سارسیکلین هیدروکلراید

قرص SEYSARA® (سارسایکلین)، برای درمان ضایعات التهابی آکنه ولگاریس متوسط ​​تا شدید غیر ندولار در بیماران 9 سال و بالاتر نشان داده شده است. محدودیت های استفاده اثربخشی SEYSARA بیش از 12 هفته و ایمنی بیش از 12 ماه ثابت نشده است. SEYSARA در درمان عفونت ها ارزیابی نشده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. برای کاهش رشد باکتری‌های مقاوم به دارو و همچنین برای حفظ اثربخشی سایر داروهای ضد باکتری، SEYSARA باید فقط همانطور که نشان داده شده استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. SEYSARA® یک داروی کلاس تتراسایکلین است که برای درمان ضایعات التهابی آکنه ولگاریس متوسط ​​تا شدید غیر ندولار در بیماران 9 سال و بالاتر نشان داده شده است. ( 1 ) محدودیت های استفاده اثربخشی SEYSARA بیش از 12 هفته و ایمنی بیش از 12 ماه ثابت نشده است. SEYSARA در درمان عفونت ها مورد ارزیابی قرار نگرفته است. برای کاهش رشد باکتری‌های مقاوم به دارو و همچنین برای حفظ اثربخشی سایر داروهای ضد باکتری، SEYSARA باید فقط همانطور که نشان داده شده استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

دوز توصیه شده SEYSARA بر اساس وزن بدن شرح داده شده در جدول 1 است. اگر بعد از 12 هفته بهبودی حاصل نشد، درمان با SEYSARA را دوباره ارزیابی کنید. جدول 1: جدول دوز برای وزن بدن SEYSARA (کیلوگرم) قدرت قرص 33 تا 54 کیلوگرم قرص 60 میلی گرمی 55 تا 84 کیلوگرم قرص 100 میلی گرمی 85 تا 136 کیلوگرم قرص 150 میلی گرمی SEYSARA را یک بار در روز، با یا بدون غذا مصرف کنید. برای کاهش خطر تحریک و زخم مری، SEYSARA را با مقادیر کافی مایعات تجویز کنید. دوز توصیه شده SEYSARA یک بار در روز با یا بدون غذا (2): 60 میلی گرم برای بیماران با وزن 33-54 کیلوگرم، 100 میلی گرم برای بیماران با وزن 55-84 کیلوگرم، 150 میلی گرم برای بیماران با وزن 85-136 کیلوگرم.

قرص SEYSARA (سارسایکلین): 60 میلی گرم: قرص های کپسولی شکل، زرد رنگ روکش شده با فیلم که در یک طرف با علامت "S60" و در طرف دیگر خالی است. 100 میلی‌گرم: قرص‌های کپسولی‌شکل، زردرنگ و روکش‌شده با فیلم که در یک طرف با علامت S100 و در طرف دیگر آن خالی است. 150 میلی‌گرم: قرص‌های کپسولی‌شکل، زردرنگ و روکش‌شده با فیلم که در یک طرف با علامت S150 و در طرف دیگر آن خالی است. قرص ها: 60 میلی گرم، 100 میلی گرم، 150 میلی گرم (3)

SEYSARA در افرادی که به هر یک از تتراسایکلین ها حساسیت نشان داده اند منع مصرف دارد. SEYSARA در افرادی که به هر یک از تتراسایکلین ها حساسیت نشان داده اند منع مصرف دارد. (4)

رتینوئیدهای خوراکی: از مصرف همزمان خودداری کنید. ( 5.4 , 7.1 ) آنتی اسیدها و فرآورده های آهن: دوز جداگانه SEYSARA. (7.1) پنی سیلین: از مصرف همزمان خودداری کنید. (7.2) ضد انعقادها: در صورت لزوم دوز ضد انعقاد را کاهش دهید. (7.2) سوبستراهای P-glycoprotein: برای سمیت داروهایی که ممکن است نیاز به کاهش دوز داشته باشند، نظارت کنید. (7.2)

