ساپروپترین دی هیدروکلراید

تمام بیماران مبتلا به PKU که تحت درمان با پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی هستند نیز باید با یک رژیم غذایی با Phe محدود، از جمله پروتئین رژیم غذایی و محدودیت Phe درمان شوند. (2.1) دوز شروع بیماران اطفال 1 ماه تا 6 سال: دوز اولیه توصیه شده پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی 10 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز است. (2.1) بیماران 7 سال و بالاتر: دوز اولیه توصیه شده پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی 10 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز است. (2.1) تنظیم دوز دوزهای پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی ممکن است در محدوده 5 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز تنظیم شود. (2.1) Phe خون را به طور منظم کنترل کنید، به ویژه در بیماران اطفال. ( 2.1 , 5.3 ) آماده سازی و تجویز همراه با غذا مصرف کنید. (2.2) پس از مخلوط کردن پودر در مقدار کمی از غذاهای نرم یا حل شدن در مایعات توصیه شده، محلول خوراکی را قورت دهید. برای اطلاعات کامل در مورد مخلوط کردن با غذا یا مایعات به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2.2)

2.1 دوز درمان با پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی باید توسط پزشکان آگاه در مدیریت PKU هدایت شود. تمام بیماران مبتلا به PKU که تحت درمان با پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی هستند نیز باید با یک رژیم غذایی با Phe محدود، از جمله پروتئین رژیم غذایی و محدودیت Phe درمان شوند. شروع دوز برای کودکان 1 ماه تا 6 سال: دوز اولیه توصیه شده پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی 10 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز است. بیماران 7 سال و بالاتر: دوز اولیه توصیه شده پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی 10 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز است. تنظیم دوز (دوره ارزیابی) پروتئین موجود در رژیم غذایی و دریافت Phe نباید در طول دوره ارزیابی اصلاح شود. اگر دوز اولیه 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز استفاده شود، پاسخ به درمان با تغییر Phe خون پس از درمان با پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به مدت حداکثر 1 ماه تعیین می شود. سطح Phe خون باید پس از 1 هفته از پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای درمان محلول خوراکی و به طور دوره ای تا یک ماه بررسی شود. اگر Phe خون از سطح پایه 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کاهش نیابد، دوز ممکن است به 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز افزایش یابد. بیمارانی که Phe خون آنها پس از 1 ماه درمان با mg/kg 20 در روز کاهش نمی یابد، پاسخ بیوشیمیایی نشان نمی دهند و درمان با پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی باید در این بیماران قطع شود. اگر از دوز شروع 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز استفاده شود، پاسخ به درمان با تغییر Phe خون پس از درمان با پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 1 ماه تعیین می شود. سطح Phe خون باید پس از 1 هفته از پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای درمان محلول خوراکی و به طور دوره ای در ماه اول بررسی شود. در بیمارانی که پس از 1 ماه درمان با دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، پاسخ بیوشیمیایی نشان نمی دهند (PHe خون کاهش نمی یابد) باید درمان قطع شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. هنگامی که پاسخ دهی به پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی مشخص شد، دوز ممکن است در محدوده 5 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز با توجه به پاسخ بیوشیمیایی به درمان (PH خون) تنظیم شود. نظارت دوره ای Phe خون برای ارزیابی کنترل Phe خون، به ویژه در بیماران اطفال توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

2.2 دستورالعمل های آماده سازی و مصرف پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی را به صورت خوراکی همراه با غذا، ترجیحاً در زمان معینی هر روز مصرف کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. یک نوبت فراموش شده باید در اسرع وقت مصرف شود، اما دو نوبت نباید در یک روز مصرف شود. پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی بیماران با وزن بیشتر از 10 کیلوگرم پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی باید در 120 تا 240 میلی لیتر آب یا آب سیب حل شود و ظرف 30 دقیقه پس از انحلال به صورت خوراکی مصرف شود. پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی نیز ممکن است در مقدار کمی از غذاهای نرم مانند سس سیب یا پودینگ هم زده شود. محتویات بسته(ها) را در آب، آب سیب یا مقدار کمی غذای نرم خالی کنید و کاملاً مخلوط کنید. پودر باید کاملا حل شود. بیماران با وزن 10 کیلوگرم یا کمتر (از بسته های 100 میلی گرمی استفاده کنید) برای نوزادان با وزن 10 کیلوگرم یا کمتر، پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی را می توان در کمتر از 5 میلی لیتر آب یا آب سیب حل کرد و بخشی از این محلول مربوط به دوز mg/kg 10 یا به صورت تزریقی تجویز می شود. جدول 1 اطلاعات دوز را برای نوزادان با دوز اولیه توصیه شده 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز ارائه می دهد. در صورت نیاز به تنظیم دوز، برای اطلاعات دوز mg/kg 20 در روز به جدول 2 مراجعه کنید. جدول 1: 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز جدول دوز برای نوزادان با وزن 10 کیلوگرم یا کمتر وزن بیمار (کیلوگرم) دوز شروع: 10 میلی گرم/کیلوگرم در روز* دوز (میلی گرم) پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی بسته های 100 میلی گرمی محلول † حجم رقت (میلی لیتر) ‡ حجم دوز تجویز شده (میلی لیتر) § 1 10 1 10 1 2 20 1 310 10 10 4 5 50 1 10 5 6 60 1 5 3 7 70 1 5 3.5 8 80 1 5 4 9 90 1 5 4.5 10 100 1 5 5 * دوز شروع برای نوزادان 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است. اطلاعات دوز mg/kg 20 در روز در جدول 2 ارائه شده است. † پودر محلول خوراکی ارائه شده در بسته های یکبار مصرف حاوی 100 میلی گرم ساپروپترین دی هیدروکلراید در هر بسته ‡ حجم آب یا آب سیب برای حل کردن پودر Sapropterin Dihydrochloride برای محلول خوراکی. § باقیمانده مخلوط را پس از کشیدن حجم مورد استفاده دور بریزید. جدول 2: جدول دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای نوزادان با وزن 10 کیلوگرم یا کمتر وزن بیمار (کیلوگرم) 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دوز (میلی گرم) پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی بسته های 100 میلی گرم * حجم رقت محلول (میلی لیتر) § 1 میلی لیتر حجم (1 میلی لیتر) راه حل 2 40 1 5 2 3 60 1 5 3 4 80 1 5 4 5 100 1 5 5 6 120 2 5 3 7 140 2 5 3.5 8 160 2 5 4 9 180 2 5 0 5 یا 2 5 0 4 ارائه شده در بسته های یکبار مصرف حاوی 100 میلی گرم ساپروپترین دی هیدروکلراید در هر بسته † حجم آب یا آب سیب برای حل کردن پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی. § باقیمانده مخلوط را پس از کشیدن حجم مورد استفاده دور بریزید.

