال SCAR: پس از بهبود به درجه ≤ 1، VIJOICE را در سطح دوز پایین بعدی از سر بگیرید. بیماران اطفال: پس از بهبود به درجه ≤ 1، یا VIJOICE را با 50 میلی گرم در حین ادامه درمان با آنتی هیستامین خوراکی از سر بگیرید یا برای همیشه VIJOICE را قطع کنید. برای همیشه VIJOICE را قطع کنید اگر: بیمار در زمان شروع بثورات آنتی هیستامین دریافت می کرد و نمی توان دوز آنتی هیستامین را افزایش داد درجه ≥ 3 راش درجه 4 عود می کند (به عنوان مثال، شرایط پوستی شدید تاول، تاول یا لایه برداری) (هر درصد BSA مرتبط با سوپرعفونت گسترده، با آنتی بیوتیک های IV نشان داده شده است. هایپرگلیسمی قبل از شروع درمان با VIJOICE، گلوکز پلاسما ناشتا (FPG)، HbA1c را آزمایش کنید و گلوکز خون را بهینه کنید. پس از شروع درمان با VIJOICE، گلوکز ناشتا (FPG یا گلوکز خون ناشتا) را حداقل یک بار در هفته برای 2 هفته اول، سپس حداقل هر 4 هفته یک بار و طبق علائم بالینی کنترل کنید. HbA1c را هر 3 ماه یکبار و طبق علائم بالینی کنترل کنید. در بیمارانی که فاکتورهای خطر هیپرگلیسمی دارند، گلوکز ناشتا را با دقت بیشتری و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است نظارت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. جدول 5: اصلاح و مدیریت دوز برای هیپرگلیسمی مخفف: ULN، حد بالای نرمال. سطح گلوکز خون ناشتا/FPG/گرید نشان دهنده درجه بندی هیپرگلیسمی بر اساس معیارهای اصطلاحی رایج برای عوارض جانبی (CTCAE) نسخه 4.03 است. داروهای ضد هیپرگلیسمی قابل اجرا، از جمله متفورمین در بیماران بزرگسال و کودکان بالای 10 سال، مهارکننده‌های SGLT2 یا حساس‌کننده‌های انسولین (مانند مهارکننده‌های تیازولیدین دیون‌ها یا مهارکننده‌های دی پپتیدیل پپتیداز-4) را در بیماران بزرگسال شروع کنید، و اطلاعات مربوط به تجویز هیپرگلیسمی را بررسی کنید. دستورالعمل ها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] . [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] مقادیر گلوکز پلاسمای ناشتا (FPG)/مقادیر گلوکز خون ناشتا توصیه ای برای بیماران بزرگسال و کودکان اصلاحات و مدیریت دوز فقط باید بر اساس مقادیر گلوکز ناشتا (FPG یا قند خون ناشتا) باشد. گلوکز ناشتا درجه 1 > ULN -160 mg/dL یا > ULN -8.9 mmol/L بدون تغییر دوز VIJOICE نیازی نیست. شروع یا تشدید درمان خوراکی ضد هیپرگلیسمی ب. گلوکز ناشتا درجه 2 > 160 - 250 mg/dL یا > 8.9 - 13.9 mmol/L هیچ تغییر دوز VIJOICE لازم نیست. شروع یا تشدید درمان خوراکی ضد هیپرگلیسمی ب. بیماران بزرگسال: اگر گلوکز ناشتا به ≤ 160 میلی گرم در دسی لیتر یا 8.9 میلی مول در لیتر در طی 21 روز تحت درمان مناسب ضد هیپرگلیسمی b کاهش نیابد، دوز VIJOICE را تا 1 سطح دوز کاهش دهید و توصیه های مربوط به مقدار گلوکز ناشتا را دنبال کنید. بیماران اطفال: اگر گلوکز ناشتا به ≤ 160 mg/dL یا 8.9 mmol/L در طی 21 روز تحت درمان مناسب ضد هیپرگلیسمی b کاهش نیابد، VIJOICE را تا بهبود به درجه ≤ 1 قطع کنید، سپس VIJOICE را با 50 میلی گرم از سر بگیرید و توصیه های مربوط به مقدار گلوکز ناشتا را دنبال کنید. گلوکز ناشتا درجه 3 > 250 - 500 mg/dL یا > 13.9 - 27.8 mmol/L وقفه VIJOICE. درمان خوراکی ضد هیپرگلیسمی را شروع یا تشدید کنید و داروهای ضد قند خون اضافی را به مدت 1-2 روز در نظر بگیرید تا زمانی که هیپرگلیسمی بهبود یابد، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است. هیدراتاسیون داخل وریدی انجام دهید و درمان مناسب را در نظر بگیرید (مانند مداخله برای اختلالات الکترولیت/کتواسیدوز/هیپراسمولار). بیماران بزرگسال: اگر گلوکز ناشتا به ≤ 160 میلی گرم در دسی لیتر یا 8.9 میلی مول در لیتر در طی 3 تا 5 روز تحت درمان مناسب ضد هیپرگلیسمی کاهش یابد، VIJOICE را با 1 سطح دوز پایین تر از سر بگیرید. اگر گلوکز ناشتا به ≤ 160 میلی گرم در دسی لیتر یا 9/8 میلی مول در لیتر طی 3 تا 5 روز تحت درمان مناسب ضد هیپرگلیسمی کاهش نیابد، مشاوره با پزشک متخصص در درمان هیپرگلیسمی توصیه می شود. اگر گلوکز ناشتا طی 21 روز پس از درمان مناسب ضد هیپرگلیسمی به ≤ 160 میلی گرم در دسی لیتر یا 8.9 میلی مول در لیتر کاهش پیدا نکرد، VIJOICE را برای همیشه قطع کنید. بیماران اطفال: اگر گلوکز ناشتا به ≤ 160 میلی گرم در دسی لیتر یا 9/8 میلی مول در لیتر طی 3 تا 5 روز تحت درمان مناسب ضد هیپرگلیسمی کاهش یابد، VIJOICE را با 50 میلی گرم از سر بگیرید. اگر گلوکز ناشتا به ≤ 160 میلی گرم در دسی لیتر یا 8.9 میلی مول در لیتر طی 3 تا 5 روز تحت درمان مناسب ضد هیپرگلیسمی کاهش پیدا نکند، مشاوره با یک پزشک متخصص در درمان هیپرگلیسمی توصیه می شود تا مشخص شود آیا درمان با VIJOICE باید از سر گرفته شود یا برای همیشه قطع شود. اگر گلوکز ناشتا طی 21 روز پس از درمان مناسب ضد هیپرگلیسمی به ≤ 160 میلی گرم در دسی لیتر یا 8.9 میلی مول در لیتر کاهش پیدا نکرد، VIJOICE را برای همیشه قطع کنید. اگر هیپرگلیسمی در درجه 3 ≥ عود ​​کرد، قطع دائم VIJOICE را در نظر بگیرید. گلوکز ناشتا درجه 4 > 500 میلی گرم در دسی لیتر یا > 27.8 میلی مول در لیتر قطع VIJOICE. شروع یا تشدید درمان خوراکی ضد هیپرگلیسمی مناسب ب. هیدراتاسیون داخل وریدی انجام دهید و درمان مناسب را در نظر بگیرید (مانند مداخله برای اختلالات الکترولیت/کتواسیدوز/هیپراسمولار). گلوکز ناشتا را در عرض 24 ساعت و طبق علائم بالینی مجدداً بررسی کنید. اگر گلوکز ناشتا به ≤ 500 میلی گرم در دسی لیتر یا 27.8 میلی مول در لیتر کاهش یافت، توصیه های مربوط به مقدار گلوکز ناشتا را برای درجه 3 دنبال کنید. اگر گلوکز ناشتا بیش از 500 میلی گرم در دسی لیتر یا 27.8 میلی مول در لیتر تایید شد، VIJOICE را برای همیشه قطع کنید. پنومونیت جدول 6: اصلاح دوز برای پنومونیت a درجه بندی طبق CTCAE نسخه 5.0. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] برای بیماران بزرگسال و اطفال یک توصیه درجه بندی کنید.

• در صورت مشکوک بودن به پنومونیت، VIJOICE را قطع کنید.
• در صورت تایید پنومونیت، VIJOICE را برای همیشه قطع کنید. اسهال یا کولیت در بیماران اطفال، مشورت با یک پزشک با تجربه در درمان بیماری های گوارشی را در نظر بگیرید. جدول 7: اصلاح دوز و مدیریت برای اسهال یا کولیت یک درجه بندی طبق CTCAE نسخه 5.0. b برای کولیت درجه 2 و 3 درمان اضافی مانند استروئیدهای روده ای و/یا سیستمیک را در نظر بگیرید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] درجه یک توصیه برای بیماران بزرگسال و کودکان درجه 1 بدون نیاز به تغییر دوز VIJOICE. درمان طبی مناسب را شروع کنید و طبق علائم بالینی نظارت کنید. درجه 2 دوز VIJOICE را تا بهبود به درجه 1 قطع کنید، سپس VIJOICE را در همان سطح دوز از سر بگیرید. درمان پزشکی مناسب را شروع یا تشدید کنید و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است نظارت کنید. بیماران بزرگسال: برای درجه ≥ 2 مکرر، دوز VIJOICE را تا بهبود به درجه ≤ 1 قطع کنید، سپس VIJOICE را در سطح دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید. بیماران اطفال: برای درجه ≥ 2 مکرر، دوز VIJOICE را تا بهبود به درجه ≤ 1 قطع کنید، سپس VIJOICE را با 50 میلی گرم از سر بگیرید. درجه 3 دوز VIJOICE را تا بهبود به درجه 1 قطع کنید. درمان پزشکی مناسب را شروع یا تشدید کنید و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است نظارت کنید. بیماران بزرگسال: پس از بهبود به درجه ≤ 1، سپس VIJOICE را در سطح دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید. بیماران اطفال: پس از بهبود به درجه ≤ 1، یا VIJOICE را با 50 میلی گرم از سر بگیرید یا برای همیشه VIJOICE را قطع کنید. برای درجه مکرر ≥ 3، قطع دائم VIJOICE را در نظر بگیرید. درجه 4 VIJOICE را برای همیشه قطع کنید. پانکراتیت جدول 8: اصلاح دوز برای پانکراتیت درجه بندی بر اساس CTCAE نسخه 5.0. درجه یک توصیه برای بیماران بزرگسال و کودکان درجه 2 قطع دوز VIJOICE تا بهبود به درجه < 2. بیماران بزرگسال: VIJOICE را در سطح دوز پایین بعدی از سر بگیرید (فقط یک کاهش دوز مجاز است). اگر پانکراتیت عود کرد، VIJOICE را برای همیشه قطع کنید. بیماران اطفال: VIJOICE را با 50 میلی گرم از سر بگیرید. اگر پانکراتیت عود کرد، VIJOICE را برای همیشه قطع کنید. بیماران بزرگسال درجه 3: دوز VIJOICE را تا بهبود به درجه < 2 قطع کنید. VIJOICE را در سطح دوز پایین بعدی از سر بگیرید (فقط یک کاهش دوز مجاز است). اگر پانکراتیت عود کرد، VIJOICE را برای همیشه قطع کنید. بیماران اطفال: مصرف VIJOICE را برای همیشه قطع کنید. درجه 4 VIJOICE را برای همیشه قطع کنید. سایر عوارض جانبی جدول 9: تغییر دوز و مدیریت برای سایر واکنش‌های نامطلوب (به استثنای راش و واکنش‌های جانبی شدید پوستی، هیپرگلیسمی، پنومونیت، اسهال یا کولیت و پانکراتیت) یک درجه بندی طبق CTCAE نسخه 5.0. b برای افزایش بیلی روبین تام درجه 2 در بیماران بالغ، دوز VIJOICE را تا بهبود به درجه 1 قطع کنید. اگر بهبودی در 14 روز ≤ رخ داد، در همان سطح دوز از سر بگیرید. اگر بهبودی در بیش از 14 روز رخ داد، VIJOICE را در سطح دوز پایین بعدی از سر بگیرید. c برای افزایش درجه 2 بیلی روبین تام در بیماران اطفال، دوز VIJOICE را تا بهبود به درجه 1 ≤ قطع کنید. اگر بهبودی در 14 روز ≤ رخ داد، در همان سطح دوز از سر بگیرید. اگر بهبودی پس از 14 روز رخ داد، VIJOICE را با 50 میلی گرم از سر بگیرید. د اگر آلوپسی نگران کننده شد، با یک متخصص پوست مشورت کنید. درجه یک توصیه برای بیماران بزرگسال و کودکان درجه 1 یا 2 b,c,d هیچ تغییر دوز VIJOICE لازم نیست. درمان طبی مناسب را شروع کنید و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است b,c,d نظارت کنید. درجه 3 دوز VIJOICE را تا بهبود به درجه 1 ≤ قطع کنید. درمان طبی مناسب را شروع یا تشدید کنید و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است نظارت کنید. بیماران بزرگسال: پس از بهبود به درجه ≤ 1، سپس VIJOICE را در سطح دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید. بیماران اطفال: پس از بهبود به درجه 1 ≤، یا با دوز 50 میلی گرم VIJOICE را از سر بگیرید یا برای همیشه VIJOICE را قطع کنید. اگر