ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید

یک بار در روز همراه با وعده غذایی عصر مصرف کنید. (2.1) دوز شروع را بر اساس رژیم فعلی بیمار جداگانه تنظیم کنید، سپس دوز را بر اساس اثربخشی و تحمل تنظیم کنید. (2.1) از دوز روزانه 5 میلی گرم ساکساگلیپتین/2000 میلی گرم متفورمین HCl با رهش طولانی تجاوز نکنید. (2.1) کل قورت دهید. هرگز خرد، برش یا نجوید. (2.1) برای بیمارانی که از مهارکننده های قوی سیتوکروم P450 3A4/5 (مانند کتوکونازول) نیز استفاده می کنند، دوز ساکساگلیپتین را به 2.5 میلی گرم در روز محدود کنید. (2.3، 7.1) عملکرد کلیه را قبل از شروع قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی و پس از آن به صورت دوره ای ارزیابی کنید. (2.2) o در بیماران مبتلا به eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع استفاده نشود. o شروع در بیماران مبتلا به eGFR بین 30 تا 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع توصیه نمی شود. o در صورت کاهش eGFR کمتر از 45 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع، خطر/فایده ادامه کار را ارزیابی کنید. o اگر eGFR کمتر از 45 mL/min/1.73 m2 باشد، جزء ساکساگلیپتین را به 2.5 میلی گرم در روز محدود کنید. o اگر eGFR به کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع رسید، قطع کنید. قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش ممکن است لازم باشد در زمان یا قبل از روش های تصویربرداری حاجب یددار قطع شوند. (2.4)

2.1 دوز و تجویز توصیه شده دوز اولیه قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی را بر اساس رژیم فعلی بیمار و قوت های موجود ساکساگلیپتین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید شخصی کنید [به فرم های دوز و قوت مراجعه کنید]. قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را یک بار در روز همراه با وعده غذایی عصر، همراه با تیتراسیون تدریجی دوز برای کاهش عوارض جانبی گوارشی مرتبط با متفورمین HCl تجویز کنید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. دوز اولیه توصیه شده از ساکساگلیپتین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید در بیمارانی که به 5 میلی گرم ساکساگلیپتین نیاز دارند و در حال حاضر تحت درمان با متفورمین HCl نیستند، یک قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی مدت حاوی 5 میلی گرم ساکساگلیپتین یک بار در روز و 500 میلی گرم ساکساگلیپتین با HCl طولانی مدت است. افزایش دوز برای کاهش عوارض گوارشی ناشی از متفورمین HCl. در بیماران تحت درمان با متفورمین HCl، دوز اولیه توصیه شده از ساکساگلیپتین و قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش باید متفورمین HCl را در دوز مصرف شده یا نزدیکترین دوز درمانی مناسب ارائه دهد. پس از تغییر از متفورمین HCl رهش فوری به ساکساگلیپتین و قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش، کنترل قند خون را به دقت کنترل کنید و دوز را متناسب با آن تنظیم کنید. بیمارانی که به 2.5 میلی گرم ساکساگلیپتین در ترکیب با متفورمین HCl طولانی رهش نیاز دارند، ممکن است با ساکساگلیپتین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید 2.5 میلی گرم در 1000 میلی گرم درمان شوند. بیمارانی که به 2.5 میلی‌گرم ساکساگلیپتین نیاز دارند که متفورمین HCl ساده هستند یا نیاز به دوز متفورمین HCl بالاتر از 1000 میلی‌گرم دارند، باید از اجزای جداگانه استفاده کنند. به تدریج دوز ساکساگلیپتین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید را، در صورت نیاز، پس از ارزیابی پاسخ درمانی و تحمل، تا حداکثر دوز توصیه شده ساکساگلیپتین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید (5 میلی گرم برای ساکساگلیپتین یک بار یا 2000 میلی گرم برای ساکساگلیپتین یک بار یا HCl 000) افزایش دهید. به بیماران اطلاع دهید که قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش باید به طور کامل بلعیده شوند و هرگز خرد، بریده یا جویده نشوند. گاهی اوقات، ترکیبات غیرفعال ساکساگلیپتین و قرص های متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در مدفوع به صورت توده ای نرم و هیدراته که ممکن است شبیه قرص اصلی باشد از بین می رود. در صورت فراموشی یک نوبت، به بیماران توصیه کنید که دوز اضافی مصرف نکنند. با دوز بعدی درمان را از سر بگیرید.