2.1 دوز درمان با پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی باید توسط پزشکان آگاه در مدیریت PKU هدایت شود. تمام بیماران مبتلا به PKU که تحت درمان با پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی هستند نیز باید با یک رژیم غذایی با Phe محدود، از جمله پروتئین رژیم غذایی و محدودیت Phe درمان شوند. شروع دوز برای کودکان 1 ماه تا 6 سال: دوز اولیه توصیه شده پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی 10 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز است. بیماران 7 سال و بالاتر: دوز اولیه توصیه شده پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی 10 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم یک بار در روز است. تنظیم دوز (دوره ارزیابی) پروتئین موجود در رژیم غذایی و دریافت Phe نباید در طول دوره ارزیابی اصلاح شود. اگر دوز اولیه 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز استفاده شود، پاسخ به درمان با تغییر Phe خون پس از درمان با پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به مدت حداکثر 1 ماه تعیین می شود. سطح Phe خون باید پس از 1 هفته از پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای درمان محلول خوراکی و به طور دوره ای تا یک ماه بررسی شود. اگر Phe خون از سطح پایه 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کاهش نیابد، دوز ممکن است به 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز افزایش یابد. بیمارانی که Phe خون آنها پس از 1 ماه درمان با mg/kg 20 در روز کاهش نمی یابد، پاسخ بیوشیمیایی نشان نمی دهند و درمان با پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی باید در این بیماران قطع شود. اگر از دوز شروع 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز استفاده شود، پاسخ به درمان با تغییر Phe خون پس از درمان با پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 1 ماه تعیین می شود. سطح Phe خون باید پس از 1 هفته از پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای درمان محلول خوراکی و به طور دوره ای در ماه اول بررسی شود. در بیمارانی که پس از 1 ماه درمان با دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، پاسخ بیوشیمیایی نشان نمی دهند (PHe خون کاهش نمی یابد) باید درمان قطع شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. هنگامی که پاسخ دهی به پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی مشخص شد، دوز ممکن است در محدوده 5 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز با توجه به پاسخ بیوشیمیایی به درمان (PH خون) تنظیم شود. نظارت دوره ای Phe خون برای ارزیابی کنترل Phe خون، به ویژه در بیماران اطفال توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

2.2 دستورالعمل های آماده سازی و مصرف پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی را به صورت خوراکی همراه با غذا، ترجیحاً در زمان معینی هر روز مصرف کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. یک نوبت فراموش شده باید در اسرع وقت مصرف شود، اما دو نوبت نباید در یک روز مصرف شود. پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی بیماران با وزن بیشتر از 10 کیلوگرم پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی باید در 120 تا 240 میلی لیتر آب یا آب سیب حل شود و ظرف 30 دقیقه پس از انحلال به صورت خوراکی مصرف شود. پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی نیز ممکن است در مقدار کمی از غذاهای نرم مانند سس سیب یا پودینگ هم زده شود. محتویات بسته(ها) را در آب، آب سیب یا مقدار کمی غذای نرم خالی کنید و کاملاً مخلوط کنید. پودر باید کاملا حل شود. بیماران با وزن 10 کیلوگرم یا کمتر (از بسته های 100 میلی گرمی استفاده کنید) برای نوزادان با وزن 10 کیلوگرم یا کمتر، پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی را می توان در کمتر از 5 میلی لیتر آب یا آب سیب حل کرد و بخشی از این محلول مربوط به دوز mg/kg 10 یا به صورت تزریقی تجویز می شود. جدول 1 اطلاعات دوز را برای نوزادان با دوز اولیه توصیه شده 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز ارائه می دهد. در صورت نیاز به تنظیم دوز، برای اطلاعات دوز mg/kg 20 در روز به جدول 2 مراجعه کنید. جدول 1: 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز جدول دوز برای نوزادان با وزن 10 کیلوگرم یا کمتر وزن بیمار (کیلوگرم) دوز شروع: 10 میلی گرم/کیلوگرم در روز* دوز (میلی گرم) پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی بسته های 100 میلی گرمی محلول † حجم رقت (میلی لیتر) ‡ حجم دوز تجویز شده (میلی لیتر) § 1 10 1 10 1 2 20 1 310 10 10 4 5 50 1 10 5 6 60 1 5 3 7 70 1 5 3.5 8 80 1 5 4 9 90 1 5 4.5 10 100 1 5 5 * دوز شروع برای نوزادان 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز است. اطلاعات دوز mg/kg 20 در روز در جدول 2 ارائه شده است. † پودر محلول خوراکی ارائه شده در بسته های یکبار مصرف حاوی 100 میلی گرم ساپروپترین دی هیدروکلراید در هر بسته ‡ حجم آب یا آب سیب برای حل کردن پودر Sapropterin Dihydrochloride برای محلول خوراکی. § باقیمانده مخلوط را پس از کشیدن حجم مورد استفاده دور بریزید. جدول 2: جدول دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای نوزادان با وزن 10 کیلوگرم یا کمتر وزن بیمار (کیلوگرم) 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دوز (میلی گرم) پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی بسته های 100 میلی گرم * حجم رقت محلول (میلی لیتر) § 1 میلی لیتر حجم (1 میلی لیتر) راه حل 2 40 1 5 2 3 60 1 5 3 4 80 1 5 4 5 100 1 5 5 6 120 2 5 3 7 140 2 5 3.5 8 160 2 5 4 9 180 2 5 0 5 یا 2 5 0 4 ارائه شده در بسته های یکبار مصرف حاوی 100 میلی گرم ساپروپترین دی هیدروکلراید در هر بسته † حجم آب یا آب سیب برای حل کردن پودر ساپروپترین دی هیدروکلراید برای محلول خوراکی. § باقیمانده مخلوط را پس از کشیدن حجم مورد استفاده دور بریزید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی: ساپروپترین دی هیدروکلراید در بیماران با سابقه آنافیلاکسی به ساپروپترین دی هیدروکلراید توصیه نمی شود. در بیمارانی که آنافیلاکسی را تجربه می کنند، درمان را قطع کرده و درمان پزشکی مناسب را آغاز کنید. محدودیت های Phe در رژیم غذایی را ادامه دهید. (5.1) التهاب مخاط دستگاه گوارش فوقانی: بیماران را از نظر علائم و نشانه های این بیماری ها از جمله ازوفاژیت و گاستریت تحت نظر بگیرید. (5.2) هیپوفنیل آلانینمی: بیماران اطفال کمتر از 7 سال که با دوزهای 20 میلی گرم بر کیلوگرم ساپروپترین دی هیدروکلراید در روز درمان می شوند، در مقایسه با بیماران 7 سال و بالاتر در معرض خطر افزایش سطح Phe خون هستند. (5.3) نظارت بر سطح Phe خون در طول درمان: در طول درمان با ساپروپترین دی هیدروکلراید از کنترل کافی Phe خون و تعادل تغذیه ای اطمینان حاصل کنید. کنترل مکرر خون به ویژه در بیماران اطفال توصیه می شود. ( 5.4 , 2.1 ) عدم پاسخ بیوشیمیایی به درمان ساپروپترین دی هیدروکلراید : پاسخ به درمان دی هیدروکلراید ساپروپترین را نمی توان از قبل با آزمایش های آزمایشگاهی (به عنوان مثال، مولکولی) تعیین کرد و فقط می توان با آزمایش درمانی ساپروپترین دی هیدروکلراید تعیین کرد. (5.5، 2.1) تداخل با لوودوپا: تشنج، تحریک بیش از حد یا تحریک پذیری ممکن است رخ دهد. بیماران را از نظر تغییر در وضعیت عصبی نظارت کنید. ( 5.6 , 7 ) بیش فعالی : بیماران را از نظر بیش فعالی زیر نظر بگیرید. (5.7)