7.1 اثر سایر داروها بر رتینوئیدهای خوراکی SEYSARA تتراسایکلین ها ممکن است مانند رتینوئیدهای خوراکی، از جمله ایزوترتینوئین و آسیترتین، باعث افزایش فشار داخل جمجمه شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان SEYSARA با رتینوئیدهای خوراکی خودداری کنید. آنتی اسیدها و فرآورده های آهن مصرف همزمان با آنتی اسیدهای حاوی آلومینیوم، کلسیم یا منیزیم، بیسموت ساب سالیسیلات و فرآورده های حاوی آهن ممکن است جذب SEYSARA را مشابه سایر تتراسایکلین ها مختل کند که ممکن است اثربخشی آن را کاهش دهد. دوز SEYSARA را از آنتی اسیدهای حاوی آلومینیوم، کلسیم یا منیزیم، بیسموت ساب سالیسیلات و فرآورده های حاوی آهن جدا کنید.

7.2 اثر SEYSARA بر سایر داروها پنی سیلین مشابه سایر تتراسایکلین ها، SEYSARA ممکن است با عملکرد باکتری کش پنی سیلین تداخل داشته باشد. از مصرف همزمان SEYSARA با پنی سیلین خودداری کنید. داروهای ضد انعقاد مانند سایر تتراسایکلین ها، SEYSARA ممکن است فعالیت پروترومبین پلاسما را کاهش دهد، که ممکن است خطر خونریزی را در بیمارانی که تحت درمان ضد انعقاد هستند افزایش دهد. در صورت مصرف همزمان با SEYSARA در صورت لزوم، دوز ضد انعقاد را کاهش دهید. سوبستراهای P-Glycoprotein (P-gp) استفاده همزمان از SEYSARA ممکن است باعث افزایش غلظت سوبستراهای P-gp تجویز شده همزمان (مانند دیگوکسین) شود. سمیت داروهایی را که سوبستراهای P-gp هستند و ممکن است در صورت مصرف همزمان با SEYSARA نیاز به کاهش دوز داشته باشند، نظارت کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داروهای ضد بارداری هورمونی خوراکی هیچ اثر بالینی قابل توجهی از SEYSARA بر کارآیی داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی اتینیل استرادیول و نورتیندرون استات وجود ندارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

شایع ترین واکنش نامطلوب (بروز ≥ 1%) حالت تهوع است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Almirall با شماره 1-866-665-2782 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در مجموع 1064 نفر و 1069 نفر با آکنه ولگاریس متوسط ​​تا شدید به ترتیب با SEYSARA و دارونما به مدت 12 هفته در 3 کارآزمایی بالینی کنترل شده تحت درمان قرار گرفتند. تنها واکنش نامطلوب دارویی که در حداقل 1% از افراد گزارش شد، حالت تهوع، SEYSARA (3.1%) در مقابل دارونما (2.0%) بود. عوارض جانبی جانبی دارویی زیر در کمتر از 1% از افراد زن SEYSARA رخ داد: عفونت قارچی ولوواژینال (0.8%) و کاندیدیاز ولوواژینال (0.6%).

در صورت مصرف بیش از حد، دارو را قطع کنید، علائم را درمان کنید و اقدامات حمایتی را انجام دهید. دیالیز نیمه عمر سرم را تغییر نمی دهد و بنابراین در درمان موارد مصرف بیش از حد مفید نخواهد بود.