واکنش نامطلوب در درجه 3 ≥ عود ​​کرد، قطع دائم VIJOICE را در نظر بگیرید. مشاوره با یک پزشک متخصص با تخصص خاص در زمینه واکنش نامطلوب مربوطه را در نظر بگیرید. درجه 4 VIJOICE را برای همیشه قطع کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی حساسیت مفرط شدید: برای همیشه VIJOICE را قطع کنید. درمان مناسب را به سرعت آغاز کنید. (5.1) واکنش‌های نامطلوب پوستی شدید (SCAR): VIJOICE می‌تواند باعث ایجاد اسکار شود، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS)، اریتم مولتی‌فرم (EM)، نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)، و واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS). VIJOICE را برای علائم یا علائم اسکار قطع کنید. در صورت تایید اسکار، VIJOICE را برای همیشه قطع کنید. (2.5، 5.2) هیپرگلیسمی: VIJOICE می‌تواند باعث هیپرگلیسمی شدید شود که در برخی موارد با سندرم غیرکتوزی هیپراسمولار هیپرگلیسمی (HHNKS) یا کتواسیدوز همراه است. ایمنی VIJOICE در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 یا کنترل نشده نوع 2 ثابت نشده است. قبل از شروع درمان با VIJOICE، گلوکز پلاسما ناشتا (FPG)، HbA1c را آزمایش کنید و گلوکز خون را بهینه کنید. پس از شروع درمان، به صورت دوره ای نظارت کنید. داروهای ضد هیپرگلیسمی را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده شروع کنید یا بهینه کنید. در صورت بروز هیپرگلیسمی شدید، مصرف VIJOICE را قطع کنید، دوز را کاهش دهید یا قطع کنید. (2.5، 5.3) پنومونیت: VIJOICE می تواند باعث پنومونیت شدید و بیماری بینابینی ریه شود. علائم بالینی یا تغییرات رادیولوژیکی را مانیتور کنید. در صورت بروز پنومونیت، VIJOICE را برای همیشه قطع کنید. (2.5، 5.4) اسهال یا کولیت: VIJOICE می تواند باعث اسهال شدید شود که منجر به کم آبی بدن و در برخی موارد آسیب حاد کلیه و همچنین کولیت می شود. اسهال و علائم اضافی کولیت، از جمله درد شکم و مخاط یا خون در مدفوع را کنترل کنید. قطع، کاهش دوز، یا قطع دائم VIJOICE بر اساس شدت اسهال یا کولیت. بیماران مبتلا به کولیت ممکن است به درمان اضافی مانند استروئیدهای با اثر روده و/یا سیستمیک نیاز داشته باشند. (2.5، 5.5) سمیت جنینی- جنینی: VIJOICE می تواند باعث آسیب جنین شود. به بیمارانی که در معرض خطر بالقوه برای جنین هستند توصیه کنید و از روش های پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.6، 8.1، 8.3)

5.1 حساسیت مفرط شدید واکنش‌های حساسیت مفرط شدید، از جمله آنافیلاکسی، شوک آنافیلاکتیک و آنژیوادم، در بیماران بزرگسال تحت درمان با alpelisib در محیط انکولوژی و در بیماران تحت درمان با VIJOICE رخ داده است [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. VIJOICE برای استفاده در محیط انکولوژی تایید نشده است. در صورت بروز حساسیت شدید، ViJOICE را برای همیشه قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.2 عوارض جانبی شدید پوستی عوارض جانبی شدید پوستی (SCARs)، از جمله سندرم استیونز-جانسون (SJS)، اریتم مولتی فرم (EM)، نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)، و واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، ممکن است در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری آلزایمر رخ داده و در بیماران مبتلا به بیماری الکلی (DRESS) درمان شوند. با VIJOICE درمان شد. VIJOICE برای استفاده در محیط انکولوژی تایید نشده است. در صورت بروز علائم یا علائم اسکار، VIJOICE را قطع کنید تا علت واکنش مشخص شود. مشاوره با متخصص پوست توصیه می شود. اگر SCAR تایید شد، VIJOICE را برای همیشه قطع کنید. اگر SCAR تأیید نشود، VIJOICE ممکن است نیاز به اصلاح دوز، کورتیکواستروئیدهای موضعی یا سیستمیک، یا درمان خوراکی آنتی هیستامین داشته باشد که در جدول 4 توضیح داده شده است [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.3 هیپرگلیسمی هیپرگلیسمی شدید، در برخی موارد همراه با سندرم هیپراسمولار غیرکتوتیک هیپرگلیسمی (HHNKS) یا موارد کشنده کتواسیدوز، در بیماران بزرگسال تحت درمان با alpelisib در محیط انکولوژی رخ داده است و ممکن است در بیماران تحت درمان با VIJOICE رخ دهد. VIJOICE برای استفاده در محیط انکولوژی تایید نشده است. در مطالعه EPIK-P1، هیپرگلیسمی درجه 1 یا 2 در 12 درصد از بیماران تحت درمان با VIJOICE گزارش شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع درمان با VIJOICE، گلوکز پلاسما ناشتا (FPG)، HbA1c را آزمایش کنید و گلوکز خون را بهینه کنید. پس از شروع درمان با VIJOICE، گلوکز ناشتا (FPG یا گلوکز خون ناشتا) را حداقل یک بار در هفته برای 2 هفته اول، سپس حداقل هر 4 هفته یک بار و طبق علائم بالینی کنترل کنید. HbA1c را هر 3 ماه یکبار و طبق علائم بالینی کنترل کنید. در طی چند هفته اول در طول درمان با VIJOICE در بیمارانی که عوامل خطرساز هیپرگلیسمی مانند چاقی (BMI ≥ 30)، FPG بالا، HbA1c در حد بالای نرمال یا بالاتر، استفاده همزمان از کورتیکواستروئیدهای سیستمیک، یا سن ≥ 785 مورد استفاده دارند، بیشتر