سارگراموستیم

برای تنظیم دوز و زمان مصرف به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید (2.1 - 2.6). AML، بازیابی نوتروفیل پس از شیمی درمانی: 250 میکروگرم بر متر مربع در روز به صورت داخل وریدی در یک دوره 4 ساعته تجویز می شود. (2.1) تحرک سلول های پیش ساز خون محیطی: 250 میکروگرم بر متر مربع در روز به صورت داخل وریدی در طی 24 ساعت یا تزریق زیر جلدی یک بار در روز تجویز می شود. (2.2) پس از پیوند سلول های پیش ساز خون محیطی: 250 میکروگرم بر متر مربع در روز به صورت داخل وریدی در طی 24 ساعت یا تزریق زیر جلدی یک بار در روز تجویز می شود. (2.3) بازسازی میلوئید پس از BMT اتولوگ یا آلوژنیک: 250 میکروگرم بر متر مربع در روز به صورت داخل وریدی در یک دوره 2 ساعته تجویز می شود. (2.4) شکست BMT یا پیوند با تاخیر: 250 میکروگرم بر متر مربع در روز به مدت 14 روز به عنوان انفوزیون داخل وریدی 2 ساعته. ( 2.5 ) بیمارانی که به صورت حاد در معرض دوزهای سرکوب کننده میلوسکوپی قرار می گیرند، یک بار در روز به صورت تزریق زیر جلدی تجویز می کنند: بزرگسالان و بیماران اطفال با وزن بیش از 40 کیلوگرم: 7 میکروگرم بر کیلوگرم بیماران اطفال 15 کیلوگرم تا 40 کیلوگرم: 10 میکروگرم بر کیلوگرم: 10 میکروگرم بر کیلوگرم: 6 کیلوگرم بر کیلوگرم بیماران اطفال <15 mcg/kg.

2.1 بازیابی نوتروفیل پس از شیمی درمانی القایی برای لوسمی میلوئید حاد دوز توصیه شده 250 میکروگرم بر متر مربع در روز است که به صورت داخل وریدی در یک دوره 4 ساعته که تقریباً از روز 11 یا 4 روز پس از اتمام شیمی درمانی القایی شروع می شود، تجویز می شود، اگر روز 10 درصد هیپوپلاستیک با استخوان ماری باشد. اگر چرخه دوم شیمی درمانی القایی لازم است، در صورتی که مغز استخوان هیپوپلاستیک با بلاست های کمتر از 5 درصد باشد، لوکین را تقریباً چهار روز پس از اتمام شیمی درمانی تجویز کنید. لوکین را تا زمانی که تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) بیش از 1500 سلول در میلی متر 3 باشد، به مدت 3 روز متوالی یا حداکثر 42 روز ادامه دهید. LEUKINE را در 24 ساعت قبل یا بعد از دریافت شیمی درمانی یا پرتودرمانی تجویز نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. تغییرات دوز در طول درمان با لوکین دو بار در هفته یک CBC با تفاوت دریافت کنید و دوز را برای موارد زیر تغییر دهید: رشد مجدد لوکین: عوارض جانبی درجه 3 یا 4 را فوراً قطع کنید: دوز لوکین را تا 50 درصد کاهش دهید یا دوز را قطع کنید تا زمانی که واکنش کاهش یابد ANC بیش از 20000 سلول در میلی‌متر 3: درمان با لوکین را قطع کنید یا دوز را تا 50 درصد کاهش دهید. بیش از 24 ساعت یا زیر جلدی یک بار در روز. در طول دوره جمع آوری PBPC با همان دوز ادامه دهید. برنامه بهینه برای جمع آوری PBPC ایجاد نشده است. در مطالعات بالینی، جمع‌آوری PBPC معمولاً پس از 5 روز مصرف لوکین شروع می‌شد و روزانه تا رسیدن به اهداف مشخص شده در پروتکل انجام می‌شد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. اگر WBC بیشتر از 50000 سلول در میلی متر 3 باشد، دوز لوکین را 50 درصد کاهش دهید. اگر تعداد کافی سلول های پیش ساز جمع آوری نشد، سایر درمان های موبیلیزاسیون را در نظر بگیرید.

2.3 پیوند سلول های اجدادی خون محیطی اتولوگ و پیوند مغز استخوان پیوند سلول های پیش ساز خون محیطی اتولوگ دوز توصیه شده 250 میکروگرم در متر مربع در روز است که به صورت داخل وریدی در مدت 24 ساعت یا زیر جلدی یک بار در روز تجویز می شود تا زمانی که بلافاصله پس از انفوزیون بزرگ سلول ها و انفوزیون 50 ضایعات اولیه شروع شود. سلول/میلی متر 3 برای سه روز متوالی است به دست آورد. از مصرف لوکین در 24 ساعت قبل یا بعد از دریافت شیمی درمانی یا رادیوتراپی خودداری کنید. پیوند مغز استخوان اتولوگ دوز توصیه شده 250 میکروگرم بر متر مربع در روز است که به صورت داخل وریدی طی یک دوره 2 ساعته شروع می شود که دو تا چهار ساعت پس از انفوزیون مغز استخوان شروع می شود و حداقل 24 ساعت پس از آخرین دوز شیمی درمانی یا رادیوتراپی. تا زمانی که ANC پس از انفوزیون مغز مغز کمتر از 500 سلول در میلی متر 3 نباشد، لوکین را تجویز نکنید. LEUKINE را تا رسیدن به ANC بیشتر از 1500 سلول در میلی متر 3 برای سه روز متوالی ادامه دهید. LEUKINE را در 24 ساعت قبل یا بعد از دریافت شیمی درمانی یا پرتودرمانی تجویز نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

