ساکساگلیپتین و متفورمین

• یک بار در روز همراه با وعده غذایی عصر مصرف کنید. (2.1)
• دوز اولیه را بر اساس رژیم فعلی بیمار جداگانه تنظیم کنید، سپس دوز را بر اساس اثربخشی و تحمل تنظیم کنید. (2.1)
• از دوز روزانه 5 میلی گرم ساکساگلیپتین / 2000 میلی گرم متفورمین HCl طولانی رهش تجاوز نکنید. (2.1)
• کامل قورت دهید. هرگز خرد، برش یا نجوید. (2.1)
• برای بیمارانی که از مهارکننده های قوی سیتوکروم P450 3A4/5 (مانند کتوکونازول) نیز استفاده می کنند، دوز ساکساگلیپتین را به 2.5 میلی گرم در روز محدود کنید. (2.3، 7.1)
• عملکرد کلیه را قبل از شروع قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش و پس از آن به صورت دوره ای ارزیابی کنید. (2.2) o در بیماران مبتلا به eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع استفاده نشود. o شروع در بیماران مبتلا به eGFR بین 30 - 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع توصیه نمی شود. o در صورت کاهش eGFR کمتر از 45 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع، خطر/فایده ادامه کار را ارزیابی کنید. o اگر eGFR کمتر از 45 mL/min/1.73 m2 باشد، جزء ساکساگلیپتین را به 2.5 میلی گرم در روز محدود کنید. o اگر eGFR به کمتر از 30 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 مترمربع رسید، قطع کنید.
• قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش ممکن است لازم باشد در زمان یا قبل از روش های تصویربرداری حاجب یددار قطع شوند. (2.4)

2.1 دوز و تجویز توصیه شده دوز اولیه قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی را بر اساس رژیم فعلی بیمار و قوت های موجود ساکساگلیپتین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید [نگاه کنید به فرم های دوز (3) و قدرت]، فردی کنید. قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را یک بار در روز همراه با وعده غذایی عصر همراه با تیتراسیون تدریجی دوز مصرف کنید تا عوارض گوارشی مرتبط با متفورمین HCl را کاهش دهید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. دوز اولیه توصیه شده از ساکساگلیپتین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید در بیمارانی که به 5 میلی گرم ساکساگلیپتین نیاز دارند و در حال حاضر تحت درمان با متفورمین HCl نیستند، یک قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی مدت حاوی 5 میلی گرم ساکساگلیپتین یک بار در روز و 500 میلی گرم ساکساگلیپتین با HCl طولانی مدت است. افزایش دوز برای کاهش عوارض گوارشی ناشی از متفورمین HCl. در بیماران تحت درمان با متفورمین HCl، دوز اولیه توصیه شده از ساکساگلیپتین و قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش باید متفورمین HCl را در دوز مصرف شده یا نزدیکترین دوز درمانی مناسب ارائه دهد. پس از تغییر از متفورمین HCl رهش فوری به ساکساگلیپتین و قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش، کنترل قند خون را به دقت کنترل کنید و دوز را متناسب با آن تنظیم کنید. بیمارانی که به 2.5 میلی گرم ساکساگلیپتین در ترکیب با متفورمین HCl طولانی رهش نیاز دارند، ممکن است با ساکساگلیپتین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید 2.5 میلی گرم در 1000 میلی گرم درمان شوند. بیمارانی که به 2.5 میلی‌گرم ساکساگلیپتین نیاز دارند که متفورمین HCl ساده هستند یا نیاز به دوز متفورمین HCl بالاتر از 1000 میلی‌گرم دارند، باید از اجزای جداگانه استفاده کنند. به تدریج دوز ساکساگلیپتین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید را، در صورت نیاز، پس از ارزیابی پاسخ درمانی و تحمل، تا حداکثر دوز توصیه شده ساکساگلیپتین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید (5 میلی گرم برای ساکساگلیپتین یک بار یا 2000 میلی گرم برای ساکساگلیپتین یک بار یا HCl 000) افزایش دهید. به بیماران اطلاع دهید که قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش باید به طور کامل بلعیده شوند و هرگز خرد، بریده یا جویده نشوند. گاهی اوقات، ترکیبات غیرفعال ساکساگلیپتین و قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در مدفوع به صورت توده ای نرم و هیدراته که ممکن است شبیه قرص اصلی باشد از بین می رود. در صورت فراموشی یک نوبت، به بیماران توصیه کنید که دوز اضافی مصرف نکنند. با دوز بعدی درمان را از سر بگیرید.

2.2 توصیه ها برای دوز و تجویز در نارسایی کلیوی عملکرد کلیه را قبل از شروع قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی و سپس طبق علائم بالینی ارزیابی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. دوز توصیه شده ساکساگلیپتین و قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیمارانی که میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) بیشتر یا مساوی 45 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع است، همان دوز توصیه شده در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی است [به مقدار و نحوه تجویز مراجعه کنید]. در بیمارانی که از قرص‌های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش استفاده می‌کنند که eGFR آنها بعداً به کمتر از 45 میلی‌لیتر در دقیقه/73/1 متر مربع می‌رسد، خطر سودمندی ادامه درمان را ارزیابی کنید و دوز ساکساگلیپتین را به 2.5 میلی‌گرم یک بار در روز محدود کنید. شروع قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به eGFR بین 30 تا 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع توصیه نمی شود. قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران با eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع منع مصرف دارد. اگر eGFR بیمار بعداً کمتر از 30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع شد، قرص‌های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید را قطع کنید.

2.3 تغییر دوز با استفاده همزمان از مهارکننده‌های قوی CYP3A4/5 حداکثر دوز توصیه‌شده ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید قرص‌های طولانی رهش 2.5 میلی‌گرم ساکساگلیپتین و 1000 میلی‌گرم متفورمین HCl است که همزمان با مصرف خوراکی 5 بار در روز به صورت خوراکی به همراه قرص‌های متفورمین هیدروکلراید. مهارکننده های 3A4/5 (CYP3A4/5) (مانند کتوکونازول، آتازاناویر، کلاریترومایسین، ایندیناویر، ایتراکونازول، نفازودون، نلفیناویر، ریتوناویر، ساکویناویر و تلیترومایسین) [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.4 قطع روش های تصویربرداری کنتراست یددار مصرف قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را در زمان یا قبل از یک روش تصویربرداری کنتراست یددار در بیماران با eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع قطع کنید. سابقه بیماری کبدی، اعتیاد به الکل یا نارسایی قلبی؛ یا در هر بیماری که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز می شود. eGFR را 48 ساعت پس از تصویربرداری مجدد ارزیابی کنید. اگر عملکرد کلیوی پایدار است، قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را دوباره شروع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• پانکراتیت: گزارش هایی از پانکراتیت حاد پس از فروش گزارش شده است. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، مصرف قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را فوراً قطع کنید. (5.2)
• نارسایی قلبی: خطرات و مزایای قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی را در بیمارانی که عوامل خطر نارسایی قلبی شناخته شده دارند در نظر بگیرید. بیماران را از نظر علائم و نشانه ها تحت نظر بگیرید. (5.3)
• کمبود ویتامین B12: متفورمین ممکن است سطح ویتامین B12 را کاهش دهد. اندازه گیری پارامترهای خونی سالانه (5.4)
• هیپوگلیسمی با مصرف همزمان انسولین یا ترشح کننده های انسولین: در صورت استفاده همراه با ساکساگلیپتین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید، دوز کمتری از انسولین یا ترشح کننده انسولین را در نظر بگیرید. (5.5)
• رویدادهای مرتبط با حساسیت بیش از حد: گزارش‌هایی پس از بازاریابی از واکنش‌های حساسیت مفرط جدی، مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم، و شرایط پوستی لایه‌برداری در بیماران تحت درمان با ساکساگلیپتین وجود دارد. در صورت بروز واکنش های حساسیت، مصرف قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی مدت را قطع کنید، به سرعت درمان کنید و تا رفع علائم و نشانه ها تحت نظر قرار دهید. (5.6)
• آرترالژی: در بیمارانی که از مهارکننده های DPP4 استفاده می کنند، آرترالژی شدید و ناتوان کننده گزارش شده است. به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفاصل در نظر گرفته شود و در صورت لزوم دارو را قطع کنید. (5.7)
• پمفیگوئید بولوز: گزارش‌های پس از بازاریابی مبنی بر نیاز به بستری شدن در بیمارانی که از مهارکننده‌های DPP-4 استفاده می‌کنند، وجود دارد. به بیماران بگویید ایجاد تاول یا فرسایش را گزارش کنند. اگر مشکوک به پمفیگوئید بولوز باشد، مصرف قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنید (5.8).

5.1 اسیدوز لاکتیک مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین از جمله موارد کشنده پس از بازاریابی وجود داشته است. این موارد شروع ظریفی داشتند و با علائم غیراختصاصی مانند کسالت، میالژی، درد شکمی، دیسترس تنفسی یا افزایش خواب‌آلودگی همراه بودند. با این حال، هیپوترمی، افت فشار خون و برادی آریتمی های مقاوم با اسیدوز شدید رخ داده است. اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش غلظت لاکتات خون (> 5 میلی مول در لیتر)، اسیدوز گپ آنیونی (بدون شواهدی از کتونوری یا کتونمی)، و افزایش نسبت لاکتات: پیروات مشخص شد. سطح پلاسمایی متفورمین به طور کلی > 5 میکروگرم در میلی لیتر است. متفورمین جذب کبد لاکتات را کاهش می دهد و سطح لاکتات خون را افزایش می دهد که ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را به ویژه در بیماران در معرض خطر افزایش دهد. در صورت مشکوک شدن به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، اقدامات حمایتی عمومی باید به سرعت در یک محیط بیمارستانی همراه با قطع فوری ساکساگلیپتین و قرص های رهش طولانی مدت متفورمین هیدروکلراید انجام شود. در بیماران تحت درمان با قرص طولانی رهش ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید با تشخیص یا سوء ظن قوی به اسیدوز لاکتیک، همودیالیز سریع برای اصلاح اسیدوز و حذف متفورمین انباشته شده توصیه می شود (متفورمین HCl قابل دیالیز است، با کلیرانس تا 170 میلی لیتر در دقیقه در شرایط خوب). همودیالیز اغلب منجر به برگشت علائم و بهبودی می شود. به بیماران و خانواده آنها در مورد علائم اسیدوز لاکتیک آموزش دهید و در صورت بروز این علائم به آنها دستور دهید تا قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنند و این علائم را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند. برای هر یک از عوامل خطر شناخته شده و احتمالی اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، توصیه هایی برای کاهش خطر و مدیریت اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین در زیر ارائه شده است: نارسایی کلیوی موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از بازاریابی در درجه اول در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی قابل توجه رخ داده است. خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با شدت نارسایی کلیوی افزایش می یابد زیرا متفورمین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود. توصیه های بالینی بر اساس عملکرد کلیوی بیمار شامل [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]:

• قبل از شروع قرص‌های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی، میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) را بدست آورید.
• قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران با eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].
• شروع قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به eGFR بین 30 تا 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع توصیه نمی شود.
• حداقل سالیانه در تمام بیمارانی که از قرص‌های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید استفاده می‌کنند، یک eGFR دریافت کنید. در بیمارانی که در معرض افزایش خطر ابتلا به نارسایی کلیوی هستند (به عنوان مثال، افراد مسن)، عملکرد کلیه باید بیشتر ارزیابی شود.
• در بیمارانی که قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش مصرف می کنند که eGFR آنها بعداً به کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع می رسد، سود و خطر ادامه درمان را ارزیابی کنید. تداخلات دارویی مصرف همزمان ساکساگلیپتین و قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش با داروهای خاص ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد: آنهایی که عملکرد کلیوی را مختل می کنند، منجر به تغییرات همودینامیک قابل توجه، تداخل در تعادل اسید و باز یا افزایش تجمع متفورمین می شوند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. بنابراین، نظارت بیشتر بر بیماران را در نظر بگیرید. سن 65 سال یا بیشتر خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش سن بیمار افزایش می‌یابد زیرا بیماران مسن نسبت به بیماران جوان‌تر احتمال بیشتری برای ابتلا به نارسایی کبدی، کلیوی یا قلبی دارند. عملکرد کلیه را بیشتر در بیماران مسن ارزیابی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. مطالعات رادیولوژیکی با کنتراست تجویز مواد حاجب یددار داخل عروقی در بیماران تحت درمان با متفورمین منجر به کاهش حاد عملکرد کلیه و بروز اسیدوز لاکتیک شده است. قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را در زمان یا قبل از انجام یک روش تصویربرداری حاجب یددار در بیماران با eGFR بین 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع قطع کنید. در بیماران با سابقه نارسایی کبدی، اعتیاد به الکل یا نارسایی قلبی؛ یا در بیمارانی که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز خواهند شد. 48 ساعت پس از انجام تصویربرداری، eGFR را دوباره ارزیابی کنید و اگر عملکرد کلیوی پایدار است، قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را دوباره شروع کنید. جراحی و سایر روش ها خودداری از غذا و مایعات در طول جراحی یا سایر روش ها ممکن است خطر کاهش حجم، افت فشار خون و نارسایی کلیوی را افزایش دهد. مصرف قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش باید به طور موقت قطع شود تا زمانی که بیماران مصرف غذا و مایعات را محدود کرده باشند. حالات هیپوکسیک چند مورد از موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از بازاریابی در شرایط نارسایی احتقانی حاد قلب (به ویژه هنگامی که با هیپوپرفیوژن و هیپوکسمی همراه باشد) رخ داده است. فروپاشی قلبی عروقی (شوک)، انفارکتوس حاد میوکارد، سپسیس و سایر شرایط مرتبط با هیپوکسمی با اسیدوز لاکتیک همراه بوده و همچنین ممکن است باعث آزوتمی پیش کلیوی شود. در صورت بروز چنین حوادثی، مصرف قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنید. مصرف بیش از حد الکل الکل اثر متفورمین را بر متابولیسم لاکتات تقویت می کند و این ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد. به بیماران در مورد مصرف بیش از حد الکل هنگام دریافت قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش هشدار دهید. نارسایی کبدی بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین ایجاد شده اند. این ممکن است به دلیل اختلال در ترخیص کالا از گمرک لاکتات و در نتیجه سطوح بالاتر لاکتات خون باشد. بنابراین از مصرف قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیمارانی که شواهد بالینی یا آزمایشگاهی بیماری کبدی دارند خودداری کنید. بیماری‌های میتوکندری متفورمین ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را در بیماران مبتلا به بیماری‌های میتوکندریایی مانند انسفالومیوپاتی میتوکندری با اسیدوز لاکتیک، و دوره‌های شبه سکته مغزی (MELAS) و دیابت و ناشنوایی مادری (MIDD) افزایش دهد. قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به بیماری های میتوکندری مانند سندرم MELAS و MIDD توصیه نمی شود. اگر بیماری که از قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش استفاده می کند، سطح اسید لاکتیک را افزایش داد (با یا بدون علائم و نشانه های عصبی همراه)، مصرف قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنید. بسته به زمینه بالینی، بیمار را از نظر MELAS، MIDD یا سایر بیماری های میتوکندری ارزیابی کنید.

5.2 پانکراتیت گزارش هایی پس از بازاریابی از پانکراتیت حاد در بیمارانی که ساکساگلیپتین مصرف می کنند گزارش شده است. در یک کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی که شرکت‌کنندگان مبتلا به بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک (ASCVD) یا چندین عامل خطر برای ASCVD (کارآزمایی SAVOR) را ثبت‌نام کرده بود، موارد پانکراتیت حاد قطعی در 17 بیمار از 8240 (0.2%) بیمار دریافت‌کننده ساکساگلیپتین در مقایسه با 9 مورد (از 8.117%) تایید شد. عوامل خطر قبلی برای پانکراتیت در 88٪ (17/15) از بیماران دریافت کننده ساکساگلیپتین و در 100٪ (9/9) از بیماران دریافت کننده دارونما شناسایی شد. پس از شروع قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش، بیماران را از نظر علائم و نشانه های پانکراتیت تحت نظر قرار دهید. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، مصرف قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را فوراً قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید. مشخص نیست که آیا بیماران با سابقه پانکراتیت در هنگام استفاده از قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی مدت در معرض خطر ابتلا به پانکراتیت هستند یا خیر.

5.3 نارسایی قلبی در یک کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی که شرکت‌کنندگانی با ASCVD یا عوامل خطر متعدد برای ASCVD ثبت‌نام کردند (کارآزمایی SAVOR)، تعداد بیشتری از بیمارانی که به صورت تصادفی با ساکساگلیپتین انتخاب شدند (289/8280، 3.5٪) در مقایسه با بیماران تصادفی شده با دارونما (228/8٪) به دلیل نارسایی قلبی در بیمارستان بستری شدند. در تجزیه و تحلیل زمان تا اولین رویداد، خطر بستری شدن در بیمارستان برای نارسایی قلبی در گروه ساکساگلیپتین بیشتر بود (نسبت خطر تخمینی: 1.27؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.07، 1.51). بیماران با سابقه قبلی نارسایی قلبی و بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بدون در نظر گرفتن تخصیص درمان، خطر بیشتری برای بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی داشتند. خطرات و مزایای قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را قبل از شروع درمان در بیمارانی که در معرض خطر نارسایی قلبی قرار دارند، در نظر بگیرید. بیماران را از نظر علائم و نشانه های نارسایی قلبی در طول درمان مشاهده کنید. بیماران را از علائم مشخصه نارسایی قلبی آگاه کنید و فوراً چنین علائمی را گزارش دهید. اگر نارسایی قلبی ایجاد شد، بر اساس استانداردهای مراقبت فعلی ارزیابی و مدیریت کنید و قطع قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را در نظر بگیرید.

5.4 کمبود ویتامین B 12 در کارآزمایی های بالینی کنترل شده متفورمین به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطح ویتامین B 12 سرم که قبلاً نرمال بود، بدون تظاهرات بالینی، در تقریباً 7 درصد از بیماران مشاهده شد. چنین کاهشی، احتمالاً به دلیل تداخل با جذب B12 از کمپلکس فاکتور ذاتی B12، ممکن است با کم خونی همراه باشد، اما به نظر می رسد با قطع مکمل متفورمین یا ویتامین B12 به سرعت قابل برگشت باشد. به نظر می رسد برخی افراد (آنهایی که ویتامین B 12 کافی ندارند یا کلسیم دریافت نمی کنند یا جذب می کنند) مستعد ابتلا به سطوح غیر طبیعی ویتامین B 12 هستند. پارامترهای خونی را به صورت سالانه و ویتامین B 12 را در فواصل 2 تا 3 ساله در بیمارانی که از قرص‌های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش استفاده می‌کنند اندازه‌گیری کنید و هرگونه ناهنجاری را مدیریت کنید [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید.

5.5 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان انسولین یا عوامل ترشح کننده انسولین ساکساگلیپتین هنگامی که ساکساگلیپتین همراه با انسولین یا یک ترشح کننده انسولین استفاده می شد، بروز هیپوگلیسمی تایید شده نسبت به دارونما که در ترکیب با انسولین یا یک ترشح کننده انسولین استفاده می شد، افزایش می یافت (به واکنش های جانبی مراجعه کنید). بنابراین، ممکن است برای کاهش خطر هیپوگلیسمی در صورت استفاده همراه با ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید هیدروکلراید، دوز کمتری از انسولین یا یک ترشح کننده انسولین مورد نیاز باشد. هیپوگلیسمی متفورمین HCl در بیمارانی که تحت شرایط معمول استفاده از متفورمین به تنهایی دریافت می‌کنند رخ نمی‌دهد، اما ممکن است زمانی رخ دهد که دریافت کالری کمبود دارد، زمانی که ورزش شدید با مکمل‌های کالری جبران نمی‌شود، یا در طول مصرف همزمان با سایر عوامل کاهش‌دهنده گلوکز (مانند سولفونیل اوره و انسولین). بیماران مسن، ناتوان یا دچار سوءتغذیه و افرادی که دچار نارسایی غده فوق کلیوی یا هیپوفیز یا مسمومیت با الکل هستند، به ویژه در معرض اثرات هیپوگلیسمی هستند. تشخیص هیپوگلیسمی در افراد مسن و افرادی که از داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک استفاده می کنند دشوار است. بیمارانی که از این داروهای همزمان استفاده می کنند را از خطر هیپوگلیسمی آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های هیپوگلیسمی آگاه کنید.

5.6 واکنش های حساسیت بیش از حد گزارش هایی پس از بازاریابی از واکنش های حساسیت مفرط جدی در بیماران تحت درمان با ساکساگلیپتین گزارش شده است. این واکنش ها شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم و شرایط پوستی لایه بردار است. شروع این واکنش‌ها در 3 ماه اول پس از شروع درمان با ساکساگلیپتین رخ داد و برخی از گزارش‌ها پس از اولین دوز روی داد. اگر مشکوک به واکنش شدید حساسیت شدید، قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنید، سایر علل بالقوه را برای این رویداد ارزیابی کنید، و درمان جایگزینی برای دیابت ایجاد کنید [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. در بیمار با سابقه آنژیوادم نسبت به سایر مهارکننده های دی پپتیدیل پپتیداز-4 (DPP4) احتیاط کنید، زیرا مشخص نیست که آیا چنین بیمارانی مستعد ابتلا به آنژیوادم با قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش هستند یا خیر.

5.7 آرترالژی شدید و ناتوان کننده گزارش های پس از بازاریابی از آرترالژی شدید و ناتوان کننده در بیمارانی که از مهارکننده های DPP4 استفاده می کنند، گزارش شده است. زمان شروع علائم پس از شروع درمان دارویی از یک روز تا سال متغیر بود. بیماران پس از قطع دارو تسکین علائم را تجربه کردند. زیرمجموعه ای از بیماران هنگام شروع مجدد همان دارو یا مهارکننده های مختلف DPP4، عود علائم را تجربه کردند. مهارکننده های DPP4 را به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفصل در نظر بگیرید و در صورت لزوم دارو را قطع کنید.

5.8 پمفیگوئید بولوز موارد پمفیگوئید بولوز پس از بازاریابی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند با استفاده از مهارکننده DPP-4 گزارش شده است. در موارد گزارش شده، بیماران معمولاً با درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی موضعی یا سیستمیک و قطع مهار کننده DPP-4 بهبود می یابند. به بیماران بگویید در حین دریافت قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش ایجاد تاول یا فرسایش را گزارش کنند. در صورت مشکوک بودن به پمفیگوئید بولوز، مصرف قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش باید قطع شود و برای تشخیص و درمان مناسب باید به متخصص پوست ارجاع داده شود.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر یا در جای دیگری در اطلاعات تجویز توضیح داده شده است:

• اسیدوز لاکتیک [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]
• پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• نارسایی قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• کمبود ویتامین B 12 [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• هیپوگلیسمی با مصرف همزمان انسولین یا ترشح کننده های انسولین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• آرترالژی شدید و ناتوان کننده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• پمفیگوئید بولوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• شایع ترین عوارض جانبی متفورمین HCl با رهش طولانی مدت (بروز > 5 درصد و بیشتر از دارونما) عبارتند از: اسهال و تهوع/استفراغ. (6.1)
• شایع ترین عوارض جانبی ساکساگلیپتین (بروز ≥ 5% و بیشتر از دارونما) عبارتند از: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت دستگاه ادراری و سردرد. (6.1)
• عوارض جانبی مصرف همزمان ساکساگلیپتین و متفورمین HCl (بروز ≥ 5% و بیشتر از دارونما) عبارتند از: سردرد و نازوفارنژیت. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Mylan با شماره 1-877-446-3679 (1-877-4-INFO-RX) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 متفورمین HCl در کارآزمایی‌های تک‌درمانی کنترل‌شده با دارونما متفورمین HCl طولانی‌رهش، اسهال و تهوع/استفراغ در > 5 درصد از بیماران تحت درمان با متفورمین گزارش شد (2.6 درصد بیماران تحت درمان با دارونما و بیشتر از بیماران تحت درمان با متفورمین. برای اسهال و 6.5% در مقابل 1.5% برای تهوع/استفراغ). اسهال منجر به قطع داروی آزمایشی در 0.6٪ از بیماران تحت درمان با متفورمین HCl طولانی رهش شد. ساکساگلیپتین داده های جدول 1 از مجموعه ای از 5 کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما به دست آمده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. این داده های نشان داده شده در جدول نشان دهنده مواجهه 882 بیمار با ساکساگلیپتین و میانگین مدت قرار گرفتن در معرض ساکساگلیپتین 21 هفته است. میانگین سنی این بیماران 55 سال، 1.4 درصد 75 سال به بالا و 48.4 درصد مرد بودند. جمعیت 67.5٪ سفیدپوست، 4.6٪ سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، 17.4٪ آسیایی، 10.5٪ سایر نژادها و 9.8٪ از نژادهای اسپانیایی یا لاتین بودند. در ابتدا جمعیت به طور متوسط ​​5.2 سال دیابت و میانگین HbA1c 8.2٪ داشتند. تخمین اولیه عملکرد کلیه در 91 درصد از این بیماران طبیعی یا خفیف بود (eGFR ≥ 60 ml/min/1.73 m2). جدول 1 عوارض جانبی رایج، به استثنای هیپوگلیسمی، مرتبط با استفاده از ساکساگلیپتین را نشان می دهد. این عوارض جانبی بیشتر در مورد ساکساگلیپتین نسبت به دارونما رخ داد و در حداقل 5٪ از بیماران تحت درمان با ساکساگلیپتین رخ داد. جدول 1: عوارض جانبی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما 5 کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما شامل دو کارآزمایی تک‌درمانی و یک کارآزمایی مکمل درمان ترکیبی با هر یک از موارد زیر است: متفورمین HCl، تیازولیدین دیون، یا گلیبورید. جدول داده های 24 هفته را بدون توجه به نجات گلیسمی نشان می دهد. گزارش شده در ≥ 5٪ از بیماران تحت درمان با ساکساگلیپتین 5 میلی گرم و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما٪ از بیماران ساکساگلیپتین 5 میلی گرم N = 882 دارونما N = 799 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 7.7 7.6 7.6 در بیماران مبتلا به عفونت مجاری ادراری 6.9 با عفونت 6.85 Heaache. ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم، سردرد (6.5٪) تنها واکنش نامطلوب گزارش شده با نرخ ≥ 5٪ و شایع تر از در بیماران تحت درمان با دارونما. در کارآزمایی الحاقی به TZD، بروز ادم محیطی برای ساکساگلیپتین 5 میلی گرم در مقابل دارونما بیشتر بود (به ترتیب 8.1% و 4.3%). بروز ادم محیطی برای ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم 3.1٪ بود. هیچ یک از عوارض جانبی گزارش شده ادم محیطی منجر به قطع داروی آزمایشی نشد. میزان ادم محیطی برای ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم و ساکساگلیپتین 5 میلی گرم در مقابل دارونما 3.6 درصد و 2 درصد در مقابل 3 درصد به عنوان تک درمانی، 2.1 درصد و 2.1 درصد در مقابل 2.2 درصد به عنوان درمان مکمل متفورمین HCl، و 2.2 درصد در مقابل 2.2 درصد در مقابل 1. گلیبورید میزان بروز شکستگی ها به ترتیب 1.0 و 0.6 در هر 100 بیمار-سال برای ساکساگلیپتین (تجزیه و تحلیل تلفیقی 2.5 میلی گرم، 5 میلی گرم و 10 میلی گرم) و دارونما بود. دوز 10 میلی گرم ساکساگلیپتین دوز مجاز نیست. میزان بروز حوادث شکستگی در بیمارانی که ساکساگلیپتین دریافت کردند در طول زمان افزایش پیدا نکرد. علیت ثابت نشده است و مطالعات غیر بالینی اثرات نامطلوب ساکساگلیپتین بر استخوان را نشان نداده اند. یک رویداد ترومبوسیتوپنی، مطابق با تشخیص پورپورای ترومبوسیتوپنی ایدیوپاتیک، در برنامه بالینی مشاهده شد. ارتباط این رویداد با ساکساگلیپتین مشخص نیست. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی به ترتیب در 2.2٪، 3.3٪ و 1.8٪ از بیماران دریافت کننده ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم، ساکساگلیپتین 5 میلی گرم و دارونما رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (گزارش شده در حداقل 2 بیمار تحت درمان با ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم یا حداقل 2 بیمار تحت درمان با ساکساگلیپتین 5 میلی گرم) همراه با قطع زودهنگام درمان شامل لنفوپنی (به ترتیب 0.1% و 0.5% در مقابل 0%)، بثورات (0.3% در مقابل 0.2% در مقابل 0% افزایش خون و 0.3%) بود. (0.3٪ و 0٪ در مقابل 0٪)، و کراتین فسفوکیناز خون افزایش یافت. (0.1٪ و 0.2٪ در مقابل 0٪). عوارض جانبی با مصرف همزمان با انسولین در کارآزمایی الحاقی به انسولین [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، بروز عوارض جانبی، از جمله عوارض جانبی جدی و قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی، بین ساکساگلیپتین و دارونما مشابه بود، به جز هیپوگلیسمی تایید شده [6.1 عوارض جانبی را ببینید]. عوارض جانبی مرتبط با ساکساگلیپتین همراه با متفورمین HCl با رهش فوری در درمان - بیماران ساده لوح مبتلا به دیابت نوع 2 جدول 2 واکنش های نامطلوب گزارش شده را نشان می دهد (بدون در نظر گرفتن ارزیابی محقق از علیت) در ≥ 5٪ از بیماران فعال، 24-3 نفر دیگر که در آن شرکت می کنند. ساکساگلیپتین و متفورمین HCl را همزمان تجویز کرد بیماران ساده درمان جدول 2: مصرف همزمان ساکساگلیپتین و متفورمین HCl با رهش فوری در بیماران ساده درمان: عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 5٪ از بیماران تحت درمان با درمان ترکیبی ساکساگلیپتین 5 میلی گرم به علاوه متفورمین HCl با رهش فوری (و شایع تر از بیماران تحت درمان با متفورمین HCl با رهش فوری به تنهایی) تعداد (٪) بیماران فرم HCl 5 mg رهش فوری با دوز شروع 500 میلی گرم در روز شروع شد و تا حداکثر 2000 تیتر شد. میلی گرم روزانه N = 320 دارونما + متفورمین HCl N = 328 سردرد 24 (7.5) 17 (5.2) نازوفارنژیت 22 (6.9) 13 (4.0) در بیماران تحت درمان با ترکیبی از ساکساگلیپتین و متفورمین HCl با رهش فوری HCl به عنوان ساگزاگلیین به صورت افزودنی درمان با رهش فوری یا به عنوان تجویز همزمان در بیمارانی که درمان نداشتند، اسهال تنها رویداد مرتبط با دستگاه گوارش بود که با بروز ≥ 5% در هر گروه درمانی در هر دو کارآزمایی. در کارآزمایی رهش فوری ساکساگلیپتین به متفورمین HCl، بروز اسهال به ترتیب 9.9٪، 5.8٪ و 11.2٪ در گروه ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم، 5 میلی گرم و دارونما بود. هنگامی که ساکساگلیپتین و متفورمین HCl رهش فوری در بیمارانی که درمان نداشتند همزمان تجویز شد، بروز اسهال در گروه ساکساگلیپتین 5 میلی گرم + متفورمین HCl رهش فوری 6.9 درصد و در گروه دارونما + متفورمین HCl فوری 7.3 درصد بود. هیپوگلیسمی در کارآزمایی‌های بالینی ساکساگلیپتین، واکنش‌های نامطلوب هیپوگلیسمی بر اساس همه گزارش‌های هیپوگلیسمی بود. اندازه گیری همزمان گلوکز مورد نیاز نبود یا در برخی بیماران طبیعی بود. بنابراین، نمی توان به طور قطعی تعیین کرد که همه این گزارش ها منعکس کننده هیپوگلیسمی واقعی هستند. بروز هیپوگلیسمی گزارش شده برای ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم و ساکساگلیپتین 5 میلی گرم در مقابل دارونما که به صورت تک درمانی داده می شد به ترتیب 4% و 5.6% در مقابل 4.1% بود. در کارآزمایی رهش فوری متفورمین HCl، بروز هیپوگلیسمی گزارش شده 7.8 درصد با ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم، 5.8 درصد با ساکساگلیپتین 5 میلی گرم، و 5 درصد با دارونما بود. هنگامی که ساکساگلیپتین و متفورمین HCl رهش فوری در بیمارانی که تحت درمان نبودند تجویز شد، بروز هیپوگلیسمی گزارش شده در بیمارانی که ساکساگلیپتین 5 میلی گرم + متفورمین HCl رهش فوری دریافت کردند و در بیمارانی که دارونما + متفورمین HCl فوری دریافت کردند 4 درصد بود. در کارآزمایی کنترل‌شده فعال که درمان اضافی با ساکساگلیپتین 5 میلی‌گرم را با گلی‌پیزید در بیمارانی که به‌اندازه کافی با متفورمین HCl کنترل نمی‌شد، مقایسه کرد، بروز هیپوگلیسمی گزارش‌شده 3 درصد (19 رویداد در 13 بیمار) با ساکساگلیپتین 5 میلی‌گرم در مقابل 36.3 درصد (750 مورد در بیماران glipiz) 3 درصد بود (19 رویداد در 13 بیمار). هیپوگلیسمی علامت دار تایید شده (همراه با گلوکز خون انگشتی ≤ 50 میلی گرم در دسی لیتر) در هیچ یک از بیماران تحت درمان با ساکساگلیپتین و در 35 بیمار تحت درمان با گلیپیزید (8.1٪) گزارش شد (0001/0 > P). در کارآزمایی الحاقی ساکساگلیپتین به انسولین، بروز کلی هیپوگلیسمی گزارش شده 18.4 درصد برای ساکساگلیپتین 5 میلی گرم و 19.9 درصد برای دارونما بود. با این حال، بروز هیپوگلیسمی علامت دار تایید شده (همراه با گلوکز خون انگشت انگشت ≤ 50 میلی گرم در دسی لیتر) با ساکساگلیپتین 5 میلی گرم (5.3٪) در مقابل دارونما (3.3٪) بیشتر بود. در بین بیمارانی که از انسولین در ترکیب با متفورمین HCl استفاده می کردند، بروز هیپوگلیسمی علامت دار تایید شده با ساکساگلیپتین 4.8 درصد در مقابل 1.9 درصد با دارونما بود. در کارآزمایی افزودنی ساکساگلیپتین به متفورمین HCl به علاوه سولفونیل اوره، بروز کلی هیپوگلیسمی گزارش شده 10.1 درصد برای ساکساگلیپتین 5 میلی گرم و 6.3 درصد برای دارونما بود. هیپوگلیسمی تایید شده در 1.6٪ از بیماران تحت درمان با ساکساگلیپتین و در هیچ یک از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. واکنش‌های حساسیت به ساکساگلیپتین واکنش‌های حساسیت مفرط، مانند کهیر و ادم صورت در آنالیز تلفیقی 5 کارآزمایی تا هفته 24 به ترتیب در 1.5٪، 1.5٪ و 0.4٪ از بیمارانی که ساکساگلیپتین 2.5 میلی‌گرم، ساکساگلیبو، 5 میلی‌گرم و پلاسما دریافت کردند، گزارش شد. هیچ یک از این رویدادها در بیمارانی که ساکساگلیپتین دریافت کردند نیاز به بستری شدن در بیمارستان نداشتند یا توسط محققان به عنوان تهدید کننده زندگی گزارش نشدند. یک بیمار تحت درمان با ساکساگلیپتین در این تجزیه و تحلیل تلفیقی به دلیل کهیر عمومی و ادم صورت قطع شد. اختلال کلیوی در کارآزمایی SAVOR، عوارض جانبی مربوط به نارسایی کلیوی، از جمله تغییرات آزمایشگاهی (یعنی دوبرابر شدن کراتینین سرم در مقایسه با سطح پایه و کراتینین سرم > 6 میلی گرم در دسی لیتر)، در 5.8٪ (483/8280) از بیماران تحت درمان با ساکساگلیپتین (2.1/25٪) گزارش شد (25/1٪). بیماران تحت درمان با دارونما بیشترین عوارض جانبی گزارش شده شامل اختلال کلیوی (2.1٪ در مقابل 1.9٪)، نارسایی حاد کلیه (1.4٪ در مقابل 1.2٪)، و نارسایی کلیوی (0.8٪ در مقابل 0.9٪) به ترتیب در گروه ساکساگلیپتین در مقابل دارونما بود. از ابتدای شروع درمان تا پایان درمان، میانگین کاهش eGFR 2.5 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع برای بیماران تحت درمان با ساکساگلیپتین و کاهش میانگین 2.4 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع برای بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. تعداد بیشتری از بیمارانی که با ساکساگلیپتین تصادفی شدند (421/5227، 8.1٪) در مقایسه با بیماران تصادفی شده با دارونما (344/5073، 6.8٪) دارای تغییرات رو به پایین در eGFR از > 50 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع (یعنی، نارسایی کلیوی نرمال یا خفیف تا 7 میلی لیتر ≥ mL 0/5). (یعنی نارسایی کلیوی متوسط یا شدید). نسبت بیماران مبتلا به عوارض جانبی کلیوی با بدتر شدن عملکرد پایه کلیوی و افزایش سن، بدون توجه به تخصیص درمان، افزایش یافت. عفونت ها ساکساگلیپتین در پایگاه داده کارآزمایی بالینی کورکور نشده، کنترل شده برای ساکساگلیپتین تا به امروز، 6 (0.12٪) گزارش سل در بین 4959 بیمار تحت درمان با ساکساگلیپتین (1.1 در هر 1000 بیمار-سال) در مقایسه با هیچ گزارشی از سل در بین 2868 بیمار تحت درمان با ساکساگلیپتین وجود داشته است. دو مورد از این شش مورد با آزمایشات آزمایشگاهی تایید شد. بقیه موارد اطلاعات محدودی داشتند یا تشخیص احتمالی سل داشتند. هیچ یک از شش مورد در ایالات متحده یا اروپای غربی رخ نداده است. یک مورد در کانادا در یک بیمار اصالتاً اندونزیایی که اخیراً به اندونزی سفر کرده بود، رخ داد. طول مدت درمان با ساکساگلیپتین تا گزارش سل بین 144 تا 929 روز بود. تعداد لنفوسیت های پس از درمان به طور مداوم در محدوده مرجع برای چهار مورد بود. یک بیمار قبل از شروع ساکساگلیپتین لنفوپنی داشت که در طول درمان با ساکساگلیپتین ثابت ماند. در بیمار نهایی، تعداد لنفوسیت های جدا شده کمتر از حد طبیعی تقریباً چهار ماه قبل از گزارش سل بود. هیچ گزارش خود به خودی از سل مرتبط با مصرف ساکساگلیپتین وجود ندارد. علیت ثابت نشده است و تا به امروز موارد بسیار کمی برای تعیین اینکه آیا سل با مصرف ساکساگلیپتین مرتبط است یا خیر وجود دارد. تا به امروز یک مورد عفونت فرصت‌طلب بالقوه در پایگاه داده کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده و کور نشده در یک بیمار تحت درمان با ساکساگلیپتین وجود داشته است که پس از تقریباً 600 روز درمان با ساکساگلیپتین مشکوک به سپسیس کشنده سالمونلای ناشی از مواد غذایی شده بود. هیچ گزارش خود به خودی از عفونت های فرصت طلب مرتبط با مصرف ساکساگلیپتین گزارش نشده است. علائم حیاتی ساکساگلیپتین هیچ تغییر بالینی معنی‌داری در علائم حیاتی در بیمارانی که با ساکساگلیپتین به تنهایی یا همراه با متفورمین HCl درمان می‌شوند مشاهده نشده است. تست‌های آزمایشگاهی تعداد مطلق لنفوسیت‌ها ساکساگلیپتین یک کاهش متوسط ​​وابسته به دوز در تعداد مطلق لنفوسیت‌ها با ساکساگلیپتین مشاهده شد. از میانگین تعداد مطلق لنفوسیت‌های اولیه تقریباً 2200 سلول در میکرولیتر، میانگین کاهش تقریباً 100 و 120 سلول در میکرولیتر با ساکساگلیپتین 5 میلی‌گرم و 10 میلی‌گرم، نسبت به دارونما در هفته 24 در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از پنج کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با دارونما مشاهده شد. اثرات مشابهی با تجویز همزمان ساکساگلیپتین 5 میلی گرم و متفورمین HCl در بیمارانی که درمان نداشتند در مقایسه با دارونما و متفورمین HCl مشاهده شد. هیچ تفاوتی برای ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم نسبت به دارونما مشاهده نشد. نسبت بیمارانی که تعداد لنفوسیت آنها ≤ 750 سلول در میکرولیتر گزارش شده بود به ترتیب 0.5٪، 1.5٪، 1.4٪ و 0.4٪ در گروه ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم، 5 میلی گرم، 10 میلی گرم و دارونما بود. در اکثر بیماران، عود با قرار گرفتن مکرر با ساکساگلیپتین مشاهده نشد، اگرچه برخی از بیماران پس از چالش مجدد کاهش مکرر داشتند که منجر به قطع ساکساگلیپتین شد. کاهش تعداد لنفوسیت ها با عوارض جانبی مرتبط بالینی مرتبط نبود. دوز 10 میلی گرم ساکساگلیپتین دوز مجاز نیست. در کارآزمایی SAVOR میانگین کاهش تقریباً 84 سلول در میکرولیتر با ساکساگلیپتین نسبت به دارونما مشاهده شد. نسبت بیمارانی که کاهش تعداد لنفوسیت ها را تجربه کردند تا تعداد ≤ 750 سلول در میکرولیتر به ترتیب 1.6٪ (136/8280) و 1.0٪ (78/8212) در ساکساگلیپتین و دارونما بود. اهمیت بالینی این کاهش تعداد لنفوسیت ها نسبت به دارونما مشخص نیست. در صورت اندیکاسیون بالینی، مانند موارد عفونت غیر معمول یا طولانی مدت، تعداد لنفوسیت ها باید اندازه گیری شود. اثر ساکساگلیپتین بر تعداد لنفوسیت ها در بیماران مبتلا به ناهنجاری های لنفوسیتی (مانند ویروس نقص ایمنی انسانی) ناشناخته است. کاهش ویتامین B12 متفورمین HCl در کارآزمایی‌های بالینی متفورمین با مدت زمان 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطح ویتامین B12 سرم که قبلاً نرمال بود، در تقریباً 7 درصد بیماران مشاهده شد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی، عوارض جانبی دیگری در طول استفاده پس از تایید ساکساگلیپتین و قرص های رهش طولانی مدت متفورمین هیدروکلراید، ساکساگلیپتین یا متفورمین HCl شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. ساکساگلیپتین