کنترل شود. اگر بیمار پس از شروع درمان با VIJOICE، هیپرگلیسمی را تجربه کرد، قند خون ناشتا را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، و حداقل دو بار در هفته تا زمانی که گلوکز ناشتا به سطوح طبیعی کاهش یابد، کنترل کنید. در طول درمان با داروهای ضد هیپرگلیسمی، نظارت بر گلوکز ناشتا را حداقل یک بار در هفته به مدت 8 هفته ادامه دهید، سپس هر 2 هفته یک بار و طبق اندیکاسیون بالینی. مشاوره با یک پزشک متخصص در درمان هیپرگلیسمی و مشاوره بیماران در مورد تغییرات سبک زندگی را در نظر بگیرید. ایمنی VIJOICE در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و کنترل نشده نوع 2 ثابت نشده است. بیماران با سابقه دیابت ممکن است به درمان تشدید هیپرگلیسمی نیاز داشته باشند. بیماران دیابتی را از نزدیک تحت نظر بگیرید. قطع، کاهش دوز، یا قطع دائم VIJOICE بر اساس شدتی که در جدول 5 توضیح داده شده است [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.4 پنومونیت پنومونیت شدید، از جمله پنومونیت بینابینی حاد و بیماری بینابینی ریه، در بیماران بزرگسال تحت درمان با alpelisib در محیط انکولوژی رخ داده است و ممکن است در بیماران تحت درمان با VIJOICE رخ دهد. VIJOICE برای استفاده در محیط انکولوژی تایید نشده است. در بیمارانی که علائم تنفسی جدید یا بدتر شده دارند یا مشکوک به ابتلا به پنومونیت هستند، فورا VIJOICE را قطع کنید و بیمار را از نظر پنومونی ارزیابی کنید. تشخیص پنومونیت غیر عفونی را در بیمارانی که با علائم و نشانه های تنفسی غیر اختصاصی مانند هیپوکسی، سرفه، تنگی نفس، یا ارتشاح بینابینی در معاینات رادیولوژیک مراجعه می کنند و در آنها علل عفونی، نئوپلاستیک و سایر علل با بررسی های مناسب حذف شده اند، در نظر بگیرید. در تمام بیماران مبتلا به پنومونیت تایید شده، VIJOICE را برای همیشه قطع کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید].

5.5 اسهال یا کولیت اسهال شدید که منجر به کم آبی بدن و در برخی موارد آسیب حاد کلیه و همچنین کولیت می شود، در بیماران بزرگسال تحت درمان با alpelisib در محیط انکولوژی رخ داده است و ممکن است در بیماران تحت درمان با VIJOICE رخ دهد. VIJOICE برای استفاده در محیط انکولوژی تایید نشده است. در مطالعه EPIK-P1، 16٪ از بیماران اسهال درجه 1 را در طول درمان با VIJOICE تجربه کردند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر اسهال و علائم اضافی کولیت، مانند درد شکم و مخاط یا خون در مدفوع، تحت نظر بگیرید. قطع، کاهش دوز یا قطع دائم VIJOICE بر اساس شدت اسهال یا کولیت [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. بیماران مبتلا به کولیت ممکن است به درمان اضافی مانند استروئیدهای با اثر روده و/یا سیستمیک نیاز داشته باشند [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید].

5.6 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات و مکانیسم اثر آن، VIJOICE می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی alpelisib به حیوانات باردار در طول اندام زایی باعث پیامدهای رشدی نامطلوب شد، از جمله مرگ و میر جنینی- جنینی (از دست دادن پس از لانه گزینی)، کاهش وزن جنین، و افزایش بروز ناهنجاری های جنینی در دوزهایی که تقریباً معادل دوزهای توصیه شده برای کودکان و بزرگسالان بود. به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با VIJOICE و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به بیماران مرد با شرکای زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که از کاندوم و پیشگیری موثر از بارداری در طول درمان با VIJOICE و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) و فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: حساسیت شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] واکنش‌های نامطلوب پوستی شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] هیپرگلیسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] (5.5)] شایع ترین عوارض جانبی (درجه 1 تا 4، بروز ≥ 10%) اسهال، استوماتیت و هیپرگلیسمی بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Novartis Pharmaceuticals Corporation به شماره 1-888-669-6682 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی VIJOICE در EPIK-P1 (NCT04285723)، یک مطالعه بالینی تک بازویی در بیمارانی که به عنوان بخشی از یک برنامه دسترسی گسترده برای استفاده دلسوزانه تحت درمان قرار گرفتند، ارزیابی شد. پنجاه و هفت بیمار 2 ساله و بالاتر با طیف رشد بیش از حد شدید یا تهدید کننده حیات مرتبط با PIK3CA (PROS) VIJOICE را بر اساس سن در دوزهای مختلف از 50 میلی گرم تا 250 میلی گرم خوراکی یک بار در روز دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در بین بیمارانی که VIJOICE دریافت کردند، 95٪ به مدت 6 ماه یا بیشتر و 79٪ بیش از یک سال در معرض قرار گرفتند. میانگین سنی بیمارانی که VIJOICE دریافت کردند 14 سال (محدوده 2 تا 50) بود. 58 درصد زن بودند. 