خلاصه خطر SEYSARA، مانند داروهای کلاس تتراسایکلین، ممکن است باعث آسیب جنین، تغییر رنگ دائمی دندان ها، و مهار برگشت پذیر رشد استخوان در هنگام تجویز در دوران بارداری شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. داده های انسانی محدود موجود برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. تتراسایکلین ها از سد جفتی عبور می کنند. بنابراین، SEYSARA ممکن است از مادر به جنین در حال رشد منتقل شود. در مطالعات تولید مثل حیوانی، ساریسایکلین هنگام تجویز خوراکی به موش های باردار در طول دوره اندام زایی با دوز 1.4 برابر حداکثر دوز توصیه شده (MRHD) 150 میلی گرم در روز (بر اساس مقایسه AUC) باعث ناهنجاری های اسکلتی در جنین شد. هنگامی که دوز با ساریسایکلین در طول دوره شیردهی ادامه یافت، کاهش بقای فرزندان، وزن بدن فرزندان، و مکان‌های لانه گزینی و جنین‌های زنده در فرزندان ماده با دوز 3 برابر MRHD (بر اساس مقایسه AUC) رخ داد [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر بالقوه برای جنین بیشتر از مزایای بالقوه استفاده از SEYSARA برای مادر در دوران بارداری است. بنابراین، بیماران باردار باید به محض تشخیص بارداری، مصرف SEYSARA را قطع کنند. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی در موش‌ها، ساریسایکلین در دوزهای خوراکی تا mg/kg/day 500 در طول دوره اندام‌زایی به موش‌های باردار تجویز شد. کاهش وزن بدن مادر، وزن بدن جنین و اندازه بستر و افزایش تعداد تحلیل و کاهش پس از لانه گزینی در 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (7 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) رخ داد. ناهنجاری‌های اسکلتی (انحراف اندام جلویی، اندام عقبی و کتف) در تمام سطوح دوز (≥ 50 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز، 1.4 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) رخ داد. در یک مطالعه رشد جنینی در خرگوش، ساریسایکلین در دوزهای خوراکی تا mg/kg/day 150 در طول دوره اندامزایی به خرگوش های باردار تجویز شد. سمیت بیش از حد مادر (مرگ و میر / مرگ و میر / سقط جنین) در mg/kg/day 150 (5 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) رخ داد و این گروه دوز زود قطع شد. مرگ مادر نیز در 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.6 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) رخ داد. در دوزهای تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (0.6 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) هیچ سمیت یا ناهنجاری قابل توجهی روی جنین مشاهده نشد. در یک مطالعه رشدی قبل و بعد از تولد در موش‌ها، ساریسایکلین در دوزهای خوراکی تا 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره ارگانوژنز از طریق شیردهی به موش‌های صحرایی مادر تجویز شد. سمیت بیش از حد بستر (از دست دادن بستر و مرده زایی) در 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (8 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) رخ داد که منجر به خاتمه زودهنگام سدها در هنگام زایمان شد. کاهش وزن بدن و مصرف غذای دام ها در طول دوره شیردهی در mg/kg/day 150 (3 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) رخ داد. کاهش بقای فرزندان و وزن بدن فرزندان در طول دوره پیش از شیر گرفتن و رشد، و کاهش در مکان‌های لانه گزینی و جنین‌های زنده در فرزندان ماده در 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (3 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) رخ داد. هیچ سمیت قابل توجهی برای مادر یا رشد در 50 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (1.4 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC) مشاهده نشد.

ایمنی و اثربخشی SEYSARA در کودکان 9 ساله و بالاتر برای درمان ضایعات التهابی متوسط ​​تا شدید آکنه ولگاریس غیر ندولار ثابت شده است [به فارماکوکینتیک (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی SEYSARA در کودکان زیر 9 سال ثابت نشده است. استفاده از آنتی بیوتیک های کلاس تتراسایکلین در سنین زیر 8 سال به دلیل احتمال تغییر رنگ دندان توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

مطالعات بالینی SEYSARA شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

قرص SEYSARA (سارسایکلین) یک داروی کلاس تتراسایکلین برای تجویز خوراکی است. سارسیکلین هیدروکلراید از نظر شیمیایی به صورت (4S,4a S,5a R,12a S)-4-(dimethylamino)-3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-[(متوکسی-(متیل)-آمینو)- متیل]-1,11-دیوکسوآ-1,5,1,4,4 توصیف می شود. 12a-octahydrotetracene-2-carboxamide monohydrochloride با فرمول تجربی C 24 H 29 N 3 O 8 .HCl و وزن مولکولی 523.96. فرمول ساختاری در زیر نشان داده شده است: قرص SEYSARA به ترتیب حاوی 64.5 میلی گرم، 107.5 میلی گرم و 161.2 میلی گرم سارسیکلین هیدروکلراید معادل 60 میلی گرم، 100 میلی گرم و 150 میلی گرم سارسیکلین است. مواد غیرفعال در فرمولاسیون قرص عبارتند از: سلولز میکروکریستالی، پوویدون، سدیم نشاسته گلیکولات و سدیم استئاریل فومارات. روکش فیلم زرد حاوی آلومینیوم لیک زرد #10 D&C، زرد اکسید آهن، کوپلیمر اسید متاکریلیک نوع C، پلی اتیلن گلیکول، پلی وینیل الکل، بی کربنات سدیم، تالک و دی اکسید تیتاتنیم است. ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر سارسیکلین یک آمینو متیل سیکلین در دسته داروهای تتراسایکلین است. [به فارماکولوژی بالینی (12.4) مراجعه کنید]. مکانیسم اثر SEYSARA در درمان ضایعات التهابی آکنه ولگاریس غیر ندولار شناخته شده نیست.