2.2 توصیه ها برای دوز و تجویز در نارسایی کلیوی عملکرد کلیه را قبل از شروع قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی و سپس مطابق با اندیکاسیون بالینی ارزیابی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.6)]. دوز توصیه شده ساکساگلیپتین و قرص های متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی در بیمارانی که نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) بیشتر یا مساوی 45 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع دارند، همان دوز توصیه شده در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی است [به مقدار و نحوه تجویز مراجعه کنید]. در بیمارانی که از قرص‌های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش استفاده می‌کنند که eGFR آنها بعداً به کمتر از 45 میلی‌لیتر در دقیقه/73/1 متر مربع می‌رسد، خطر سودمندی ادامه درمان را ارزیابی کنید و دوز ساکساگلیپتین را به 2.5 میلی‌گرم یک بار در روز محدود کنید. شروع قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به eGFR بین 30 تا 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع توصیه نمی شود. قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران با eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع منع مصرف دارد. اگر eGFR بیمار بعداً به کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع رسید، مصرف قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.3 تغییر دوز با استفاده همزمان از مهارکننده‌های قوی CYP3A4/5 حداکثر دوز توصیه‌شده ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید قرص‌های طولانی رهش 2.5 میلی‌گرم ساکساگلیپتین و 1000 میلی‌گرم متفورمین HCl است که همزمان با مصرف خوراکی 5 بار در روز به صورت خوراکی به همراه قرص‌های متفورمین هیدروکلراید. مهارکننده های 3A4/5 (CYP3A4/5) (مانند کتوکونازول، آتازاناویر، کلاریترومایسین، ایندیناویر، ایتراکونازول، نفازودون، نلفیناویر، ریتوناویر، ساکویناویر و تلیترومایسین) [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، تداخلات دارویی (7.1)، و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.4 قطع روش های تصویربرداری کنتراست یددار مصرف قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را در زمان یا قبل از یک روش تصویربرداری کنتراست یددار در بیماران با eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع قطع کنید. سابقه بیماری کبدی، اعتیاد به الکل یا نارسایی قلبی؛ یا در هر بیماری که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز می شود. eGFR را 48 ساعت پس از تصویربرداری مجدد ارزیابی کنید. اگر عملکرد کلیوی پایدار است، قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را مجدداً شروع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• پانکراتیت: گزارش هایی از پانکراتیت حاد پس از فروش گزارش شده است. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، مصرف قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را فوراً قطع کنید. (5.2)
• نارسایی قلبی: خطرات و مزایای قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی را در بیمارانی که عوامل خطر نارسایی قلبی شناخته شده دارند در نظر بگیرید. بیماران را از نظر علائم و نشانه ها تحت نظر بگیرید. (5.3)
• کمبود ویتامین B12: متفورمین ممکن است سطح ویتامین B12 را کاهش دهد. اندازه گیری پارامترهای خونی سالانه (5.4)
• هیپوگلیسمی با مصرف همزمان انسولین یا ترشح کننده های انسولین: در صورت استفاده همراه با ساکساگلیپتین و قرص های طولانی رهش متفورمین هیدروکلراید، دوز کمتری از انسولین یا ترشح کننده انسولین را در نظر بگیرید. (5.5)
• رویدادهای مرتبط با حساسیت بیش از حد: گزارش‌هایی پس از بازاریابی از واکنش‌های حساسیت مفرط جدی، مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم، و شرایط پوستی لایه‌برداری در بیماران تحت درمان با ساکساگلیپتین وجود دارد. در صورت بروز واکنش های حساسیت، مصرف قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی مدت را قطع کنید، به سرعت درمان کنید و تا رفع علائم و نشانه ها تحت نظر قرار دهید. (5.6)
• آرترالژی: آرترالژی شدید و ناتوان کننده در بیمارانی که از مهارکننده های DPP4 استفاده می کنند گزارش شده است. به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفاصل در نظر گرفته شود و در صورت لزوم دارو را قطع کنید. (5.7)
• پمفیگوئید بولوز: گزارش‌های پس از بازاریابی مبنی بر نیاز به بستری شدن در بیمارانی که از مهارکننده‌های DPP-4 استفاده می‌کنند، گزارش شده است. به بیماران بگویید ایجاد تاول یا فرسایش را گزارش کنند. اگر مشکوک به پمفیگوئید بولوز باشد، مصرف قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنید (5.8).