12% سفیدپوست بودند و 88% نژاد گزارش نشده بود. عوارض جانبی جدی در 12 درصد از بیمارانی که VIJOICE دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی که در دو یا چند بیمار رخ می دهد شامل کم آبی بدن (2=n) و سلولیت (2=n) بود. قطع دوز VIJOICE به دلیل یک واکنش جانبی در 11٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در دو یا چند بیمار داشت شامل سرگیجه (2=n) و استفراغ (2=n) بود. کاهش دوز VIJOICE به دلیل یک واکنش جانبی در 5٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز داشتند شامل آلوپسی، اختلال حافظه و عفونت بافت نرم بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 10%) اسهال، استوماتیت و هیپرگلیسمی بود. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (≥ 2%) افزایش گلوکز، کاهش هموگلوبین، کاهش فسفات، افزایش بیلی روبین، کاهش سدیم و کاهش پلاکت ها بود. عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی به ترتیب در جدول 10 و جدول 11 ذکر شده است. جدول 10: عوارض جانبی (≥ 5%) در بیماران مبتلا به PROS که VIJOICE در درجه بندی EPIK-P1 بر اساس CTCAE نسخه 4.03 دریافت کردند. استوماتیت: از جمله استوماتیت و زخم آفتی. VIJOICE N = 57 عوارض جانبی همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) اختلالات گوارشی اسهال 16 0 استوماتیت a 16 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپرگلیسمی 12 0 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی اگزما 7 0 خشکی پوست 5 اختلال سیستمی دردناک 7 0 A 0 عفونت و هجوم سلولیت 5 3.5 عوارض جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 5 درصد بیمارانی که دریافت VIJOICE شامل تهوع، استفراغ، کم آبی و خشکی مخاط بود. جدول 11: بدتر شدن ناهنجاری های آزمایشگاهی از ابتدای شروع در ≥ 10٪ از بیماران مبتلا به PROS که VIJOICE در درجه بندی EPIK-P1 بر اساس CTCAE نسخه 4.03 دریافت کردند. مخفف: N/A، در دسترس نیست. a مخرج مورد استفاده برای محاسبه نرخ از 9 تا 50 بر اساس تعداد بیماران با مقدار پایه و حداقل یک مقدار پس از درمان متفاوت است. b هیچ ناهنجاری آزمایشگاهی درجه 4 گزارش نشده است. c افزایش گلوکز یک ناهنجاری آزمایشگاهی مورد انتظار مهار PI3K است. درجه CTCAE موجود نیست. برای HbA1c، مقادیر پایه افزایش یافته پس از درمان به مقدار بالاتر از حد بالای محدوده طبیعی (≥ 5.7٪) افزایش یافته در نظر گرفته می شود. ناهنجاری آزمایشگاهی VIJOICE a N = 57 همه درجات % درجه 3 یا 4 % شیمی کاهش کلسیم (تصحیح) 60 0 کاهش فسفات 59 5 b افزایش گلوکز c 56 11 b افزایش هموگلوبین گلیکوزیله N38bdH (N38bdH) افزایش کراتینین 31 0 افزایش بیلی روبین 29 2 ب افزایش پتاسیم 24 0 افزایش تری گلیسیرید 19 0 کاهش منیزیم 18 0 افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) 17 0 افزایش کلسترول 13 0 کاهش آلبومین 13 0 کاهش سدیم 12 2 ب کاهش پتاسیم 12 0 افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز (GGT) 11 0 افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT) 0 کاهش هموگلوبین 20 6 b کاهش لنفوسیت 20 0 کاهش نوتروفیل 19 0 افزایش لنفوسیت 17 0 کاهش پلاکت ها 14 2 b سایر کارآزمایی های بالینی تجربه عوارض جانبی اضافی و ناهنجاری های آزمایشگاهی زیر پس از تجویز VIJOICE شناسایی شده است: حساسیت مفرط، افزایش لیپاز، درماتیت و درد شکمی.

6.2 تجربه پس از بازاریابی و سایر گزارش‌های واکنش نامطلوب خود به خودی عوارض جانبی زیر با استفاده از VIJOICE در بیماران مبتلا به PROS در یک برنامه دسترسی گسترده برای استفاده دلسوزانه شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کاهش اشتها. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: خارش، راش (شامل بثورات ماکولو-پاپولار، بثورات اریتماتوز، راش پاپولار و خارش راش)، آکنه (از جمله درماتیت آکنه فرم).

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس داده‌های حیوانی و مکانیسم اثر، VIJOICE می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ داده در دسترس زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی alpelisib به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی باعث پیامدهای نامطلوب رشدی، از جمله مرگ و میر جنین-جنین (از دست دادن پس از لانه گزینی)، کاهش وزن جنین، و افزایش بروز ناهنجاری‌های جنینی در دوزهای شرح داده شده در زیر شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. با این حال، خطر پس زمینه تخمینی نقایص اصلی مادرزادی 2٪ تا 4٪ و سقط جنین 15٪ تا 20٪ از حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده است. داده های حیوانی در مطالعات رشد جنین و جنین در موش ها و خرگوش ها، حیوانات باردار دوزهای خوراکی آلپلیسیب را در طول دوره اندامزایی دریافت کردند. در مطالعه موش، حیوانات 3، 10 یا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 تا 17 حاملگی دوز داده شدند. و در مطالعه خرگوش، از روز 7 تا 20 حاملگی، دوزهای 3، 15، 25 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به حیوانات داده شد. در