5.1 واکنش های افزایش حساسیت از جمله آنافیلاکسی ساپروپترین دی هیدروکلراید در بیماران با سابقه آنافیلاکسی به ساپروپترین دی هیدروکلراید توصیه نمی شود. واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی و راش، رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. علائم آنافیلاکسی شامل خس خس سینه، تنگی نفس، سرفه، افت فشار خون، گرگرفتگی، حالت تهوع و بثورات پوستی است. در بیمارانی که آنافیلاکسی را تجربه می کنند، درمان با ساپروپترین دی هیدروکلراید را قطع کنید و درمان پزشکی مناسب را شروع کنید. در بیمارانی که آنافیلاکسی را تجربه می کنند، محدودیت پروتئین و Ph در رژیم غذایی را ادامه دهید.

5.2 التهاب مخاط دستگاه گوارش فوقانی واکنش های نامطلوب دستگاه گوارش (GI) که حاکی از التهاب مخاط دستگاه گوارش فوقانی است با ساپروپترین دی هیدروکلراید گزارش شده است. عوارض جانبی جدی شامل ازوفاژیت و گاستریت [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. در صورت عدم درمان، این عوارض می تواند منجر به عواقب شدیدی از جمله تنگی مری، زخم مری، زخم معده و خونریزی شود و چنین عوارضی در بیماران دریافت کننده ساپروپترین دی هیدروکلراید گزارش شده است. بیماران را از نظر علائم و نشانه های التهاب مخاط دستگاه گوارش فوقانی تحت نظر بگیرید.

5.3 هیپوفنیل آلانینمی در آزمایشات بالینی ساپروپترین دی هیدروکلراید، برخی از بیماران PKU در طول درمان با ساپروپترین دی هیدروکلراید، هیپو فنیل آلانینمی (PH پایین خون) را تجربه کردند. در یک مطالعه بالینی بر روی بیماران اطفال کمتر از 7 سال که تحت درمان با ساپروپترین دی هیدروکلراید 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز قرار گرفتند، بروز هیپو فنیل آلانینمی بیشتر از آزمایشات بالینی بیماران مسن تر بود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.4 نظارت بر سطح Phe خون در طول درمان افزایش طولانی مدت سطح Phe خون در بیماران مبتلا به PKU می تواند منجر به آسیب عصبی شدید، از جمله ناتوانی شدید ذهنی، تاخیر رشد، میکروسفالی، تاخیر در گفتار، تشنج و ناهنجاری های رفتاری شود. برعکس، سطوح طولانی مدت Phe خون که بسیار پایین است با کاتابولیسم و ​​تجزیه پروتئین درون زا همراه بوده است که با پیامدهای رشدی نامطلوب همراه بوده است. مدیریت فعال دریافت Phe در رژیم غذایی در حین مصرف ساپروپترین دی هیدروکلراید برای اطمینان از کنترل کافی Phe و تعادل تغذیه ای مورد نیاز است. سطح Phe خون را در طول درمان کنترل کنید تا از کنترل کافی سطح Phe خون اطمینان حاصل کنید. نظارت مکرر خون در جمعیت اطفال توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید].

5.5 عدم پاسخ بیوشیمیایی به ساپروپترین دی هیدروکلراید برخی از بیماران مبتلا به PKU با درمان با ساپروپترین دی هیدروکلراید پاسخ بیوشیمیایی (کاهش Phe خون) را نشان نمی دهند. در دو کارآزمایی بالینی با دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم ساپروپترین دی هیدروکلراید در روز، 56 تا 75 درصد از بیماران مبتلا به PKU اطفال پاسخ بیوشیمیایی به ساپروپترین دی هیدروکلراید نشان دادند و در یک کارآزمایی بالینی با دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، 20 درصد از بیماران بالغ و 20 درصد از بیماران بالغ و اطفال با دی هیدروکلراید دی هیدروکلراید پاسخ بیوشیمیایی به ساپروپترین دی هیدروکلراید نشان دادند. [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. پاسخ بیوشیمیایی به درمان ساپروپترین دی هیدروکلراید معمولاً نمی‌تواند با آزمایش‌های آزمایشگاهی (مثلاً آزمایش مولکولی) از پیش تعیین شود و باید از طریق یک آزمایش درمانی (ارزیابی) پاسخ ساپروپترین دی هیدروکلراید تعیین شود [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