2.4 پیوند مغز استخوان آلوژنیک دوز توصیه شده 250 میکروگرم بر متر مربع در روز است که به صورت داخل وریدی در یک دوره 2 ساعته شروع می شود که دو تا چهار ساعت پس از انفوزیون مغز استخوان شروع می شود و حداقل 24 ساعت پس از آخرین دوز شیمی درمانی یا رادیوتراپی. تا زمانی که ANC پس از انفوزیون مغز مغز کمتر از 500 سلول در میلی متر 3 نباشد، لوکین را تجویز نکنید. LEUKINE را تا رسیدن به ANC بیشتر از 1500 سلول در میلی متر 3 برای سه روز متوالی ادامه دهید. LEUKINE را در 24 ساعت قبل یا بعد از دریافت شیمی درمانی یا پرتودرمانی تجویز نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. تغییرات دوز در طول درمان با لوکین دو بار در هفته یک CBC با تفاوت دریافت کنید و دوز را مطابق موارد زیر تغییر دهید: پیشرفت بیماری یا ظهور سلول بلاست: فوراً LEUKINE را قطع کنید عوارض جانبی درجه 3 یا 4: دوز لوکین را 50% کاهش دهید یا موقتاً متوقف کنید تا زمانی که واکنش کاهش یابد WBC بیش از 50000 سلول در میلی متر 3 یا ANC بیشتر از 20000 سلول UKLEINse کاهش یابد. 50% 2.5 پیوند مغز استخوان آلوژنیک یا اتولوگ: درمان تاخیر در بهبودی نوتروفیل یا شکست پیوند دوز توصیه شده 250 میکروگرم بر متر مربع در روز به مدت 14 روز به صورت انفوزیون وریدی 2 ساعته است. در صورت عدم بهبودی نوتروفیل، دوز را می توان پس از 7 روز قطع درمان تکرار کرد. اگر بازیابی نوتروفیل ها هنوز اتفاق نیفتاده است، یک دوره سوم 500 میکروگرم بر متر مربع در روز به مدت 14 روز ممکن است پس از 7 روز دیگر از درمان استفاده شود. اگر هنوز هیچ بهبودی وجود نداشته باشد، بعید است که افزایش دوز بیشتر مفید باشد. تغییرات دوز، دو بار در هفته در طول درمان با لوکین، یک CBC افتراقی دریافت کنید و دوز را مطابق موارد زیر تغییر دهید: پیشرفت بیماری یا ظهور سلول های بلاست: فوراً عوارض جانبی درجه 3 یا 4 لوکین را قطع کنید: دوز لوکین را تا 50 درصد کاهش دهید یا به طور موقت تا زمانی که واکنش کاهش یابد WBC بیش از 50000 سلول در میلی متر 3 یا ANC بیشتر از 20000 سلول در میلی متر مکعب کاهش یابد: درمان با لوکین را قطع کنید یا دوز را تا 50 درصد کاهش دهید. 2.6 مواجهه حاد با دوزهای سرکوب‌کننده میلوکسیون پرتو (H-ARS) برای بیماران مبتلا به H-ARS، دوز توصیه شده لوکین یک تزریق زیر جلدی یک بار در روز به شرح زیر است: 7 میکروگرم بر کیلوگرم در بیماران بزرگسال و کودکان با وزن بیشتر از 40 کیلوگرم، 10 میکروگرم بر کیلوگرم در بیماران اطفال با وزن 15 کیلوگرم تا 40 کیلوگرم، 12 میکروگرم بر کیلوگرم در بیماران کودکان با وزن کمتر از 15 کیلوگرم، لوکین را در اسرع وقت پس از قرار گرفتن در معرض تشعشعات مشکوک یا تایید شده نسبت به دوز بیشتر از G تجویز کنید. دوز پرتو جذب شده بیمار (یعنی سطح قرار گرفتن در معرض تابش) را بر اساس اطلاعات مقامات بهداشت عمومی، بیودوزیمتری در صورت وجود، یا یافته های بالینی مانند زمان شروع استفراغ یا سینتیک کاهش لنفوسیت تخمین بزنید. یک CBC پایه با CBCهای دیفرانسیل و سپس سریال تقریباً هر سوم روز به دست آورید تا زمانی که ANC برای سه CBC متوالی بیشتر از 1000/mm 3 باقی بماند. اگر CBC به راحتی در دسترس نیست، تجویز لوکین را به تاخیر نیندازید. مصرف لوکین را تا زمانی ادامه دهید که ANC برای سه CBC متوالی بیشتر از 1000/mm3 باقی بماند یا پس از یک نادر ناشی از تشعشع از 10000/mm3 بیشتر شود.

2.7 تهیه و تجویز لوکین، لوکین را همزمان با یا ظرف 24 ساعت قبل از شیمی درمانی یا رادیوتراپی سیتوتوکسیک یا ظرف 24 ساعت پس از شیمی درمانی تجویز نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. لوکین برای تزریق یک پودر لیوفیلیزه استریل و بدون مواد نگهدارنده است که نیاز به بازسازی با 1 میلی لیتر آب تزریقی استریل (بدون ماده نگهدارنده)، USP دارد تا محلول تک دوز شفاف و بی رنگ یا 1 میلی لیتر آب تزریقی باکتریواستاتیک، USP (با 9% الکل beservative تا 0) به دست آید. محلول تک دوز بی رنگ برای جلوگیری از قرار گرفتن در معرض بنزیل الکل، فقط از لوکین برای تزریق (پودر لیوفیلیزه) بازسازی شده با آب استریل برای تزریق بدون مواد نگهدارنده، هنگام تجویز لوکین به نوزادان یا نوزادان استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. برای انفوزیون داخل وریدی لوکین از فیلتر غشایی درون خطی استفاده نکنید. محلول بازسازی شده را در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) در یخچال نگهداری کنید. منجمد نکنید. در صورت عدم وجود اطلاعات سازگاری و پایداری، داروی دیگری را به محلول های تزریقی حاوی لوکین اضافه نکنید. برای تهیه محلول های انفوزیون داخل وریدی فقط از تزریق کلرید سدیم 0.9% USP استفاده کنید. فرآورده های دارویی تزریقی باید از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز به صورت چشمی بررسی شوند. در صورت وجود ذرات معلق یا تغییر رنگ محلول، ویال نباید استفاده شود. آماده سازی لوکین برای تزریق پودر لیوفیلیزه را با 1 میلی لیتر رقیق کننده بازسازی کنید. محتویات ویال های بازسازی شده با رقیق کننده های مختلف را با هم مخلوط نکنید. با آب تزریقی استریل، USP (بدون ماده نگهدارنده) یا آب تزریقی باکتریواستاتیک، USP (9/0 درصد بنزیل الکل) برای تزریق داخل وریدی یا زیر جلدی، دوباره بسازید. هر قسمت استفاده نشده را دور بریزید. هنگامی که با آب استریل برای تزریق، USP (بدون مواد نگهدارنده) بازسازی می شود، ممکن است محلول بازسازی شده را در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد نگهداری کند و باید ظرف 24 ساعت پس از بازسازی استفاده شود. هنگامی که با آب تزریقی باکتریواستاتیک، USP (9/0 درصد بنزیل الکل) بازسازی می شود، ممکن است محلول بازسازی شده را در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد نگهداری کند و باید ظرف 20 روز پس از بازسازی استفاده شود. لوکین برای تزریق داخل وریدی لوکین بازسازی شده را در تزریق کلرید سدیم 9/0% رقیق کنید، USP. اگر غلظت نهایی لوکین کمتر از 10 میکروگرم در میلی لیتر باشد، آلبومین (انسان) را به غلظت نهایی 0.1٪ [1 میلی لیتر 5٪ آلبومین (انسانی) در هر 1 میلی لیتر کلرید سدیم تزریقی 0.9٪، USP] اضافه کنید تا از جذب لوکین به سیستم دارورسانی جلوگیری شود. لوکین برای تزریق داخل وریدی باید بلافاصله پس از رقیق شدن با تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP استفاده شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های حساسیت مفرط: در بیمارانی که واکنش های آلرژیک جدی دارند، مصرف لوکین را برای همیشه قطع کنید. ( 5.1 ) واکنش های مربوط به انفوزیون: با استفاده از کاهش یا قطع سرعت انفوزیون مدیریت کنید. (5.2) افیوژن ها و سندرم نشت مویرگی: با کاهش دوز، قطع مصرف یا دیورتیک ها مدیریت کنید. وزن بدن و وضعیت هیدراتاسیون را در طول درمان کنترل کنید. (5.4) آریتمی های فوق بطنی: خطر ممکن است در بیماران با سابقه آریتمی قلبی افزایش یابد. از نظر پزشکی مدیریت کنید و لوکین را قطع کنید. (5.5)