موش‌ها، تجویز خوراکی alpelisib منجر به مسمومیت مادری (کاهش وزن بدن، مصرف کم غذا) و عدم وجود جنین زنده (از دست دادن پس از لانه‌گزینی) با دوز 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 6/3 تا 2/1 برابر دوزهای توصیه‌شده اولیه 50 میلی‌گرم و 250 میلی‌گرم به ترتیب در کودکان، بیماران بزرگسال، بر اساس BSA) شد. در دوز 10 mg/kg/day (تقریباً 1.2 تا 0.4 برابر دوزهای توصیه شده اولیه 50 میلی گرم و 250 میلی گرم در بیماران اطفال و بزرگسالان، به ترتیب، بر اساس BSA)، سمیت ها شامل کاهش وزن جنین و افزایش بروز ناهنجاری های اسکلتی (کتف خم شده و ضخیم شدن کتف، ضخیم شدن کتف و ضخیم شدن مغز) یا ضخیم شدن استخوان جنین بود. کاهش استخوان سازی). در یک مطالعه مقدماتی رشد جنین و جنین در خرگوش، دوز 30 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 7 تا 2.2 برابر دوزهای توصیه شده اولیه 50 میلی گرم و 250 میلی گرم در بیماران اطفال و بزرگسالان بر اساس BSA) منجر به عدم وجود جنین زنده (از دست دادن پس از لانه گزینی) نشد. دوزهای ≥ 15 mg/kg/day (تقریباً 3.5 تا 1.1 برابر دوزهای توصیه شده اولیه 50 میلی گرم و 250 میلی گرم به ترتیب در بیماران اطفال و بزرگسالان، بر اساس BSA) منجر به افزایش مرگ و میر جنین-جنین، کاهش وزن جنین و ناهنجاری هایی شد که بیشتر مربوط به دم و سر بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود آلپلیزیب در شیر انسان، اثرات آن بر تولید شیر یا کودکی که با شیر مادر تغذیه می شود وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده، به زنان شیرده توصیه کنید که در طول درمان با VIJOICE و تا یک هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری در زنان و مردان قبل از شروع VIJOICE وضعیت بارداری را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید. پیشگیری از بارداری زنان VIJOICE می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با VIJOICE و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به بیماران مرد با شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با VIJOICE و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز از کاندوم و پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری بر اساس یافته های مطالعات حیوانی، VIJOICE ممکن است باروری را در مردان و زنان بالقوه باروری مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی VIJOICE در کودکان 2 تا کمتر از 18 سال مبتلا به PROS بر اساس نتایج یک مطالعه بالینی تک بازوی VIJOICE (EPIK-P1) که 39 بیمار اطفال را مورد مطالعه قرار داد، ثابت شده است: 11 بیمار در سنین 2 تا 5 سال، 12 بیمار در سنین 6 تا 11 سال و 16 بیمار در سنین 12 تا کمتر از 18 سال [به عوارض جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی VIJOICE در کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است. اگرچه هیچ سیگنال ایمنی جدیدی در بیماران اطفال مشاهده نشد، اما اطلاعات کافی برای تعیین اینکه آیا VIJOICE تأثیر نامطلوبی بر رشد و تکامل در بیماران کودکان مبتلا به PROS دارد یا خیر وجود ندارد. بر اساس داده های سمیت حیوانی (شرح داده شده در زیر)، نظارت منظم بر رشد و تکامل در بیماران اطفال تحت درمان با VIJOICE توصیه می شود. داده‌های سمیت حیوانی در یک مطالعه سم‌شناسی عمومی 4 هفته‌ای، موش‌هایی که با alpelisib تجویز شدند، ضخیم‌تر شدن صفحه رشد و کاهش ترابکول‌های مفصل زانو، نازک شدن عاج و ادونتوبلاست‌های دژنراتیو با دوز 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1.2 تا 2 بار توصیه‌شده اولیه) داشتند. 250 میلی گرم در بیماران اطفال و بزرگسالان به ترتیب بر اساس BSA). نازک شدن عاج/عاج نامنظم نیز در مطالعه سم شناسی 13 هفته ای در موش ها با دوز بالای 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 2 تا 0.8 برابر دوز توصیه شده اولیه 50 میلی گرم و 250 میلی گرم در کودکان و بزرگسالان، به ترتیب بر اساس BSA) مشاهده شد.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ بیمار بالغ 65 ساله یا بالاتری که VIJOICE در EPIK-P1 دریافت کرده باشد وجود نداشت.

12.1 مکانیسم اثر Alpelisib یک مهار کننده فسفاتیدیلینوزیتول-3-کیناز (PI3K) با فعالیت مهاری عمدتاً در برابر PI3Kα است. جهش‌های افزایش عملکرد در ژن کدکننده زیرواحد α کاتالیزوری PI3K (PIK3CA) منجر به فعال‌سازی PI3Kα و سیگنال‌دهی Akt، تبدیل سلولی و تولید تومورها در مدل‌های in vitro و in vivo می‌شود. مشخص شده است که جهش های فعال در PIK3CA باعث ایجاد طیفی از رشد بیش از حد و ناهنجاری ها می شود که شامل گروه گسترده ای از اختلالات بالینی قابل تشخیص است که معمولاً به عنوان PROS شناخته می شوند. در یک مدل موش القایی از رشد بیش از حد لیپوماتیک مادرزادی، ناهنجاری‌های عروقی، خال‌های اپیدرمی، اسکولیوز/سندرم اسکلتی و ستون فقرات (CLOVES)، یک فنوتیپ از PROS، مهار alpelisib از مسیر PI3K منجر به پیشگیری یا بهبود درمان با آلپلیس، بسته به شروع بیماری، شد. این یافته‌ها پس از قطع داروی آلپلیسیب معکوس شد.

