ساکساگلیپتین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• پانکراتیت: گزارش هایی از پانکراتیت حاد پس از فروش گزارش شده است. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، مصرف قرص ساکساگلیپتین را فوراً قطع کنید. (5.1)
• نارسایی قلبی: خطرات و مزایای قرص ساکساگلیپتین را در بیمارانی که عوامل خطر نارسایی قلبی شناخته شده دارند، در نظر بگیرید. بیماران را از نظر علائم و نشانه ها تحت نظر بگیرید. (5.2)
• هیپوگلیسمی با مصرف همزمان انسولین یا ترشح کننده های انسولین: در صورت استفاده همراه با قرص ساکساگلیپتین، دوز کمتری از انسولین یا ترشح کننده انسولین را در نظر بگیرید. (5.3)
• رویدادهای مرتبط با حساسیت بیش از حد: گزارش‌های پس از بازاریابی از واکنش‌های حساسیت مفرط جدی مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم و شرایط پوستی لایه‌برداری شده است. در صورت بروز واکنش های حساسیتی، قرص ساکساگلیپتین را قطع کنید، به سرعت درمان کنید و تا زمانی که علائم و نشانه ها برطرف شوند، نظارت کنید. (5.4)
• آرترالژی: آرترالژی شدید و ناتوان کننده در بیمارانی که مهارکننده های DPP-4 مصرف می کنند گزارش شده است. به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفاصل در نظر گرفته شود و در صورت لزوم دارو را قطع کنید. (5.5)
• پمفیگوئید بولوز: گزارش‌های پس از بازاریابی مبنی بر نیاز به بستری شدن در بیمارانی که از مهارکننده‌های DPP-4 استفاده می‌کنند، وجود دارد. به بیماران بگویید ایجاد تاول یا فرسایش را گزارش کنند. اگر مشکوک به پمفیگوئید بولوز است، قرص ساکساگلیپتین را قطع کنید. (5.6)

5.1 پانکراتیت گزارش‌هایی از پانکراتیت حاد در بیمارانی که قرص ساکساگلیپتین مصرف می‌کنند، پس از فروش گزارش شده است. در یک کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی که شرکت‌کنندگان مبتلا به بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک (ASCVD) یا عوامل خطر متعدد برای ASCVD (کارآزمایی SAVOR) را ثبت‌نام کرد، موارد پانکراتیت حاد قطعی در 17 بیمار از 8240 (0.2%) بیمار دریافت‌کننده قرص ساکساگلیپتین در مقایسه با 9 مورد از 9/01% دارونما تایید شد. عوامل خطر قبلی برای پانکراتیت در 88٪ (17/15) از بیمارانی که قرص ساکساگلیپتین دریافت می کردند و در 100٪ (9/9) از بیمارانی که دارونما دریافت می کردند، شناسایی شد. پس از شروع مصرف قرص ساکساگلیپتین، بیماران را از نظر علائم و نشانه های پانکراتیت مشاهده کنید. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، بلافاصله قرص ساکساگلیپتین را قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید. مشخص نیست که آیا بیماران با سابقه پانکراتیت در هنگام استفاده از قرص ساکساگلیپتین در معرض خطر ابتلا به پانکراتیت هستند یا خیر.

5.2 نارسایی قلبی در یک کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی که شرکت‌کنندگان با ASCVD یا چندین عامل خطر برای ASCVD ثبت‌نام کردند (کارآزمایی SAVOR)، تعداد بیشتری از بیمارانی که به‌طور تصادفی با قرص‌های ساکساگلیپتین انتخاب شدند (289/8280، 3.5%) به دلیل نارسایی قلبی در بیمارستان بستری شدند در مقایسه با بیماران تصادفی‌سازی شده با دارونما (2.22128%). در تجزیه و تحلیل زمان تا اولین رویداد، خطر بستری شدن در بیمارستان برای نارسایی قلبی در گروه قرص ساکساگلیپتین بیشتر بود (نسبت خطر تخمینی: 1.27؛ 95% فاصله اطمینان: 1.07، 1.51). بیماران با سابقه قبلی نارسایی قلبی و بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بدون در نظر گرفتن تخصیص درمان، خطر بیشتری برای بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی داشتند. خطرات و فواید قرص ساکساگلیپتین را قبل از شروع درمان در بیمارانی که در معرض خطر بالاتر نارسایی قلبی قرار دارند، در نظر بگیرید. بیماران را از نظر علائم و نشانه های نارسایی قلبی در طول درمان مشاهده کنید. بیماران را در مورد علائم مشخصه نارسایی قلبی آگاه کنید و فوراً چنین علائمی را گزارش دهید. اگر نارسایی قلبی ایجاد شد، بر اساس استانداردهای مراقبت فعلی ارزیابی و مدیریت کنید و قطع قرص ساکساگلیپتین را در نظر بگیرید.

5.3 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان انسولین یا عوامل ترشح کننده انسولین هنگامی که قرص ساکساگلیپتین همراه با انسولین یا یک ترشح کننده انسولین استفاده می شد، بروز هیپوگلیسمی تایید شده نسبت به دارونما که در ترکیب با انسولین یا یک ترشح کننده انسولین استفاده می شد، افزایش می یافت [به عوارض جانبی مراجعه کنید]. بنابراین، ممکن است برای کاهش خطر هیپوگلیسمی در صورت استفاده همراه با قرص ساکساگلیپتین، دوز کمتری از انسولین یا یک ترشح کننده انسولین مورد نیاز باشد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. بیمارانی که از این داروهای همزمان استفاده می کنند را از خطر هیپوگلیسمی آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های هیپوگلیسمی آگاه کنید.

5.4 واکنش های حساسیت مفرط گزارش هایی از واکنش های حساسیت مفرط جدی در بیماران تحت درمان با قرص ساکساگلیپتین پس از فروش گزارش شده است. این واکنش ها شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم و شرایط پوستی لایه بردار است. شروع این واکنش‌ها در 3 ماه اول پس از شروع درمان با قرص ساکساگلیپتین رخ داد و برخی از گزارش‌ها پس از اولین دوز روی داد. اگر مشکوک به واکنش شدید حساسیت شدید، قرص ساکساگلیپتین را قطع کنید، سایر علل بالقوه را برای این رویداد ارزیابی کنید، و درمان جایگزینی برای دیابت ایجاد کنید [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. در بیمار با سابقه آنژیوادم نسبت به مهارکننده دی پپتیدیل پپتیداز 4 (DPP-4) احتیاط کنید زیرا مشخص نیست که آیا چنین بیمارانی مستعد ابتلا به آنژیوادم با قرص ساکساگلیپتین هستند یا خیر.