12.2 فارماکودینامیک فارماکودینامیک SEYSARA برای درمان آکنه ولگاریس ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب با تقریباً 3 برابر حداکثر دوز توصیه شده، SEYSARA فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نکرد.

12.3 فارماکوکینتیک افزایش دوز SEYSARA از 60 به 150 میلی گرم یک بار در روز در افراد سالم منجر به افزایش اندکی کمتر از نسبتی در سارسیلین حالت پایدار C max و AUC tau شد. میانگین نسبت تجمع ساریسایکلین از 1.5 تا 1.6 برابر با دوز مکرر متغیر است. حالت پایدار ساریسایکلین تا روز 7 به دست آمد. جذب زمان متوسط ​​تا حداکثر غلظت پلاسمایی (T max) سارسیکلین 1.5 تا 2.0 ساعت است. تأثیر مصرف همزمان غذا با یک وعده غذایی پرچرب (تقریباً 50 درصد از کل محتوای کالری غذا)، پر کالری (800 تا 1000 کیلو کالری) که شامل شیر بود، Tmax را تقریباً 0.53 ساعت به تاخیر انداخت و سارسیکلین C max را تا 31 درصد و AUC را تا 27 درصد کاهش داد. توزیع اتصال به پروتئین ساریسایکلین 62.5% تا 74.7% در شرایط آزمایشگاهی است. میانگین حجم ظاهری توزیع ساریسایکلین در حالت پایدار از 4/91 لیتر تا 0/97 لیتر متغیر است. حذف میانگین کلیرانس ظاهری خوراکی (CL/F) سارسیکلین در حالت پایدار تقریباً 3 لیتر در ساعت است. میانگین نیمه عمر حذف ساریسایکلین 21 تا 22 ساعت است. متابولیسم متابولیسم سارسیکلین توسط آنزیم ها در میکروزوم های کبد انسان در شرایط آزمایشگاهی حداقل است (<15%). متابولیت های جزئی ناشی از اپیمریزاسیون غیر آنزیمی، O-/N-دی متیلاسیون، هیدروکسیلاسیون و غیراشباع یافتن شده اند. دفع پس از یک دوز خوراکی 100 میلی گرمی ساریسایکلین نشاندار شده با رادیواکتیو، 42.6 درصد از دوز در مدفوع (14.9 درصد بدون تغییر) و 44.1 درصد در ادرار (24.7 درصد بدون تغییر) بازیابی شد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک سارسیکلین بر اساس سن (11 تا 73 سال)، وزن (42 تا 133 کیلوگرم)، جنس، نارسایی کلیوی یا نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(Child Pugh A تا B) مشاهده نشد. اثر مرحله نهایی بیماری کلیوی (ESRD) یا نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) بر فارماکوکینتیک سارسیکلین ارزیابی نشده است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی مصرف همزمان SEYSARA با ضد بارداری خوراکی ترکیبی، اتینیل استرادیول (EE) 20 میکروگرم به همراه نورتیندرون (NE) استات 1 میلی گرم، افزایش EE C max تا 14% و AUC tau تا 11% و افزایش NE C max تا 18% و 23% AU. مصرف همزمان یک دوز 150 میلی گرمی SEYSARA منجر به افزایش 26 درصدی Cmax دیگوکسین، یک سوبسترای P-gp شد. مطالعات In Vitro Sarecycline سوبسترای P-gp، BCRP، OATP1B1، یا OATP1B3 نیست. سارسیکلین یک مهارکننده P-gp است. سارسیکلین ایزوآنزیم های CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، یا CYP3A4/5 را مهار نمی کند و OATP1B3، OBC31، OATP3، OBCT3، OATP2، OATP1B31، OATP2، OBC1B31، OATP2، CYP1A2 را مهار نمی کند. سارسیکلین ایزوآنزیم های CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A4/5 را القا نمی کند.