12.2 فارماکودینامیک رابطه مواجهه-پاسخ و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک برای ایمنی و اثربخشی VIJOICE مشخص نشده است. الکتروفیزیولوژی قلب در دوز 300 میلی گرم، alpelisib فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط در محیط انکولوژی طولانی نمی کند. VIJOICE برای استفاده در محیط انکولوژی تایید نشده است.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک alpelisib در افراد سالم و بیماران بالغ مبتلا به تومورهای جامد مورد مطالعه قرار گرفته است و به عنوان میانگین (% CV) در شرایط تغذیه ارائه می شود، مگر اینکه خلاف آن مشخص شده باشد. حداکثر غلظت پلاسمایی Alpelisib (Cmax) 277 نانوگرم در میلی لیتر (24%) و سطح زیر منحنی (AUC) 2090 ساعت *ng/mL (24%) پس از تجویز یک دوز 50 میلی گرمی VIJOICE بود. حالت پایدار alpelisib C max و AUC به طور متناسب در محدوده دوز 30 میلی گرم (0.6 برابر کمترین دوز توصیه شده تایید شده) تا 450 میلی گرم (1.8 برابر بالاترین دوز توصیه شده توصیه شده) در شرایط تغذیه افزایش یافت. میانگین تجمع alpelisib 1.3 تا 1.5 بود و غلظت پلاسمایی حالت پایدار در طی 3 روز پس از دوز روزانه حاصل شد. جذب میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی (Tmax) بین 2.0 تا 4.0 ساعت بود. اثر غذا یک وعده غذایی پرچرب پرکالری (HFHC) (985 کالری با 58.1 گرم چربی) AUC alpelisib را 73% و C max را تا 84% افزایش داد و یک وعده غذایی کم چرب با کالری کم (LFLC) (334 کالری با 8.7 گرم چربی 7% AUC) افزایش یافت. 145٪ پس از تجویز یک دوز 300 میلی گرمی از alpelisib به عنوان قرص. هیچ تفاوت بالینی مرتبط در AUC alpelisib بین وعده های غذایی LFLC و HFHC مشاهده نشد. هیچ اثر غذایی مرتبط بالینی بر فارماکوکینتیک alpelisib پس از یک دوز خوراکی 50 میلی گرمی از VIJOICE به عنوان گرانول مصرف شده با یک وعده غذایی LFLC در مقایسه با مقدار مصرف شده در شرایط ناشتا مشاهده نشد. هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در alpelisib C max و AUC پس از تجویز یک دوز 50 میلی گرمی از VIJOICE به عنوان گرانول یا قرص همراه با وعده غذایی LFLC مشاهده نشد. توزیع حجم ظاهری توزیع alpelisib در حالت پایدار 114 L (46%) است. اتصال پروتئین alpelisib 89٪ است و مستقل از غلظت است. حذف نیمه عمر alpelisib 8 تا 9 ساعت پیش بینی می شود. ترخیص کالا از گمرک alpelisib در شرایط تغذیه 9.2 لیتر در ساعت (21%) است. متابولیسم Alpelisib عمدتاً توسط هیدرولیز شیمیایی و آنزیمی متابولیزه می شود تا متابولیت BZG791 را تشکیل دهد و به دنبال آن هیدروکسیلاسیون با واسطه CYP3A4 انجام می شود. دفع پس از یک دوز خوراکی 400 میلی گرمی (1.6 برابر بالاترین دوز توصیه شده) alpelisib نشاندار شده رادیویی تحت شرایط ناشتا، 81٪ از دوز تجویز شده در مدفوع (36٪ بدون تغییر) و 14٪ (2٪ بدون تغییر) در ادرار بازیابی شد. متابولیت های CYP3A4 (12٪) و گلوکورونیدها تقریباً 15٪ از دوز را تشکیل می دهند. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک alpelisib بر اساس سن (21 تا 87 سال)، جنس، نژاد/قومیت (ژاپنی یا قفقازی)، وزن بدن (37 تا 181 کیلوگرم)، نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (CLcr 30 میلی‌لیتر/میلی‌کرو در دقیقه بر اساس فرمول 30 میلی‌لیتر در دقیقه یا کمتر از 90) پیش‌بینی نشد. به نارسایی شدید کبدی (کلاس A، B و C Child-Pugh). اثر نارسایی شدید کلیوی (CLcr < 30 میلی لیتر در دقیقه) بر فارماکوکینتیک آلپلیسیب ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل عوامل کاهنده اسید: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک alpelisib هنگام استفاده همزمان با رانیتیدین (آنتاگونیست گیرنده H2) و تجویز با غذا طبق دستور مشاهده نشد. مصرف همزمان رانیتیدین AUC alpelisib را تقریباً 30٪ و Cmax را تا 51٪ با یک دوز خوراکی 300 میلی گرمی (1.2 برابر بالاترین دوز توصیه شده تایید شده) alpelisib در حالت ناشتا کاهش داد. در حضور یک وعده غذایی کم کالری، AUC با رانیتیدین 21% و Cmax تا 36% کاهش یافت. بسترهای CYP3A4، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 و CYP2B6: تجویز همزمان دوزهای مکرر alpelisib 300 میلی گرم با یک دوز از سوبستراهای حساس CYP3A4 (میدازولام)، CYP2C8 (رپاگلینید)، CYP2C9 (وارفارین)، CYP2C19 (امپرازول) و CYP2B6 (بوپروپیون) به طور بالینی نشان داد که pharmaco به طور معنی داری نشان داده نشده است. تعاملات هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک اورولیموس (سوبسترای CYP3A4 و P-gp) هنگام استفاده همزمان با alpelisib مشاهده نشد. اثر القاء کننده های CYP3A4 بر Alpelisib: تجویز همزمان دوزهای مکرر ریفامپین (یک القاء کننده قوی CYP3A4) با یک دوز 300 میلی گرمی از alpelisib به ترتیب باعث کاهش C max alpelisib تا 38٪ و AUC تا 57٪ شد. مصرف همزمان ریفامپین با دوزهای مکرر 300 میلی گرم آلپلیزیب به ترتیب Cmax آلپلیزیب را 59% و AUC را تا 74% کاهش داد. رویکردهای مبتنی بر مدل انتظار می رود مصرف همزمان دوزهای مکرر کتوکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A4) با یک دوز 300 میلی گرمی از alpelisib باعث افزایش AUC alpelisib تا 37٪ یا کمتر شود. انتظار می رود که مصرف همزمان دوزهای مکرر افاویرنز (یک القاء کننده CYP3A4 متوسط) با یک دوز 300 میلی گرمی آلپلیزیب، AUC آلپلیزیب را 30 درصد یا کمتر کاهش دهد. مطالعات آزمایشگاهی اثر انتقال دهنده بر Alpelisib: Alpelisib یک بستر BCRP است. اثر Alpelisib بر انتقال دهنده ها: Alpelisib یک مهار کننده P-gp است. Alpelisib پتانسیل پایینی برای مهار BCRP، MRP2، BSEP، OATP1B1، OATP1B3، OCT1، OAT1، OAT3، OCT2، MATE1 و MATE2K در غلظت های مرتبط بالینی دارد.