• اختلالات گوارشی: پانکراتیت
• اختلالات سیستم ایمنی: واکنش های حساسیت بیش از حد شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم و شرایط پوستی لایه بردار
• اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز، آرترالژی شدید و ناتوان کننده
• اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: پمفیگوئید بولوز متفورمین HCl
• اختلالات کبدی صفراوی: آسیب کبدی کلستاتیک، کبدی و مختلط کبدی

• استفاده در سالمندان: عملکرد کلیه را بیشتر ارزیابی کنید. (8.5)
• نارسایی کبد: از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خودداری شود. (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود موجود در مورد قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش یا ساکساگلیپتین در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. کارآزمایی‌های منتشر شده با استفاده از متفورمین در دوران بارداری ارتباط واضحی با متفورمین و نقص مادرزادی یا خطر سقط جنین گزارش نکرده‌اند [به داده‌ها مراجعه کنید]. هنگامی که ساکساگلیپتین و متفورمین به طور جداگانه یا در ترکیب به موش های باردار و خرگوش در طول دوره اندام زایی تجویز شدند، هیچ اثر منفی رشدی مستقل از سمیت مادر مشاهده نشد [به داده ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت پیش از بارداری با HbA1c بیشتر از 7 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA1c بیشتر از 10 تا 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس، مرده زایی و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده های حیوانی ساکساگلیپتین در مطالعات رشد جنین و جنین، ساکساگلیپتین به موش های باردار و خرگوش ها در طول دوره اندامزایی، مطابق با سه ماهه اول بارداری انسان، تجویز شد. بر اساس AUC، هیچ اثر نامطلوب رشدی در هر دو گونه در مواجهه 1503 و 152 برابر دوز بالینی 5 میلی گرم به ترتیب در موش و خرگوش مشاهده نشد. ساکساگلیپتین پس از مصرف دوز در موش های باردار از جفت وارد جنین می شود. در یک مطالعه رشد قبل از تولد و پس از تولد، هیچ اثر نامطلوب رشدی در موش‌های مادری مشاهده نشد که ساکساگلیپتین از روز ششم بارداری تا روز 21 شیردهی با قرار گرفتن در معرض 470 برابر دوز بالینی 5 میلی‌گرم، بر اساس AUC، تجویز شده است. متفورمین HCl متفورمین HCl هنگامی که در موش‌های صحرایی باردار و خرگوش‌های اسپراگ داولی تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، اثر رشد نامطلوبی نداشت. این نشان دهنده قرار گرفتن در معرض حدود 2 و 6 برابر دوز بالینی 2000 میلی گرم بر اساس سطح بدن (mg/m2) برای موش ها و خرگوش ها است. ساکساگلیپتین و متفورمین ساکساگلیپتین و متفورمین تجویز همزمان به موش‌های صحرایی و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به اثرات نامطلوب رشدی در نظر گرفته شده از نظر بالینی در هر دو گونه نشد. دوزهای آزمایش شده در موش‌ها تا 100 و 10 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی و دوزهای آزمایش شده در خرگوش‌ها قرار گرفتن در معرض تا 249 و 1 برابر بالینی را نسبت به دوز بالینی 5 میلی‌گرم ساکساگلیپتین و 2000 میلی‌گرم متفورمین فراهم کردند. ناهنجاری‌های اسکلتی جزئی مرتبط با سمیت مادر در موش‌ها مشاهده شد. در خرگوش‌ها، مصرف همزمان در زیرمجموعه‌ای از مادران (12 از 30 مورد) ضعیف بود که منجر به مرگ، مرگ، یا سقط جنین شد. با این حال، در میان مادران زنده‌مانده با نوزادان قابل ارزیابی، مسمومیت مادر به کاهش وزن بدن در طول روزهای 21 تا 29 بارداری محدود شد که با کاهش وزن بدن جنین به میزان 7 درصد و بروز کم استخوان‌سازی تاخیری استخوان هیوئید جنین همراه بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ساکساگلیپتین و متفورمین یا ساکساگلیپتین در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. مطالعات منتشر شده محدود گزارش می دهند که متفورمین در شیر انسان وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. با این حال، اطلاعات کافی در مورد اثرات متفورمین بر روی شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود وجود ندارد و هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات متفورمین بر تولید شیر وجود ندارد. ساکساگلیپتین در شیر موش های شیرده وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی مدت و هر گونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده های انسانی منتشر شده در مطالعات شیردهی بالینی گزارش می دهد که متفورمین در شیر انسان وجود دارد که منجر به دوزهای شیرخوار تقریباً 0.11٪ تا 1٪ از دوز تنظیم شده با وزن مادر و نسبت شیر ​​به پلاسما بین 0.13 و 1 می شود. با این حال، به دلیل حجم نمونه کوچک و داده‌های محدود عوارض جانبی جمع‌آوری‌شده در نوزادان، مطالعات به‌گونه‌ای طراحی نشده بودند که به طور قطعی خطر استفاده از متفورمین در دوران شیردهی را مشخص کنند. داده های حیوانی هیچ مطالعه ای بر روی حیوانات شیرده با ترکیبات ترکیبی قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش انجام نشده است. در مطالعات انجام شده با اجزای جداگانه، ساکساگلیپتین و متفورمین هر دو در شیر موش های شیرده ترشح می شوند. ساکساگلیپتین در شیر موشهای شیرده تقریباً به نسبت 1:1 با غلظت پلاسمایی دارو ترشح می شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش به عنوان مکمل رژیم غذایی و ورزش برای بهبود کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 در بیماران اطفال ثابت نشده است. اثربخشی ساکساگلیپتین در یک کارآزمایی بالینی تصادفی دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، 26 هفته‌ای با 26 هفته افزایش ایمنی (NCT03199053) بر روی 164 بیمار کودک 10 تا 17 ساله مبتلا به دیابت نوع 2 که به طور کافی کنترل نشده بود، نشان داده نشد.

8.5 مصرف سالمندان قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است. عملکرد کلیه را بیشتر در افراد مسن ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ساکساگلیپتین در هفت کارآزمایی بالینی کنترل شده دوسوکور و ایمنی و اثربخشی ساکساگلیپتین، در مجموع 4751 (42.0%) از 11301 بیمار تصادفی شده با ساکساگلیپتین، 65 سال و بالاتر و 1210 (10.7%) 75 سال و بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوان تر مشاهده نشد. متفورمین HCl کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده متفورمین شامل تعداد کافی از بیماران مسن برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی و خطر بالاتر اسیدوز لاکتیک است. عملکرد کلیه را بیشتر در بیماران مسن ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی ساکساگلیپتین در یک کارآزمایی تصادفی 12 هفته ای کنترل شده با دارونما، ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم بر روی 85 بیمار با نارسایی متوسط ​​(48 نفر) یا شدید (18 نفر) نارسایی کلیوی یا مرحله نهایی بیماری کلیوی (ESRD) (19 مطالعه) داده شد. بروز عوارض جانبی، از جمله عوارض جانبی جدی و قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی، بین ساکساگلیپتین و دارونما مشابه بود. بروز کلی هیپوگلیسمی گزارش شده 20% در بین بیماران تحت درمان با ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم و 22% در بین بیماران تحت درمان با دارونما بود. چهار بیمار تحت درمان با ساکساگلیپتین (4.7٪) و سه بیمار تحت درمان با دارونما (3.5٪) حداقل یک قسمت از هیپوگلیسمی علامت دار تایید شده (همراه با گلوکز انگشتی ≤ 50 میلی گرم در دسی لیتر) گزارش کردند. متفورمین HCl متفورمین بطور قابل ملاحظه ای از طریق کلیه دفع می شود و خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک با درجه نارسایی کلیوی افزایش می یابد. قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در نارسایی شدید کلیوی، بیمارانی که نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع دارند، منع مصرف دارند. فارماکولوژی (12.3) ].