5.5 آرترالژی شدید و ناتوان کننده گزارش های پس از بازاریابی از آرترالژی شدید و ناتوان کننده در بیمارانی که از مهارکننده های DPP-4 استفاده می کنند، گزارش شده است. زمان شروع علائم پس از شروع درمان دارویی از یک روز تا سال متغیر بود. بیماران پس از قطع دارو تسکین علائم را تجربه کردند. زیرمجموعه‌ای از بیماران هنگام شروع مجدد همان دارو یا مهارکننده‌های مختلف DPP-4، عود علائم را تجربه کردند. مهارکننده های DPP-4 را به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفصل در نظر بگیرید و در صورت لزوم دارو را قطع کنید.

5.6 پمفیگوئید بولوز موارد پمفیگوئید بولوز پس از بازاریابی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند با استفاده از مهارکننده DPP-4 گزارش شده است. در موارد گزارش شده، بیماران معمولاً با درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی موضعی یا سیستمیک و قطع مهار کننده DPP-4 بهبود می یابند. به بیماران بگویید در حین دریافت قرص ساکساگلیپتین، ایجاد تاول یا فرسایش را گزارش کنند. در صورت مشکوک به پمفیگوئید بولوز، مصرف قرص ساکساگلیپتین باید قطع شود و برای تشخیص و درمان مناسب باید به متخصص پوست ارجاع داده شود.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر یا در جای دیگری در اطلاعات تجویز توضیح داده شده است:

• پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• نارسایی قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• هیپوگلیسمی با مصرف همزمان انسولین یا ترشح کننده های انسولین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• آرترالژی شدید و ناتوان کننده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• پمفیگوئید بولوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• شایع ترین عوارض جانبی (بروز ≥ 5% و بیشتر از دارونما) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت دستگاه ادراری و سردرد است. (6.1)
• ادم محیطی در بیمارانی که با ترکیبی از قرص‌های ساکساگلیپتین و تیازولیدین دیون (TZD) درمان می‌شدند بیشتر از بیمارانی که با ترکیب دارونما و TZD درمان می‌شدند گزارش شد. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Mylan با شماره 1-877-446-3679 (1-877-4-INFO-RX) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. واکنش های نامطلوب در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 داده های جدول 1 از مجموعه ای از 5 کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما به دست آمده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. این داده های نشان داده شده در جدول نشان دهنده مواجهه 882 بیمار با قرص ساکساگلیپتین و میانگین مدت قرار گرفتن در معرض قرص ساکساگلیپتین 21 هفته است. میانگین سنی این بیماران 55 سال، 1.4 درصد 75 سال یا بیشتر و 48.4 درصد مرد بودند. جمعیت 67.5٪ سفیدپوست، 4.6٪ سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، 17.4٪ آسیایی، 10.5٪ سایر نژادها و 9.8٪ از نژادهای اسپانیایی یا لاتین بودند. در ابتدا، جمعیت به طور متوسط ​​5.2 سال دیابت نوع 2 و میانگین HbA1c 8.2٪ داشتند. تخمین اولیه عملکرد کلیه در 91 درصد از این بیماران طبیعی یا خفیف بود (eGFR ≥ 60 ml/min/1.73 m2). جدول 1 عوارض جانبی رایج، به استثنای هیپوگلیسمی، مرتبط با استفاده از قرص ساکساگلیپتین را نشان می دهد. این عوارض جانبی در قرص‌های ساکساگلیپتین بیشتر از دارونما رخ می‌دهد و در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با قرص ساکساگلیپتین رخ می‌دهد. جدول 1: واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما 5 کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما شامل دو کارآزمایی تک‌درمانی و یک کارآزمایی مکمل درمان ترکیبی با هر یک از موارد زیر است: متفورمین هیدروکلراید (HCl)، تیازولیدین دیون، یا گلیبورید. جدول داده های 24 هفته را بدون توجه به نجات گلیسمی نشان می دهد. گزارش شده در ≥ 5% از بیماران تحت درمان با قرص ساکساگلیپتین 5 میلی گرم و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما % از بیماران قرص ساکساگلیپتین 5 میلی گرم N = 882 دارونما N = 799 دارونما N = 799 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 7.7 7.6 7.6 عفونت مجاری ادراری 658. 5.9 در بیماران تحت درمان با قرص ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم، سردرد (6.5٪) تنها واکنش نامطلوب گزارش شده با نرخ ≥ 5٪ بود. و شایع تر از بیمارانی که با دارونما درمان می شوند. در کارآزمایی الحاقی به TZD، بروز ادم محیطی برای قرص‌های ساکساگلیپتین 5 میلی‌گرم در مقابل دارونما (به ترتیب 1/8 و 3/4 درصد) بیشتر بود. بروز ادم محیطی برای قرص ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم 3.1٪ بود. هیچ یک از عوارض جانبی گزارش شده ادم محیطی منجر به قطع داروی آزمایشی نشد. میزان ادم محیطی برای قرص‌های ساکساگلیپتین 2.5 میلی‌گرم و قرص‌های ساکساگلیپتین 5 میلی‌گرمی در مقابل دارونما 3.6 درصد و 2 درصد در مقابل 3 درصد به‌صورت تک‌تراپی، 2.1 درصد و 2.1 درصد در مقابل 2.2 درصد به‌عنوان درمان مکمل با متفورمین HCl و 2.2 درصد به‌عنوان درمان اضافی با متفورمین HCl و 2.2 درصد به‌عنوان HCl و 2.2 درصد به‌عنوان دارونما بود. گلیبورید میزان بروز شکستگی به ترتیب 1.0 و 0.6 در هر 100 بیمار-سال برای قرص ساکساگلیپتین (تحلیل تلفیقی 2.5 میلی گرم، 5 میلی گرم، و 10 میلی گرم) و دارونما بود. دوز 10 میلی گرم دوز مجاز نیست. میزان بروز حوادث شکستگی در بیمارانی که قرص ساکساگلیپتین دریافت کردند در طول زمان افزایش پیدا نکرد. علیت ثابت نشده است و مطالعات غیر بالینی اثرات نامطلوب قرص ساکساگلیپتین بر استخوان را نشان نداده اند. یک رویداد ترومبوسیتوپنی، مطابق با تشخیص پورپورای ترومبوسیتوپنی ایدیوپاتیک، در برنامه بالینی مشاهده شد. ارتباط این رویداد با قرص ساکساگلیپتین مشخص نیست. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی به ترتیب در 2.2٪، 3.3٪ و 1.8٪ از بیماران دریافت کننده قرص ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم، قرص ساکساگلیپتین 5 میلی گرم و دارونما رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (گزارش شده در حداقل 2 بیمار تحت درمان با قرص ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم یا حداقل 2 بیمار تحت درمان با قرص ساکساگلیپتین 5 میلی گرم) همراه با قطع زودهنگام درمان شامل لنفوپنی (به ترتیب 0.1% و 0.5% در مقابل 0%، 0.3%) و راش خون (0.3%) بود. کراتینین (0.3% و 0% در مقابل 0%) و کراتین خون افزایش یافت فسفوکیناز افزایش یافت (0.1٪ و 0.2٪ در مقابل 0٪). عوارض جانبی با مصرف همزمان با انسولین در کارآزمایی الحاقی به انسولین [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، بروز عوارض جانبی، از جمله واکنش‌های جانبی جدی و قطع مصرف به دلیل واکنش‌های جانبی، بین قرص‌های ساکساگلیپتین و دارونما مشابه بود، به جز افت قند خون تایید شده. هیپوگلیسمی واکنش های نامطلوب هیپوگلیسمی بر اساس تمام گزارش های هیپوگلیسمی بود. اندازه گیری همزمان گلوکز مورد نیاز نبود یا در برخی بیماران طبیعی بود. بنابراین، نمی توان به طور قطعی تعیین کرد که همه این گزارش ها منعکس کننده هیپوگلیسمی واقعی هستند. در کارآزمایی الحاقی به گلایبورید، بروز کلی هیپوگلیسمی گزارش شده برای قرص های ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم و ساکساگلیپتین 5 میلی گرم (13.3٪ و 14.6٪) در مقابل دارونما (10.1٪) بیشتر بود. بروز هیپوگلیسمی تایید شده در این کارآزمایی، که به‌عنوان علائم هیپوگلیسمی همراه با مقدار گلوکز 50 میلی‌گرم در دسی‌لیتر تعریف می‌شود، برای قرص‌های ساکساگلیپتین 2.5 میلی‌گرم و 0.7 درصد برای قرص‌های ساکساگلیپتین 2.5 میلی‌گرم و 0.7 درصد برای دارونما و 3 هشدارهای دارونما، 2.4 درصد و 0.8 درصد بود. بروز هیپوگلیسمی گزارش شده برای قرص‌های ساکساگلیپتین 2.5 میلی‌گرم و ساکساگلیپتین 5 میلی‌گرم در مقابل دارونما که به‌عنوان تک‌تراپی تجویز می‌شد، به ترتیب 4 درصد و 6/5 درصد در مقابل 1/4 درصد، 8/7 و 8/5 درصد در مقابل 5 درصد تجویز شده به عنوان درمان مکمل متفورمین در مقابل HCl 2/7 و 7/3 درصد بود. درمان TZD بروز هیپوگلیسمی گزارش شده در بیمارانی که بدون درمان از قرص ساکساگلیپتین 5 میلی گرم به همراه متفورمین HCl استفاده کرده بودند 3.4 درصد و در بیمارانی که متفورمین HCl به تنهایی دریافت کردند، 4 درصد بود. در کارآزمایی کنترل شده فعال که درمان مکمل با قرص ساکساگلیپتین 5 میلی گرم را با گلیپیزید در بیمارانی که به تنهایی با متفورمین HCl کنترل نشده بودند مقایسه کرد، بروز هیپوگلیسمی گزارش شده 3٪ (19 رویداد در 13 بیمار) با قرص ساکساگلیپتین 5 میلی گرم در مقابل 36.3٪ در بیماران glipiz (175) بود. هیپوگلیسمی علامت دار تایید شده (همراه با گلوکز خون 50 میلی گرم در دسی لیتر) در هیچ یک از بیماران تحت درمان با قرص ساکساگلیپتین و در 35 بیمار تحت درمان با گلیپیزید (8.1٪) (0001/0 > P) گزارش نشد. در کارآزمایی الحاقی به انسولین، بروز کلی هیپوگلیسمی گزارش شده 18.4 درصد برای قرص ساکساگلیپتین 5 میلی گرم و 19.9 درصد برای دارونما بود. با این حال، بروز هیپوگلیسمی علامت دار تایید شده (همراه با گلوکز خون انگشت انگشت ≤ 50 میلی گرم در دسی لیتر) با قرص ساکساگلیپتین 5 میلی گرم (5.3٪) در مقابل دارونما (3.3٪) بیشتر بود. در کارآزمایی مکمل متفورمین HCl به همراه سولفونیل اوره، بروز کلی هیپوگلیسمی گزارش شده 10.1 درصد برای قرص ساکساگلیپتین 5 میلی گرم و 6.3 درصد برای دارونما بود. هیپوگلیسمی تایید شده در 1.6٪ از بیماران تحت درمان با قرص ساکساگلیپتین و در هیچ یک از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. واکنش‌های حساسیت بیش از حد واکنش‌های حساسیت بیش از حد، مانند کهیر و ادم صورت در آنالیز تلفیقی 5 کارآزمایی تا هفته 24 در 1.5٪، 1.5٪ و 0.4٪ از بیمارانی که قرص‌های ساکساگلیپتین 2.5 میلی‌گرم، قرص ساکساگلیپتین 5 میلی‌گرم، و قرص ساکساگلیپتین 5 میلی‌گرم دریافت کردند، گزارش شد. هیچ یک از این رویدادها در بیمارانی که قرص ساکساگلیپتین دریافت کردند نیاز به بستری شدن در بیمارستان نداشتند یا توسط محققان به عنوان تهدید کننده زندگی گزارش نشدند. یک بیمار تحت درمان با قرص ساکساگلیپتین در این تجزیه و تحلیل تلفیقی به دلیل کهیر عمومی و ادم صورت متوقف شد. نارسایی کلیوی در کارآزمایی SAVOR، عوارض جانبی مربوط به نارسایی کلیوی، از جمله تغییرات آزمایشگاهی (به عنوان مثال، دو برابر شدن کراتینین سرم در مقایسه با سطح پایه و کراتینین سرم > 6 میلی گرم در