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی در P. acnes، ساریسایکلین به زیر واحد ریبوزومی 30S متصل می شود و با RNA ریبوزومی 16S تعامل می کند. علاوه بر این، قسمت C7 خود را به کانال اتصال mRNA بیرون زده تا با mRNA تعامل داشته باشد. سارسیکلین سنتز پروتئین P. acnes را مسدود می کند و رشد باکتری را مهار می کند، اما اهمیت بالینی آن ناشناخته است. مقاومت پ. سویه های acnes تمایل کمی برای ایجاد مقاومت به ساریسایکلین نشان دادند، با فرکانس های جهش خود به خودی 10-10 در 4-8 × MIC. فعالیت ضد میکروبی سارسیکلین در شرایط آزمایشگاهی بر علیه اکثر ایزوله های پروپیونی باکتریوم آکنه فعال است.

سارسیکلین یک آمینو متیل سیکلین در دسته داروهای تتراسایکلین است. [به فارماکولوژی بالینی (12.4) مراجعه کنید]. مکانیسم اثر SEYSARA در درمان ضایعات التهابی آکنه ولگاریس غیر ندولار شناخته شده نیست.

فارماکودینامیک SEYSARA برای درمان آکنه ولگاریس ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب با تقریباً 3 برابر حداکثر دوز توصیه شده، SEYSARA فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نکرد.

Increasing the SEYSARA dose from 60 to 150 mg once daily in healthy subjects resulted in a slightly less than proportional increase in sarcyeline steady-state C max and AUC tau . A mean accumulation ratio of sarecycline ranges from 1.5 to 1.6 fold with repeated dosing. Steady-state of sarecycline was reached by Day 7. Absorption The median time to peak plasma concentration (T max ) of sarecycline is 1.5 to 2.0 hours. Effect of Food Coadministration with a high-fat (approximately 50% of total caloric content of the meal), high-calorie (800 to 1000 Kcal) meal that included milk delayed T max by approximately 0.53 hour and decreased sarecycline C max by 31% and AUC by 27%. Distribution Protein binding of sarecycline is 62.5% to 74.7% in vitro. The mean apparent volume of distribution of sarecycline at steady-state ranges from 91.4 L to 97.0 L. Elimination The mean apparent oral clearance (CL/F) of sarecycline at steady state is approximately 3 L/h. The mean elimination half-life of sarecycline is 21 to 22 hours. Metabolism Metabolism of sarecycline by enzymes in human liver microsomes is minimal (< 15%) in vitro. Minor metabolites resulting from non-enzymic epimerization, O-/N-demethylation, hydroxylation, and desaturation have been found. Excretion After a single 100 mg oral dose of radiolabeled sarecycline, 42.6% of the dose was recovered in feces (14.9% as unchanged) and 44.1% in urine (24.7% as unchanged). Specific Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of sarecycline were observed based on age (11 to 73 years), weight (42 to 133 kg), sex, renal impairment, or mild to moderate hepatic impairment (Child Pugh A to B). The effect of end-stage renal disease (ESRD) or severe hepatic impairment (Child-Pugh C) on sarecycline pharmacokinetics has not been assessed. Drug Interaction Studies Clinical Studies Coadministration of SEYSARA with a combination oral contraceptive, ethinyl estradiol (EE) 20 mcg plus norethindrone (NE) acetate 1 mg, increased EE C max by 14% and AUC tau by 11%, and increased NE C max by 18% and AUC tau by 23%. Coadministration of a single dose of SEYSARA 150 mg resulted in a 26% increase in C max of digoxin, a P-gp substrate. In Vitro Studies Sarecycline is not a substrate for P-gp, BCRP, OATP1B1, or OATP1B3. Sarecycline is a P-gp inhibitor. Sarecycline does not inhibit CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, or CYP3A4/5 isozymes, and does not inhibit OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, or BCRP. Sarecycline does not induce CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A4/5 isozymes.