5.6 تداخل با لوودوپا در یک برنامه نظارت ایمنی 10 ساله پس از بازاریابی برای یک نشانه غیر PKU با استفاده از یک فرآورده ساپروپترین دیگر، 3 بیمار مبتلا به اختلالات عصبی زمینه ای تشنج، تشدید تشنج، تحریک بیش از حد، و تحریک پذیری را در طول تجویز همزمان ساپروپترینپا تجربه کردند. بیمارانی را که لوودوپا دریافت می‌کنند از نظر تغییرات در وضعیت عصبی در طول درمان با ساپروپترین دی هیدروکلراید کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.7 بیش فعالی در برنامه نظارت ایمنی پس از بازاریابی ساپروپترین دی هیدروکلراید، 2 بیمار مبتلا به PKU هنگام درمان با ساپروپترین دی هیدروکلراید دچار بیش فعالی شدند [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر بیش فعالی زیر نظر بگیرید.

5.1 واکنش های افزایش حساسیت از جمله آنافیلاکسی ساپروپترین دی هیدروکلراید در بیماران با سابقه آنافیلاکسی به ساپروپترین دی هیدروکلراید توصیه نمی شود. واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنافیلاکسی و راش، رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. علائم آنافیلاکسی شامل خس خس سینه، تنگی نفس، سرفه، افت فشار خون، گرگرفتگی، حالت تهوع و بثورات پوستی است. در بیمارانی که آنافیلاکسی را تجربه می کنند، درمان با ساپروپترین دی هیدروکلراید را قطع کنید و درمان پزشکی مناسب را شروع کنید. در بیمارانی که آنافیلاکسی را تجربه می کنند، محدودیت پروتئین و Ph در رژیم غذایی را ادامه دهید.

5.2 التهاب مخاط دستگاه گوارش فوقانی واکنش های نامطلوب دستگاه گوارش (GI) که حاکی از التهاب مخاط دستگاه گوارش فوقانی است با ساپروپترین دی هیدروکلراید گزارش شده است. عوارض جانبی جدی شامل ازوفاژیت و گاستریت [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. در صورت عدم درمان، این عوارض می تواند منجر به عواقب شدیدی از جمله تنگی مری، زخم مری، زخم معده و خونریزی شود و چنین عوارضی در بیماران دریافت کننده ساپروپترین دی هیدروکلراید گزارش شده است. بیماران را از نظر علائم و نشانه های التهاب مخاط دستگاه گوارش فوقانی تحت نظر بگیرید.

5.3 هیپوفنیل آلانینمی در آزمایشات بالینی ساپروپترین دی هیدروکلراید، برخی از بیماران PKU در طول درمان با ساپروپترین دی هیدروکلراید، هیپو فنیل آلانینمی (PH پایین خون) را تجربه کردند. در یک مطالعه بالینی بر روی بیماران اطفال کمتر از 7 سال که تحت درمان با ساپروپترین دی هیدروکلراید 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز قرار گرفتند، بروز هیپو فنیل آلانینمی بیشتر از آزمایشات بالینی بیماران مسن تر بود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.4 نظارت بر سطح Phe خون در طول درمان افزایش طولانی مدت سطح Phe خون در بیماران مبتلا به PKU می تواند منجر به آسیب عصبی شدید، از جمله ناتوانی شدید ذهنی، تاخیر رشد، میکروسفالی، تاخیر در گفتار، تشنج و ناهنجاری های رفتاری شود. برعکس، سطوح طولانی مدت Phe خون که بسیار پایین است با کاتابولیسم و ​​تجزیه پروتئین درون زا همراه بوده است که با پیامدهای رشدی نامطلوب همراه بوده است. مدیریت فعال دریافت Phe در رژیم غذایی در حین مصرف ساپروپترین دی هیدروکلراید برای اطمینان از کنترل کافی Phe و تعادل تغذیه ای مورد نیاز است. سطح Phe خون را در طول درمان کنترل کنید تا از کنترل کافی سطح Phe خون اطمینان حاصل کنید. نظارت مکرر خون در جمعیت اطفال توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید].

5.5 عدم پاسخ بیوشیمیایی به ساپروپترین دی هیدروکلراید برخی از بیماران مبتلا به PKU با درمان با ساپروپترین دی هیدروکلراید پاسخ بیوشیمیایی (کاهش Phe خون) را نشان نمی دهند. در دو کارآزمایی بالینی با دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم ساپروپترین دی هیدروکلراید در روز، 56 تا 75 درصد از بیماران مبتلا به PKU اطفال پاسخ بیوشیمیایی به ساپروپترین دی هیدروکلراید نشان دادند و در یک کارآزمایی بالینی با دوز 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، 20 درصد از بیماران بالغ و 20 درصد از بیماران بالغ و اطفال با دی هیدروکلراید دی هیدروکلراید پاسخ بیوشیمیایی به ساپروپترین دی هیدروکلراید نشان دادند. [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. پاسخ بیوشیمیایی به درمان ساپروپترین دی هیدروکلراید معمولاً نمی‌تواند با آزمایش‌های آزمایشگاهی (مثلاً آزمایش مولکولی) از پیش تعیین شود و باید از طریق یک آزمایش درمانی (ارزیابی) پاسخ ساپروپترین دی هیدروکلراید تعیین شود [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

5.7 بیش فعالی در برنامه نظارت ایمنی پس از بازاریابی ساپروپترین دی هیدروکلراید، 2 بیمار مبتلا به PKU هنگام درمان با ساپروپترین دی هیدروکلراید دچار بیش فعالی شدند [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر بیش فعالی زیر نظر بگیرید.