8.7 نارسایی کبدی استفاده از متفورمین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با برخی از موارد اسیدوز لاکتیک همراه است. قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش حاوی دو داروی ضد قند خون هستند: ساکساگلیپتین، یک دی پپتیدیل-پپتیداز-4 (DPP4، و بیگ 4، بایگورآیند، و بیگانید) ساکساگلیپتین افزایش غلظت هورمون های اینکرتین مانند پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1) و پلی پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز (GIP) در پاسخ به وعده های غذایی از روده کوچک در جریان خون آزاد می شود. این هورمون‌ها باعث ترشح انسولین از سلول‌های بتای پانکراس به روشی وابسته به گلوکز می‌شوند، اما در عرض چند دقیقه توسط آنزیم DPP4 غیرفعال می‌شوند. GLP-1 همچنین ترشح گلوکاگون از سلول های آلفا پانکراس را کاهش می دهد و تولید گلوکز کبدی را کاهش می دهد. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، غلظت GLP-1 کاهش می یابد اما پاسخ انسولین به GLP-1 حفظ می شود. ساکساگلیپتین یک مهارکننده رقابتی DPP4 است که غیرفعال شدن هورمون های اینکرتین را کند می کند و در نتیجه غلظت آنها در جریان خون را افزایش می دهد و غلظت گلوکز ناشتا و پس از غذا را به روشی وابسته به گلوکز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 کاهش می دهد. متفورمین HCl متفورمین تحمل گلوکز را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بهبود می بخشد و گلوکز پلاسمای پایه و بعد از غذا را کاهش می دهد. متفورمین تولید گلوکز کبدی را کاهش می دهد، جذب روده ای گلوکز را کاهش می دهد و با افزایش جذب و استفاده محیطی گلوکز، حساسیت به انسولین را بهبود می بخشد. بر خلاف سولفونیل اوره ها، متفورمین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 یا افراد سالم هیپوگلیسمی ایجاد نمی کند، مگر در شرایط غیرعادی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] و باعث هیپرانسولینمی نمی شود. با متفورمین درمانی، ترشح انسولین بدون تغییر باقی می‌ماند در حالی که سطح انسولین ناشتا و پاسخ انسولین پلاسما در طول روز ممکن است در واقع کاهش یابد.

12.2 فارماکودینامیک ساکساگلیپتین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، تجویز ساکساگلیپتین فعالیت آنزیم DPP4 را برای یک دوره 24 ساعته مهار می کند. پس از یک بار گلوکز خوراکی یا یک وعده غذایی، این مهار DPP4 منجر به افزایش 2 تا 3 برابری در سطوح در گردش GLP-1 و GIP فعال، کاهش غلظت گلوکاگون و افزایش ترشح انسولین وابسته به گلوکز از سلول‌های بتای پانکراس شد. افزایش انسولین و کاهش گلوکاگون با کاهش غلظت گلوکز ناشتا و کاهش گردش گلوکز به دنبال بار گلوکز خوراکی یا یک وعده غذایی همراه بود. الکتروفیزیولوژی قلب ساکساگلیپتین در یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، متقاطع 4 طرفه، با استفاده از موکسی فلوکساسین در 40 فرد سالم، ساکساگلیپتین با طولانی شدن معنی دار بالینی فاصله QTc یا ضربان قلب در دوزهای روزانه تا 40 میلی گرم MHD (8 تا 40 میلی گرم) ارتباطی نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش هم ارزی زیستی و اثر غذایی قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش تحت رژیم غذایی کم کالری مشخص شد. رژیم کم کالری شامل 324 کیلوکالری با ترکیب وعده غذایی که حاوی 1/11 درصد پروتئین، 5/10 درصد چربی و 4/78 درصد کربوهیدرات بود. نتایج مطالعات هم ارزی زیستی در افراد سالم نشان داد که قرص های ترکیبی ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش با تجویز همزمان دوزهای متناظر ساکساگلیپتین (ONGLYZA®) و متفورمین HCl طولانی رهش به عنوان قرص های منفرد تحت شرایط تغذیه معادل زیستی هستند. ساکساگلیپتین فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن، 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین در افراد سالم و در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه بود. مقادیر Cmax و AUC ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن به طور متناسب در محدوده دوز 2.5 تا 400 میلی گرم افزایش یافت. پس از یک دوز خوراکی 5 میلی گرمی ساکساگلیپتین برای افراد سالم، میانگین مقادیر AUC پلاسما برای ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن 78 نانوگرم بود.

