Salmeterol Xinafoate

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• LABA به عنوان تک درمانی (بدون ICS) برای آسم، خطر مرگ ناشی از آسم و بستری شدن مرتبط با آسم را افزایش می دهد. برای آسم فقط به عنوان درمان همزمان با کورتیکواستروئید استنشاقی تجویز شود. (5.1)
• در آسم حاد وخیم یا COPD شروع نکنید. برای درمان علائم حاد استفاده نکنید. (5.2)
• جایگزینی برای کورتیکواستروئیدها نیست. بیماران مبتلا به آسم باید همزمان ICS مصرف کنند. (5.3)
• به دلیل خطر مصرف بیش از حد دارو همراه با داروی اضافی حاوی LABA استفاده نکنید. (5.4)
• در صورت بروز برونکواسپاسم متناقض، SEREVENT DISKUS را قطع کرده و درمان جایگزین را آغاز کنید. (5.5)
• در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی یا سیستم عصبی مرکزی به دلیل تحریک بتا آدرنرژیک با احتیاط مصرف شود. (5.6)
• در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی، تیروتوکسیکوز، دیابت شیرین و کتواسیدوز با احتیاط مصرف شود. (5.9)
• مراقب هیپوکالمی و هیپرگلیسمی باشید. (5.10)

5.1 LABA مرگ مرتبط با آسم، مانند salmeterol، ماده فعال در SEREVENT DISKUS، به عنوان تک درمانی (بدون ICS) خطر مرگ ناشی از آسم را افزایش می دهد. هنگامی که LABA در ترکیب دوز ثابت با ICS استفاده می شود، داده های حاصل از آزمایشات بالینی بزرگ افزایش قابل توجهی در خطر حوادث جدی مرتبط با آسم ( بستری شدن، لوله گذاری، مرگ) در مقایسه با ICS به تنهایی نشان نمی دهد. استفاده از SEREVENT DISKUS برای درمان آسم بدون استفاده همزمان از ICS منع مصرف دارد. از SEREVENT DISKUS فقط به عنوان درمان اضافی برای بیماران مبتلا به آسم که در حال حاضر مصرف می کنند اما به اندازه کافی در ICS کنترل نمی شوند، استفاده کنید. از SEREVENT DISKUS برای بیمارانی که آسم آنها به اندازه کافی با دوز کم یا متوسط ​​ICS کنترل می شود، استفاده نکنید. بیماران اطفال و نوجوانان داده های موجود از کارآزمایی های بالینی کنترل شده نشان می دهد که LABA به عنوان مونوتراپی خطر بستری شدن مرتبط با آسم را در بیماران اطفال و نوجوانان افزایش می دهد. برای بیماران کودکان و نوجوانان مبتلا به آسم که نیاز به افزودن LABA به ICS دارند، معمولاً باید از یک محصول ترکیبی با دوز ثابت که حاوی ICS و LABA باشد برای اطمینان از پایبندی هر دو دارو استفاده شود. در مواردی که استفاده از یک ICS جداگانه و یک LABA از نظر بالینی اندیکاسیون دارد، باید اقدامات مناسب برای اطمینان از رعایت هر دو جزء درمان انجام شود. اگر نمی توان از پایبندی اطمینان حاصل کرد، یک محصول ترکیبی با دوز ثابت حاوی ICS و LABA توصیه می شود. کارآزمایی تحقیقاتی آسم چند مرکزی Salmeterol (SMART) یک آزمایش بزرگ 28 هفته ای تحت کنترل دارونما در ایالات متحده بود. کارآزمایی با مقایسه ایمنی سالمترول (آئروسل استنشاقی SEREVENT) با دارونما، که هر کدام به درمان معمول آسم اضافه شده است، نشان داد که افزایش مرگ و میر ناشی از آسم در افراد دریافت کننده سالمترول [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. با توجه به مکانیسم‌های اساسی عمل مشابه بتا آگونیست‌ها، یافته‌های مشاهده شده در کارآزمایی SMART یک اثر کلاسی در نظر گرفته می‌شوند. یک کارآزمایی بالینی 16 هفته ای که در انگلستان انجام شد، کارآزمایی نظارت سراسری سالمتترول (SNS)، نتایجی مشابه کارآزمایی SMART نشان داد. در کارآزمایی SNS، میزان مرگ و میر مرتبط با آسم از نظر عددی، اگرچه از نظر آماری معنی‌دار نبود، در افراد مبتلا به آسم تحت درمان با سالمترول (42 میکروگرم دو بار در روز) بیشتر از افرادی بود که با آلبوترول (180 میکروگرم 4 بار در روز) به درمان معمول آسم اضافه شده بود. کارآزمایی‌های SNS و SMART افراد مبتلا به آسم را ثبت‌نام کردند. داده های موجود افزایش خطر مرگ با استفاده از LABA را در بیماران مبتلا به COPD نشان نمی دهد.