5.1 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط جدی، از جمله واکنش های آنافیلاکتیک، با لوکین گزارش شده است. در صورت بروز واکنش آلرژیک یا نامطلوب، تجویز تزریقی لوکین باید با اقدامات احتیاطی مناسب همراه باشد. اگر هر گونه واکنش آلرژیک یا آنافیلاکتیک جدی رخ داد، فوراً درمان با لوکین را قطع کرده و درمان پزشکی را آغاز کنید. برای بیمارانی که واکنش های آلرژیک جدی دارند، مصرف لوکین را برای همیشه قطع کنید.

5.2 واکنش های مربوط به انفوزیون لوکین می تواند واکنش های مربوط به انفوزیون ایجاد کند. واکنش های مربوط به انفوزیون ممکن است با دیسترس تنفسی، هیپوکسی، گرگرفتگی، افت فشار خون، سنکوپ و/یا تاکی کاردی پس از اولین تجویز لوکین در یک چرخه خاص مشخص شود. این علائم با درمان علامتی برطرف شده و معمولاً با دوزهای بعدی در همان چرخه درمان عود نمی کنند. در طول انفوزیون از نظر علائم، به ویژه در بیمارانی که از قبل بیماری ریوی دارند، به دقت مشاهده کنید. اگر بیماران تنگی نفس یا سایر علائم حاد را نشان دادند، میزان انفوزیون را تا 50 درصد کاهش دهید. اگر علایم با وجود کاهش سرعت ادامه یافت یا بدتر شد، انفوزیون لوکین را قطع کنید. اگر بیمار واکنش مربوط به انفوزیون را تجربه کند، انفوزیون های داخل وریدی بعدی ممکن است طبق برنامه دوز استاندارد با نظارت دقیق تجویز شود.

5.3 خطر سرکوب شدید میلودرمانی در صورت تجویز لوکین در عرض 24 ساعت پس از شیمی درمانی یا رادیوتراپی به دلیل حساسیت احتمالی سلول های پیش ساز خونساز با تقسیم سریع، LEUKIN نباید به طور همزمان با یا ظرف 24 ساعت قبل از کموتراپی یا رادیوتراپی سیتوتوکسیک انجام شود. در یک مطالعه کنترل شده، بیماران مبتلا به سرطان سلول کوچک ریه لوکین و رادیوتراپی قفسه سینه همزمان و شیمی درمانی یا پرتودرمانی و شیمی درمانی یکسان بدون لوکین دریافت کردند. بیماران تصادفی شده با لوکین به طور قابل توجهی بروز عوارض جانبی، از جمله مرگ و میر بالاتر و بروز بالاتر عفونت های درجه 3 و 4 و ترومبوسیتوپنی درجه 3 و 4 داشتند.

5.4 افیوژن و سندرم نشت مویرگی ادم، سندرم نشت مویرگی و افیوژن پلور و/یا پریکارد در بیماران پس از تجویز لوکین گزارش شده است. در 156 بیمار که در مطالعات کنترل شده با دارونما با استفاده از لوکین با دوز 250 میکروگرم بر متر مربع در روز با انفوزیون 2 ساعته IV ثبت نام کردند، موارد گزارش شده احتباس مایعات (LEUKIN در مقابل دارونما) به شرح زیر بود: ادم محیطی، 11% در مقابل 7%؛ پلورال افیوژن، 1% در مقابل 0%; و افیوژن پریکارد، 4٪ در مقابل 1٪. سندرم نشت مویرگی در این تعداد محدود از مطالعات مشاهده نشد. بر اساس سایر مطالعات کنترل نشده و گزارش های مصرف کنندگان لوکین به بازار، میزان بروز کمتر از 1% تخمین زده می شود. در بیماران با افیوژن پلور و پریکارد از قبل، تجویز LEUKIN ممکن است احتباس مایعات را تشدید کند. با این حال، احتباس مایعات مرتبط با یا بدتر شده توسط لوکین پس از قطع یا کاهش دوز لوکین با یا بدون درمان دیورتیک برگشت پذیر بوده است. در بیماران مبتلا به احتباس مایعات، ارتشاح ریوی یا نارسایی احتقانی قلب، لوکین باید با احتیاط مصرف شود. وزن بدن و وضعیت هیدراتاسیون باید در طول تجویز لوکین به دقت کنترل شود.

5.5 آریتمی های فوق بطنی آریتمی فوق بطنی در مطالعات کنترل نشده در طول تجویز لوکین گزارش شده است، به ویژه در بیماران با سابقه قبلی آریتمی قلبی. این آریتمی ها پس از قطع لوکین برگشت پذیر بوده اند. در بیمارانی که از قبل بیماری قلبی دارند از لوکین با احتیاط استفاده کنید.

5.6 لکوسیتوز تعداد گلبول های سفید ≥ 50000/mm 3 در بیماران دریافت کننده لوکین مشاهده شد. شمارش کامل خون (CBC) را با تفاوت دو بار در هفته کنترل کنید. تصمیم برای کاهش دوز یا قطع درمان را بر اساس وضعیت بالینی بیمار قرار دهید [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.4، 2.5، 2.6) را ببینید]. پس از قطع درمان با لوکین، شمارش بیش از حد خون در عرض 3 تا 7 روز به سطح طبیعی یا اولیه بازگشته است.

5.7 اثر بالقوه بر سلول های بدخیم لوکین یک فاکتور رشد است که در درجه اول پیش سازهای میلوئید طبیعی را تحریک می کند. با این حال، این احتمال که لوکین می تواند به عنوان یک فاکتور رشد برای هر نوع تومور، به ویژه بدخیمی های میلوئیدی عمل کند، نمی تواند رد شود. به دلیل احتمال تقویت رشد تومور، هنگام استفاده از این دارو در هر بدخیمی با ویژگی های میلوئیدی باید احتیاط کرد. در صورت مشاهده پیشرفت بیماری در طول درمان با لوکین، درمان با لوکین را قطع کنید.