• ساعت در میلی لیتر و 214 نانوگرم
• h/ml به ترتیب. مقادیر C max مربوطه به ترتیب 24 نانوگرم در میلی لیتر و 47 نانوگرم در میلی لیتر بود. میانگین تنوع (% CV) برای AUC و C max برای ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن کمتر از 25٪ بود. هیچ تجمع قابل توجهی از ساکساگلیپتین یا متابولیت فعال آن با دوز مکرر یک بار در روز در هر سطح دوزی مشاهده نشد. هیچ وابستگی به دوز و زمان در کلیرانس ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن طی 14 روز با دوز یک بار در روز با ساکساگلیپتین در دوزهای 2.5 تا 400 میلی گرم مشاهده نشد. متفورمین HCl متفورمین C max با رهش طولانی مدت با مقدار متوسط ​​7 ساعت و محدوده 4 تا 8 ساعت به دست می آید. در حالت پایدار، AUC و Cmax کمتر از دوز متفورمین با رهش طولانی مدت در محدوده 500 تا 2000 میلی گرم است. پس از تجویز مکرر متفورمین طولانی رهش، متفورمین در پلاسما تجمع پیدا نکرد. متفورمین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و تحت متابولیسم کبدی قرار نمی گیرد. اوج سطوح پلاسمایی قرص‌های انتشار یافته متفورمین در مقایسه با دوز مشابه قرص‌های انتشار فوری متفورمین تقریباً 20٪ کمتر است، با این حال، میزان جذب (که با AUC اندازه‌گیری می‌شود) بین قرص‌های طولانی رهش و قرص‌های انتشار فوری مشابه است. جذب ساکساگلیپتین میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت (Tmax) پس از دوز 5 میلی گرم یک بار در روز برای ساکساگلیپتین 2 ساعت و برای متابولیت فعال آن 4 ساعت بود. متفورمین HCl به دنبال یک دوز خوراکی متفورمین با رهش طولانی مدت، C max با مقدار متوسط ​​7 ساعت و محدوده 4 تا 8 ساعت به دست می آید. اثر تجویز ساکساگلیپتین غذایی با یک وعده غذایی پرچرب منجر به افزایش Tmax ساکساگلیپتین در مقایسه با شرایط ناشتا تقریباً 20 دقیقه شد. در مقایسه با شرایط ناشتا، 27 درصد افزایش در AUC ساکساگلیپتین در هنگام مصرف همراه با غذا مشاهده شد. هنگامی که غذا به عنوان قرص های ترکیبی ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی تجویز می شود، تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین ندارد. متفورمین HCl اگرچه میزان جذب متفورمین (که با AUC اندازه‌گیری می‌شود) از قرص متفورمین با رهش طولانی مدت تقریباً 50٪ افزایش می‌یابد، اما غذا تأثیری بر Cmax و Tmax متفورمین نداشت. هر دو وعده غذایی پرچرب و کم چرب تاثیر یکسانی بر فارماکوکینتیک متفورمین طولانی رهش داشتند. مصرف غذا به صورت قرص های ترکیبی ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی مدت بر فارماکوکینتیک متفورمین اثر قابل توجهی ندارد. توزیع Saxagliptin اتصال in vitro به پروتئین ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن در سرم انسانی ناچیز است. بنابراین، انتظار نمی رود که تغییرات در سطح پروتئین خون در حالات مختلف بیماری (به عنوان مثال، نارسایی کلیوی یا کبدی) وضعیت ساکساگلیپتین را تغییر دهد. مطالعات توزیع متفورمین HCl با متفورمین با رهش طولانی انجام نشده است. با این حال، حجم ظاهری توزیع (V/F) متفورمین به دنبال دوزهای خوراکی منفرد متفورمین رهش فوری 850 میلی گرم به طور میانگین 358 ± 654 لیتر است. متفورمین به احتمال زیاد بر اساس زمان به گلبول های قرمز تقسیم می شود. متفورمین به میزان ناچیزی به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود و بنابراین در مقایسه با سولفونیل اوره‌ها که به طور گسترده به پروتئین‌های سرم متصل می‌شوند، احتمال تداخل با داروهای بسیار متصل به پروتئین مانند سالیسیلات‌ها، سولفونامیدها، کلرامفنیکل و پروبنسید کمتر است. دفع متابولیسم ساکساگلیپتین متابولیسم ساکساگلیپتین در درجه اول توسط سیتوکروم P450 3A4/5 (CYP3A4/5) واسطه می شود. متابولیت اصلی ساکساگلیپتین نیز یک مهارکننده DPP4 است که یک دوم قویتر از ساکساگلیپتین است. بنابراین، مهارکننده‌ها و القاکننده‌های قوی CYP3A4/5، فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن را تغییر می‌دهند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. متفورمین HCl مطالعات تک دوز داخل وریدی در افراد سالم نشان می دهد که متفورمین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و تحت متابولیسم کبدی (هیچ متابولیتی در انسان شناسایی نشده است) یا دفع صفراوی نمی شود. مطالعات متابولیسم با قرص متفورمین طولانی رهش انجام نشده است. دفع ساکساگلیپتین ساکساگلیپتین هم از طریق کلیه و هم از طریق کبد دفع می شود. پس از یک دوز 50 میلی گرمی 14 C-saxagliptin، 24٪، 36٪ و 75٪ از دوز به ترتیب به صورت ساکساگلیپتین، متابولیت فعال آن و رادیواکتیویته کل از طریق ادرار دفع می شود. متوسط ​​کلیرانس کلیه ساکساگلیپتین (~ ​​230 میلی لیتر در دقیقه) بیشتر از متوسط ​​نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (~ 120 میلی لیتر در دقیقه) بود که نشان دهنده مقداری دفع فعال کلیوی است. در مجموع 22٪ از رادیواکتیویته تجویز شده در مدفوع بازیابی شد که نشان دهنده کسری از دوز ساکساگلیپتین است که در صفرا و / یا داروی جذب نشده از دستگاه گوارش دفع می شود. پس از یک دوز خوراکی 5 میلی گرمی ساکساگلیپتین برای افراد سالم، میانگین نیمه عمر پایانی پلاسما (t 1/2) برای ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن به ترتیب 2.5 و 3.1 ساعت بود. متفورمین HCl کلیرانس کلیوی تقریباً 3.5 برابر بیشتر از کلیرانس کراتینین است که نشان می دهد ترشح لوله ای راه اصلی دفع متفورمین است. پس از مصرف خوراکی، تقریباً 90 درصد از دارو جذب شده از طریق کلیه در 24 ساعت اول دفع می شود و نیمه عمر حذف پلاسمایی آن تقریباً 6.2 ساعت است. در خون، نیمه عمر حذف تقریباً 17.6 ساعت است که نشان می دهد توده گلبول قرمز ممکن است بخش توزیع باشد. جمعیت های خاص بیماران سالمند ساکساگلیپتین تنظیم دوز تنها بر اساس سن توصیه نمی شود. افراد مسن (65 تا 80 سال) به ترتیب 23 و 59 درصد میانگین هندسی Cmax و میانگین هندسی AUC بالاتری را برای ساکساگلیپتین نسبت به افراد جوان (18-40 سال) داشتند. تفاوت در فارماکوکینتیک متابولیت فعال بین افراد مسن و جوان به طور کلی منعکس کننده تفاوت های مشاهده شده در فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین است. تفاوت بین فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال در افراد جوان و مسن احتمالاً به دلیل عوامل متعددی از جمله کاهش عملکرد کلیه و ظرفیت متابولیک با افزایش سن است. سن به عنوان متغیر کمکی قابل توجهی در کلیرانس ظاهری ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت شناسایی نشد. متفورمین HCl داده‌های محدود از مطالعات فارماکوکینتیک کنترل‌شده متفورمین در افراد مسن سالم نشان می‌دهد که کلیرانس پلاسمایی متفورمین در مقایسه با افراد جوان سالم کاهش یافته، نیمه‌عمر طولانی‌تر شده و Cmax افزایش یافته است. از این داده ها، به نظر می رسد که تغییر در فارماکوکینتیک متفورمین با افزایش سن در درجه اول با تغییر در عملکرد کلیه به حساب می آید. بیماران مرد و زن ساکساگلیپتین تنظیم دوز بر اساس جنسیت توصیه نمی شود. هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین بین مردان و زنان مشاهده نشد. در مقایسه با مردان، زنان تقریباً 25٪ مقادیر بیشتری در معرض متابولیت فعال نسبت به مردان داشتند، اما بعید است که این تفاوت ارتباط بالینی داشته باشد. جنسیت به عنوان متغیر کمکی قابل توجهی در کلیرانس ظاهری ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت شناسایی نشد. متفورمین HCl پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین در افراد سالم و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با توجه به جنسیت (مرد = 19، زن = 16) تفاوت معنی داری نداشت. به طور مشابه، در مطالعات بالینی کنترل شده در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر ضد هیپرگلیسمی متفورمین در مردان و زنان قابل مقایسه بود. گروه های نژادی یا قومی ساکساگلیپتین هیچ تنظیم دوز بر اساس نژاد توصیه نمی شود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن را در 309 فرد سفیدپوست با 105 نفر از نژادهای دیگر (شامل شش گروه نژادی) مقایسه کرد. تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن بین این دو جمعیت مشاهده نشد. متفورمین HCl هیچ مطالعه ای در مورد پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین بر اساس نژاد انجام نشده است. در مطالعات بالینی کنترل شده متفورمین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر ضد هیپرگلیسمی در سفیدپوستان (249 نفر)، سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی (51 نفر)، و نژاد اسپانیایی یا لاتین تبار (24 نفر) قابل مقایسه بود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ساکساگلیپتین یک کارآزمایی برچسب باز تک دوز برای ارزیابی فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین (دوز 10 میلی گرم) در افراد با درجات مختلف نارسایی مزمن کلیوی در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی انجام شد. دوز 10 میلی گرم دوز مجاز نیست. درجه نارسایی کلیوی بر C max ساکساگلیپتین یا متابولیت آن تأثیری نداشت. در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط با eGFR 30 تا کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع، نارسایی شدید کلیوی (eGFR 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) و بیمار ESRD تحت همودیالیز، مقادیر AUC AUC بیشتر از AUC ساکسا فعال بود. مقادیر در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی است. متفورمین HCl در بیماران با کاهش عملکرد کلیه، نیمه عمر پلاسما و خون متفورمین طولانی شده و کلیرانس کلیوی کاهش می یابد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ مطالعه فارماکوکینتیک متفورمین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. شاخص توده بدن ساکساگلیپتین هیچ تنظیم دوز بر اساس شاخص توده بدنی (BMI) توصیه نمی شود که به عنوان متغیر کمکی قابل توجهی در پاکسازی ظاهری ساکساگلیپتین یا متابولیت فعال آن در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت شناسایی نشده است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات تداخل دارویی خاص فارماکوکینتیک با ساکساگلیپتین و قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش انجام نشده است، اگرچه چنین مطالعاتی با تک تک اجزای ساکساگلیپتین و متفورمین انجام شده است. ارزیابی تداخلات دارویی در شرایط آزمایشگاهی در مطالعات آزمایشگاهی، ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن CYP1A2، 2A6، 2B6، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1، یا 3A4 را مهار نکردند، یا باعث القای CYP1A2، 2B4، 2B6، و 2. بنابراین، انتظار نمی رود که ساکساگلیپتین باعث تغییر کلیرانس متابولیکی داروهایی که همزمان توسط این آنزیم ها متابولیزه می شوند، ایجاد کند. ساکساگلیپتین یک سوبسترای P-glycoprotein (P-gp) است، اما یک مهارکننده یا القاکننده قابل توجه P-gp نیست. ارزیابی In Vivo تداخلات دارویی جدول 3: اثر داروی همزمان بر مواجهه سیستمیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن، 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ND = تعیین نشده است. QD = یک بار در روز. q6h = هر 6 ساعت؛ q12h = هر 12 ساعت؛ BID = دو بار در روز. LA = بازیگری طولانی داروی همزمان دوز داروی همزمان تجویز شده تک دوز، مگر اینکه طور دیگری ذکر شده باشد. دوز 10 میلی گرم ساکساگلیپتین دوز مجاز نیست. دوز میانگین هندسی ساکساگلیپتین (نسبت با/بدون دارو) بدون اثر = 1.00 AUC AUC = AUC(INF) برای داروهایی که به صورت تک دوز داده می شوند و AUC = AUC(TAU) برای داروهایی که در دوزهای متعدد داده می شوند. C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: متفورمین 1000 میلی گرم 100 میلی گرم ساکساگلیپتین 0.98 0.79 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین 0.99 0.88 گلیبورید 5 میلی گرم 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 0.98 1.08 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ND Result ND Pioglitazexclude one بیمار. 45 میلی گرم QD به مدت 10 روز 10 میلی گرم QD به مدت 5 روز ساکساگلیپتین 1.11 1.11 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ND ND دیگوکسین 0.25 میلی گرم QD روز اول و بعد از q12 ساعت روز دوم و پس از QD به مدت 5 روز 10 میلی گرم QD به مدت 7 روز saxahydroxy5550. 1.06 1.02 داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم تک دوز 5 میلی گرم ساکساگلیپتین تک دوز ↓ 1% ↓ 7% 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ↑ 9% ↑ 6% سیمواستاتین 40 میلی گرم QD به مدت 8 روز 10 میلی گرم QD برای 4 روز ساکساگلیپتین 1.12 1.21 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین 1.02 1.08 دیلتیازم 360 میلی گرم LA QD به مدت 9 روز 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 2.09 1.63 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین 0.66 0.57 0.57 پپلاسمپتین ریفاپتین ریفاپتین مهار فعالیت (DPP4) در یک بازه دوز 24 ساعته تحت تأثیر ریفامپین قرار نگرفت. 600 میلی گرم QD به مدت 6 روز 5 میلی گرم ساکساگلیپتین 0.24 0.47 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین 1.03 1.39 امپرازول 40 میلی گرم QD به مدت 5 روز 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 1.13 0.98 5-hydroxy saxagliptin + ND hydroxy saxagliptin سیمتیکون هیدروکسید آلومینیوم: 2400 میلی گرم هیدروکسید منیزیم: 2400 میلی گرم سیمتیکون: 240 میلی گرم 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 0.97 0.74 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ND ND فاموتیدین 40 میلی گرم 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 1.03 1.14 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ND ND محدود کردن ساکساگلیپتین و متفورمین قرص اکستند شده-دوکلوراز 5-2. mg/1000 mg یک بار در روز در صورت مصرف همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4/5 [به تداخلات دارویی (7.1) و دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]: کتوکونازول 200 میلی گرم BID به مدت 9 روز 100 میلی گرم ساکساگلیپتین 2.45 1.62 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین 0.12 0.05 کتوکونازول 200 میلی گرم BID به مدت 7 روز 20 میلی گرم ساکساگلیپتین 3.67 2.44 ND ساکساگلیپتین 5-hydrinoxy ساکساگلیپتین در مواجهه سیستمیک با داروهای تجویز شده همزمان ND = مشخص نشده است. QD = یک بار در روز. q6h = هر 6 ساعت؛ q12h = هر 12 ساعت؛ BID = دو بار در روز. LA = بازیگری طولانی داروی همزمان دوز داروی همزمان تجویز شده تک دوز، مگر اینکه طور دیگری ذکر شده باشد. دوز 10 میلی گرم ساکساگلیپتین دوز مجاز نیست. دوز متوسط ​​هندسی ساکساگلیپتین (نسبت با/بدون ساکساگلیپتین) بدون تأثیر = 1.00 AUC AUC = AUC(INF) برای داروهایی که به صورت تک دوز داده می شوند و AUC = AUC(TAU) برای داروهایی که در دوزهای متعدد داده می شوند. C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: متفورمین 1000 میلی گرم 100 میلی گرم متفورمین 1.20 1.09 گلیبورید 5 میلی گرم 10 میلی گرم گلیبوراید 1.06 1.16 پیوگلیتازون نتایج شامل همه بیماران می شود. 45 میلی گرم QD به مدت 10 روز 10 میلی گرم QD به مدت 5 روز پیوگلیتازون 1.08 1.14 هیدروکسی پیوگلیتازون ND ND دیگوکسین 0.25 میلی گرم QD روز اول و بعد از QD روز دوم به دنبال QD به مدت 5 روز. 10 میلی گرم QD به مدت 4 روز سیمواستاتین 1.04 0.88 سیمواستاتین اسید 1.16 1.00 دیلتیازم 360 میلی گرم LA QD به مدت 9 روز 10 میلی گرم دیلتیازم 1.10 1.16 کتوکونازول 200 میلی گرم BID برای 9 روز 100 میلی گرم کتوکونازول 0.87 0.84 اتینیل استرادیول و نورژستیمات اتینیل استرادیول 0.035 میلی گرم و نورژستیمات 0.250 میلی گرم به مدت 21 روز 5 میلی گرم QD به مدت 21 روز اتینیل استرادیول 1.07 0.19 norelgestrom 0.19. norgestrel 1.13 1.17 جدول 5: اثر داروی همزمان بر مواجهه سیستمیک متفورمین پلاسما. دوز متفورمین میانگین هندسی نسبت (نسبت با/بدون مصرف همزمان دارو) بدون اثر = 1.00 AUC AUC = AUC(INF). C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: Glyburide 5 mg 850 mg متفورمین 0.91 نسبت میانگین حسابی.

0.93 فوروزماید 40 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 1.09 1.22 نیفدیپین 10 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 1.16 1.21 پروپرانولول 40 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 0.90 0.94 0.94 ایبوپروفن 850 میلی گرم 400 میلی گرم متفورم 100 میلی گرم داروهایی که با ترشح لوله های کلیوی دفع می شوند ممکن است تجمع متفورمین را افزایش دهند [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. سایمتیدین 400 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 1.40 1.61 جدول 6: اثر متفورمین بر مواجهه سیستمیک داروی همزمان دوز داروی همزمان مصرف همه متفورمین و داروهای تجویز شده به صورت تک دوز داده شد. دوز متفورمین نسبت متوسط ​​هندسی (نسبت با/بدون متفورمین) بدون اثر = 1.00 AUC AUC = AUC(INF) مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: گلیبورید 5 میلی گرم 850 میلی گرم گلیبورید 78/0 نسبت میانگین های حسابی، p-value اختلاف <0.05.

0.63 فوروزماید 40 میلی گرم 850 میلی گرم فوروزماید 0.87 0.69 نیفدیپین 10 میلی گرم 850 میلی گرم نیفدیپین 1.10 AUC (0-24 ساعت) گزارش شده است.

1.08 پروپرانولول 40 میلی گرم 850 میلی گرم پروپرانولول 1.01 1.02 ایبوپروفن 400 میلی گرم 850 میلی گرم ایبوپروفن 0.97 نسبت میانگین های حسابی.

1.01 سایمتیدین 400 میلی گرم 850 میلی گرم سایمتیدین 0.95 1.01

قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش معادل زیستی و اثر غذایی قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش تحت رژیم غذایی کم کالری مشخص شد. رژیم کم کالری شامل 324 کیلوکالری با ترکیب وعده غذایی که حاوی 1/11 درصد پروتئین، 5/10 درصد چربی و 4/78 درصد کربوهیدرات بود. نتایج مطالعات هم ارزی زیستی در افراد سالم نشان داد که قرص های ترکیبی ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش با تجویز همزمان دوزهای متناظر ساکساگلیپتین (ONGLYZA®) و متفورمین HCl طولانی رهش به عنوان قرص های منفرد تحت شرایط تغذیه معادل زیستی هستند. ساکساگلیپتین فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن، 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین در افراد سالم و در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه بود. مقادیر Cmax و AUC ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن به طور متناسب در محدوده دوز 2.5 تا 400 میلی گرم افزایش یافت. پس از یک دوز خوراکی 5 میلی گرمی ساکساگلیپتین برای افراد سالم، میانگین مقادیر AUC پلاسما برای ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن 78 نانوگرم بود.