5.2 وخامت بیماری و اپیزودهای حاد SEREVENT DISKUS نباید در بیماران در طول دوره های به سرعت وخیم یا بالقوه تهدید کننده زندگی آسم یا COPD شروع شود. SEREVENT DISKUS در افراد مبتلا به آسم یا COPD به شدت رو به وخامت مطالعه نشده است. شروع SEREVENT DISKUS در این تنظیم مناسب نیست. حوادث حاد تنفسی حاد جدی، از جمله مرگ و میر، گزارش شده است که سالمترول در بیماران مبتلا به آسم به طور قابل توجهی بدتر یا به شدت بدتر می شود. در اغلب موارد، این موارد در بیماران مبتلا به آسم شدید (مانند بیماران با سابقه وابستگی به کورتیکواستروئید، عملکرد کم ریوی، لوله گذاری، تهویه مکانیکی، بستری شدن مکرر در بیمارستان، تشدید قبلی آسم حاد تهدید کننده زندگی) و در برخی از بیماران مبتلا به آسم به شدت رو به وخامت (به عنوان مثال، افزایش قابل توجه علائم) رخ داده است. افزایش نیاز به آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی. کاهش پاسخ به داروهای معمول؛ افزایش نیاز به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک؛ بازدیدهای اخیر از اورژانس؛ بدتر شدن عملکرد ریه). با این حال، این حوادث در تعداد کمی از بیماران مبتلا به آسم کمتر شدید نیز رخ داده است. از این گزارش‌ها نمی‌توان تعیین کرد که آیا سالمترول در این رویدادها نقش داشته است یا خیر. افزایش استفاده از آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر استنشاقی نشانگر بدتر شدن آسم است. در این شرایط، بیمار نیاز به ارزیابی مجدد فوری با ارزیابی مجدد رژیم درمانی دارد و توجه ویژه به نیاز احتمالی به اضافه کردن ICS اضافی یا شروع کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دارد. بیماران نباید بیش از 1 بار استنشاق دو بار در روز از SEREVENT DISKUS استفاده کنند. SEREVENT DISKUS نباید برای تسکین علائم حاد استفاده شود، به عنوان مثال، به عنوان درمان نجات برای درمان دوره های حاد برونکواسپاسم. برای تسکین علائم حاد مانند تنگی نفس باید از یک آگونیست بتا 2 استنشاقی و کوتاه اثر استفاده شود، نه SEREVENT DISKUS. هنگام تجویز SEREVENT DISKUS، ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی باید یک آگونیست بتا 2 استنشاقی و کوتاه اثر (مثلاً آلبوترول) را برای درمان علائم حاد تجویز کند. هنگام شروع درمان با SEREVENT DISKUS، به بیمارانی که به طور منظم (مثلاً 4 بار در روز) از آگونیست های بتا 2 کوتاه اثر خوراکی یا استنشاقی استفاده کرده اند، باید به آنها آموزش داده شود که مصرف منظم این داروها را قطع کنند.

5.3 SEREVENT DISKUS جایگزین کورتیکواستروئیدها نیست هیچ داده ای وجود ندارد که نشان دهد SEREVENT DISKUS یک اثر ضد التهابی بالینی مانند آنچه که با کورتیکواستروئیدها مرتبط است دارد. هنگام شروع و در طول درمان با SEREVENT DISKUS در بیمارانی که برای درمان آسم خوراکی یا ICS دریافت می کنند، بیماران باید به مصرف دوز مناسب کورتیکواستروئیدها ادامه دهند تا ثبات بالینی حفظ شود، حتی اگر در نتیجه شروع SEREVENT DISKUS احساس بهتری داشته باشند. هر گونه تغییر در دوز کورتیکواستروئید باید فقط پس از ارزیابی بالینی ایجاد شود.

5.4 استفاده بیش از حد از SEREVENT DISKUS و استفاده با سایر آگونیست های بتا 2 طولانی اثر SEREVENT DISKUS نباید بیشتر از حد توصیه شده، در دوزهای بالاتر از توصیه شده یا همراه با سایر داروهای حاوی LABA استفاده شود، زیرا ممکن است بیش از حد مصرف شود. اثرات بالینی قابل توجه قلبی عروقی و مرگ و میر در ارتباط با استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی گزارش شده است. بیمارانی که از SEREVENT DISKUS استفاده می کنند به هیچ دلیلی نباید از داروهای دیگری حاوی LABA (مانند فورموترول فومارات، آرفورموترول تارتارات، اینداکاترول) استفاده کنند.

5.5 برونکواسپاسم پارادوکسیکال و علائم راه هوایی فوقانی مانند سایر داروهای استنشاقی، SEREVENT DISKUS می تواند برونکواسپاسم متناقض ایجاد کند که ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. اگر به دنبال دوز SEREVENT DISKUS برونکواسپاسم متناقض رخ دهد، باید فوراً با یک برونش گشادکننده استنشاقی و کوتاه اثر درمان شود. SEREVENT DISKUS باید فوراً متوقف شود. و درمان جایگزین باید ایجاد شود. علائم راه هوایی فوقانی اسپاسم حنجره، تحریک، یا تورم، مانند استریدور و خفگی، در بیماران دریافت کننده SEREVENT DISKUS گزارش شده است.

5.6 اثرات سیستم عصبی مرکزی و قلبی عروقی تحریک بیش از حد بتا آدرنرژیک با تشنج، آنژین صدری، فشار خون بالا یا افت فشار خون، تاکی کاردی با نرخ تا 200 ضربه در دقیقه، آریتمی، عصبی بودن، سردرد، لرزش، تپش قلب، ضعف، تهوع، تهوع همراه است. [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. بنابراین، SEREVENT DISKUS، مانند تمام فرآورده های حاوی آمین های سمپاتومیمتیک، باید در بیماران مبتلا به اختلالات قلبی عروقی، به ویژه نارسایی عروق کرونر، آریتمی های قلبی و فشار خون با احتیاط مصرف شود. سالمترول می تواند اثر قلبی عروقی بالینی قابل توجهی در برخی بیماران ایجاد کند که با ضربان نبض، فشار خون و/یا علائم اندازه گیری می شود. اگرچه چنین اثراتی پس از تجویز سالمترول در دوزهای توصیه شده غیرمعمول است، اما در صورت بروز، ممکن است نیاز به قطع دارو باشد. علاوه بر این، گزارش شده است که بتا آگونیست ها باعث ایجاد تغییرات الکتروکاردیوگرام (ECG) مانند صاف شدن موج T، طولانی شدن فاصله QTc و فرورفتگی قطعه ST می شوند. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. دوزهای زیاد سالمترول استنشاقی یا خوراکی (12 تا 20 برابر دوز توصیه شده) با طولانی شدن قابل توجه بالینی فاصله QTc همراه بوده است که پتانسیل ایجاد آریتمی بطنی را دارد. مرگ و میر در ارتباط با استفاده بیش از حد از داروهای سمپاتومیمتیک استنشاقی گزارش شده است.