5.8 ایمنی زایی درمان با لوکین ممکن است آنتی بادی های ضد دارو خنثی کننده را القا کند. بروز آنتی بادی های خنثی کننده ضد سارگراموستیم ممکن است به مدت زمان قرار گرفتن در معرض لوکین مرتبط باشد. در مطالعه ای بر روی بیماران با تعداد نوتروفیل طبیعی و تومور جامد در پاسخ کامل (یک استفاده غیرمجاز) تحت درمان با لوکین تا 12 ماه، 82.9٪ از 41 بیمار قابل ارزیابی آنتی بادی های خنثی کننده ضد سارگراموستیم تولید کردند و اثر تحریک کننده میلوستیوم LEUKIN تا روز 155 تا قبل از میلاد مسیح ارزیابی نشد. از لوکین برای کوتاه ترین مدت مورد نیاز استفاده کنید [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید].

5.9 خطر عوارض جانبی جدی در نوزادان به دلیل ماده نگهدارنده بنزیل الکل واکنش‌های جانبی جدی و کشنده از جمله «سندرم نفس کشیدن» می‌تواند در نوزادان و نوزادان کم وزنی که تحت درمان با داروهای نگهداری شده با بنزیل الکل، از جمله LEUKINE برای تزریق، بازسازی شده با Bacteriostatic. "سندرم نفس کشیدن" با افسردگی سیستم عصبی مرکزی، اسیدوز متابولیک، و تنفس های نفس گیر مشخص می شود. از تجویز محلول های حاوی بنزیل الکل (از جمله لوکین تزریقی بازسازی شده با آب تزریقی باکتریواستاتیک، USP [0.9٪ بنزیل الکل]) برای نوزادان و نوزادان کم وزن خودداری کنید. درعوض، لوکین لیوفیلیزه شده با آب استریل برای تزریق، USP را تجویز کنید. اگر لوکین برای تزریق با آب تزریقی باکتریواستاتیک، USP (0.9٪ بنزیل الکل) باید در نوزادان و نوزادان کم وزن استفاده شود، بار متابولیک روزانه ترکیبی بنزیل الکل را از همه منابع از جمله LEUKINE در نظر بگیرید (LEUKINE برای تزریق به ازای هر میلی‌گرم الکل حاوی BacnLost است). حداقل مقدار بنزیل الکل که در آن ممکن است عوارض جانبی جدی رخ دهد مشخص نیست [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) و دوز و نحوه تجویز (2.7) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]] واکنش‌های مربوط به انفوزیون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] خطر سرکوب شدید میلوسکوپ هنگام تجویز لوکین در عرض 24 ساعت پس از شیمی‌درمانی یا رادیوتراپی (5.5. و سندرم نشت مویرگی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] آریتمی های فوق بطنی [به هشدارها مراجعه کنید و اقدامات احتیاطی (5.5)] لکوسیتوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]] اثر بالقوه بر روی سلول های بدخیم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] ایمنی زایی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] نگهدارنده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] شایع ترین واکنش های جانبی (شود بیش از 30٪) (6.1): در دریافت کنندگان BMT اتولوگ: تب، تهوع، اسهال، استفراغ، اختلالات مخاطی، آلوپسی، استنیا، ضعف، بی اشتهایی، بثورات پوستی، اختلالات گوارشی و ادم. در دریافت کنندگان BMT آلوژنیک: اسهال، تب، تهوع، بثورات پوستی، استفراغ، استوماتیت، بی اشتهایی، گلوکز بالا، آلوپسی، درد شکم، آلبومین پایین، سردرد و فشار خون بالا. در بیماران مبتلا به AML: تب، سمیت کبدی، واکنش های پوستی، عفونت ها، ناهنجاری های آزمایشگاهی متابولیک، حالت تهوع، اسهال، ناهنجاری های ادراری تناسلی، مسمومیت ریوی، استفراغ، سمیت عصبی، استوماتیت، آلوپسی و کاهش وزن. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Partner Therapeutics, Inc. به شماره 1-888-4RX-LEUKINE یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. سلول های پیش ساز خون محیطی اتولوگ (PBPC) و پیوند مغز استخوان مطالعات 301، 302 و 303 در مجموع 156 بیمار را پس از پیوند مغز یا PBPC اتولوگ یا آلوژنیک ثبت کردند. در این مطالعات کنترل شده با دارونما، بیماران اطفال و بزرگسالان یک بار در روز انفوزیون داخل وریدی LEUKIN 250 میکروگرم بر متر مربع یا دارونما به مدت 21 روز دریافت کردند. در مطالعات 301، 302 و 303، تفاوتی در میزان عود بین بیماران تحت درمان با لوکین و دارونما وجود نداشت. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 10 درصد از بیمارانی که لوکین داخل وریدی دریافت کردند یا با سرعتی که حداقل 5 درصد بیشتر از گروه دارونما بود، در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1: عوارض جانبی پس از پیوند مغز اتولوگ یا PBPC در حداقل 10٪ از بیمارانی که لوکین داخل وریدی دریافت می کنند یا حداقل 5٪ بیشتر از بازو دارونما واکنش های نامطلوب توسط سیستم بدن LEUKINE (n=79) % دارونما (n=77) ٪ LEUKINEndya دارونما (77=n) درصد بدن، متابولیک عمومی، اختلال تغذیه تب 95 96 ادم 34 35 اختلال غشای مخاطی 75 78 ادم محیطی 11 7 آستنی 66 51 ضعف سیستم تنفسی 57 51 تنگی نفس 28 31 سپسیس 11 14 اختلال ریه 20 23 سیستم گوارش خون و سیستم لنفاوی تهوع 90 96 دیسکرازی خونی 28 دیسکرازی عروقی 25 استفراغ سیستمی 85 90 خونریزی 23 30 بی اشتهایی 54 58 اختلال دستگاه گوارش دستگاه ادراری تناسلی 37 47 اختلال دستگاه ادراری 14 13 خونریزی گوارشی 27 33 سیستم عصبی استوماتیت 24 29 اختلال CNS 11 16 آسیب کبدی 13 14 آلوپسی پوست و ضمائم 73 74 راش 44 38 عوارض جانبی بالینی قابل توجه اضافی که در کمتر از 10 درصد رخ می دهد بررسی های بروز: افزایش کراتینین، افزایش بیلی روبین، افزایش ترانس آمینازها پیوند مغز استخوان آلوژنیک در کارآزمایی کنترل شده با دارونما بر روی 109 بیمار پس از BMT آلوژنیک (مطالعه 9002)، بیماری حاد پیوند در مقابل میزبان در 55.5% در بازو LEUKINE در محل بازو و در ناحیه بازو LEUKINE رخ داد. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 10 درصد از بیمارانی که لوکین وریدی یا با نرخ حداقل 5 درصد بیشتر از گروه دارونما دریافت کرده اند در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 2: واکنش های نامطلوب پس از پیوند مغز آلوژنیک در حداقل 10٪ از بیمارانی که لوکین داخل وریدی دریافت می کنند یا حداقل 5٪ بیشتر از بازوی پلاسبو * فقط ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 و 4. مخرج ممکن است به دلیل عدم وجود اقدامات آزمایشگاهی متفاوت باشد. واکنش های نامطلوب توسط سیستم بدن LEUKIN (n=53) % دارونما (n=56) % واکنش های نامطلوب توسط سیستم بدن LEUKIN (n=53) % دارونما (n=56) % بدن، خونریزی عمومی چشم 11 0 تب 77 80 قلب و عروق 8 34 فشار خون هیپرتانسیون 32 سردرد 36 36 تاکی کاردی 11 9 لرز 25 20 درد اختلالات متابولیک / تغذیه ای 17 36 بیلی روبینمی 30 27 آستنی 17 20 هیپرگلیسمی 25 23 درد قفسه سینه 15 9 ادم محیطی 15 21 سیستم گوارشی افزایش کراتینین 15 14 اسهال 81 66 هیپومنیزیمی 15 9 تهوع 70 66 افزایش SGPT 13 11 استفراغ 70 51 ادم استوایی 33 51 57 فارنژیت 23 13 سوء هاضمه 17 20 اپیستاکسی 17 16 هماتمز 13 7 تنگی نفس 15 14 دیسفاژی 11 7 رینیت 11 14 خونریزی گوارشی 11 5 خون و سیستم لنفاوی S ضمائم ترومبوسیتوپنی 19 34 بثورات 70 73 لکوپنی 17 29 آلوپسی 45 45 خارش سیستم عصبی 23 13 پارستزی 11 13 بی خوابی سیستم اسکلتی عضلانی 11 9 درد استخوان 21 درد استخوانی 21 114 درد زانو 11 ناهنجاری ها* حواس خاص گلوکز بالا 49 41 آلبومین کم 36 27 BUN بالا 17 23 لوسمی حاد میلوئید پس از شیمی درمانی القایی تقریباً همه بیماران در هر دو بازو دچار لکوپنی، ترومبوسیتوپنی و کم خونی. عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 10 درصد از بیمارانی که لوکین یا حداقل 5 درصد بیشتر از گروه دارونما دریافت کرده اند در جدول 3 گزارش شده است. جدول 3: عوارض جانبی پس از درمان AML در حداقل 10٪ از بیمارانی که لوکین داخل وریدی دریافت می کنند یا حداقل 5٪ بیشتر از دارونما واکنش های نامطلوب توسط سیستم بدن LEUKINE (n=52)٪ دارونما (n=47) ٪ عوارض جانبی (n=47) ٪ عوارض جانبی توسط Body System (UK2INE%7) (Placebo%7) بدن، متابولیک عمومی، تب اختلالات تغذیه ای (بدون عفونت) 81 74 ناهنجاری های آزمایشگاهی متابولیک 58 49 عفونت 65 68 ادم 25 23 کاهش وزن 37 28 لرز سیستم تنفسی 19 26 مسمومیت ریوی 48 64 آلرژی 12 15 خون و سیستم لنفاوی سیستم گوارش انعقاد 19 21 تهوع 58 55 مسمومیت قلبی عروقی 39 سمیت کبد 78 اسهال 52 3 فشار خون بالا 25 32 استفراغ 46 34 قلبی 23 32 استوماتیت 42 43 افت فشار خون 13 26 بی اشتهایی 13 11 دستگاه ادراری تناسلی پوست و ضمائم GU ناهنجاری ها 50 57 واکنش های پوستی 77 45 سیستم عصبی آلوپسی 37 51 عصبی بالینی 42 53 عصبی حرکتی 25 26 عصبی روانی 15 26 تفاوت معنی داری بین بازوها در نسبت بیمارانی که به بهبودی کامل می رسند وجود نداشت (CR; گروه). همچنین تفاوت معنی داری در میزان عود وجود نداشت. 12 از 36 بیمار دریافت کننده لوکین و 5 نفر از 26 بیمار که دارونما دریافت کرده بودند در عرض 180 روز پس از CR ثبت شده عود کردند (P=0.26). اندازه مطالعه برای ارزیابی تأثیر درمان لوکین بر پاسخ نبود. شکست پیوند در یک مطالعه کنترل شده تاریخی روی 86 بیمار مبتلا به AML، گروه تحت درمان با لوکین افزایش افزایش وزن (0.007=p)، پروتئین های سرم پایین و زمان طولانی پروترومبین (0.02=p) را در مقایسه با گروه کنترل نشان داد. دو بیمار تحت درمان با لوکین افزایش تدریجی مونوسیت‌ها و پرومونوسیت‌ها و بلاست‌های در حال گردش در مغز داشتند، که با قطع مصرف لوکین معکوس شد. گروه کنترل تاریخی افزایش بروز حوادث قلبی (018/0=p)، ناهنجاری‌های عملکرد کبدی (008/0=p) و رویدادهای هموراژیک نوروکورتیکال (025/0=p) را نشان دادند. سردرد (26%)، افیوژن پریکارد (25%)، آرترالژی (21%) و میالژی (18%) نیز در بیماران تحت درمان با لوکین در مطالعه شکست پیوند گزارش شد.