5.1 اسیدوز لاکتیک مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین از جمله موارد کشنده پس از بازاریابی وجود داشته است. این موارد شروع ظریفی داشتند و با علائم غیراختصاصی مانند کسالت، میالژی، درد شکمی، دیسترس تنفسی یا افزایش خواب‌آلودگی همراه بودند. با این حال، هیپوترمی، افت فشار خون و برادی آریتمی های مقاوم با اسیدوز شدید رخ داده است. اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش غلظت لاکتات خون (> 5 میلی مول در لیتر)، اسیدوز گپ آنیونی (بدون شواهدی از کتونوری یا کتونمی)، و افزایش نسبت لاکتات: پیروات مشخص شد. سطوح پلاسمایی متفورمین به طور کلی > 5 میکروگرم در میلی لیتر. متفورمین جذب کبد لاکتات را کاهش می دهد و سطح لاکتات خون را افزایش می دهد که ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را به ویژه در بیماران در معرض خطر افزایش دهد. در صورت مشکوک شدن به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، اقدامات حمایتی عمومی باید به سرعت در یک محیط بیمارستانی همراه با قطع فوری ساکساگلیپتین و قرص های رهش طولانی مدت متفورمین هیدروکلراید انجام شود. در بیماران تحت درمان با ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید با قرص های طولانی رهش با تشخیص یا مشکوک شدید اسیدوز لاکتیک، همودیالیز سریع برای اصلاح اسیدوز و حذف متفورمین انباشته شده توصیه می شود (متفورمین HCl قابل دیالیز است، با کلیرانس تا 170 میلی لیتر در دقیقه تحت شرایط همولودینامیک خوب). همودیالیز اغلب منجر به برگشت علائم و بهبودی می شود. به بیماران و خانواده آنها در مورد علائم اسیدوز لاکتیک آموزش دهید و در صورت بروز این علائم به آنها دستور دهید تا قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنند و این علائم را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند. برای هر یک از عوامل خطر شناخته شده و احتمالی اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، توصیه هایی برای کاهش خطر و مدیریت اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین در زیر ارائه شده است: نارسایی کلیوی: موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از بازاریابی در درجه اول در بیماران با نارسایی کلیوی قابل توجه رخ داده است. خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با شدت نارسایی کلیوی افزایش می یابد زیرا متفورمین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود. توصیه های بالینی بر اساس عملکرد کلیوی بیمار شامل [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]:

• قبل از شروع قرص‌های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی، میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) را بدست آورید.
• قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران با eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].
• شروع قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به eGFR بین 30 تا 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع توصیه نمی شود.
• حداقل سالیانه در تمام بیمارانی که از قرص‌های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید استفاده می‌کنند، یک eGFR دریافت کنید. در بیمارانی که در معرض افزایش خطر ابتلا به نارسایی کلیوی هستند (به عنوان مثال، افراد مسن)، عملکرد کلیه باید بیشتر ارزیابی شود.
• در بیمارانی که قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش مصرف می کنند که eGFR آنها بعداً به کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع می رسد، سود و خطر ادامه درمان را ارزیابی کنید. تداخلات دارویی: مصرف همزمان ساکساگلیپتین و قرص متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش با داروهای خاص ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد: آنهایی که عملکرد کلیه را مختل می کنند، منجر به تغییرات همودینامیک قابل توجهی می شوند، با تعادل اسید-باز تداخل می کنند یا تجمع متفورمین را افزایش می دهند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. بنابراین، نظارت بیشتر بر بیماران را در نظر بگیرید. سن 65 سال یا بیشتر: خطر ابتلا به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش سن بیمار افزایش می‌یابد زیرا بیماران مسن نسبت به بیماران جوان‌تر احتمال بیشتری برای ابتلا به نارسایی کبدی، کلیوی یا قلبی دارند. عملکرد کلیه را در بیماران مسن بیشتر ارزیابی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. مطالعات رادیولوژی با کنتراست: تجویز مواد حاجب یددار داخل عروقی در بیماران تحت درمان با متفورمین منجر به کاهش حاد عملکرد کلیه و بروز اسیدوز لاکتیک شده است. قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را در زمان یا قبل از انجام یک روش تصویربرداری حاجب یددار در بیماران با eGFR بین 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع قطع کنید. در بیماران با سابقه نارسایی کبدی، اعتیاد به الکل یا نارسایی قلبی؛ یا در بیمارانی که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز خواهند شد. 48 ساعت پس از انجام تصویربرداری، eGFR را دوباره ارزیابی کنید و اگر عملکرد کلیوی پایدار است، قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را دوباره شروع کنید. جراحی و سایر روش ها: خودداری از غذا و مایعات در طول جراحی یا سایر روش‌ها ممکن است خطر کاهش حجم، افت فشار خون و نارسایی کلیوی را افزایش دهد. مصرف قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش باید به طور موقت قطع شود تا زمانی که بیماران مصرف غذا و مایعات را محدود کرده باشند. حالات هیپوکسیک: بسیاری از موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از بازاریابی در شرایط نارسایی احتقانی حاد قلب (به ویژه هنگامی که با هیپوپرفیوژن و هیپوکسمی همراه باشد) رخ داده است. فروپاشی قلبی عروقی (شوک)، انفارکتوس حاد میوکارد، سپسیس و سایر شرایط مرتبط با هیپوکسمی با اسیدوز لاکتیک همراه بوده و همچنین ممکن است باعث آزوتمی پیش کلیوی شود. در صورت بروز چنین حوادثی، مصرف قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنید. مصرف زیاد الکل: الکل اثر متفورمین را بر متابولیسم لاکتات تقویت می کند و این ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد. به بیماران در مورد مصرف بیش از حد الکل هنگام دریافت قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش هشدار دهید. نارسایی کبدی: بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین ایجاد شده اند. این ممکن است به دلیل اختلال در ترخیص کالا از گمرک لاکتات و در نتیجه سطوح بالاتر لاکتات خون باشد. بنابراین از مصرف قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیمارانی که شواهد بالینی یا آزمایشگاهی بیماری کبدی دارند خودداری کنید. بیماری های میتوکندری: متفورمین ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را در بیماران مبتلا به بیماری‌های میتوکندریایی مانند انسفالومیوپاتی میتوکندریایی همراه با اسیدوز لاکتیک، و سندرم دوره‌های شبه سکته مغزی (MELAS) و دیابت و ناشنوایی ارثی از مادر (MIDD) افزایش دهد. قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به بیماری های میتوکندری مانند سندرم MELAS و MIDD توصیه نمی شود. اگر بیماری که از قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش استفاده می کند، سطح اسید لاکتیک را افزایش داد (با یا بدون علائم و نشانه های عصبی همراه)، مصرف قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنید. بسته به زمینه بالینی، ارزیابی بیمار برای MELAS، MIDD یا سایر بیماری های میتوکندری را در نظر بگیرید.

5.2 پانکراتیت گزارش هایی از پانکراتیت حاد پس از بازاریابی در بیمارانی که ساکساگلیپتین مصرف می کنند، گزارش شده است. در یک کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی که شرکت‌کنندگان مبتلا به بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک (ASCVD) یا عوامل خطر متعدد برای ASCVD (کارآزمایی SAVOR) را ثبت‌نام کرده بود، موارد پانکراتیت حاد قطعی در 17 بیمار از 8240 (0.2%) بیمار دریافت‌کننده ساکساگلیپتین در مقایسه با 9 مورد (1/8، 8%) تایید شد. عوامل خطر قبلی برای پانکراتیت در 88٪ (17/15) از بیماران دریافت کننده ساکساگلیپتین و در 100٪ (9/9) از بیماران دریافت کننده دارونما شناسایی شد. پس از شروع قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش، بیماران را از نظر علائم و نشانه های پانکراتیت تحت نظر قرار دهید. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، مصرف قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را فوراً قطع کرده و درمان مناسب را شروع کنید. مشخص نیست که آیا بیماران با سابقه پانکراتیت در هنگام استفاده از قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی مدت در معرض خطر ابتلا به پانکراتیت هستند یا خیر.

5.3 نارسایی قلبی در یک کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی که شرکت‌کنندگانی با ASCVD یا چندین عامل خطر برای ASCVD ثبت‌نام کردند (کارآزمایی SAVOR)، تعداد بیشتری از بیماران تصادفی‌شده با ساکساگلیپتین (289/8280، 3.5%) به دلیل نارسایی قلبی در مقایسه با بیماران تصادفی شده با دارونما (22128/8). در تجزیه و تحلیل زمان تا اولین رویداد، خطر بستری شدن در بیمارستان برای نارسایی قلبی در گروه ساکساگلیپتین بیشتر بود (نسبت خطر تخمینی: 1.27؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.07، 1.51). بیماران با سابقه قبلی نارسایی قلبی و بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بدون در نظر گرفتن تخصیص درمان، خطر بیشتری برای بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی داشتند. خطرات و مزایای قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را قبل از شروع درمان در بیمارانی که در معرض خطر نارسایی قلبی قرار دارند، در نظر بگیرید. بیماران را از نظر علائم و نشانه های نارسایی قلبی در طول درمان مشاهده کنید. بیماران را در مورد علائم مشخصه نارسایی قلبی آگاه کنید و فوراً چنین علائمی را گزارش کنید. اگر نارسایی قلبی ایجاد شد، بر اساس استانداردهای مراقبت فعلی ارزیابی و مدیریت کنید و قطع قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را در نظر بگیرید.