5.7 واکنش های حساسیت فوری واکنش های افزایش حساسیت فوری (مانند کهیر، آنژیوادم، بثورات پوستی، برونکواسپاسم، افت فشار خون)، از جمله آنافیلاکسی، ممکن است پس از تجویز SEREVENT DISKUS رخ دهد. گزارش هایی از واکنش های آنافیلاکتیک در بیماران مبتلا به حساسیت شدید پروتئین شیر پس از استنشاق محصولات پودری حاوی لاکتوز وجود دارد. بنابراین، بیماران مبتلا به حساسیت شدید پروتئین شیر نباید از SEREVENT DISKUS استفاده کنند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.8 تداخلات دارویی با مهارکننده‌های قوی سیتوکروم P450 3A4 استفاده از مهارکننده‌های قوی سیتوکروم P450 3A4 (CYP3A4) (مانند ریتوناویر، آتازاناویر، کلاریترومایسین، ایندیناویر، ایتراکونازونویراکوناولف، نئوفاز، نئوفاز تلیترومایسین) با SEREVENT DISKUS توصیه نمی شود زیرا افزایش عوارض جانبی قلبی عروقی ممکن است رخ دهد [به تداخلات دارویی (7.1)، بالینی مراجعه کنید. فارماکولوژی (12.3)].

5.9 شرایط همزیستی SEREVENT DISKUS، مانند تمام داروهای حاوی آمین های سمپاتومیمتیک، در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی یا تیروتوکسیکوزیس و در افرادی که به طور غیرعادی به آمین های سمپاتومیمتیک پاسخ می دهند، باید با احتیاط مصرف شود. گزارش شده است که دوزهای آلبوترول آگونیست گیرنده بتا 2 آدرنرژیک مربوط، هنگامی که به صورت داخل وریدی تجویز می شود، باعث تشدید دیابت شیرین و کتواسیدوز از قبل موجود می شود.

5.10 هیپوکالمی و هیپرگلیسمی داروهای آگونیست بتا آدرنرژیک ممکن است در برخی بیماران هیپوکالمی قابل توجهی ایجاد کنند، احتمالاً از طریق شانت درون سلولی، که پتانسیل ایجاد اثرات نامطلوب قلبی عروقی را دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. کاهش پتاسیم سرم معمولاً گذرا است و نیازی به مکمل ندارد. تغییرات بالینی قابل توجه و وابسته به دوز در گلوکز خون و/یا پتاسیم سرم به ندرت در طول کارآزمایی های بالینی با SEREVENT DISKUS در دوزهای توصیه شده مشاهده شد.

LABA، از جمله سالمترول، ماده فعال در SEREVENT DISKUS، به عنوان تک درمانی (بدون ICS) خطر مرگ ناشی از آسم را افزایش می دهد. داده‌های یک کارآزمایی بزرگ 28 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما در ایالات متحده که ایمنی سالمترول یا دارونما اضافه‌شده به درمان معمول آسم را مقایسه کرده بود، افزایش مرگ‌های مرتبط با آسم را در افراد دریافت‌کننده سالمترول نشان داد. داده‌های موجود از کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده نشان می‌دهد که LABA به‌عنوان تک‌تراپی خطر بستری شدن مرتبط با آسم را در بیماران اطفال و نوجوانان افزایش می‌دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. شایع ترین واکنش های جانبی (شود ≥5%) عبارتند از:

• آسم: سردرد، آنفولانزا، احتقان بینی/سینوس، فارنژیت، رینیت، نای/برونشیت. (6.1)
• COPD: سرفه، سردرد، درد عضلانی اسکلتی، تحریک گلو، عفونت تنفسی ویروسی. (6.2) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با گلاکسو اسمیت کلاین به شماره 1-888-825-5249 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch 6.1 با تجربه کارآزمایی های بالینی در بزرگسالان مبتلا به آسم دو ساله و بزرگسالان 2 ساله مبتلا به آسم تماس بگیرید. کارآزمایی‌های بالینی چند مرکزی، 12 هفته‌ای و کنترل‌شده با دارونما، دوزهای دو بار در روز SEREVENT DISKUS را در افراد 12 ساله و بالاتر مبتلا به آسم ارزیابی کردند. جدول 1 بروز عوارض جانبی را در این 2 کارآزمایی گزارش می کند. جدول 1. عوارض جانبی با SEREVENT DISKUS با بروز ≥3٪ و شایع تر از دارونما در افراد بزرگسال و نوجوان مبتلا به آسم a جدول 1 شامل همه رویدادهایی است (چه توسط محقق مرتبط با دارو یا غیرمرتبط با دارو در نظر گرفته شود) که با نرخ ≥3٪ در گروه دریافت کننده SSKER و EV در گروه دریافت کننده DISKER بیشتر بود. عوارض جانبی درصد افراد SEREVENT DISKUS 50 میکروگرم دو بار در روز (n = 149) آلبوترول استنشاق آئروسل 180 میکروگرم 4 بار در روز (n = 150) دارونما (n = 152) گوش، بینی و گلو احتقان بینی / سینوس R49 58، سردرد عصبی 13 12 9 آسم تنفسی 3 <1 1 تراکئیت/ برونشیت 7 3 4 آنفولانزا 5 5 2 فارنژیت، سینوزیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، و سرفه در ≥3٪ رخ داد اما در گروه دارونما شایع تر بود. با این حال، در سایر کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، تحریک گلو با نرخ‌هایی بیشتر از دارونما توصیف شده است. عوارض جانبی اضافی: سایر واکنش‌های جانبی که قبلاً فهرست نشده‌اند، چه توسط محققان مرتبط با دارو در نظر گرفته شوند یا نه، که بیشتر توسط افراد مبتلا به آسم تحت درمان با SEREVENT DISKUS در مقایسه با افراد تحت درمان با دارونما گزارش شده‌اند، عبارتند از: درماتیت تماسی، اگزما، دردهای موضعی، حالت تهوع، ناهنجاری مخاط دهان، درد در مفصل، پارستزی، تب با منشأ ناشناخته، سردرد سینوسی و اختلال خواب. کودکان 4 تا 11 ساله دو کارآزمایی کنترل شده چند مرکزی، 12 هفته ای، دوزهای دو بار در روز از SEREVENT DISKUS را در افراد 4 تا 11 ساله مبتلا به آسم ارزیابی کردند. جدول 2 شامل همه وقایعی است (چه توسط محقق مرتبط با دارو یا غیرمرتبط با دارو در نظر گرفته شود) که با نرخ ≥3٪ در گروه دریافت کننده SEREVENT DISKUS رخ داده و نسبت به گروه دارونما شایع تر بودند. جدول 2. بروز واکنش نامطلوب در دو کارآزمایی بالینی 12 هفته ای کودکان در افراد مبتلا به آسم، درصد عوارض جانبی آسم از افراد SEREVENT DISKUS 50 میکروگرم دو بار در روز (n = 211) آئروسل استنشاقی آلبوترول 200 میکروگرم 4 بار در روز، 215 = E115 گلو علائم و نشانه های گوش 4 9 3 فارنژیت 6 3 3 سردرد عصبی 17 20 14 آسم تنفسی 4 <1 2 بثورات پوستی 4 2 3 کهیر 3 2 0 حوادث زیر با بروز> 1 درصد در گروه سالمترول و با بروز بیشتر از گروه های آلبوترول و دارونما گزارش شد: علائم و نشانه های گوارشی، علائم و نشانه های تنفسی تحتانی، فتودرماتیت، و آرترالژی و روماتیسم مفصلی. در کارآزمایی‌های بالینی که درمان همزمان سالمترول با ICS را ارزیابی می‌کردند، عوارض جانبی با مواردی که قبلاً برای سالمترول گزارش شده بود، یا با حوادثی که با استفاده از ICS انتظار می‌رفت، مطابقت داشت. اختلالات تست آزمایشگاهی افزایش آنزیم های کبدی در ≥1% از افراد در کارآزمایی های بالینی گزارش شد. ارتفاعات گذرا بود و منجر به قطع آزمایشات نشد. علاوه بر این، هیچ تغییر بالینی مرتبطی در گلوکز یا پتاسیم مشاهده نشد.

6.2 تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بیماری مزمن انسدادی ریه دو کارآزمایی چند مرکزی، 24 هفته‌ای، کنترل‌شده با دارونما در ایالات متحده، دوزهای SEREVENT DISKUS را دو بار در روز در افراد مبتلا به COPD ارزیابی کردند. برای ارائه (جدول 3)، داده‌های دارونما از یک کارآزمایی سوم، از نظر طراحی، معیارهای ورود موضوع و رفتار کلی یکسان، اما در مقایسه با فلوتیکاسون پروپیونات با دارونما، با داده‌های دارونما از این 2 کارآزمایی ادغام شدند (مجموع N = 341 برای سالمترول و 576 برای دارونما). جدول 3. واکنش های نامطلوب با DISKUS SEREVENT با بروز ≥3٪ در ایالات متحده کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده در افراد مبتلا به بیماری مزمن انسدادی ریه یک جدول a شامل تمام رویدادهایی است (خواه مربوط به دارو یا غیرمرتبط با دارو توسط محقق در نظر گرفته شود) که با نرخ ≥3٪ در گروه دریافت کننده SEREVENT DISKUS رخ داده و شایع‌تر از گروه دارونما بود. عارضه جانبی درصد افراد SEREVENT DISKUS 50 میکروگرم دو بار در روز (n = 341) دارونما (n = 576) فشار خون قلبی عروقی 4 2 تحریک گوش، بینی و گلو 7 6 احتقان بینی/انسداد بینی 4 3 علائم سینوزاریت 2 تهوع و استفراغ 3 3 سرفه تنفسی تحتانی 5 4 رینیت 4 2 عفونت تنفسی ویروسی 5 4 درد عضلانی اسکلتی 12 10 گرفتگی و اسپاسم عضلانی 3 1 سردرد عصبی 14 11 سرگیجه 4 2 میانگین مدت قرار گرفتن در معرض (روزها) 138.5 128.9 عوارض جانبی دیگر عوارض جانبی دیگر در گروه دریافت کننده دیسکوس SEREVENT رخ داده است که در یک گروه ≥ 1% فراوانی و فراوانی رخ داده است. به شرح زیر است: اضطراب؛ آرترالژی و روماتیسم مفصلی؛ درد استخوان و اسکلتی؛ کاندیدیازیس دهان/گلو؛ ناراحتی و درد دندان؛ علائم سوء هاضمه؛ ادم و تورم؛ عفونت های دستگاه گوارش؛ هیپرگلیسمی؛ کاهش بزاق؛ کراتیت و ورم ملتحمه؛ علائم و نشانه های تنفسی تحتانی؛ میگرن؛ درد عضلانی؛ سفتی، سفتی و سفتی عضلات؛ التهاب اسکلتی عضلانی؛ درد؛ و بثورات پوستی واکنش‌های نامطلوب به سالمترول از نظر ماهیت مشابه واکنش‌هایی است که در سایر آگونیست‌های انتخابی گیرنده بتا 2-آدرنرژیک مشاهده می‌شود، به عنوان مثال، تاکی کاردی. تپش قلب؛ واکنش های حساسیت فوری، از جمله کهیر، آنژیوادم، بثورات، برونکواسپاسم. سردرد؛ لرزش؛ عصبی بودن؛ و برونکواسپاسم متناقض ناهنجاری های آزمایشگاهی هیچ تغییر مرتبط بالینی در این کارآزمایی ها وجود نداشت. به طور خاص، هیچ تغییری در پتاسیم مشاهده نشد.