• ساعت در میلی لیتر و 214 نانوگرم
• h/ml به ترتیب. مقادیر C max مربوطه به ترتیب 24 نانوگرم در میلی لیتر و 47 نانوگرم در میلی لیتر بود. میانگین تنوع (% CV) برای AUC و C max برای ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن کمتر از 25٪ بود. هیچ تجمع قابل توجهی از ساکساگلیپتین یا متابولیت فعال آن با دوز مکرر یک بار در روز در هر سطح دوزی مشاهده نشد. هیچ وابستگی به دوز و زمان در کلیرانس ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن طی 14 روز با دوز یک بار در روز با ساکساگلیپتین در دوزهای 2.5 تا 400 میلی گرم مشاهده نشد. متفورمین HCl متفورمین C max با رهش طولانی مدت با مقدار متوسط ​​7 ساعت و محدوده 4 تا 8 ساعت به دست می آید. در حالت پایدار، AUC و Cmax کمتر از دوز متفورمین با رهش طولانی مدت در محدوده 500 تا 2000 میلی گرم است. پس از تجویز مکرر متفورمین طولانی رهش، متفورمین در پلاسما تجمع پیدا نکرد. متفورمین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و تحت متابولیسم کبدی قرار نمی گیرد. اوج سطوح پلاسمایی قرص‌های انتشار یافته متفورمین در مقایسه با دوز مشابه قرص‌های انتشار فوری متفورمین تقریباً 20٪ کمتر است، با این حال، میزان جذب (که با AUC اندازه‌گیری می‌شود) بین قرص‌های طولانی رهش و قرص‌های انتشار فوری مشابه است. جذب ساکساگلیپتین میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت (Tmax) پس از دوز 5 میلی گرم یک بار در روز برای ساکساگلیپتین 2 ساعت و برای متابولیت فعال آن 4 ساعت بود. متفورمین HCl به دنبال یک دوز خوراکی متفورمین با رهش طولانی مدت، C max با مقدار متوسط ​​7 ساعت و محدوده 4 تا 8 ساعت به دست می آید. اثر تجویز ساکساگلیپتین غذایی با یک وعده غذایی پرچرب منجر به افزایش Tmax ساکساگلیپتین در مقایسه با شرایط ناشتا تقریباً 20 دقیقه شد. در مقایسه با شرایط ناشتا، 27 درصد افزایش در AUC ساکساگلیپتین در هنگام مصرف همراه با غذا مشاهده شد. هنگامی که غذا به عنوان قرص های ترکیبی ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی تجویز می شود، تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین ندارد. متفورمین HCl اگرچه میزان جذب متفورمین (که با AUC اندازه‌گیری می‌شود) از قرص متفورمین با رهش طولانی مدت تقریباً 50٪ افزایش می‌یابد، اما غذا تأثیری بر Cmax و Tmax متفورمین نداشت. هر دو وعده غذایی پرچرب و کم چرب تاثیر یکسانی بر فارماکوکینتیک متفورمین طولانی رهش داشتند. مصرف غذا به صورت قرص های ترکیبی ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی مدت بر فارماکوکینتیک متفورمین اثر قابل توجهی ندارد. توزیع Saxagliptin اتصال in vitro به پروتئین ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن در سرم انسانی ناچیز است. بنابراین، انتظار نمی رود که تغییرات در سطح پروتئین خون در حالات مختلف بیماری (به عنوان مثال، نارسایی کلیوی یا کبدی) وضعیت ساکساگلیپتین را تغییر دهد. مطالعات توزیع متفورمین HCl با متفورمین با رهش طولانی انجام نشده است. با این حال، حجم ظاهری توزیع (V/F) متفورمین به دنبال دوزهای خوراکی منفرد متفورمین رهش فوری 850 میلی گرم به طور میانگین 358 ± 654 لیتر است. متفورمین به احتمال زیاد بر اساس زمان به گلبول های قرمز تقسیم می شود. متفورمین به میزان ناچیزی به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود و بنابراین در مقایسه با سولفونیل اوره‌ها که به طور گسترده به پروتئین‌های سرم متصل می‌شوند، احتمال تداخل با داروهای بسیار متصل به پروتئین مانند سالیسیلات‌ها، سولفونامیدها، کلرامفنیکل و پروبنسید کمتر است. دفع متابولیسم ساکساگلیپتین متابولیسم ساکساگلیپتین در درجه اول توسط سیتوکروم P450 3A4/5 (CYP3A4/5) واسطه می شود. متابولیت اصلی ساکساگلیپتین نیز یک مهارکننده DPP4 است که یک دوم قویتر از ساکساگلیپتین است. بنابراین، مهارکننده‌ها و القاکننده‌های قوی CYP3A4/5، فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن را تغییر می‌دهند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. متفورمین HCl مطالعات تک دوز داخل وریدی در افراد سالم نشان می دهد که متفورمین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و تحت متابولیسم کبدی (هیچ متابولیتی در انسان شناسایی نشده است) یا دفع صفراوی نمی شود. مطالعات متابولیسم با قرص متفورمین طولانی رهش انجام نشده است. دفع ساکساگلیپتین ساکساگلیپتین هم از طریق کلیه و هم از طریق کبد دفع می شود. پس از یک دوز 50 میلی گرمی 14 C-saxagliptin، 24٪، 36٪ و 75٪ از دوز به ترتیب به صورت ساکساگلیپتین، متابولیت فعال آن و رادیواکتیویته کل از طریق ادرار دفع می شود. متوسط ​​کلیرانس کلیه ساکساگلیپتین (~ ​​230 میلی لیتر در دقیقه) بیشتر از متوسط ​​نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (~ 120 میلی لیتر در دقیقه) بود که نشان دهنده مقداری دفع فعال کلیوی است. در مجموع 22٪ از رادیواکتیویته تجویز شده در مدفوع بازیابی شد که نشان دهنده کسری از دوز ساکساگلیپتین است که در صفرا و / یا داروی جذب نشده از دستگاه گوارش دفع می شود. پس از یک دوز خوراکی 5 میلی گرمی ساکساگلیپتین برای افراد سالم، میانگین نیمه عمر پایانی پلاسما (t 1/2) برای ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن به ترتیب 2.5 و 3.1 ساعت بود. متفورمین HCl کلیرانس کلیوی تقریباً 3.5 برابر بیشتر از کلیرانس کراتینین است که نشان می دهد ترشح لوله ای راه اصلی دفع متفورمین است. پس از مصرف خوراکی، تقریباً 90 درصد از دارو جذب شده از طریق کلیه در 24 ساعت اول دفع می شود و نیمه عمر حذف پلاسمایی آن تقریباً 6.2 ساعت است. در خون، نیمه عمر حذف تقریباً 17.6 ساعت است که نشان می دهد توده گلبول قرمز ممکن است بخش توزیع باشد. جمعیت های خاص بیماران سالمند ساکساگلیپتین تنظیم دوز تنها بر اساس سن توصیه نمی شود. افراد مسن (65 تا 80 سال) به ترتیب 23 و 59 درصد میانگین هندسی Cmax و میانگین هندسی AUC بالاتری را برای ساکساگلیپتین نسبت به افراد جوان (18-40 سال) داشتند. تفاوت در فارماکوکینتیک متابولیت فعال بین افراد مسن و جوان به طور کلی منعکس کننده تفاوت های مشاهده شده در فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین است. تفاوت بین فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال در افراد جوان و مسن احتمالاً به دلیل عوامل متعددی از جمله کاهش عملکرد کلیه و ظرفیت متابولیک با افزایش سن است. سن به عنوان متغیر کمکی قابل توجهی در کلیرانس ظاهری ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت شناسایی نشد. متفورمین HCl داده‌های محدود از مطالعات فارماکوکینتیک کنترل‌شده متفورمین در افراد مسن سالم نشان می‌دهد که کلیرانس پلاسمایی متفورمین در مقایسه با افراد جوان سالم کاهش یافته، نیمه‌عمر طولانی‌تر شده و Cmax افزایش یافته است. از این داده ها، به نظر می رسد که تغییر در فارماکوکینتیک متفورمین با افزایش سن در درجه اول با تغییر در عملکرد کلیه به حساب می آید. بیماران مرد و زن ساکساگلیپتین تنظیم دوز بر اساس جنسیت توصیه نمی شود. هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین بین مردان و زنان مشاهده نشد. در مقایسه با مردان، زنان تقریباً 25٪ مقادیر بیشتری در معرض متابولیت فعال نسبت به مردان داشتند، اما بعید است که این تفاوت ارتباط بالینی داشته باشد. جنسیت به عنوان متغیر کمکی قابل توجهی در کلیرانس ظاهری ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت شناسایی نشد. متفورمین HCl پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین در افراد سالم و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با توجه به جنسیت (مرد = 19، زن = 16) تفاوت معنی داری نداشت. به طور مشابه، در مطالعات بالینی کنترل شده در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر ضد هیپرگلیسمی متفورمین در مردان و زنان قابل مقایسه بود. گروه های نژادی یا قومی ساکساگلیپتین هیچ تنظیم دوز بر اساس نژاد توصیه نمی شود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن را در 309 فرد سفیدپوست با 105 نفر از نژادهای دیگر (شامل شش گروه نژادی) مقایسه کرد. تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن بین این دو جمعیت مشاهده نشد. متفورمین HCl هیچ مطالعه ای در مورد پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین بر اساس نژاد انجام نشده است. در مطالعات بالینی کنترل شده متفورمین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، اثر ضد هیپرگلیسمی در سفیدپوستان (249 نفر)، سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی (51 نفر)، و نژاد اسپانیایی یا لاتین تبار (24 نفر) قابل مقایسه بود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ساکساگلیپتین یک کارآزمایی برچسب باز تک دوز برای ارزیابی فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین (دوز 10 میلی گرم) در افراد با درجات مختلف نارسایی مزمن کلیوی در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی انجام شد. دوز 10 میلی گرم دوز مجاز نیست. درجه نارسایی کلیوی بر C max ساکساگلیپتین یا متابولیت آن تأثیری نداشت. در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط با eGFR 30 تا کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع، نارسایی شدید کلیوی (eGFR 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع) و بیمار ESRD تحت همودیالیز، مقادیر AUC AUC بیشتر از AUC ساکسا فعال بود. مقادیر در افراد با عملکرد کلیوی طبیعی است. متفورمین HCl در بیماران با کاهش عملکرد کلیه، نیمه عمر پلاسما و خون متفورمین طولانی شده و کلیرانس کلیوی کاهش می یابد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ مطالعه فارماکوکینتیک متفورمین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. شاخص توده بدن ساکساگلیپتین هیچ تنظیم دوز بر اساس شاخص توده بدنی (BMI) توصیه نمی شود که به عنوان متغیر کمکی قابل توجهی در پاکسازی ظاهری ساکساگلیپتین یا متابولیت فعال آن در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت شناسایی نشده است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات تداخل دارویی خاص فارماکوکینتیک با ساکساگلیپتین و قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش انجام نشده است، اگرچه چنین مطالعاتی با تک تک اجزای ساکساگلیپتین و متفورمین انجام شده است. ارزیابی تداخلات دارویی در شرایط آزمایشگاهی در مطالعات آزمایشگاهی، ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن CYP1A2، 2A6، 2B6، 2C9، 2C19، 2D6، 2E1، یا 3A4 را مهار نکردند، یا باعث القای CYP1A2، 2B4، 2B6، و 2. بنابراین، انتظار نمی رود که ساکساگلیپتین باعث تغییر کلیرانس متابولیکی داروهایی که همزمان توسط این آنزیم ها متابولیزه می شوند، ایجاد کند. ساکساگلیپتین یک سوبسترای P-glycoprotein (P-gp) است، اما یک مهارکننده یا القاکننده قابل توجه P-gp نیست. ارزیابی In Vivo تداخلات دارویی جدول 3: اثر داروی همزمان بر مواجهه سیستمیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن، 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ND = تعیین نشده است. QD = یک بار در روز. q6h = هر 6 ساعت؛ q12h = هر 12 ساعت؛ BID = دو بار در روز. LA = بازیگری طولانی داروی همزمان دوز داروی همزمان تجویز شده تک دوز، مگر اینکه طور دیگری ذکر شده باشد. دوز 10 میلی گرم ساکساگلیپتین دوز مجاز نیست. دوز میانگین هندسی ساکساگلیپتین (نسبت با/بدون دارو) بدون اثر = 1.00 AUC AUC = AUC(INF) برای داروهایی که به صورت تک دوز داده می شوند و AUC = AUC(TAU) برای داروهایی که در دوزهای متعدد داده می شوند. C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: متفورمین 1000 میلی گرم 100 میلی گرم ساکساگلیپتین 0.98 0.79 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین 0.99 0.88 گلیبورید 5 میلی گرم 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 0.98 1.08 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ND Result ND Pioglitazexclude one بیمار. 45 میلی گرم QD به مدت 10 روز 10 میلی گرم QD به مدت 5 روز ساکساگلیپتین 1.11 1.11 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ND ND دیگوکسین 0.25 میلی گرم QD روز اول و بعد از q12 ساعت روز دوم و پس از QD به مدت 5 روز 10 میلی گرم QD به مدت 7 روز saxahydroxy5550. 1.06 1.02 داپاگلیفلوزین 10 میلی گرم تک دوز 5 میلی گرم ساکساگلیپتین تک دوز ↓ 1% ↓ 7% 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ↑ 9% ↑ 6% سیمواستاتین 40 میلی گرم QD به مدت 8 روز 10 میلی گرم QD برای 4 روز ساکساگلیپتین 1.12 1.21 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین 1.02 1.08 دیلتیازم 360 میلی گرم LA QD به مدت 9 روز 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 2.09 1.63 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین 0.66 0.57 0.57 پپلاسمپتین ریفاپتین ریفاپتین مهار فعالیت (DPP4) در یک بازه دوز 24 ساعته تحت تأثیر ریفامپین قرار نگرفت. 600 میلی گرم QD به مدت 6 روز 5 میلی گرم ساکساگلیپتین 0.24 0.47 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین 1.03 1.39 امپرازول 40 میلی گرم QD به مدت 5 روز 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 1.13 0.98 5-hydroxy saxagliptin + ND hydroxy saxagliptin سیمتیکون هیدروکسید آلومینیوم: 2400 میلی گرم هیدروکسید منیزیم: 2400 میلی گرم سیمتیکون: 240 میلی گرم 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 0.97 0.74 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ND ND فاموتیدین 40 میلی گرم 10 میلی گرم ساکساگلیپتین 1.03 1.14 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین ND ND محدود کردن ساکساگلیپتین و متفورمین قرص اکستند شده-دوکلوراز 5-2. mg/1000 mg یک بار در روز در صورت مصرف همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4/5 [به تداخلات دارویی (7.1) و دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]: کتوکونازول 200 میلی گرم BID به مدت 9 روز 100 میلی گرم ساکساگلیپتین 2.45 1.62 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین 0.12 0.05 کتوکونازول 200 میلی گرم BID به مدت 7 روز 20 میلی گرم ساکساگلیپتین 3.67 2.44 ND ساکساگلیپتین 5-hydrinoxy ساکساگلیپتین در مواجهه سیستمیک با داروهای تجویز شده همزمان ND = مشخص نشده است. QD = یک بار در روز. q6h = هر 6 ساعت؛ q12h = هر 12 ساعت؛ BID = دو بار در روز. LA = بازیگری طولانی داروی همزمان دوز داروی همزمان تجویز شده تک دوز، مگر اینکه طور دیگری ذکر شده باشد. دوز 10 میلی گرم ساکساگلیپتین دوز مجاز نیست. دوز متوسط ​​هندسی ساکساگلیپتین (نسبت با/بدون ساکساگلیپتین) بدون تأثیر = 1.00 AUC AUC = AUC(INF) برای داروهایی که به صورت تک دوز داده می شوند و AUC = AUC(TAU) برای داروهایی که در دوزهای متعدد داده می شوند. C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: متفورمین 1000 میلی گرم 100 میلی گرم متفورمین 1.20 1.09 گلیبورید 5 میلی گرم 10 میلی گرم گلیبوراید 1.06 1.16 پیوگلیتازون نتایج شامل همه بیماران می شود. 45 میلی گرم QD به مدت 10 روز 10 میلی گرم QD به مدت 5 روز پیوگلیتازون 1.08 1.14 هیدروکسی پیوگلیتازون ND ND دیگوکسین 0.25 میلی گرم QD روز اول و بعد از QD روز دوم به دنبال QD به مدت 5 روز. 10 میلی گرم QD به مدت 4 روز سیمواستاتین 1.04 0.88 سیمواستاتین اسید 1.16 1.00 دیلتیازم 360 میلی گرم LA QD به مدت 9 روز 10 میلی گرم دیلتیازم 1.10 1.16 کتوکونازول 200 میلی گرم BID برای 9 روز 100 میلی گرم کتوکونازول 0.87 0.84 اتینیل استرادیول و نورژستیمات اتینیل استرادیول 0.035 میلی گرم و نورژستیمات 0.250 میلی گرم به مدت 21 روز 5 میلی گرم QD به مدت 21 روز اتینیل استرادیول 1.07 0.19 norelgestrom 0.19. norgestrel 1.13 1.17 جدول 5: اثر داروی همزمان بر مواجهه سیستمیک متفورمین پلاسما. دوز متفورمین میانگین هندسی نسبت (نسبت با/بدون مصرف همزمان دارو) بدون اثر = 1.00 AUC AUC = AUC(INF). C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: Glyburide 5 mg 850 mg متفورمین 0.91 نسبت میانگین حسابی.