6.2 ایمنی زایی همانند تمام پروتئین های درمانی، با لوکین امکان ایمنی زایی وجود دارد. تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. بعلاوه، بروز مشاهده شده مثبت بودن آنتی بادی در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، مدت درمان، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی به سارگراموستیم در مطالعات شرح داده شده در زیر با بروز آنتی بادی در مطالعات دیگر یا سایر محصولات ممکن است گمراه کننده باشد. در 214 بیمار مبتلا به انواع بیماری‌های زمینه‌ای، آنتی‌بادی‌های خنثی‌کننده ضد سارگراموستیم در 5 بیمار (3/2%) پس از دریافت لوکین با انفوزیون IV مداوم (3 بیمار) یا تزریق SC (2 بیمار) به مدت 28 تا 84 روز در دوره‌های متعدد (همانطور که توسط آزمایش‌های سلولی وابسته به GM-CSF ارزیابی شد) شناسایی شد. هر 5 بیمار قبل از تجویز LEUKIN در خونسازی دچار اختلال شده بودند و در نتیجه اثر ایجاد آنتی بادی های ضد سارگراموستیم بر خونسازی طبیعی قابل ارزیابی نبود. مطالعات آنتی بادی روی 75 بیمار مبتلا به بیماری کرون (بیماری که لوکین برای آن اندیکاسیون ندارد)، با خون سازی طبیعی و بدون داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی، روزانه به مدت 8 هفته با تزریق SC، لوکین را دریافت کردند، 1 بیمار (1.3٪) با آنتی بادی های ضد سارگراموستیم خنثی کننده قابل تشخیص (که توسط GM-CSF-cell انسان وابسته ارزیابی شد) نشان داد. در یک کارآزمایی استفاده تجربی که در آن لوکین برای مدت طولانی تجویز شد، 53 بیمار مبتلا به ملانوم در بهبودی کامل (بیماری که لوکین برای آن اندیکاسیون ندارد) درمان کمکی با لوکین 125 میکروگرم بر متر مربع یک بار در روز (حداکثر دوز 250 میکروگرم) از روز 128 تا 141 دریافت کردند. نمونه های سرم بیمارانی که در روزهای 0، 2 هفته، 1 ماه، و 5 و/یا 12 ماه ارزیابی شدند، به صورت گذشته نگر برای وجود آنتی بادی های ضد سارگراموستیم مورد آزمایش قرار گرفتند. از 43 بیمار قابل ارزیابی (دارای حداقل 3 نمونه نقطه زمانی پس از درمان)، 42 نفر (97.7%) آنتی بادی اتصال ضد سارگراموستیم را همانطور که توسط ELISA ارزیابی شد و با استفاده از روش ایمونوپسیتیشن تایید شد، توسعه دادند. از این 42 بیمار، 41 نفر نمونه کافی داشتند و بیشتر مورد آزمایش قرار گرفتند: 34 بیمار (9/82%) آنتی بادی های خنثی کننده ضد سارگراموستیم (همانطور که توسط سنجش آنتی بادی خنثی کننده ژن گزارشگر لوسیفراز مبتنی بر سلول تعیین شد) تولید کردند. 17 (50٪) از این بیماران اثر فارماکودینامیک پایدار لوکین را تا روز 155 که توسط شمارش WBC ارزیابی شد، نداشتند. این مطالعه ارزیابی محدودی از تأثیر تشکیل آنتی‌بادی بر ایمنی و اثربخشی لوکین ارائه کرد. واکنش های آلرژیک و آنافیلاکتوئیدی جدی با لوکین گزارش شده است، اما میزان بروز آنتی بادی در چنین بیمارانی ارزیابی نشده است.