6.3 تجربه پس از بازاریابی علاوه بر عوارض جانبی گزارش شده از کارآزمایی های بالینی، عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید سالمترول شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. این رویدادها به دلیل جدی بودن، فراوانی گزارش‌دهی، یا ارتباط علی با سالمترول یا ترکیبی از این عوامل برای درج انتخاب شده‌اند. در تجربه گسترده پس از بازاریابی در ایالات متحده و در سراسر جهان با سالمترول، تشدیدهای جدی آسم، از جمله برخی که کشنده بوده اند، گزارش شده است. در بیشتر موارد، این موارد در بیماران مبتلا به آسم شدید و/یا در برخی از بیمارانی که آسم در آنها به شدت رو به وخامت بوده است رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]، اما در تعداد کمی از بیماران مبتلا به آسم کمتر شدید نیز رخ داده است. از این گزارش‌ها نمی‌توان تعیین کرد که آیا سالمترول در این رویدادها نقش داشته است یا خیر. آریتمی های قلبی عروقی (از جمله فیبریلاسیون دهلیزی، تاکی کاردی فوق بطنی، اکستراسیستول) و آنافیلاکسی. Non-Site Specific واکنش آنافیلاکتیک بسیار نادر در بیماران مبتلا به حساسیت شدید پروتئین شیر. گزارش تنفسی علائم راه هوایی فوقانی اسپاسم حنجره، تحریک، یا تورم مانند استریدور یا خفگی. تحریک اوروفارنکس

نارسایی کبدی: بیماران را از نظر علائم افزایش مواجهه با دارو تحت نظر بگیرید. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های موجود از مطالعات اپیدمیولوژیک منتشر شده و گزارش‌های موردی با استفاده از SEREVENT DISKUS در زنان باردار، خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده‌اند (به داده‌ها مراجعه کنید). آگونیست های بتا ممکن است با انقباض رحم تداخل داشته باشند. ملاحظات بالینی در زنان باردار مبتلا به آسم وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). تجویز خوراکی سالمترول به خرگوش های باردار باعث ایجاد تراتوژنیسیته مشخصه تحریک گیرنده های بتا آدرنرژیک در دوزهای مادری تقریباً 50 برابر حداکثر دوز استنشاقی روزانه توصیه شده برای انسان (MRHDID) بر اساس AUC شد. این اثرات نامطلوب به طور کلی در مضربی از MRHDID زمانی که سالمترول از راه خوراکی برای دستیابی به مواجهه های سیستمیک بالا تجویز می شد، رخ می داد. چنین اثراتی در دوز خوراکی سالمترول تقریباً 20 برابر MRHDID رخ نداد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنینی مرتبط با بیماری: در زنان مبتلا به آسم ضعیف یا متوسط ​​کنترل شده، خطر پره اکلامپسی در مادر و نارس بودن، وزن کم هنگام تولد و کوچک بودن برای سن بارداری در نوزاد افزایش می یابد. آسم شدید در دوران بارداری با مرگ و میر مادر، مرگ جنین یا هر دو مرتبط است. زنان باردار مبتلا به آسم باید به دقت تحت نظر باشند و داروها را در صورت لزوم تنظیم کنند تا کنترل مطلوب آسم حفظ شود. زایمان و زایمان: هیچ مطالعه انسانی کافی و کنترل شده ای وجود ندارد که اثرات SEREVENT DISKUS را در طول زایمان و زایمان ارزیابی کرده باشد. به دلیل احتمال تداخل بتا آگونیست در انقباض رحم، استفاده از SEREVENT DISKUS در طول زایمان باید به بیمارانی محدود شود که مزایای آن به وضوح بیشتر از خطرات آن است. داده های انسانی: در حالی که مطالعات موجود نمی‌توانند به طور قطعی عدم وجود خطر را ثابت کنند، داده‌های منتشر شده از مطالعات اپیدمیولوژیک و گزارش‌های موردی ارتباطی با استفاده از SEREVENT DISKUS در دوران بارداری و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین نشان نداده‌اند. مطالعات موجود دارای محدودیت های روش شناختی، از جمله جمع آوری داده های گذشته نگر و گروه های مقایسه کننده ناسازگار است. داده های حیوانی: در 3 مطالعه رشد جنینی، خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی، سالمتول را با دوزهای 100 تا 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند. در خرگوش‌های هلندی باردار که دوزهای سالمترول تقریباً 50 برابر MRHDID (بر اساس AUC در دوزهای خوراکی 1000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر) مصرف کردند، اثرات سمی جنینی مشاهده شد که مشخصاً ناشی از تحریک گیرنده‌های بتا آدرنرژیک است. این موارد شامل باز شدن زودرس پلک، شکاف کام، فیوژن استخوان جناغی، خمیدگی اندام و پنجه، و استخوان‌سازی تاخیری استخوان‌های جمجمه پیشانی بود. چنین اثراتی در دوز سالمترول تقریباً 20 برابر MRHDID (بر اساس AUC در دوز خوراکی مادر 600 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) رخ نداد. خرگوش‌های سفید نیوزلند حساسیت کمتری داشتند زیرا تنها استخوان‌سازی تاخیری استخوان‌های جمجمه پیشانی با دوز سالمترول تقریباً 2000 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 با دوز خوراکی 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. در 2 مطالعه رشد جنینی، موش های باردار سالمترول را از طریق تجویز خوراکی در دوزهای 100 تا 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام زایی دریافت کردند. سالمترول در دوزهای 973 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m2 در دوزهای خوراکی مادر تا 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز) هیچ سمیت مادری یا اثرات جنینی ایجاد نکرد. در یک مطالعه رشد حین و پس از زایمان در موش‌های باردار که از راه خوراکی از اواخر بارداری تا زایمان و شیردهی مصرف شد، سالمترول با دوز 973 برابر MRHDID (بر اساس mcg/m 2 با دوز خوراکی مادر 10000 mcg/kg/day) باعث افزایش سمیت جنینی شد. Salmeterol xinafoate پس از تجویز خوراکی به موش و موش از جفت عبور کرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود سالمترول در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. Salmeterol در شیر موش تشخیص داده می شود (به داده ها مراجعه کنید). غلظت سالمترول در پلاسمای انسان پس از دوزهای درمانی استنشاقی کم است و بنابراین غلظت آن در شیر مادر انسان احتمالاً پایین است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به SEREVENT DISKUS و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از SEREVENT DISKUS یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده های حیوانی: تجویز خوراکی سالمترول با دوز 10000 میکروگرم بر کیلوگرم در روز به موش های شیرده منجر به سطوح قابل اندازه گیری در شیر شد.