12.4 Microbiology Mechanism of Action In P. acnes , sarecycline binds to the 30S ribosomal subunit and interacts with 16S ribosomal RNA. Furthermore, it protrudes its C7 moiety into the mRNA binding channel to interact with mRNA. Sarecycline blocks P. acnes protein synthesis and inhibits bacterial growth however, the clinical significance is unknown. Resistance P. acnes strains displayed a low propensity for the development of resistance to sarecycline, with spontaneous mutation frequencies being 10 -10 at 4 – 8 × MIC. Antimicrobial Activity Sarecycline is active in vitro against most isolates of Propionibacterium acnes .

, Mutagenesis, Impairment of Fertility In a 2-year oral mouse carcinogenicity study and a 2-year oral rat carcinogenicity study, no drug-related neoplasms were observed in male mice at oral doses of sarecycline up to 100 mg/kg/day (approximately equal to the MRHD based on AUC comparison) or in female mice at doses up to 60 mg/kg/day (approximately equal to the MRHD based on AUC comparison), or in rats at doses up to 200/100 mg/kg/day (dose reduced from 200 to 100 mg/kg/day due to increased mortality; 8 times the MRHD based on AUC comparison). Sarecycline was not mutagenic or clastogenic in a series of in vitro and in vivo genotoxicity studies, including a bacteria reverse mutation (Ames) assay, an in vitro chromosomal aberration assay in CHO cells, the L5178Y/TK +/- Mouse Lymphoma Assay, and an in vivo micronucleus assay in rats. In a fertility and early embryonic development study in rats, sarecycline was administered to both male and female rats at oral doses up to 400 mg/kg/day prior to pairing and through the mating and postmating period. Female fertility was not affected at doses up to 400 mg/kg/day (8 times the MRHD based on AUC comparison). In sperm evaluation, decreased sperm motility, decreased sperm count and concentration, and an increase in percent abnormal sperm occurred at 400 mg/kg/day (8 times the MRHD based on AUC comparison). Male fertility was not affected at doses up to 150 mg/kg/day (4 times the MRHD based on AUC comparison).

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( Patient Information ). Patients taking SEYSARA should receive the following information and instructions: SEYSARA should not be used by pregnant women or women attempting to conceive a child [see Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Advise a woman that breastfeeding is not recommended during SEYSARA therapy. Advise patients that C. difficile colitis can occur with antibiotic therapy. If patients develop watery or bloody stools, they should seek medical attention. Advise patients that intracranial hypertension can occur with tetracycline therapy. If patients experience headache or blurred vision, they should seek medical attention. Patients who experience central nervous system symptoms should be cautioned about driving vehicles or using hazardous machinery while on SEYSARA therapy. Patients should seek medical help for persistent central nervous system symptoms. Photosensitivity manifested by an exaggerated sunburn reaction has been observed in some individuals taking tetracyclines. Advise patients to minimize or avoid exposure to natural or artificial sunlight (tanning beds or UVA/B treatment) while using SEYSARA. If patients need to be outdoors while using SEYSARA, they should wear loose-fitting clothes that protect skin from sun exposure and discuss other sun protection measures with their physician. Treatment should be discontinued at the first evidence of skin erythema. Advise patients that because of the potential for drug-resistant bacteria to develop during the use of SEYSARA, take SEYSARA as directed. Skipping doses or not completing the full course of therapy may decrease the effectiveness of the current treatment course and increase the likelihood that bacteria will develop resistance and will not be treatable by other antibacterial drugs in the future. Advise patients to drink fluids liberally along with SEYSARA to reduce the risk of esophageal irritation and ulceration [see Dosage and Administration ( 2 )] . © 2019 Almirall, LLC. All rights reserved. SEYSARA ® is a registered trademark of Almirall, LLC. Almirall ® and its design are trademarks of Almirall, LLC. Distributed by: Almirall, LLC Malvern, PA 19355, USA Almirall

Storage Store at 20°C - 25°C (68°F - 77°F); excursions permitted to 15°C - 30°C (59°F - 86°F) [See USP Controlled Room Temperature]. Handling Protect from moisture and excessive heat.