شایع ترین عوارض جانبی (≥4%) عبارتند از: سردرد، رینوره، درد حلق و حلق، اسهال، استفراغ، سرفه و احتقان بینی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Par Health با شماره 1-800-828-9393 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل بالینی را منعکس نکند. مطالعات بالینی PKU ایمنی ساپروپترین دی هیدروکلراید در 7 مطالعه بالینی در بیماران مبتلا به PKU (سن 1 ماه تا 50 سال) ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در مطالعات 1 تا 4 (مطالعات کنترل شده و کنترل نشده)، 579 بیمار مبتلا به PKU در سنین 4 تا 49 سال ساپروپترین دی هیدروکلراید را در دوزهای مختلف از 5 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای طول درمان از 1 تا 164 هفته دریافت کردند. جمعیت بیماران از نظر جنسیت به طور مساوی توزیع شده بود و تقریباً 95 درصد بیماران قفقازی بودند. شایع ترین عوارض جانبی (بیشتر از 4 درصد بیماران) سردرد، رینوره، درد حلق و حلق، اسهال، استفراغ، سرفه و احتقان بینی بود. داده های شرح داده شده در جدول 3 منعکس کننده قرار گرفتن 74 بیمار مبتلا به PKU با ساپروپترین دی هیدروکلراید با دوزهای 10 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 6 تا 10 هفته در دو کارآزمایی بالینی دوسوکور و کنترل شده با دارونما است (مطالعات 2 و 4). جدول 3 واکنش های نامطلوب را که در حداقل 4 درصد از بیماران تحت درمان با ساپروپترین دی هیدروکلراید در کارآزمایی های بالینی دوسوکور و کنترل شده با پلاسبو در بالا رخ می دهد، برشمرده است. جدول 3: خلاصه ای از عوارض جانبی رخ داده در ≥4٪ از بیماران در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما با Sapropterin Dihydrochloride Me d DRA ترم ترجیحی Sapropterin Dihydrochloride (N=74) P ​​lacebo (N=59) تعداد بیماران (%) No. بیماران (%) سردرد 11 (15) 8 (14) رینوره 8 (11) 0 درد حلق و حلق 7 (10) 1 (2) اسهال 6 (8) 3 (5) استفراغ 6 (8) 4 (7) سرفه 5 (7) 3 (5) احتقان غیر قابل کنترل کارآزمایی‌های بالینی (مطالعات 1 و 3) همه بیماران ساپروپترین دی هیدروکلراید را در دوزهای 5 تا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند و واکنش‌های جانبی از نظر نوع و فراوانی مشابه موارد گزارش‌شده بود. در کارآزمایی‌های بالینی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در مطالعه 5، 65 بیمار کودک مبتلا به PKU از 1 ماه تا 6 سال ساپروپترین دی هیدروکلراید 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 6 ماه دریافت کردند. عوارض جانبی در این بیماران از نظر فراوانی و نوع مشابه آنهایی بود که در سایر کارآزمایی‌های بالینی ساپروپترین دی هیدروکلراید مشاهده شد، به جز افزایش بروز سطوح پایین Phe. 25 درصد (16 از 65) از بیماران سطح Ph را برای سن کمتر از حد طبیعی نشان دادند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در کودکان (8.4) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در مطالعه 6، یک مطالعه طولانی مدت، برچسب باز و گسترشی روی 111 بیمار 4 تا 50 ساله، دریافت کننده ساپروپترین دی هیدروکلراید در دوزهای 5 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، واکنش های جانبی از نظر نوع و فراوانی مشابه با موارد گزارش شده در مطالعات بالینی قبلی بود. پنجاه و پنج بیمار ساپروپترین دی هیدروکلراید را هم به صورت قرص حل شده و هم به صورت دست نخورده دریافت کردند. تفاوت قابل توجهی در بروز یا شدت عوارض جانبی بین دو روش تجویز وجود نداشت. میانگین (± SD) قرار گرفتن در معرض ساپروپترین برای کل جمعیت مورد مطالعه 221 ± 659 روز (حداکثر 953 روز) بود. در مطالعه 7، 27 بیمار کودک مبتلا به PKU 0 تا 4 ساله ساپروپترین دی هیدروکلراید 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند. عوارض جانبی از نظر نوع و فراوانی مشابه با موارد مشاهده شده در سایر کارآزمایی های بالینی بود، با اضافه شدن رینیت، که در 2 نفر (7.4٪) گزارش شد. تجربه ایمنی حاصل از مطالعات بالینی برای موارد غیر PKU تقریباً 800 فرد سالم و بیمار مبتلا به اختلالات غیر از PKU که برخی از آنها اختلالات عصبی زمینه ای یا بیماری قلبی عروقی داشتند، فرمول متفاوتی از همان ماده فعال (ساپروپترین) را در تقریباً 19 داروی بالینی کنترل نشده و کنترل نشده دریافت کردند. در این کارآزمایی‌های بالینی، به آزمودنی‌ها ساپروپترین در دوزهای 1 تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز برای مدت زمان مواجهه از 1 روز تا 2 سال داده شد. عوارض جانبی جدی و شدید (بدون توجه به علت) در طول تجویز ساپروپترین عبارت بودند از تشنج، تشدید تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]، سرگیجه، خونریزی گوارشی، خونریزی پس از عمل، سردرد، تحریک پذیری، نارسایی بیش از حد میوکارد و نارسایی تنفسی مجدد. عوارض جانبی شایع سردرد، ادم محیطی، آرترالژی، پلی اوری، بی قراری، سرگیجه، تهوع، فارنژیت، درد شکم، درد بالای شکم، و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید ساپروپترین دی هیدروکلراید گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش های حساسیت از جمله آنافیلاکسی و راش: بیشتر واکنش های حساسیت بیش از حد در طی چند روز پس از شروع درمان رخ می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. واکنش های گوارشی: ازوفاژیت، گاستریت، درد اوروفارنکس، فارنژیت، درد مری، درد شکم، سوء هاضمه، تهوع و استفراغ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیش فعالی: دو مورد گزارش شده است. در یک مورد، بیمار به طور تصادفی دوز بیش از حد ساپروپترین