8.4 استفاده در کودکان داده های موجود از کارآزمایی های بالینی کنترل شده نشان می دهد که LABA به عنوان تک درمانی استفاده می شود، خطر بستری شدن مرتبط با آسم را در بیماران اطفال و نوجوانان افزایش می دهد. برای بیماران اطفال و نوجوانان مبتلا به آسم که نیاز به افزودن LABA به ICS دارند، معمولاً باید از یک محصول ترکیبی با دوز ثابت حاوی ICS و LABA برای اطمینان از پایبندی هر دو دارو استفاده شود [به موارد مصرف و استفاده (1.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی SEREVENT DISKUS در نوجوانان (12 سال و بالاتر) بر اساس کارآزمایی‌های کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان و نوجوانان مشخص شده است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. ایالات متحده بزرگ 28 هفته ای تحت کنترل دارونما کارآزمایی با مقایسه سالمترول (آئروسل استنشاقی SEREVENT) و دارونما، که هر کدام به درمان معمول آسم اضافه شده‌اند، افزایش مرگ‌های مرتبط با آسم را در افراد دریافت‌کننده سالمترول نشان داد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. آنالیزهای تعقیبی در کودکان 12 تا 18 ساله نیز انجام شد. افراد اطفال تقریباً 12 درصد از افراد را در هر بازوی درمانی تشکیل می دادند. مرگ مرتبط با تنفس یا تجربه تهدید کننده زندگی با نرخ مشابهی در گروه سالمترول (0.12٪ [2/1653]) و گروه دارونما (0.12٪ [2/1622]؛ خطر نسبی: 1.0 [95٪ فاصله اطمینان: 0.1، 7.2]) رخ داد. با این حال، بستری شدن همه علل در بیمارستان در گروه سالمترول (2٪ [35/1653]) در مقابل گروه دارونما (کمتر از 1٪ [16/1622]؛ خطر نسبی: 2.1 [95٪ فاصله اطمینان: 1.1، 3.7]) افزایش یافت. ایمنی و اثربخشی SEREVENT DISKUS در بیش از 2500 فرد 4 تا 11 ساله مبتلا به آسم مورد ارزیابی قرار گرفته است که 346 نفر از آنها به مدت 1 سال SEREVENT DISKUS را تجویز کردند. بر اساس داده های موجود، هیچ تنظیمی در دوز SEREVENT DISKUS در بیماران اطفال برای آسم یا EIB ضروری نیست. در 2 کارآزمایی بالینی تصادفی شده، دوسوکور و کنترل شده به مدت 12 هفته، SEREVENT DISKUS 50 میکروگرم بر روی 211 کودک مبتلا به آسم که ICS همزمان دریافت کرده بودند و یا دریافت نکردند، تجویز شد. اثربخشی SEREVENT DISKUS در طول دوره درمان 12 هفته ای با توجه به حداکثر جریان بازدمی (PEF) و حجم بازدم اجباری در 1 ثانیه (FEV 1) نشان داده شد. SEREVENT DISKUS در زیر گروه های دموگرافیک (جنس و سن) جمعیت موثر بود. در 2 کارآزمایی تصادفی شده بر روی کودکان 4 تا 11 ساله مبتلا به آسم و EIB، یک دوز 50 میکروگرم از SEREVENT DISKUS وقتی 30 دقیقه قبل از تمرین دوز مصرف شد، از EIB جلوگیری کرد، با محافظت تا 11.5 ساعت در آزمایش های تکراری پس از این دوز واحد در بسیاری از افراد.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل افراد بالغ و نوجوان مبتلا به آسم که SEREVENT DISKUS را در آزمایشات بالینی با دوز مزمن دریافت کردند، 209 نفر 65 سال و بالاتر بودند. از تعداد کل افراد مبتلا به COPD که SEREVENT DISKUS را در کارآزمایی‌های بالینی با دوز مزمن دریافت کردند، 167 نفر 65 سال و بالاتر و 45 نفر 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت آشکاری در ایمنی SEREVENT DISKUS هنگامی که افراد سالمند با افراد جوان در کارآزمایی‌های بالینی مقایسه شدند، مشاهده نشد. با این حال، مانند سایر آگونیست های بتا 2، هنگام استفاده از SEREVENT DISKUS در بیماران سالمندی که بیماری قلبی عروقی همزمان دارند که ممکن است تحت تأثیر آگونیست های بتا قرار گیرند، باید احتیاط خاصی کرد. داده‌های حاصل از کارآزمایی‌ها روی افراد مبتلا به COPD نشان می‌دهد که تأثیر بیشتری بر FEV 1 SEREVENT DISKUS در افراد کمتر از 65 سال در مقایسه با افراد 65 سال و بالاتر دارد. با این حال، بر اساس داده های موجود، هیچ تنظیم دوز SEREVENT DISKUS در بیماران سالمند ضروری نیست.