6.3 تجارب پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید لوکین در کارآزمایی های بالینی و/یا نظارت پس از بازاریابی شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش‌های مربوط به انفوزیون شامل تنگی نفس، هیپوکسی، گرگرفتگی، افت فشار خون، سنکوپ و/یا تاکی کاردی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)]] واکنش‌های آلرژیک جدی/حساسیت، از جمله آنافیلاکسی، بثورات پوستی، آنفولانزای پوستی، کهیر اقدامات احتیاطی (5.2)] افیوژن و سندرم نشت مویرگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] آریتمی های فوق بطنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] لکوسیتوز شامل ائوزینوفیلی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] رویدادهای ترومبوآمبولیک درد، از جمله درد قفسه سینه، شکم، درد در ناحیه کمر و مفاصل

بارداری: فرمولاسیون بدون بنزیل الکل توصیه می شود. ممکن است باعث آسیب جنین شود. (8.1) اطفال: در نوزادان، در صورت امکان از استفاده از محلول های حاوی بنزیل الکل خودداری کنید. ( 2.7 , 5.9 , 8.4 ) شیردهی: به زنان توصیه کنید که از شیر مادر خودداری کنند. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری لوکین تزریقی بازسازی شده با آب تزریقی باکتریواستاتیک، USP حاوی 0.9 درصد بنزیل الکل است که با سندرم گازاسپینگ در نوزادان و نوزادان مرتبط است. بنزیل الکل نگهدارنده در صورت تجویز داخل وریدی در نوزادان و نوزادان می تواند باعث عوارض جانبی جدی و مرگ شود. در صورت نیاز به لوکین در دوران بارداری، LEUKINE برای تزریق را فقط با آب استریل برای تزریق بدون مواد نگهدارنده بازسازی کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.7) و استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. اطلاعات محدود موجود در مورد استفاده از لوکین در زنان باردار برای اطلاع از خطر پیامدهای رشد نامطلوب ناشی از دارو کافی نیست. بر اساس مطالعات حیوانی، لوکین ممکن است باعث آسیب جنینی شود. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز LEUKIN به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به پیامدهای رشدی نامطلوب از جمله افزایش سقط خود به خود در مواجهه‌های سیستمیک ≥1.3 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در دوز توصیه شده برای انسان شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده‌ها داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی و یک مطالعه قبل از تولد و پس از تولد، خرگوش‌های باردار دوزهای SC لوکین را در طول دوره روز بارداری (GD) 6 تا GD19، GD19 تا GD28، یا GD19 تا زایمان در 25، 70. افزایش در سقط جنین‌های خود به خود، تحلیل‌های دیرهنگام و از دست دادن پس از لانه‌گزینی، و کاهش جنین‌های زنده، میانگین اندازه بستر زنده و وزن بدن فرزندان در خرگوش‌هایی که با لوکین با دوز 200 میکروگرم بر کیلوگرم در روز تحت درمان قرار گرفتند، مشهود بود. هیچ عوارض جانبی در ≤70 میکروگرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد. پس از اولین تجویز در خرگوش، دوز mcg/kg/day 200 مطابق با مواجهه سیستمیک (AUC) تقریباً 11-25.3 برابر مواجهه مشاهده شده در بیماران تحت درمان با دوز بالینی LEUKIN 250 mcg/m2 است. با این حال، به دلیل تولید آنتی بادی های ضد لوکین با تجویز مکرر، AUC در خرگوش ها تا پایان دوره های دوز به 1.3-5.5 برابر مواجهه بالینی کاهش یافت. به طور مشابه، پس از اولین تجویز در خرگوش، دوز 70 میکروگرم بر کیلوگرم در روز مطابق با مواجهه سیستمیک (AUC) تقریباً 7 تا 11 برابر مواجهه مشاهده شده در بیماران تحت درمان با دوز بالینی لوکین 250 میکروگرم بر متر مربع است. با این حال، به دلیل تولید آنتی بادی های ضد لوکین با تجویز مکرر، AUC در خرگوش ها تا پایان دوره های دوز به 1.0-1.2 برابر مواجهه بالینی کاهش یافت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود لوکین در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. تجویز لوکین به خرگوش ها در طول شیردهی منجر به کاهش بقای فرزندان پس از تولد شد [به داده ها مراجعه کنید]. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی، به زنان شیرده توصیه می شود که در طول درمان و حداقل 2 هفته پس از آخرین دوز، از شیردهی خودداری کنند. داده ها هیچ داده ای در مورد وجود لوکین در شیر خرگوش وجود ندارد. با این حال، در مطالعه قبل از تولد و پس از تولد، خرگوش‌های شیرده دوزهای SC لوکین در طول دوره شیردهی (LD) 1 تا LD14 در mcg/kg/day 25، 70 و 200 تجویز شدند. در دوزهای ≥25 میکروگرم بر کیلوگرم در روز، کاهش بقای فرزندان پس از تولد مشاهده شد. سمیت مادری نیز در دوزهای لوکین ≥25 mcg/kg/day مشاهده شد. پس از اولین تجویز در خرگوش، دوز 25 میکروگرم بر کیلوگرم در روز مطابق با AUC سیستمیک تقریباً 6/2 برابر مواجهه مشاهده شده در بیماران تحت درمان با دوز بالینی لوکین 250 میکروگرم بر متر مربع است، اما به دلیل تولید آنتی بادی های ضد LEUKIN با قرار گرفتن در معرض بالینی با تکرار قرار گرفتن در معرض ربیت 2 بار کاهش می یابد. پایان دوز دوره