5.4 غلظت ویتامین B 12 در کارآزمایی های بالینی کنترل شده متفورمین به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطوح ویتامین B 12 سرم که قبلاً نرمال بود، بدون تظاهرات بالینی، در تقریباً 7 درصد از بیماران مشاهده شد. چنین کاهشی، احتمالاً به دلیل تداخل با جذب B12 از کمپلکس فاکتور ذاتی B12، ممکن است با کم خونی همراه باشد، اما به نظر می رسد با قطع مکمل متفورمین یا ویتامین B12 به سرعت قابل برگشت باشد. به نظر می رسد برخی افراد (آنهایی که ویتامین B 12 کافی ندارند یا کلسیم دریافت نمی کنند یا جذب می کنند) مستعد ابتلا به سطوح غیر طبیعی ویتامین B 12 هستند. پارامترهای خونی را به صورت سالانه اندازه گیری کنید و ویتامین B 12 را در فواصل 2 تا 3 ساله در بیمارانی که از قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش استفاده می کنند اندازه گیری کنید و هرگونه ناهنجاری را مدیریت کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.5 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان انسولین یا عوامل ترشح کننده انسولین ساکساگلیپتین هنگامی که ساکساگلیپتین همراه با انسولین یا یک ترشح کننده انسولین استفاده می شد، بروز هیپوگلیسمی تایید شده نسبت به دارونما که در ترکیب با انسولین یا یک ترشح کننده انسولین استفاده می شد، افزایش یافت (به 6.1 عوارض مراجعه کنید). بنابراین، ممکن است برای کاهش خطر هیپوگلیسمی در صورت استفاده همراه با ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید هیدروکلراید، دوز کمتری از انسولین یا یک ترشح کننده انسولین مورد نیاز باشد. هیپوگلیسمی متفورمین HCl در بیمارانی که تحت شرایط معمول استفاده از متفورمین به تنهایی دریافت می‌کنند رخ نمی‌دهد، اما ممکن است زمانی رخ دهد که دریافت کالری کمبود دارد، زمانی که ورزش شدید با مکمل‌های کالری جبران نمی‌شود، یا در طول مصرف همزمان با سایر عوامل کاهش‌دهنده گلوکز (مانند سولفونیل اوره و انسولین). بیماران مسن، ناتوان یا دچار سوءتغذیه و افرادی که دچار نارسایی غده فوق کلیوی یا هیپوفیز یا مسمومیت با الکل هستند، به ویژه در معرض اثرات هیپوگلیسمی هستند. تشخیص هیپوگلیسمی در افراد مسن و افرادی که از داروهای مسدودکننده بتا آدرنرژیک استفاده می کنند دشوار است. بیمارانی که از این داروهای همزمان استفاده می کنند را از خطر هیپوگلیسمی آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های هیپوگلیسمی آگاه کنید.

5.6 واکنش های حساسیت بیش از حد گزارش هایی پس از بازاریابی از واکنش های حساسیت مفرط جدی در بیماران تحت درمان با ساکساگلیپتین گزارش شده است. این واکنش ها شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم و شرایط پوستی لایه بردار است. شروع این واکنش‌ها در 3 ماه اول پس از شروع درمان با ساکساگلیپتین رخ داد و برخی از گزارش‌ها پس از اولین دوز روی داد. اگر مشکوک به واکنش شدید حساسیت شدید، قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش را قطع کنید، سایر علل بالقوه را برای این رویداد ارزیابی کنید و درمان جایگزینی برای دیابت ایجاد کنید [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. در بیمار با سابقه آنژیوادم نسبت به سایر مهارکننده های دی پپتیدیل پپتیداز-4 (DPP4) احتیاط کنید، زیرا مشخص نیست که آیا چنین بیمارانی مستعد ابتلا به آنژیوادم با قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش هستند یا خیر.