8.6 نارسایی کبدی مطالعات رسمی فارماکوکینتیک با استفاده از SEREVENT DISKUS در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. از آنجایی که سالمترول عمدتاً توسط متابولیسم کبدی پاک می شود، اختلال در عملکرد کبد ممکن است منجر به تجمع سالمترول در پلاسما شود. بنابراین بیماران مبتلا به بیماری کبدی باید به دقت تحت نظر باشند.

12.1 Mechanism of Action Salmeterol is a selective LABA. In vitro studies show salmeterol to be at least 50 times more selective for beta 2 -adrenoceptors than albuterol. Although beta 2 -adrenoceptors are the predominant adrenergic receptors in bronchial smooth muscle and beta 1 -adrenoceptors are the predominant receptors in the heart, there are also beta 2 -adrenoceptors in the human heart comprising 10% to 50% of the total beta-adrenoceptors. The precise function of these receptors has not been established, but their presence raises the possibility that even selective beta 2 -agonists may have cardiac effects. The pharmacologic effects of beta 2 -adrenoceptor agonist drugs, including salmeterol, are at least in part attributable to stimulation of intracellular adenyl cyclase, the enzyme that catalyzes the conversion of adenosine triphosphate (ATP) to cyclic-3′,5′-adenosine monophosphate (cyclic AMP). Increased cyclic AMP levels cause relaxation of bronchial smooth muscle and inhibition of release of mediators of immediate hypersensitivity from cells, especially from mast cells. In vitro tests show that salmeterol is a potent and long-lasting inhibitor of the release of mast cell mediators, such as histamine, leukotrienes, and prostaglandin D 2 , from human lung. Salmeterol inhibits histamine-induced plasma protein extravasation and inhibits platelet-activating factor–induced eosinophil accumulation in the lungs of guinea pigs when administered by the inhaled route. In humans, single doses of salmeterol administered via inhalation aerosol attenuate allergen-induced bronchial hyper-responsiveness.

12.2 Pharmacodynamics Inhaled salmeterol, like other beta-adrenergic agonist drugs, can produce dose-related cardiovascular effects and effects on blood glucose and/or serum potassium [see Warnings and Precautions ( 5.6 , 5.10 )] . The cardiovascular effects (heart rate, blood pressure) associated with salmeterol inhalation aerosol occur with similar frequency, and are of similar type and severity, as those noted following albuterol administration. The effects of rising inhaled doses of salmeterol and standard inhaled doses of albuterol were studied in volunteers and in subjects with asthma. Salmeterol doses up to 84 mcg administered as inhalation aerosol resulted in heart rate increases of 3 to 16 beats/min, about the same as albuterol dosed at 180 mcg by inhalation aerosol (4 to 10 beats/min). Adult and adolescent subjects receiving 50-mcg doses of salmeterol inhalation powder (n = 60) underwent continuous electrocardiographic monitoring during two 12-hour periods after the first dose and after 1 month of therapy, and no clinically significant dysrhythmias were noted. Also, pediatric patients receiving 50-mcg doses of salmeterol inhalation powder (n = 67) underwent continuous electrocardiographic monitoring during two 12-hour periods after the first dose and after 3 months of therapy, and no clinically significant dysrhythmias were noted. In 24-week clinical studies in patients with COPD, the incidence of clinically significant abnormalities on the predose ECGs at Weeks 12 and 24 in patients who received salmeterol 50 mcg was not different compared with placebo. No effect of treatment with salmeterol 50 mcg was observed on pulse rate and systolic and diastolic blood pressure in a subset of patients with COPD who underwent 12-hour serial vital sign measurements after the first dose (n = 91) and after 12 weeks of therapy (n = 74). Median changes from baseline in pulse rate and systolic and diastolic blood pressure were similar for patients receiving either salmeterol or placebo [see Adverse Reactions ( 6.1 )] . Concomitant Use of SEREVENT DISKUS with Other Respiratory Medications Short-acting Beta 2 -agonists: In two 12-week repetitive-dose clinical trials in adult and adolescent subjects with asthma (N = 149), the mean daily need for additional beta 2 -agonist in subjects using SEREVENT DISKUS was approximately 1½ inhalations/day. Twenty-six percent (26%) of the subjects in these trials used between 8 and 24 inhalations of short-acting beta-agonist per day on 1 or more occasions. Nine percent (9%) of the subjects in these trials averaged over 4 inhalations/day over the course of the 12-week trials. No increase in frequency of cardiovascular events was observed among the 3 subjects who averaged 8 to 11 inhalations/day; however, the safety of concomitant use of more than 8 inhalations/day of short-acting beta 2 -agonist with SEREVENT DISKUS has not been established. In 29 subjects who experienced worsening of asthma while receiving SEREVENT DISKUS during these trials, albuterol therapy administered via either nebulizer or inhalation aerosol (1 dose in most cases) led to improvement in FEV 1 and no increase in occurrence of cardiovascular adverse events. In 2 clinical trials in subjects with COPD, the mean daily need for additional beta 2 -agonist for subjects using SEREVENT DISKUS was approximately 4 inhalations/day. Twenty-four percent (24%) of subjects using SEREVENT DISKUS averaged 6 or more inhalations of albuterol per day over the course of the 24-week trials. No increase in frequency of cardiovascular adverse reactions was observed among subjects who averaged 6 or more inhalations per day. Methylxanthines: The concurrent use of intravenously or orally administered methylxanthines (e.g., aminophylline, theophylline) by subjects receiving salmeterol has not been completely evaluated. In 1 clinical trial in subjects with asthma, 87 subjects receiving SEREVENT Inhalation Aerosol 42 mcg twice daily concurrently with a theophylline product had adverse event rates similar to those in 71 subjects receiving SEREVENT Inhalation Aerosol without theophylline. Resting heart rates were slightly higher in the subjects on theophylline but were little affected by therapy with SEREVENT Inhalation Aerosol. In 2 clinical trials in subjects with COPD, 39 subjects receiving SEREVENT DISKUS concurrently with a theophylline product had adverse event rates similar to those in 302 subjects receiving SEREVENT DISKUS without theophylline. Based on the available data, the concomitant administration of methylxanthines with SEREVENT DISKUS did not alter the observed adverse event profile. Cromoglycate: In clinical trials, inhaled cromolyn sodium did not alter the safety profile of salmeterol when administered concurrently.