دسی لیتر)، در 5.8٪ (483/8280) از بیماران تحت درمان با ساکساگلیپتین (225/1٪) و 225/1٪ از بیماران تحت درمان با ساکساگلیپتین گزارش شد. بیماران تحت درمان با دارونما بیشترین عوارض جانبی گزارش شده شامل اختلال کلیوی (2.1٪ در مقابل 1.9٪)، نارسایی حاد کلیوی (1.4٪ در مقابل 1.2٪)، و نارسایی کلیوی (0.8٪ در مقابل 0.9٪) به ترتیب در قرص های ساکساگلیپتین در مقابل گروه های دارونما بود. از ابتدای شروع درمان تا پایان درمان، میانگین کاهش eGFR 2.5 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع برای بیماران تحت درمان با قرص ساکساگلیپتین و کاهش میانگین 2.4 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع برای بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. تعداد بیشتری از بیمارانی که با قرص ساکساگلیپتین تصادفی شدند (421/5227، 8.1٪) در مقایسه با بیماران تصادفی شده با دارونما (344/5073، 6.8٪) دارای تغییرات رو به پایین در eGFR از > 50 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع (یعنی، 5 میلی لیتر در دقیقه نارسایی کلیوی نرمال یا خفیف). 2 (یعنی نارسایی کلیوی متوسط یا شدید). نسبت بیماران مبتلا به عوارض جانبی کلیوی با بدتر شدن عملکرد پایه کلیوی و افزایش سن، بدون توجه به تخصیص درمان، افزایش یافت. عفونت ها در پایگاه داده کارآزمایی بالینی کور نشده، کنترل شده برای قرص ساکساگلیپتین تا به امروز، 6 (0.12٪) گزارش سل در بین 4959 بیمار تحت درمان با قرص ساکساگلیپتین (1.1 در هر 1000 بیمار-سال) در مقایسه با هیچ گزارشی از سل در بین 2868 بیمار مقایسه کننده وجود داشته است. دو مورد از این شش مورد با آزمایشات آزمایشگاهی تایید شد. بقیه موارد اطلاعات محدودی داشتند یا تشخیص احتمالی سل داشتند. هیچ یک از شش مورد در ایالات متحده یا اروپای غربی رخ نداده است. یک مورد در کانادا در یک بیمار اصالتاً اندونزیایی که اخیراً به اندونزی سفر کرده بود، رخ داد. طول مدت درمان با قرص ساکساگلیپتین تا گزارش سل بین 144 تا 929 روز بود. تعداد لنفوسیت های پس از درمان به طور مداوم در محدوده مرجع برای چهار مورد بود. یک بیمار قبل از شروع قرص ساکساگلیپتین لنفوپنی داشت که در طول درمان با قرص ساکساگلیپتین ثابت ماند. در بیمار نهایی، تعداد لنفوسیت های جدا شده کمتر از حد طبیعی تقریباً چهار ماه قبل از گزارش سل بود. هیچ گزارش خود به خودی از سل مرتبط با مصرف قرص ساکساگلیپتین وجود ندارد. علیت تخمین زده نشده است و تا به امروز موارد بسیار کمی برای تعیین اینکه آیا سل با مصرف قرص ساکساگلیپتین مرتبط است یا خیر وجود دارد. یک مورد عفونت فرصت‌طلب بالقوه در پایگاه داده کارآزمایی‌های بالینی کور نشده و کنترل‌شده تا به امروز در یک بیمار تحت درمان با قرص ساکساگلیپتین که پس از تقریباً 600 روز درمان با قرص ساکساگلیپتین مشکوک به سپسیس کشنده سالمونلای ناشی از غذا بود، وجود داشته است. هیچ گزارش خود به خودی از عفونت های فرصت طلب مرتبط با استفاده از قرص ساکساگلیپتین گزارش نشده است. علائم حیاتی هیچ تغییر بالینی معنی داری در علائم حیاتی در بیماران تحت درمان با قرص ساکساگلیپتین مشاهده نشده است. تست‌های آزمایشگاهی تعداد مطلق لنفوسیت‌ها با قرص‌های ساکساگلیپتین یک کاهش متوسط ​​وابسته به دوز در تعداد مطلق لنفوسیت‌ها مشاهده شد. از میانگین تعداد مطلق لنفوسیت‌های اولیه تقریباً 2200 سلول در میکرولیتر، میانگین کاهش تقریباً 100 و 120 سلول در میکرولیتر با قرص‌های ساکساگلیپتین 5 میلی‌گرم و 10 میلی‌گرم، نسبت به دارونما در هفته 24 در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از پنج آزمایش بالینی کنترل‌شده با دارونما مشاهده شد. اثرات مشابهی در زمانی که قرص ساکساگلیپتین 5 میلی گرم در ترکیب اولیه با متفورمین HCl در مقایسه با متفورمین HCl به تنهایی داده شد مشاهده شد. هیچ تفاوتی برای قرص ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم نسبت به دارونما مشاهده نشد. نسبت بیمارانی که تعداد لنفوسیت آنها ≤ 750 سلول در میکرولیتر گزارش شده بود به ترتیب 0.5٪، 1.5٪، 1.4٪ و 0.4٪ در گروه های 2.5 میلی گرم ساکساگلیپتین، 5 میلی گرم، 10 میلی گرم و دارونما بود. در اکثر بیماران، عود با قرار گرفتن مکرر با قرص ساکساگلیپتین مشاهده نشد، اگرچه برخی از بیماران کاهش مکرر پس از چالش مجدد داشتند که منجر به قطع قرص ساکساگلیپتین شد. کاهش تعداد لنفوسیت ها با عوارض جانبی مرتبط بالینی مرتبط نبود. دوز 10 میلی گرم دوز مجاز نیست. در کارآزمایی SAVOR، میانگین کاهش تقریباً 84 سلول در میکرولیتر با قرص ساکساگلیپتین نسبت به دارونما مشاهده شد. نسبت بیمارانی که کاهش تعداد لنفوسیت ها را تجربه کردند تا تعداد ≤ 750 سلول در میکرولیتر به ترتیب 1.6٪ (136/8280) و 1.0٪ (78/8212) در قرص ساکساگلیپتین و دارونما بود. اهمیت بالینی این کاهش تعداد لنفوسیت ها نسبت به دارونما مشخص نیست. در صورت اندیکاسیون بالینی، مانند موارد عفونت غیر معمول یا طولانی مدت، تعداد لنفوسیت ها باید اندازه گیری شود. اثر قرص ساکساگلیپتین بر تعداد لنفوسیت ها در بیماران مبتلا به ناهنجاری های لنفوسیتی (مانند ویروس نقص ایمنی انسانی) ناشناخته است.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی دیگری در طی استفاده پس از تایید قرص ساکساگلیپتین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد.