دی هیدروکلراید دریافت کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل بالینی را منعکس نکند. مطالعات بالینی PKU ایمنی ساپروپترین دی هیدروکلراید در 7 مطالعه بالینی در بیماران مبتلا به PKU (سن 1 ماه تا 50 سال) ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در مطالعات 1 تا 4 (مطالعات کنترل شده و کنترل نشده)، 579 بیمار مبتلا به PKU در سنین 4 تا 49 سال ساپروپترین دی هیدروکلراید را در دوزهای مختلف از 5 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز برای طول درمان از 1 تا 164 هفته دریافت کردند. جمعیت بیماران از نظر جنسیت به طور مساوی توزیع شده بود و تقریباً 95 درصد بیماران قفقازی بودند. شایع ترین عوارض جانبی (بیشتر از 4 درصد بیماران) سردرد، رینوره، درد حلق و حلق، اسهال، استفراغ، سرفه و احتقان بینی بود. داده های شرح داده شده در جدول 3 منعکس کننده قرار گرفتن 74 بیمار مبتلا به PKU با ساپروپترین دی هیدروکلراید با دوزهای 10 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 6 تا 10 هفته در دو کارآزمایی بالینی دوسوکور و کنترل شده با دارونما است (مطالعات 2 و 4). جدول 3 واکنش های نامطلوب را که در حداقل 4 درصد از بیماران تحت درمان با ساپروپترین دی هیدروکلراید در کارآزمایی های بالینی دوسوکور و کنترل شده با پلاسبو در بالا رخ می دهد، برشمرده است. جدول 3: خلاصه ای از عوارض جانبی رخ داده در ≥4٪ از بیماران در مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما با Sapropterin Dihydrochloride Me d DRA ترم ترجیحی Sapropterin Dihydrochloride (N=74) P ​​lacebo (N=59) تعداد بیماران (%) No. بیماران (%) سردرد 11 (15) 8 (14) رینوره 8 (11) 0 درد حلق و حلق 7 (10) 1 (2) اسهال 6 (8) 3 (5) استفراغ 6 (8) 4 (7) سرفه 5 (7) 3 (5) احتقان غیر قابل کنترل کارآزمایی‌های بالینی (مطالعات 1 و 3) همه بیماران ساپروپترین دی هیدروکلراید را در دوزهای 5 تا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند و واکنش‌های جانبی از نظر نوع و فراوانی مشابه موارد گزارش‌شده بود. در کارآزمایی‌های بالینی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در مطالعه 5، 65 بیمار کودک مبتلا به PKU از 1 ماه تا 6 سال ساپروپترین دی هیدروکلراید 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به مدت 6 ماه دریافت کردند. عوارض جانبی در این بیماران از نظر فراوانی و نوع مشابه آنهایی بود که در سایر کارآزمایی‌های بالینی ساپروپترین دی هیدروکلراید مشاهده شد، به جز افزایش بروز سطوح پایین Phe. 25 درصد (16 از 65) از بیماران سطح Ph را برای سن کمتر از حد طبیعی نشان دادند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، استفاده در کودکان (8.4) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در مطالعه 6، یک مطالعه طولانی مدت، برچسب باز و گسترشی روی 111 بیمار 4 تا 50 ساله، دریافت کننده ساپروپترین دی هیدروکلراید در دوزهای 5 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، واکنش های جانبی از نظر نوع و فراوانی مشابه با موارد گزارش شده در مطالعات بالینی قبلی بود. پنجاه و پنج بیمار ساپروپترین دی هیدروکلراید را هم به صورت قرص حل شده و هم به صورت دست نخورده دریافت کردند. تفاوت قابل توجهی در بروز یا شدت عوارض جانبی بین دو روش تجویز وجود نداشت. میانگین (± SD) قرار گرفتن در معرض ساپروپترین برای کل جمعیت مورد مطالعه 221 ± 659 روز (حداکثر 953 روز) بود. در مطالعه 7، 27 بیمار کودک مبتلا به PKU 0 تا 4 ساله ساپروپترین دی هیدروکلراید 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز یا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند. عوارض جانبی از نظر نوع و فراوانی مشابه با موارد مشاهده شده در سایر کارآزمایی های بالینی بود، با اضافه شدن رینیت، که در 2 نفر (7.4٪) گزارش شد. تجربه ایمنی حاصل از مطالعات بالینی برای موارد غیر PKU تقریباً 800 فرد سالم و بیمار مبتلا به اختلالات غیر از PKU که برخی از آنها اختلالات عصبی زمینه ای یا بیماری قلبی عروقی داشتند، فرمول متفاوتی از همان ماده فعال (ساپروپترین) را در تقریباً 19 داروی بالینی کنترل نشده و کنترل نشده دریافت کردند. در این کارآزمایی‌های بالینی، به آزمودنی‌ها ساپروپترین در دوزهای 1 تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز برای مدت زمان مواجهه از 1 روز تا 2 سال داده شد. عوارض جانبی جدی و شدید (بدون توجه به علت) در طول تجویز ساپروپترین عبارت بودند از تشنج، تشدید تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]، سرگیجه، خونریزی گوارشی، خونریزی پس از عمل، سردرد، تحریک پذیری، نارسایی بیش از حد میوکارد و نارسایی تنفسی مجدد. عوارض جانبی شایع سردرد، ادم محیطی، آرترالژی، پلی اوری، بی قراری، سرگیجه، تهوع، فارنژیت، درد شکم، درد بالای شکم، و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید ساپروپترین دی هیدروکلراید گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش های حساسیت از جمله آنافیلاکسی و راش: بیشتر واکنش های حساسیت بیش از حد در طی چند روز پس از شروع درمان رخ می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. واکنش های گوارشی: ازوفاژیت، گاستریت، درد اوروفارنکس، فارنژیت، درد مری، درد شکم، سوء هاضمه، تهوع و استفراغ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بیش فعالی: دو مورد گزارش شده است. در یک مورد، بیمار به طور تصادفی دوز بیش از حد ساپروپترین دی هیدروکلراید دریافت کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید.