12.3 Pharmacokinetics Salmeterol xinafoate, an ionic salt, dissociates in solution so that the salmeterol and 1-hydroxy-2-naphthoic acid (xinafoate) moieties are absorbed, distributed, metabolized, and eliminated independently. Salmeterol acts locally in the lung; therefore, plasma levels do not predict therapeutic effect. Absorption Because of the small therapeutic dose, systemic levels of salmeterol are low or undetectable after inhalation of recommended doses (50 mcg of salmeterol inhalation powder twice daily). Following chronic administration of an inhaled dose of 50 mcg of salmeterol inhalation powder twice daily, salmeterol was detected in plasma within 5 to 45 minutes in 7 subjects with asthma; plasma concentrations were very low, with mean peak concentrations of 167 pg/mL at 20 minutes and no accumulation with repeated doses. Distribution The percentage of salmeterol bound to human plasma proteins averages 96% in vitro over the concentration range of 8 to 7,722 ng of salmeterol base per milliliter, much higher concentrations than those achieved following therapeutic doses of salmeterol. Metabolism Salmeterol base is extensively metabolized by hydroxylation, with subsequent elimination predominantly in the feces. No significant amount of unchanged salmeterol base was detected in either urine or feces. An in vitro study using human liver microsomes showed that salmeterol is extensively metabolized to α-hydroxysalmeterol (aliphatic oxidation) by CYP3A4. Ketoconazole, a strong inhibitor of CYP3A4, essentially completely inhibited the formation of α-hydroxysalmeterol in vitro. Elimination In 2 healthy adult subjects who received 1 mg of radiolabeled salmeterol (as salmeterol xinafoate) orally, approximately 25% and 60% of the radiolabeled salmeterol was eliminated in urine and feces, respectively, over a period of 7 days. The terminal elimination half-life was about 5.5 hours (1 volunteer only). The xinafoate moiety has no apparent pharmacologic activity. The xinafoate moiety is highly protein bound (>99%) and has a long elimination half-life of 11 days. Drug Interaction Studies Inhibitors of Cytochrome P450 3A4: Ketoconazole: In a placebo-controlled crossover drug interaction trial in 20 healthy male and female subjects, coadministration of salmeterol (50 mcg twice daily) and the strong CYP3A4 inhibitor ketoconazole (400 mg once daily) for 7 days resulted in a significant increase in plasma salmeterol exposure as determined by a 16-fold increase in AUC (ratio with and without ketoconazole 15.76 [90% CI: 10.66, 23.31]) mainly due to increased bioavailability of the swallowed portion of the dose. Peak plasma salmeterol concentrations were increased by 1.4-fold (90% CI: 1.23, 1.68). Three (3) out of 20 subjects (15%) were withdrawn from salmeterol and ketoconazole coadministration due to beta-agonist–mediated systemic effects (2 with QTc prolongation and 1 with palpitations and sinus tachycardia). Coadministration of salmeterol and ketoconazole did not result in a clinically significant effect on mean heart rate, mean blood potassium, or mean blood glucose. Although there was no statistical effect on the mean QTc, coadministration of salmeterol and ketoconazole was associated with more frequent increases in QTc duration compared with salmeterol and placebo administration. Erythromycin: In a repeat-dose trial in 13 healthy subjects, concomitant administration of erythromycin (a moderate CYP3A4 inhibitor) and salmeterol inhalation aerosol resulted in a 40% increase in salmeterol C max at steady state (ratio with and without erythromycin 1.4 [90% CI: 0.96, 2.03], P = 0.12), a 3.6-beat/min increase in heart rate ([95% CI: 0.19, 7.03], P <0.04), a 5.8-msec increase in QTc interval ([95% CI: -6.14, 17.77], P = 0.34), and no change in plasma potassium.