• اختلالات گوارشی: پانکراتیت
• اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت بیش از حد شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم و شرایط پوستی لایه بردار
• اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز، آرترالژی شدید و ناتوان کننده
• اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: پمفیگوئید بولوز

12.1 مکانیسم اثر افزایش غلظت هورمون های اینکرتین مانند پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1) و پلی پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز (GIP) در پاسخ به وعده های غذایی از روده کوچک در جریان خون آزاد می شود. این هورمون‌ها باعث ترشح انسولین از سلول‌های بتای پانکراس به روشی وابسته به گلوکز می‌شوند، اما در عرض چند دقیقه توسط آنزیم DPP-4 غیرفعال می‌شوند. GLP-1 همچنین ترشح گلوکاگون از سلول های آلفا پانکراس را کاهش می دهد و تولید گلوکز کبدی را کاهش می دهد. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، غلظت GLP-1 کاهش می یابد اما پاسخ انسولین به GLP-1 حفظ می شود. ساکساگلیپتین یک مهارکننده رقابتی DPP-4 است که غیرفعال شدن هورمون های اینکرتین را کند می کند، در نتیجه غلظت خون آنها را افزایش می دهد و غلظت گلوکز ناشتا و پس از غذا را به روشی وابسته به گلوکز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 کاهش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، تجویز قرص ساکساگلیپتین فعالیت آنزیم DPP-4 را برای یک دوره 24 ساعته مهار می کند. پس از یک بار گلوکز خوراکی یا یک وعده غذایی، این مهار DPP-4 منجر به افزایش 2 تا 3 برابری سطوح در گردش GLP-1 و GIP فعال، کاهش غلظت گلوکاگون و افزایش ترشح انسولین وابسته به گلوکز از سلول‌های بتای پانکراس شد. افزایش انسولین و کاهش گلوکاگون با کاهش غلظت گلوکز ناشتا و کاهش گردش گلوکز به دنبال بار گلوکز خوراکی یا یک وعده غذایی همراه بود. الکتروفیزیولوژی قلب در یک کارآزمایی مقایسه‌ای تصادفی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، متقاطع 4 طرفه، با استفاده از موکسی فلوکساسین در 40 فرد سالم، قرص‌های ساکساگلیپتین با افزایش معنی‌دار بالینی فاصله QTc یا ضربان قلب در دوزهای روزانه تا 40 میلی‌گرم (8 بار MRHD) ارتباطی نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن، 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین در افراد سالم و در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه بود. مقادیر Cmax و AUC ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن به طور متناسب در محدوده دوز 2.5 تا 400 میلی گرم افزایش یافت. پس از یک دوز خوراکی 5 میلی گرمی ساکساگلیپتین برای افراد سالم، میانگین مقادیر AUC پلاسما برای ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن 78 نانوگرم بود.

• ساعت در میلی لیتر و 214 نانوگرم
• h/ml به ترتیب. مقادیر C max مربوطه به ترتیب 24 نانوگرم در میلی لیتر و 47 نانوگرم در میلی لیتر بود. میانگین تنوع (% CV) برای AUC و C max برای ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن کمتر از 25٪ بود. هیچ تجمع قابل توجهی از ساکساگلیپتین یا متابولیت فعال آن با دوز مکرر یک بار در روز در هر سطح دوزی مشاهده نشد. هیچ وابستگی به دوز و زمان در کلیرانس ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن طی 14 روز با دوز یک بار در روز با ساکساگلیپتین در دوزهای 2.5 تا 400 میلی گرم مشاهده نشد. جذب میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت (Tmax) پس از دوز 5 میلی گرم یک بار در روز برای ساکساگلیپتین 2 ساعت و برای متابولیت فعال آن 4 ساعت بود. اثر تجویز غذا با یک وعده غذایی پرچرب منجر به افزایش Tmax ساکساگلیپتین در مقایسه با شرایط ناشتا تقریباً 20 دقیقه شد. در مقایسه با شرایط ناشتا، 27 درصد افزایش در AUC ساکساگلیپتین در هنگام مصرف همراه با غذا مشاهده شد. قرص ساکساگلیپتین ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. توزیع اتصال در محیط آزمایشگاهی به پروتئین ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن در سرم انسانی ناچیز است. بنابراین، انتظار نمی رود که تغییرات در سطح پروتئین خون در حالات مختلف بیماری (به عنوان مثال، نارسایی کلیوی یا کبدی) وضعیت ساکساگلیپتین را تغییر دهد. دفع متابولیسم متابولیسم ساکساگلیپتین در درجه اول توسط سیتوکروم P450 3A4/5 (CYP3A4/5) واسطه می شود. متابولیت اصلی ساکساگلیپتین نیز یک مهارکننده DPP-4 است که یک دوم قویتر از ساکساگلیپتین است. بنابراین، مهارکننده‌ها و القاکننده‌های قوی CYP3A4/5، فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن را تغییر می‌دهند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. دفع ساکساگلیپتین هم از طریق کلیه و هم از طریق کبد دفع می شود. پس از یک دوز 50 میلی گرمی 14 C-saxagliptin، 24٪، 36٪ و 75٪ از دوز به ترتیب به صورت ساکساگلیپتین، متابولیت فعال آن و رادیواکتیویته کل از طریق ادرار دفع می شود. متوسط ​​کلیرانس کلیه ساکساگلیپتین (~ ​​230 میلی لیتر در دقیقه) بیشتر از متوسط ​​نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (~ 120 میلی لیتر در دقیقه) بود که نشان دهنده مقداری دفع فعال کلیوی است. در مجموع 22٪ از رادیواکتیویته تجویز شده در مدفوع بازیابی شد که نشان دهنده کسری از دوز ساکساگلیپتین است که در صفرا و / یا داروی جذب نشده از دستگاه گوارش دفع می شود. پس از یک دوز خوراکی قرص ساکساگلیپتین 5 میلی گرم برای افراد سالم، میانگین نیمه عمر نهایی پلاسما (t 1/2) برای ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن به ترتیب 2.5 و 3.1 ساعت بود. جمعیت های خاص بیماران سالمند هیچ تنظیم دوز تنها بر اساس سن توصیه نمی شود. افراد مسن (65 تا 80 سال) به ترتیب 23 و 59 درصد میانگین هندسی Cmax و میانگین هندسی AUC بالاتری را برای ساکساگلیپتین نسبت به افراد جوان (18-40 سال) داشتند. تفاوت در فارماکوکینتیک متابولیت فعال بین افراد مسن و جوان به طور کلی منعکس کننده تفاوت های مشاهده شده در فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین است. تفاوت بین فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال در افراد جوان و مسن احتمالاً به دلیل عوامل متعددی از جمله کاهش عملکرد کلیه و ظرفیت متابولیک با افزایش سن است. سن به عنوان متغیر کمکی قابل توجهی در کلیرانس ظاهری ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت شناسایی نشد. بیماران مرد و زن هیچ تنظیم دوز بر اساس جنسیت توصیه نمی شود. هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین بین مردان و زنان مشاهده نشد. در مقایسه با مردان، زنان تقریباً 25٪ مقادیر بیشتری در معرض متابولیت فعال نسبت به مردان داشتند، اما بعید است که این تفاوت ارتباط بالینی داشته باشد. جنسیت به عنوان متغیر کمکی قابل توجهی در کلیرانس ظاهری ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت شناسایی نشد. گروه های نژادی یا قومی هیچ تنظیم دوز بر اساس نژاد توصیه نمی شود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن را در 309 فرد سفیدپوست با 105 نفر از نژادهای دیگر (شامل شش گروه نژادی) مقایسه کرد. تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن بین این دو جمعیت مشاهده نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یک کارآزمایی با یک دوز با برچسب باز برای ارزیابی فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین (دوز 10 میلی گرم) در افراد