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی لوکین در کودکان 2 سال و بالاتر برای سلول های پیش ساز خون محیطی اتولوگ و پیوند مغز استخوان، پیوند مغز استخوان آلوژنیک و درمان تاخیر در بهبودی نوتروفیل یا شکست پیوند ثابت شده است. استفاده از لوکین برای این اندیکاسیون ها در این گروه سنی بر اساس مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده از لوکین در بزرگسالان، علاوه بر داده های بالینی در 12، 23 و 37 بیمار کودک است [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.3، 14.4 و 14.5)]. عوارض جانبی اطفال با موارد گزارش شده در جمعیت بزرگسال مطابقت داشت. ایمنی و اثربخشی لوکین برای بیماران اطفال کمتر از 2 سال برای سلول های پیش ساز خون محیطی اتولوگ و پیوند مغز استخوان، پیوند مغز استخوان آلوژنیک و درمان تاخیر در بهبودی نوتروفیل یا شکست پیوند ثابت نشده است. استفاده از لوکین برای افزایش بقا در بیماران اطفال که به طور حاد در معرض دوزهای سرکوب کننده میلوسکوپری اشعه (H-ARS) قرار گرفته اند بر اساس مطالعات اثربخشی انجام شده در حیوانات و داده های بالینی حمایت کننده از استفاده از لوکین در بیماران تحت BMT اتولوگ یا آلوژنیک به دنبال شیمی درمانی سرکوب کننده میلوسرکوب کننده با یا بدون اشعه کل بدن است. مطالعات اثربخشی لوکین را نمی‌توان در انسان‌های مبتلا به سندرم تشعشع حاد به دلایل اخلاقی و امکان‌سنجی انجام داد. مدل‌سازی و شبیه‌سازی برای استخراج رژیم‌های دوزی مورد استفاده قرار گرفت که پیش‌بینی می‌شود برای بیماران اطفال مواجهه‌ای قابل مقایسه با مواجهه مشاهده‌شده در بزرگسالان دریافت‌کننده mcg/kg 7 فراهم کند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز برای بیماران اطفال بر اساس وزن است [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.2)]. ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال در موارد زیر ثابت نشده است: بازیابی نوتروفیل پس از شیمی درمانی القایی تحرک و جمع آوری سلول های پیش ساز خون محیطی اتولوگ از تجویز محلول های حاوی بنزیل الکل [لوکین برای تزریق بازسازی شده با آب تزریقی باکتریواستاتیک، USP (9/0 درصد بنزیل الکل)] در نوزادان هنگام تولد و نوزادان کم وزن اجتناب کنید. درعوض، لوکین لیوفیلیزه شده با آب استریل برای تزریق، USP را تجویز کنید. در نوزادان نارس در بخش مراقبت های ویژه نوزادان که داروهای حاوی بنزیل الکل را به عنوان نگهدارنده دریافت می کردند، واکنش های جانبی جدی از جمله واکنش های کشنده و "سندرم نفس نفس زدن" رخ داد. در این موارد، دوزهای بنزیل الکل 99 تا 234 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، سطوح بالایی از بنزیل الکل و متابولیت های آن را در خون و ادرار تولید می کند (سطح بنزیل الکل خون 0.61 تا 1.38 میلی مول در لیتر). عوارض جانبی دیگر شامل وخامت تدریجی عصبی، تشنج، خونریزی داخل جمجمه، ناهنجاری های هماتولوژیک، تجزیه پوست، نارسایی کبدی و کلیوی، افت فشار خون، برادی کاردی، و کلاپس قلبی عروقی بود. نوزادان نارس و کم وزن ممکن است احتمال بیشتری برای ایجاد این واکنش ها داشته باشند زیرا ممکن است کمتر قادر به متابولیسم بنزیل الکل باشند. اگر لوکین برای تزریق با آب تزریقی باکتریواستاتیک، USP (9/0 درصد بنزیل الکل) باید در نوزادان و نوزادان کم وزن استفاده شود، بار متابولیک روزانه ترکیبی بنزیل الکل را از همه منابع از جمله LEUKINE در نظر بگیرید (LEUKINE for injection، LEUKINE for injection, USP. الکل] حاوی 9 میلی گرم بنزیل الکل در هر میلی لیتر). حداقل مقدار بنزیل الکل که در آن عوارض جانبی جدی ممکن است رخ دهد مشخص نیست [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید].

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی LEUKIN تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر را شامل نمی شود تا مشخص شود که آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند.

12.1 مکانیسم عمل Sargramostim (GM-CSF) متعلق به گروهی از فاکتورهای رشد به نام عوامل محرک کلنی است که از بقا، گسترش کلونال و تمایز سلول های پیش ساز خونساز حمایت می کند. GM-CSF سلول‌های پیش‌ساز تا حدی متعهد را برای تقسیم و تمایز در مسیرهای گرانولوسیت-ماکروفاژ که شامل نوتروفیل‌ها، مونوسیت‌ها/ماکروفاژها و سلول‌های دندریتیک مشتق شده از میلوئید است، القا می‌کند. GM-CSF همچنین قادر است گرانولوسیت های بالغ و ماکروفاژها را فعال کند. GM-CSF یک فاکتور چند خطی است و علاوه بر اثرات وابسته به دوز بر دودمان میلومونوسیتی، می تواند تکثیر پیش سازهای مگاکاریوسیتی و اریتروئیدی را تقویت کند. با این حال، عوامل دیگری برای القای بلوغ کامل در این دو اصل لازم است. پاسخ‌های سلولی مختلف (یعنی تقسیم، بلوغ، فعال‌سازی) از طریق اتصال GM-CSF به گیرنده‌های خاص بیان‌شده در سطح سلول سلول‌های هدف القا می‌شوند. فعالیت بیولوژیکی GM-CSF به گونه خاص است. در نتیجه، مطالعات آزمایشگاهی بر روی سلول های انسانی برای مشخص کردن فعالیت فارماکولوژیک GM-CSF انجام شده است. قرار گرفتن در معرض آزمایشگاهی سلول‌های مغز استخوان انسان با GM-CSF در غلظت‌های 100-1 نانوگرم در میلی‌لیتر منجر به تکثیر پیش سازهای خونساز و تشکیل گرانولوسیت خالص، ماکروفاژ خالص و کلنی‌های ماکروفاژ گرانولوسیتی مخلوط می‌شود. فعالیت های کموتاکتیک، ضد قارچی و ضد انگلی گرانولوسیت ها و مونوسیت ها با قرار گرفتن در معرض GM-CSF در شرایط آزمایشگاهی افزایش می یابد. GM-CSF سمیت سلولی مونوسیت ها را نسبت به رده های سلولی خاص نئوپلاستیک افزایش می دهد و نوتروفیل های پلی مورفونوکلئر را برای مهار رشد سلول های تومور فعال می کند.