0.93 فوروزماید 40 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 1.09 1.22 نیفدیپین 10 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 1.16 1.21 پروپرانولول 40 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 0.90 0.94 0.94 ایبوپروفن 850 میلی گرم 400 میلی گرم متفورم 100 میلی گرم داروهایی که با ترشح لوله های کلیوی دفع می شوند ممکن است تجمع متفورمین را افزایش دهند [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. سایمتیدین 400 میلی گرم 850 میلی گرم متفورمین 1.40 1.61 جدول 6: اثر متفورمین بر مواجهه سیستمیک داروی همزمان دوز داروی همزمان مصرف همه متفورمین و داروهای تجویز شده به صورت تک دوز داده شد. دوز متفورمین نسبت متوسط ​​هندسی (نسبت با/بدون متفورمین) بدون اثر = 1.00 AUC AUC = AUC(INF) مگر اینکه خلاف آن ذکر شده باشد. C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: گلیبورید 5 میلی گرم 850 میلی گرم گلیبورید 78/0 نسبت میانگین های حسابی، p-value اختلاف <0.05.

0.63 فوروزماید 40 میلی گرم 850 میلی گرم فوروزماید 0.87 0.69 نیفدیپین 10 میلی گرم 850 میلی گرم نیفدیپین 1.10 AUC (0-24 ساعت) گزارش شده است.

1.08 پروپرانولول 40 میلی گرم 850 میلی گرم پروپرانولول 1.01 1.02 ایبوپروفن 400 میلی گرم 850 میلی گرم ایبوپروفن 0.97 نسبت میانگین های حسابی.

1.01 سایمتیدین 400 میلی گرم 850 میلی گرم سایمتیدین 0.95 1.01

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. اسیدوز لاکتیک خطرات اسیدوز لاکتیک ناشی از جزء متفورمین، علائم و شرایط آن که مستعد ایجاد آن است، همانطور که در هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ذکر شده است، باید برای بیماران توضیح داده شود. به بیماران توصیه می شود که مصرف قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را فوراً قطع کنند و در صورت بروز هیپرونتیلاسیشن غیرقابل توضیح، میالژی، کسالت، خواب آلودگی غیرمعمول، سرگیجه، ضربان قلب آهسته یا نامنظم، احساس سردی غیر خاص (احساس سردی غیر خاص) فوراً به پزشک خود اطلاع دهند. علائم گوارشی در طول شروع درمان با متفورمین شایع است و ممکن است در زمان شروع درمان با ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید با قرص طولانی رهش رخ دهد. با این حال، بیماران باید در صورت بروز علائم غیر قابل توضیح با پزشک خود مشورت کنند. اگرچه علائم گوارشی که پس از تثبیت رخ می‌دهند بعید است که مرتبط با دارو باشد، چنین بروز علائمی باید برای تعیین اینکه آیا ممکن است به دلیل اسیدوز لاکتیک یا سایر بیماری‌های جدی باشد ارزیابی شود. هنگام دریافت قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش، باید به بیماران در مورد مصرف بیش از حد الکل توصیه شود. هنگام دریافت درمان با ساکساگلیپتین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید، بیماران باید در مورد اهمیت آزمایش منظم عملکرد کلیه و پارامترهای خونی مطلع شوند. به بیماران دستور دهید تا قبل از هر گونه عمل جراحی یا رادیولوژیکی، به پزشک خود اطلاع دهند که از قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش استفاده می کنند، زیرا ممکن است قطع موقت ساکساگلیپتین و قرص های طولانی مدت متفورمین هیدروکلراید تا زمانی که عملکرد کلیوی طبیعی تایید نشده باشد، مورد نیاز باشد. پانکراتیت به بیماران اطلاع دهید که پانکراتیت حاد در طول مصرف پس از بازاریابی ساکساگلیپتین گزارش شده است. به بیماران آموزش دهید که درد شدید شکمی مداوم، گاهی اوقات به پشت تابش می کند، که ممکن است با استفراغ همراه باشد یا نباشد، علامت بارز پانکراتیت حاد است. به بیماران دستور دهید که فوراً مصرف قرص‌های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی‌مدت را قطع کنند و در صورت بروز درد شدید شدید شکمی با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. نارسایی قلبی بیماران را از علائم و نشانه های نارسایی قلبی آگاه کنید. قبل از شروع قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش، از بیماران بپرسید که آیا سابقه نارسایی قلبی یا سایر عوامل خطر نارسایی قلبی از جمله نارسایی متوسط ​​تا شدید کلیوی دارند یا خیر. به بیماران دستور دهید در صورت مشاهده علائم نارسایی قلبی، از جمله افزایش تنگی نفس، افزایش سریع وزن یا تورم پاها، در اسرع وقت با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا داروهای ترشح کننده انسولین به بیماران اطلاع دهید که هیپوگلیسمی ممکن است رخ دهد، به ویژه هنگامی که انسولین یا یک ترشح کننده انسولین همراه با ساکساگلیپتین و قرص های طولانی رهش هیدروکلراید متفورمین استفاده می شود. به بیماران در مورد خطرات، علائم و مدیریت مناسب هیپوگلیسمی آموزش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. واکنش‌های حساسیت بیش از حد به بیماران باید اطلاع داده شود که واکنش‌های آلرژیک جدی (حساسیت بیش از حد)، مانند آنژیوادم، آنافیلاکسی، و شرایط پوستی لایه بردار، در طول مصرف پس از بازاریابی ساکساگلیپتین گزارش شده است. در صورت بروز علائم این واکنش های آلرژیک (مانند بثورات پوستی، پوسته پوسته شدن یا لایه برداری، کهیر، تورم پوست، یا تورم صورت، لب ها، زبان و گلو که ممکن است باعث مشکل در تنفس یا بلع شود)، بیماران باید مصرف ساکساگلیپتین و متفورمین را قطع کنند. اقدامات احتیاطی (5.6) ]. آرترالژی شدید و ناتوان کننده به بیماران اطلاع دهید که درد مفاصل شدید و ناتوان کننده ممکن است با این دسته از داروها رخ دهد. زمان شروع علائم می تواند از یک روز تا سال ها متغیر باشد. به بیماران آموزش دهید که در صورت بروز درد شدید مفصلی به دنبال مشاوره پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. پمفیگوئید بولوز به بیماران اطلاع دهید که پمفیگوئید بولوز ممکن است با این دسته از داروها ایجاد شود. به بیماران دستور دهید در صورت بروز تاول یا فرسایش به دنبال مشاوره پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. دستورالعمل مصرف به بیماران اطلاع داده شود که قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش باید به طور کامل بلعیده شوند و خرد یا جویده نشوند و ممکن است گاهی اوقات مواد غیرفعال به صورت توده نرمی که ممکن است شبیه قرص اصلی باشد از مدفوع خارج شوند. دوز فراموش شده در صورت فراموشی یک نوبت، به بیماران توصیه کنید که به محض یادآوری از قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش استفاده کنند، مگر اینکه زمان نوبت بعدی آنها فرا رسیده باشد. به بیماران دستور دهید که دو دوز ساکساگلیپتین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید را همزمان مصرف نکنند.