8.1 خلاصه خطر بارداری یک مطالعه رشد جنینی- جنینی با ساپروپترین دی هیدروکلراید در موش‌های صحرایی با استفاده از دوزهای خوراکی تا 3 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) داده‌شده در طول دوره اندام‌زایی، هیچ تأثیری نشان نداد. در یک مطالعه خرگوش با استفاده از تجویز خوراکی ساپروپترین دی هیدروکلراید در طول دوره اندام زایی، یک نقص نادر، هولوپروسانسفالی، با 10 برابر MRHD مشاهده شد. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص های مادرزادی عمده، از دست دادن بارداری یا سایر پیامدهای نامطلوب بارداری هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در زنان باردار مبتلا به PKU که غلظت فنیل آلانین خون را در طول بارداری بیش از 600 میکرومول در لیتر نگه می دارند، بیشتر از خطر پس زمینه مربوطه برای زنان باردار بدون PKU است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین جنین مرتبط با بیماری غلظت فنیل آلانین خون کنترل نشده قبل و در طول بارداری با افزایش خطر پیامدهای نامطلوب بارداری و عوارض جانبی جنین مرتبط است. برای کاهش خطر عوارض جانبی جنینی ناشی از هیپر فنیل آلانینمی، غلظت فنیل آلانین خون باید بین 120 تا 360 میکرومول در لیتر در طول بارداری و در طول 3 ماه قبل از لقاح حفظ شود [دوز و نحوه تجویز 2.1 را ببینید]. داده‌های انسانی PKU کنترل‌نشده مادری داده‌های موجود از مطالعه مشترک فنیل کتونوری مادر روی 468 بارداری و 331 تولد زنده در زنان مبتلا به PKU نشان داد که سطوح کنترل‌نشده Phe بالای 600 میکرومول در لیتر با بروز بسیار بالایی از اختلالات عصبی، دیمورایک، رشد قلبی و صورت همراه است. کنترل فنیل آلانین خون در دوران بارداری برای کاهش بروز اثرات تراتوژنیک ناشی از Phe ضروری است. داده های حیوانی در یک مطالعه تولید مثل در موش های صحرایی با استفاده از دوزهای خوراکی تا 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز ساپروپترین دی هیدروکلراید (حدود 3 برابر MRHD 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، بر اساس سطح بدن) که در طول دوره اندام زایی تجویز شد، هیچ اثری بر رشد جنین و جنین مشاهده نشد. با این حال، در یک مطالعه تولید مثل خرگوش، تجویز خوراکی حداکثر دوز 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 10 برابر MRHD، بر اساس سطح بدن) در طول دوره اندام زایی با افزایش غیرآماری قابل توجهی در بروز هولوپروسسفالی در دو نوزاد تیمار شده با دوز بالا (در مقایسه با 4 جنین در مقایسه با یک جنین) همراه بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های کافی برای ارزیابی حضور ساپروپترین در شیر انسان وجود ندارد و هیچ داده ای در مورد اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. در ثبت نام بارداری پس از فروش، در مجموع 16 زن از هر دو ثبت نام به عنوان شیردهی به مدت 3.5 ماه شناسایی شدند. هیچ نگرانی ایمنی مربوط به شیردهی در نوزادان مادران شیرده در طول درمان مادر با ساپروپترین گزارش نشده است. ساپروپترین در شیر موش های شیرده به دنبال تزریق داخل وریدی وجود دارد، اما پس از تجویز خوراکی وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ساپروپترین و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده از ساپروپترین یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان بیماران کودکان مبتلا به PKU، در سنین 1 ماه تا 16 سال، در آزمایشات بالینی با ساپروپترین دی هیدروکلراید درمان شده اند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. اثربخشی و ایمنی ساپروپترین دی هیدروکلراید در نوزادان ثابت نشده است. ایمنی ساپروپترین دی هیدروکلراید در کودکان کمتر از 4 سال در کارآزمایی های 6 ماهه و در کودکان 4 سال و بالاتر در آزمایشات تا 3 سال ثابت شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در کودکان 1 ماهه و بزرگتر، اثربخشی ساپروپترین دی هیدروکلراید در کارآزمایی های 6 هفته یا کمتر در مدت زمان نشان داده شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در یک مطالعه چند مرکزی، برچسب باز و تک دستی، 57 بیمار 1 ماهه تا 6 ساله که پس از 4 هفته درمان با ساپروپترین دی هیدروکلراید و محدودیت رژیم غذایی Phe به عنوان پاسخ دهندگان ساپروپترین دی هیدروکلراید تعریف شده بودند، به مدت 6 ماه با ساپروپترین دی هیدروکلراید 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تحت درمان قرار گرفتند. اثربخشی ساپروپترین دی هیدروکلراید به تنهایی بر کاهش سطح Phe خون بیش از 4 هفته به دلیل تغییرات همزمان در دریافت Phe در رژیم غذایی در طول مطالعه نمی تواند تعیین شود. میانگین (± SD) مقادیر Phe خون در طول زمان برای بیماران 1 ماهه تا کمتر از 2 سال و 2 تا <7 سال در شکل 1 نشان داده شده است. شکل 1: میانگین سطح Phe خون در طول زمان بر حسب سن (سال) (N=57) SAPROPTERIN 8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی ساپروپترین دی هیدروکلراید در بیماران مبتلا به PKU شامل بیماران 65 سال و بالاتر نبود. مشخص نیست که آیا این بیماران متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر.