با درجات مختلف نارسایی مزمن کلیوی در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی انجام شد. دوز 10 میلی گرم دوز مجاز نیست. درجه نارسایی کلیوی بر C max ساکساگلیپتین یا متابولیت آن تأثیری نداشت. در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط با (eGFR 30 تا کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، نارسایی شدید کلیوی (eGFR 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) و بیمار ESRD تحت همودیالیز، مقادیر AUC فولیک فعال بیشتر از AUC از AUC بالاتر از 2 بود. مقادیر در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در افراد مبتلا به نارسایی کبدی (کلاس های Child-Pugh A، B و C)، میانگین Cmax و AUC ساکساگلیپتین به ترتیب تا 8٪ و 77٪ بیشتر از گروه کنترل سالم پس از تجویز یک دوز 10 میلی گرمی ساکساگلیپتین بیشتر بود. دوز 10 میلی گرم دوز مجاز نیست. Cmax و AUC متناظر متابولیت فعال به ترتیب تا 59% و 33% کمتر در مقایسه با گروه کنترل همسان سالم بود. این تفاوت ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شوند. شاخص توده بدن تنظیم دوز بر اساس شاخص توده بدنی (BMI) توصیه نمی شود که به عنوان متغیر کمکی قابل توجهی در پاکسازی ظاهری ساکساگلیپتین یا متابولیت فعال آن در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت شناسایی نشده است. مطالعات تداخل دارویی ارزیابی تداخلات دارویی در شرایط آزمایشگاهی متابولیسم ساکساگلیپتین در درجه اول توسط CYP3A4/5 واسطه می شود. در مطالعات آزمایشگاهی، ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن CYP1A2، 2A6، 2B6، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1، یا 3A4 را مهار نکردند یا CYP1A2، 2B6، 2C9، یا 3A4 را القا نکردند. بنابراین، انتظار نمی رود که ساکساگلیپتین باعث تغییر کلیرانس متابولیکی داروهایی که همزمان توسط این آنزیم ها متابولیزه می شوند، ایجاد کند. ساکساگلیپتین یک سوبسترای P-گلیکوپروتئین (P-gp) است اما یک مهارکننده یا القاکننده قابل توجه P-gp نیست. ارزیابی In Vivo تداخلات دارویی جدول 2: اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن، 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ND = تعیین نشده است. QD = یک بار در روز. q6h = هر 6 ساعت؛ q12h = هر 12 ساعت؛ BID = دو بار در روز. LA = بازیگری طولانی داروی همزمان دوز داروی همزمان تجویز شده تک دوز، مگر اینکه طور دیگری ذکر شده باشد. دوز 10 میلی گرم ساکساگلیپتین دوز مجاز نیست. دوز میانگین هندسی ساکساگلیپتین (نسبت با/بدون دارو) بدون اثر = 1.00 AUC AUC = AUC(INF) برای داروهایی که به صورت تک دوز داده می شوند و AUC = AUC(TAU) برای داروهایی که در دوزهای متعدد داده می شوند. C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: متفورمین 1000 میلی گرم 100 میلی گرم ساکساگلیپتین 0.98 0.79 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین 0.99 0.88 گلیبورید 5 میلی گرم 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 0.98 1.08 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ND 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ND10 mg تک دوزگلیپتین ↓ 1% ↓ 7% 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ↑ 9% ↑ 6% نتایج پیوگلیتازون یک فرد را حذف می کند. 45 میلی گرم QD به مدت 10 روز 10 میلی گرم QD به مدت 5 روز ساکساگلیپتین 1.11 1.11 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ND ND دیگوکسین 0.25 میلی گرم QD روز اول و بعد از q12 ساعت روز دوم و پس از QD به مدت 5 روز 10 میلی گرم QD به مدت 7 روز saxahydroxy5550. 1.06 1.02 سیمواستاتین 40 میلی گرم QD برای 8 روز 10 میلی گرم QD برای 4 روز ساکساگلیپتین 1.12 1.21 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین 1.02 1.08 دیلتیازم 360 میلی گرم LA QD به مدت 9 روز 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 2.09 1.63 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین 0.66 0.57 ریفامپین مهار فعالیت DPP-4 پلاسما در یک بازه دوز 24 ساعته تحت تأثیر ریفامپین قرار نگرفت. 600 میلی گرم QD به مدت 6 روز 5 میلی گرم ساکساگلیپتین 0.24 0.47 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین 1.03 1.39 امپرازول 40 میلی گرم QD به مدت 5 روز 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 1.13 0.98 5-hydroxy saxagliptin + ND hydroxy saxagliptin هیدروکسید آلومینیوم سیمتیکون: 2400 میلی گرم هیدروکسید منیزیم: 2400 میلی گرم سیمتیکون: 240 میلی گرم 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 0.97 0.74 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ND ND فاموتیدین 40 میلی گرم 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 1.03 1.14 قرص ساکساگلیپتین ND5- saxagliptin در صورت مصرف همزمان با مهارکننده های قوی CYP3A4/5، دوز را به 2.5 میلی گرم یک بار در روز مصرف کنید [به تداخلات دارویی (7.1) و دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]: کتوکونازول 200 میلی گرم BID به مدت 9 روز 100 میلی گرم ساکساگلیپتین 2.45 1.62 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین 0.12 0.05 کتوکونازول 200 میلی گرم BID برای 7 روز 20 میلی گرم ساکساگلیپتین 3.67 2.44 ND saxagliptin 5-hydrinoxy ساکساگلیپتین در مواجهه سیستمیک با داروهای تجویز شده همزمان ND = مشخص نشده است. QD = یک بار در روز. q6h = هر 6 ساعت؛ q12h = هر 12 ساعت؛ BID = دو بار در روز. LA = بازیگری طولانی داروی همزمان دوز داروی همزمان تجویز شده تک دوز، مگر اینکه طور دیگری ذکر شده باشد. دوزهای 10 و 100 میلی گرم ساکساگلیپتین دوزهای تایید شده نیستند. دوز متوسط ​​هندسی ساکساگلیپتین (نسبت با/بدون ساکساگلیپتین) بدون تأثیر = 1.00 AUC AUC = AUC(INF) برای داروهایی که به صورت تک دوز داده می شوند و AUC = AUC(TAU) برای داروهایی که در دوزهای متعدد داده می شوند. C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: متفورمین 1000 میلی گرم 100 میلی گرم متفورمین 1.20 1.09 گلیبوراید 5 میلی گرم 10 میلی گرم گلیبوراید 1.06 1.16 پیوگلیتازون نتایج شامل همه افراد می شود. 45 میلی گرم QD به مدت 10 روز 10 میلی گرم QD به مدت 5 روز پیوگلیتازون 1.08 1.14 هیدروکسی پیوگلیتازون ND ND دیگوکسین 0.25 میلی گرم QD روز اول و بعد از QD روز دوم به دنبال QD به مدت 5 روز. 10 میلی گرم QD به مدت 4 روز سیمواستاتین 1.04 0.88 سیمواستاتین اسید 1.16 1.00 دیلتیازم 360 میلی گرم LA QD به مدت 9 روز 10 میلی گرم دیلتیازم 1.10 1.16 کتوکونازول 200 میلی گرم BID به مدت 9 روز 100 میلی گرم کتوکونازول 0.87 0.84 اتینیل استرادیول و نورژستیمات اتینیل استرادیول 0.035 میلی گرم و نورژستیمات 0.250 میلی گرم به مدت 21 روز 5 میلی گرم QD به مدت 21 روز اتینیل استرادیول 1.07 norelgestimate 0.07 norelgestromin90. 1.13 1.17

فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن، 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین در افراد سالم و در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه بود. مقادیر Cmax و AUC ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن به طور متناسب در محدوده دوز 2.5 تا 400 میلی گرم افزایش یافت. پس از یک دوز خوراکی 5 میلی گرمی ساکساگلیپتین برای افراد سالم، میانگین مقادیر AUC پلاسما برای ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن 78 نانوگرم بود.