فارماکوکینتیک alpelisib در افراد سالم و بیماران بزرگسال مبتلا به تومورهای جامد مورد مطالعه قرار گرفته است و به عنوان میانگین (% CV) در شرایط تغذیه ارائه می شود، مگر اینکه خلاف آن مشخص شده باشد. حداکثر غلظت پلاسمایی Alpelisib (Cmax) 277 نانوگرم در میلی لیتر (24%) و سطح زیر منحنی (AUC) 2090 ساعت *ng/mL (24%) پس از تجویز یک دوز 50 میلی گرمی VIJOICE بود. حالت پایدار alpelisib C max و AUC به طور متناسب در محدوده دوز 30 میلی گرم (0.6 برابر کمترین دوز توصیه شده تایید شده) تا 450 میلی گرم (1.8 برابر بالاترین دوز توصیه شده توصیه شده) در شرایط تغذیه افزایش یافت. میانگین تجمع alpelisib 1.3 تا 1.5 بود و غلظت پلاسمایی حالت پایدار در طی 3 روز پس از دوز روزانه حاصل شد. جذب میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی (Tmax) بین 2.0 تا 4.0 ساعت بود. اثر غذا یک وعده غذایی پرچرب پرکالری (HFHC) (985 کالری با 58.1 گرم چربی) AUC alpelisib را 73% و C max را تا 84% افزایش داد و یک وعده غذایی کم چرب با کالری کم (LFLC) (334 کالری با 8.7 گرم چربی 7% AUC) افزایش یافت. 145٪ پس از تجویز یک دوز 300 میلی گرمی از alpelisib به عنوان قرص. هیچ تفاوت بالینی مرتبط در AUC alpelisib بین وعده های غذایی LFLC و HFHC مشاهده نشد. هیچ اثر غذایی مرتبط بالینی بر فارماکوکینتیک alpelisib پس از یک دوز خوراکی 50 میلی گرمی از VIJOICE به عنوان گرانول مصرف شده با یک وعده غذایی LFLC در مقایسه با مقدار مصرف شده در شرایط ناشتا مشاهده نشد. هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در alpelisib C max و AUC پس از تجویز یک دوز 50 میلی گرمی از VIJOICE به عنوان گرانول یا قرص همراه با وعده غذایی LFLC مشاهده نشد. توزیع حجم ظاهری توزیع alpelisib در حالت پایدار 114 L (46%) است. اتصال پروتئین alpelisib 89٪ است و مستقل از غلظت است. حذف نیمه عمر alpelisib 8 تا 9 ساعت پیش بینی می شود. ترخیص کالا از گمرک alpelisib در شرایط تغذیه 9.2 لیتر در ساعت (21%) است. متابولیسم Alpelisib عمدتاً توسط هیدرولیز شیمیایی و آنزیمی متابولیزه می شود تا متابولیت BZG791 را تشکیل دهد و به دنبال آن هیدروکسیلاسیون با واسطه CYP3A4 انجام می شود. دفع پس از یک دوز خوراکی 400 میلی گرمی (1.6 برابر بالاترین دوز توصیه شده) alpelisib نشاندار شده رادیویی تحت شرایط ناشتا، 81٪ از دوز تجویز شده در مدفوع (36٪ بدون تغییر) و 14٪ (2٪ بدون تغییر) در ادرار بازیابی شد. متابولیت های CYP3A4 (12٪) و گلوکورونیدها تقریباً 15٪ از دوز را تشکیل می دهند. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک alpelisib بر اساس سن (21 تا 87 سال)، جنس، نژاد/قومیت (ژاپنی یا قفقازی)، وزن بدن (37 تا 181 کیلوگرم)، نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (CLcr 30 میلی‌لیتر/میلی‌کرو در دقیقه بر اساس فرمول 30 میلی‌لیتر در دقیقه یا کمتر از 90) پیش‌بینی نشد. به نارسایی شدید کبدی (کلاس A، B و C Child-Pugh). اثر نارسایی شدید کلیوی (CLcr < 30 میلی لیتر در دقیقه) بر فارماکوکینتیک آلپلیسیب ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و رویکردهای مبتنی بر مدل عوامل کاهنده اسید: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک alpelisib هنگام استفاده همزمان با رانیتیدین (آنتاگونیست گیرنده H2) و تجویز با غذا طبق دستور مشاهده نشد. مصرف همزمان رانیتیدین AUC alpelisib را تقریباً 30٪ و Cmax را تا 51٪ با یک دوز خوراکی 300 میلی گرمی (1.2 برابر بالاترین دوز توصیه شده تایید شده) alpelisib در حالت ناشتا کاهش داد. در حضور یک وعده غذایی کم کالری، AUC با رانیتیدین 21% و Cmax تا 36% کاهش یافت. بسترهای CYP3A4، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 و CYP2B6: تجویز همزمان دوزهای مکرر alpelisib 300 میلی گرم با یک دوز از سوبستراهای حساس CYP3A4 (میدازولام)، CYP2C8 (رپاگلینید)، CYP2C9 (وارفارین)، CYP2C19 (امپرازول) و CYP2B6 (بوپروپیون) به طور بالینی نشان داد که pharmaco به طور معنی داری نشان داده نشده است. تعاملات هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک اورولیموس (سوبسترای CYP3A4 و P-gp) هنگام استفاده همزمان با alpelisib مشاهده نشد. اثر القاء کننده های CYP3A4 بر Alpelisib: تجویز همزمان دوزهای مکرر ریفامپین (یک القاء کننده قوی CYP3A4) با یک دوز 300 میلی گرمی از alpelisib به ترتیب باعث کاهش C max alpelisib تا 38٪ و AUC تا 57٪ شد. مصرف همزمان ریفامپین با دوزهای مکرر 300 میلی گرم آلپلیزیب به ترتیب Cmax آلپلیزیب را 59% و AUC را تا 74% کاهش داد. رویکردهای مبتنی بر مدل انتظار می رود مصرف همزمان دوزهای مکرر کتوکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A4) با یک دوز 300 میلی گرمی از alpelisib باعث افزایش AUC alpelisib تا 37٪ یا کمتر شود. انتظار می رود که مصرف همزمان دوزهای مکرر افاویرنز (یک القاء کننده CYP3A4 متوسط) با یک دوز 300 میلی گرمی آلپلیزیب، AUC آلپلیزیب را 30 درصد یا کمتر کاهش دهد. مطالعات آزمایشگاهی اثر انتقال دهنده بر Alpelisib: Alpelisib یک بستر BCRP است. اثر Alpelisib بر انتقال دهنده ها: Alpelisib یک مهار کننده P-gp است. Alpelisib پتانسیل پایینی برای مهار BCRP، MRP2، BSEP، OATP1B1، OATP1B3، OCT1، OAT1، OAT3، OCT2، MATE1 و MATE2K در غلظت های مرتبط بالینی دارد.