12.2 فارماکودینامیک لوکین سلول های پیش ساز خونساز را تحریک می کند و تولید نوتروفیل، ائوزینوفیل، مگاکاریوسیت، ماکروفاژ و سلول های دندریتیک را افزایش می دهد. در بیماران بالغ AML که تحت شیمی‌درمانی القایی قرار می‌گیرند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، لوکین در دوزهای روزانه 250 میکروگرم بر متر مربع به طور قابل‌توجهی مدت متوسط ​​ANC <500/mm 3 را در 4 روز و <1000/mm 3 در 7 روز پس از القاء کاهش داد. 75 درصد از بیمارانی که سارگراموستیم دریافت می کردند، در روز 16 به ANC بیشتر از 500/mm 3 در مقایسه با روز 25 برای بیماران دریافت کننده دارونما دست یافتند. داده‌های حیوانی و داده‌های بالینی در انسان، ارتباط بین قرار گرفتن در معرض سارگراموستیم و طول مدت نوتروپنی شدید را به عنوان پیش‌بینی‌کننده اثربخشی نشان می‌دهد. در دوزهای 250 میکروگرم بر متر مربع (تقریباً 7 میکروگرم بر کیلوگرم در یک انسان 70 کیلوگرمی با سطح بدن 96/1)، درمان روزانه با لوکین طول مدت نوتروپنی شدید را کاهش داد.

12.3 فارماکوکینتیک تجویز داخل وریدی (IV) حداکثر غلظت سارگراموستیم در نمونه های خونی که در طی یا بلافاصله پس از اتمام انفوزیون لوکین به دست آمده بود، مشاهده شد. تجویز زیر جلدی (SC) بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت داده های لوکین لیوفیلیزه شده، میانگین Cmax پس از دوز 7 میکروگرم بر کیلوگرم SC (معادل دوز 250 میکروگرم بر متر مربع در یک انسان 70 کیلوگرمی با مساحت سطح بدن 1.93-4 ng/mC) و mcg/kg 20 بود. 21.3 نانوگرم

• h/mL (جدول 4). پس از تکرار دوز SC هیچ تجمعی از GM-CSF وجود ندارد و شرایط حالت پایدار پس از یک دوز SC برقرار می شود. جدول 4: قرار گرفتن در معرض سرمی Cmax و AUC سرگراموستیم (CV%) در انسان پس از تزریق زیر جلدی نوع داده دوز سارگراموستیم فرمولاسیون تعداد افراد سالم AUC (CV%) (ng·h/mL) C max (CV%) (ng/mL) مشاهده شده 6.5 mcg/kg. 3.15 (35.2%) جمعیت شبیه سازی مدل PK 7 mcg/kg لیوفیلیزه LEUKINE 500 21.3 (32.6) 3.03 (31.0) جذب پس از تجویز SC GM-CSF در سرم در اوایل (15 دقیقه) تشخیص داده شد و حداکثر غلظت سرمی بین 2.5 و 4 ساعت به دست آمد. فراهمی زیستی مطلق با مسیر SC، در مقایسه با مسیر IV، 75٪ بود. توزیع حجم مشاهده شده توزیع پس از تجویز IV (Vz) 96.8 بود. حذف لوکین SC به داوطلبان بالغ سالم، GM-CSF نیمه عمر حذف نهایی 1.4 ساعت داشت. ترخیص کالا از گمرک کل بدن / فراهمی زیستی زیر جلدی (CL/F) 23 لیتر در ساعت بود. مطالعات متابولیسم خاصی انجام نشده است، زیرا لوکین یک پروتئین است و انتظار می رود به پپتیدهای کوچک و اسیدهای آمینه منفرد تجزیه شود. جمعیت‌های خاص بیماران بزرگسالی که به‌طور حاد در معرض دوزهای سرکوب‌کننده میلوپوپرسیو پرتو قرار می‌گیرند (H-ARS) فارماکوکینتیک سارگراموستیم در بیماران بزرگسالی که به‌طور حاد در معرض دوزهای سرکوب‌کننده میلوپوستیم قرار دارند، در دسترس نیست. داده های فارماکوکینتیک در پستانداران غیرانسانی پرتودهی شده و پرتودهی نشده و در بزرگسالان انسان سالم برای استخراج دوزهای انسانی برای بیمارانی که به طور حاد در معرض دوزهای سرکوب کننده میلو پرتو قرار داشتند، استفاده شد. مدل‌سازی و شبیه‌سازی داده‌های فارماکوکینتیک انسان بالغ سالم نشان می‌دهد که قرار گرفتن در معرض سارگراموستیم C max و AUC با دوز LEUKIN 7 میکروگرم بر کیلوگرم در بیمارانی که به‌طور حاد در معرض دوزهای سرکوب‌کننده میلو پرتو قرار می‌گیرند، انتظار می‌رود از سارگراموستیم C max (97.6٪ از بیماران) و در AULE0٪ از بیماران (100% از بیماران AULE) بیشتر باشد. 7 میکروگرم بر کیلوگرم در پستانداران غیر انسانی. بیماران اطفالی که به طور حاد در معرض دوزهای سرکوب کننده میلوسکوپی اشعه (H-ARS) قرار گرفتند فارماکوکینتیک سارگراموستیم در بیماران اطفال که به طور حاد در معرض دوزهای سرکوب کننده میلو پرتو قرار داشتند در دسترس نبود. فارماکوکینتیک سارگراموستیم در بیماران اطفال پس از قرار گرفتن در معرض دوزهای سرکوب‌کننده میلوسیاه پرتو با مقیاس‌بندی مدل فارماکوکینتیک جمعیت بزرگسالان به جمعیت کودکان برآورد شد. میانگین مقادیر AUC 0-24 توسط مدل در دوزهای 7، 10 و 12 میکروگرم بر کیلوگرم لوکین در بیماران اطفال با وزن بیشتر از 40 کیلوگرم (نوجوانان)، 15 تا 40 کیلوگرم (کودکان خردسال)، و 0 تا کمتر از 15 کیلوگرم (نسبت به نوزادان خردسال تا بزرگسالان نسبت به نوزادان مقاربتی با وزن کمتر از 15 کیلوگرم) پیش بینی شد. دوز 7 میکروگرم بر کیلوگرم