• ساعت در میلی لیتر و 214 نانوگرم
• h/ml به ترتیب. مقادیر C max مربوطه به ترتیب 24 نانوگرم در میلی لیتر و 47 نانوگرم در میلی لیتر بود. میانگین تنوع (% CV) برای AUC و C max برای ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن کمتر از 25٪ بود. هیچ تجمع قابل توجهی از ساکساگلیپتین یا متابولیت فعال آن با دوز مکرر یک بار در روز در هر سطح دوزی مشاهده نشد. هیچ وابستگی به دوز و زمان در کلیرانس ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن طی 14 روز با دوز یک بار در روز با ساکساگلیپتین در دوزهای 2.5 تا 400 میلی گرم مشاهده نشد. جذب میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت (Tmax) پس از دوز 5 میلی گرم یک بار در روز برای ساکساگلیپتین 2 ساعت و برای متابولیت فعال آن 4 ساعت بود. اثر تجویز غذا با یک وعده غذایی پرچرب منجر به افزایش Tmax ساکساگلیپتین در مقایسه با شرایط ناشتا تقریباً 20 دقیقه شد. در مقایسه با شرایط ناشتا، 27 درصد افزایش در AUC ساکساگلیپتین در هنگام مصرف همراه با غذا مشاهده شد. قرص ساکساگلیپتین ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. توزیع اتصال در محیط آزمایشگاهی به پروتئین ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن در سرم انسانی ناچیز است. بنابراین، انتظار نمی رود که تغییرات در سطح پروتئین خون در حالات مختلف بیماری (به عنوان مثال، نارسایی کلیوی یا کبدی) وضعیت ساکساگلیپتین را تغییر دهد. دفع متابولیسم متابولیسم ساکساگلیپتین در درجه اول توسط سیتوکروم P450 3A4/5 (CYP3A4/5) واسطه می شود. متابولیت اصلی ساکساگلیپتین نیز یک مهارکننده DPP-4 است که یک دوم قویتر از ساکساگلیپتین است. بنابراین، مهارکننده‌ها و القاکننده‌های قوی CYP3A4/5، فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن را تغییر می‌دهند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. دفع ساکساگلیپتین هم از طریق کلیه و هم از طریق کبد دفع می شود. پس از یک دوز 50 میلی گرمی 14 C-saxagliptin، 24٪، 36٪ و 75٪ از دوز به ترتیب به صورت ساکساگلیپتین، متابولیت فعال آن و رادیواکتیویته کل از طریق ادرار دفع می شود. متوسط ​​کلیرانس کلیه ساکساگلیپتین (~ ​​230 میلی لیتر در دقیقه) بیشتر از متوسط ​​نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (~ 120 میلی لیتر در دقیقه) بود که نشان دهنده مقداری دفع فعال کلیوی است. در مجموع 22٪ از رادیواکتیویته تجویز شده در مدفوع بازیابی شد که نشان دهنده کسری از دوز ساکساگلیپتین است که در صفرا و / یا داروی جذب نشده از دستگاه گوارش دفع می شود. پس از یک دوز خوراکی قرص ساکساگلیپتین 5 میلی گرم برای افراد سالم، میانگین نیمه عمر نهایی پلاسما (t 1/2) برای ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن به ترتیب 2.5 و 3.1 ساعت بود. جمعیت های خاص بیماران سالمند هیچ تنظیم دوز تنها بر اساس سن توصیه نمی شود. افراد مسن (65 تا 80 سال) به ترتیب 23 و 59 درصد میانگین هندسی Cmax و میانگین هندسی AUC بالاتری را برای ساکساگلیپتین نسبت به افراد جوان (18-40 سال) داشتند. تفاوت در فارماکوکینتیک متابولیت فعال بین افراد مسن و جوان به طور کلی منعکس کننده تفاوت های مشاهده شده در فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین است. تفاوت بین فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال در افراد جوان و مسن احتمالاً به دلیل عوامل متعددی از جمله کاهش عملکرد کلیه و ظرفیت متابولیک با افزایش سن است. سن به عنوان متغیر کمکی قابل توجهی در کلیرانس ظاهری ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت شناسایی نشد. بیماران مرد و زن هیچ تنظیم دوز بر اساس جنسیت توصیه نمی شود. هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین بین مردان و زنان مشاهده نشد. در مقایسه با مردان، زنان تقریباً 25٪ مقادیر بیشتری در معرض متابولیت فعال نسبت به مردان داشتند، اما بعید است که این تفاوت ارتباط بالینی داشته باشد. جنسیت به عنوان متغیر کمکی قابل توجهی در کلیرانس ظاهری ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت شناسایی نشد. گروه های نژادی یا قومی هیچ تنظیم دوز بر اساس نژاد توصیه نمی شود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن را در 309 فرد سفیدپوست با 105 نفر از نژادهای دیگر (شامل شش گروه نژادی) مقایسه کرد. تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن بین این دو جمعیت مشاهده نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یک کارآزمایی با یک دوز با برچسب باز برای ارزیابی فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین (دوز 10 میلی گرم) در افراد با درجات مختلف نارسایی مزمن کلیوی در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی انجام شد. دوز 10 میلی گرم دوز مجاز نیست. درجه نارسایی کلیوی بر C max ساکساگلیپتین یا متابولیت آن تأثیری نداشت. در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط با (eGFR 30 تا کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، نارسایی شدید کلیوی (eGFR 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) و بیمار ESRD تحت همودیالیز، مقادیر AUC فولیک فعال بیشتر از AUC از AUC بالاتر از 2 بود. مقادیر در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در افراد مبتلا به نارسایی کبدی (کلاس های Child-Pugh A، B و C)، میانگین Cmax و AUC ساکساگلیپتین به ترتیب تا 8٪ و 77٪ بیشتر از گروه کنترل سالم پس از تجویز یک دوز 10 میلی گرمی ساکساگلیپتین بیشتر بود. دوز 10 میلی گرم دوز مجاز نیست. Cmax و AUC متناظر متابولیت فعال به ترتیب تا 59% و 33% کمتر در مقایسه با گروه کنترل همسان سالم بود. این تفاوت ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شوند. شاخص توده بدن تنظیم دوز بر اساس شاخص توده بدنی (BMI) توصیه نمی شود که به عنوان متغیر کمکی قابل توجهی در پاکسازی ظاهری ساکساگلیپتین یا متابولیت فعال آن در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت شناسایی نشده است. مطالعات تداخل دارویی ارزیابی تداخلات دارویی در شرایط آزمایشگاهی متابولیسم ساکساگلیپتین در درجه اول توسط CYP3A4/5 واسطه می شود. در مطالعات آزمایشگاهی، ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن CYP1A2، 2A6، 2B6، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1، یا 3A4 را مهار نکردند یا CYP1A2، 2B6، 2C9، یا 3A4 را القا نکردند. بنابراین، انتظار نمی رود که ساکساگلیپتین باعث تغییر کلیرانس متابولیکی داروهایی که همزمان توسط این آنزیم ها متابولیزه می شوند، ایجاد کند. ساکساگلیپتین یک سوبسترای P-گلیکوپروتئین (P-gp) است اما یک مهارکننده یا القاکننده قابل توجه P-gp نیست. ارزیابی In Vivo تداخلات دارویی جدول 2: اثر داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه سیستمیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن، 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ND = تعیین نشده است. QD = یک بار در روز. q6h = هر 6 ساعت؛ q12h = هر 12 ساعت؛ BID = دو بار در روز. LA = بازیگری طولانی داروی همزمان دوز داروی همزمان تجویز شده تک دوز، مگر اینکه طور دیگری ذکر شده باشد. دوز 10 میلی گرم ساکساگلیپتین دوز مجاز نیست. دوز میانگین هندسی ساکساگلیپتین (نسبت با/بدون دارو) بدون اثر = 1.00 AUC AUC = AUC(INF) برای داروهایی که به صورت تک دوز داده می شوند و AUC = AUC(TAU) برای داروهایی که در دوزهای متعدد داده می شوند. C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: متفورمین 1000 میلی گرم 100 میلی گرم ساکساگلیپتین 0.98 0.79 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین 0.99 0.88 گلیبورید 5 میلی گرم 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 0.98 1.08 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ND 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ND10 mg تک دوزگلیپتین ↓ 1% ↓ 7% 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ↑ 9% ↑ 6% نتایج پیوگلیتازون یک فرد را حذف می کند. 45 میلی گرم QD به مدت 10 روز 10 میلی گرم QD به مدت 5 روز ساکساگلیپتین 1.11 1.11 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ND ND دیگوکسین 0.25 میلی گرم QD روز اول و بعد از q12 ساعت روز دوم و پس از QD به مدت 5 روز 10 میلی گرم QD به مدت 7 روز saxahydroxy5550. 1.06 1.02 سیمواستاتین 40 میلی گرم QD برای 8 روز 10 میلی گرم QD برای 4 روز ساکساگلیپتین 1.12 1.21 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین 1.02 1.08 دیلتیازم 360 میلی گرم LA QD به مدت 9 روز 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 2.09 1.63 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین 0.66 0.57 ریفامپین مهار فعالیت DPP-4 پلاسما در یک بازه دوز 24 ساعته تحت تأثیر ریفامپین قرار نگرفت. 600 میلی گرم QD به مدت 6 روز 5 میلی گرم ساکساگلیپتین 0.24 0.47 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین 1.03 1.39 امپرازول 40 میلی گرم QD به مدت 5 روز 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 1.13 0.98 5-hydroxy saxagliptin + ND hydroxy saxagliptin هیدروکسید آلومینیوم سیمتیکون: 2400 میلی گرم هیدروکسید منیزیم: 2400 میلی گرم سیمتیکون: 240 میلی گرم 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 0.97 0.74 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ND ND فاموتیدین 40 میلی گرم 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 1.03 1.14 قرص ساکساگلیپتین ND5- saxagliptin در صورت مصرف همزمان با مهارکننده های قوی CYP3A4/5، دوز را به 2.5 میلی گرم یک بار در روز مصرف کنید [به تداخلات دارویی (7.1) و دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]: کتوکونازول 200 میلی گرم BID به مدت 9 روز 100 میلی گرم ساکساگلیپتین 2.45 1.62 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین 0.12 0.05 کتوکونازول 200 میلی گرم BID برای 7 روز 20 میلی گرم ساکساگلیپتین 3.67 2.44 ND saxagliptin 5-hydrinoxy ساکساگلیپتین در مواجهه سیستمیک با داروهای تجویز شده همزمان ND = مشخص نشده است. QD = یک بار در روز. q6h = هر 6 ساعت؛ q12h = هر 12 ساعت؛ BID = دو بار در روز. LA = بازیگری طولانی داروی همزمان دوز داروی همزمان تجویز شده تک دوز، مگر اینکه طور دیگری ذکر شده باشد. دوزهای 10 و 100 میلی گرم ساکساگلیپتین دوزهای تایید شده نیستند. دوز متوسط ​​هندسی ساکساگلیپتین (نسبت با/بدون ساکساگلیپتین) بدون تأثیر = 1.00 AUC AUC = AUC(INF) برای داروهایی که به صورت تک دوز داده می شوند و AUC = AUC(TAU) برای داروهایی که در دوزهای متعدد داده می شوند. C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: متفورمین 1000 میلی گرم 100 میلی گرم متفورمین 1.20 1.09 گلیبوراید 5 میلی گرم 10 میلی گرم گلیبوراید 1.06 1.16 پیوگلیتازون نتایج شامل همه افراد می شود. 45 میلی گرم QD به مدت 10 روز 10 میلی گرم QD به مدت 5 روز پیوگلیتازون 1.08 1.14 هیدروکسی پیوگلیتازون ND ND دیگوکسین 0.25 میلی گرم QD روز اول و بعد از QD روز دوم به دنبال QD به مدت 5 روز. 10 میلی گرم QD به مدت 4 روز سیمواستاتین 1.04 0.88 سیمواستاتین اسید 1.16 1.00 دیلتیازم 360 میلی گرم LA QD به مدت 9 روز 10 میلی گرم دیلتیازم 1.10 1.16 کتوکونازول 200 میلی گرم BID به مدت 9 روز 100 میلی گرم کتوکونازول 0.87 0.84 اتینیل استرادیول و نورژستیمات اتینیل استرادیول 0.035 میلی گرم و نورژستیمات 0.250 میلی گرم به مدت 21 روز 5 میلی گرم QD به مدت 21 روز اتینیل استرادیول 1.07 norelgestimate 0.07 norelgestromin90. 1.13 1.17