12.1 مکانیسم اثر ساپروپترین دی هیدروکلراید شکل مصنوعی BH4، کوفاکتور آنزیم فنیل آلانین هیدروکسیلاز (PAH) است. PAH از طریق یک واکنش اکسیداتیو Phe را هیدروکسیله می کند و تیروزین را تشکیل می دهد. در بیماران مبتلا به PKU، فعالیت PAH وجود ندارد یا کمبود دارد. درمان با BH4 می تواند فعالیت آنزیم PAH باقیمانده را فعال کند، متابولیسم اکسیداتیو طبیعی Phe را بهبود بخشد و سطح Phe را در برخی از بیماران کاهش دهد.

12.2 فارماکودینامیک در بیماران PKU که به درمان BH4 پاسخ می دهند، سطح Phe خون در عرض 24 ساعت پس از یک بار مصرف ساپروپترین دی هیدروکلراید کاهش می یابد، اگرچه حداکثر اثر بر سطح Phe ممکن است بسته به بیمار تا یک ماه طول بکشد. یک دوز روزانه ساپروپترین دی هیدروکلراید برای ثابت نگه داشتن سطح Phe خون در یک دوره 24 ساعته کافی است. 12 بیمار با سطوح Phe خون از 516 تا 986 میکرومول بر لیتر (میانگین 153 ± 747 میکرومول در لیتر) با پایش 24 ساعته سطح Phe خون پس از دوز روزانه 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز صبحگاهی مورد ارزیابی قرار گرفتند. سطح Phe خون در طول یک دوره مشاهده 24 ساعته ثابت باقی ماند. هیچ افزایش قابل توجهی در سطح Phe خون پس از مصرف غذا در طول دوره 24 ساعته مشاهده نشد. رابطه دوز-پاسخ ساپروپترین دی هیدروکلراید در یک مطالعه تیتراسیون اجباری برچسب باز در دوزهای mg/kg 5 در روز، سپس mg/kg 20 در روز، و سپس mg/kg 10 در روز (مطالعه 3) مورد مطالعه قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. سطح Phe خون فردی در بین بیماران بسیار متغیر بود. میانگین سطح Phe خون مشاهده شده در پایان هر دوره دو هفته ای دوز با افزایش دوز ساپروپترین دی هیدروکلراید کاهش می یابد که نشان دهنده رابطه معکوس بین دوز ساپروپترین دی هیدروکلراید و میانگین سطوح Phe خون است. الکتروفیزیولوژی قلب یک مطالعه QTc کامل در 56 بزرگسال سالم انجام شد. این مطالعه متقاطع تصادفی، دارونما و کنترل شده فعال برای تعیین اینکه آیا یک دوز فوق درمانی (100 میلی گرم بر کیلوگرم) ساپروپترین دی هیدروکلراید یا یک دوز درمانی واحد (20 میلی گرم/کیلوگرم) ساپروپترین دی هیدروکلراید بر رپلاریزاسیون قلبی تأثیر دارد یا خیر، انجام شد. در این مطالعه، ساپروپترین دی هیدروکلراید پس از انحلال قرص در آب در شرایط تغذیه تجویز شد. این مطالعه کوتاه شدن فاصله QT وابسته به دوز را نشان داد. حداکثر تغییر میانگین تفریق شده با پلاسبو از خط پایه فاصله QTc 3.69- و 8.32- میلی‌ثانیه (کران پایین 90 درصد فاصله اطمینان (CI): 3/5- و 6/10- میلی‌ثانیه) به ترتیب 20 و 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم بود.

12.3 فارماکوکینتیک مطالعات بر روی افراد سالم جذب قابل مقایسه ساپروپترین را هنگامی که قرص ها در آب یا آب پرتقال حل می شوند و تحت شرایط ناشتا مصرف می شوند نشان داده است. تجویز قرص های محلول بعد از یک وعده غذایی پرچرب/پر کالری منجر به افزایش میانگین Cmax 84% و AUC 87% (محلول در آب) شد. با این حال، تنوع گسترده ای در مقادیر فردی برای Cmax و AUC در حالت های مختلف تجویز و شرایط غذا وجود داشت. در آزمایشات بالینی ساپروپترین دی هیدروکلراید، دارو در صبح به صورت قرص محلول بدون توجه به وعده های غذایی تجویز می شد. میانگین نیمه عمر حذف در بیماران PKU تقریباً 6.7 ساعت (محدوده 3.9 تا 17 ساعت) بود که با مقادیر مشاهده شده در افراد سالم (محدوده 3 تا 5.3 ساعت) قابل مقایسه است. مطالعه ای در بزرگسالان سالم با 10 میلی گرم بر کیلوگرم ساپروپترین دی هیدروکلراید نشان داد که جذب از طریق تجویز قرص دست نخورده 40 درصد بیشتر از تجویز قرص محلول در شرایط ناشتا بر اساس AUC 0-t بود. تجویز قرص های دست نخورده تحت شرایط تغذیه منجر به افزایش حدود 43 درصدی در میزان جذب در مقایسه با شرایط ناشتا بر اساس AUC 0-t شد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت ساپروپترین شامل بیماران 1 ماهه تا 49 ساله نشان داد که وزن بدن تنها متغیر کمکی است که به طور قابل توجهی بر میزان کلیرانس یا حجم توزیع تأثیر می گذارد (جدول 5 را ببینید). فارماکوکینتیک در بیماران بالای 49 سال مطالعه نشده است. Table 5. پاکسازی ظاهری پلاسما براساس سن پارامتر 0 تا <1 سال* (N=10) 1 تا <6 سال * (N=57) 6 تا <12 سال † (N=23) 12 تا <18 سال † (N=24) ≥18 سال † ساعت ± CL/FD2 (N=4) (میانگین) 92.4 ± 81.5 (53.6) 50.7 ± 20.1 (48.4) 51.7 ± 21.9 (47.4) 39.2 ± 9.3 (38.3) 37.9 ± 20.2 (31.8 † در هر روز دوز Evalse در دوزهای 5، 10 یا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز متابولیسم ساپروپترین شکل مصنوعی است. تتراهیدروبیوپترین (BH4) و انتظار می رود توسط همان آنزیم های درون زا متابولیزه و بازیافت شود. BH4 درون زا در داخل بدن به دی هیدروبیوپترین کینوئید تبدیل می شود و به دی هیدروبیوپترین و بیوپترین متابولیزه می شود. آنزیم های دی هیدروفولات ردوکتاز و دی هیدروپتریدین ردوکتاز مسئول متابولیسم و ​​بازیافت BH4 هستند. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی در افراد سالم، تجویز یک دوز ساپروپترین دی هیدروکلراید با حداکثر دوز درمانی 20 میلی گرم بر کیلوگرم هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک یک دوز واحد از دیگوکسین (سوبسترای P-gp) تجویز شده همزمان نداشت. مطالعات آزمایشگاهی که در آن پتانسیل تداخل دارویی از نظر بالینی بیشتر ارزیابی نشده است پتانسیل ساپروپترین برای القاء یا مهار آنزیم های سیتوکروم P450 در مطالعات آزمایشگاهی مورد ارزیابی قرار گرفت که نشان داد ساپروپترین CYP 1A2، 2B6، 29،29،22C، 2C8، و 2C را مهار نمی کند. 3A4/5، CYP 1A2، 2B6، یا 3A4/5 را القا نمی کند. ساپروپترین در شرایط آزمایشگاهی ناقل OAT1، OAT3، OCT2، MATE1 و MATE2-K را مهار نکرد. پتانسیل ساپروپترین برای مهار OATP1B1 و OATP1B3 به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. در شرایط آزمایشگاهی، ساپروپترین پروتئین مقاومت به سرطان پستان (BCRP) را مهار می کند، اما به نظر می رسد پتانسیل افزایش بالینی قابل توجه در مواجهه سیستمیک با سوبستراهای BCRP توسط ساپروپترین دی هیدروکلراید کم باشد.