5.7 آرترالژی شدید و ناتوان کننده گزارش های پس از بازاریابی از آرترالژی شدید و ناتوان کننده در بیمارانی که از مهارکننده های DPP4 استفاده می کنند، گزارش شده است. زمان شروع علائم پس از شروع درمان دارویی از یک روز تا سال متغیر بود. بیماران پس از قطع دارو تسکین علائم را تجربه کردند. زیرمجموعه ای از بیماران هنگام شروع مجدد همان دارو یا مهارکننده های مختلف DPP4، عود علائم را تجربه کردند. مهارکننده های DPP4 را به عنوان یک علت احتمالی برای درد شدید مفصل در نظر بگیرید و در صورت لزوم دارو را قطع کنید.

5.8 پمفیگوئید بولوز موارد پمفیگوئید بولوز پس از بازاریابی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند با استفاده از مهارکننده DPP-4 گزارش شده است. در موارد گزارش شده، بیماران معمولاً با درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی موضعی یا سیستمیک و قطع مهارکننده DPP-4 بهبود می یابند. به بیماران بگویید در حین دریافت قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش ایجاد تاول یا فرسایش را گزارش کنند. در صورت مشکوک بودن به پمفیگوئید بولوز، مصرف قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش باید قطع شود و برای تشخیص و درمان مناسب باید به متخصص پوست ارجاع داده شود.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر یا در جای دیگری در اطلاعات تجویز توضیح داده شده است: اسیدوز لاکتیک [نگاه کنید به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه‌ای (5.1)] پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] نارسایی قلبی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] غلظت‌های ویتامین B 12 [نگاه کنید به هشدارها و موارد احتیاطی همراه با قند خون انسولین یا ترشح کننده های انسولین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و احتیاط ها مراجعه کنید. اقدامات احتیاطی (5.6)] آرترالژی شدید و ناتوان کننده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]] پمفیگوئید تاولی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]]

• شایع ترین عوارض جانبی متفورمین HCl با رهش طولانی مدت (بروز > 5 درصد و بیشتر از دارونما) عبارتند از: اسهال و تهوع/استفراغ. (6.1)
• شایع ترین عوارض جانبی با ساکساگلیپتین (بروز ≥5٪ و بیشتر از دارونما) عبارتند از: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت دستگاه ادراری و سردرد. (6.1)
• عوارض جانبی مصرف همزمان ساکساگلیپتین و متفورمین HCl (بروز ≥5% و بیشتر از دارونما) عبارتند از: سردرد و نازوفارنژیت. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با آزمایشگاه‌های دکتر ردی به شماره 1-888-375-3784 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 متفورمین HCl در کارآزمایی‌های تک‌درمانی کنترل‌شده با دارونما متفورمین HCl طولانی‌رهش، اسهال و تهوع/استفراغ در بیش از 5 درصد از بیماران تحت درمان با متفورمین گزارش شد. اسهال و 6.5% در مقابل 1.5% برای تهوع/استفراغ). اسهال منجر به قطع داروی آزمایشی در 0.6٪ از بیماران تحت درمان با متفورمین HCl طولانی رهش شد. ساکساگلیپتین داده های جدول 1 از مجموعه ای از 5 کارآزمایی بالینی کنترل شده با دارونما به دست آمده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. این داده های نشان داده شده در جدول نشان دهنده مواجهه 882 بیمار با ساکساگلیپتین و میانگین مدت قرار گرفتن در معرض ساکساگلیپتین 21 هفته است. میانگین سنی این بیماران 55 سال، 1.4 درصد 75 سال به بالا و 48.4 درصد مرد بودند. جمعیت 67.5٪ سفیدپوست، 4.6٪ سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، 17.4٪ آسیایی، 10.5٪ سایر نژادها و 9.8٪ از نژادهای اسپانیایی یا لاتین بودند. در ابتدا جمعیت به طور متوسط ​​5.2 سال دیابت و میانگین HbA1c 8.2٪ داشتند. در 91 درصد از این بیماران، عملکرد کلیوی تخمین زده شده در ابتدا طبیعی یا خفیف بود (eGFR ≥60mL/min/1.73m2). جدول 1 عوارض جانبی رایج، به استثنای هیپوگلیسمی، مرتبط با استفاده از ساکساگلیپتین را نشان می دهد. این عوارض جانبی بیشتر در مورد ساکساگلیپتین نسبت به دارونما رخ داد و در حداقل 5٪ از بیماران تحت درمان با ساکساگلیپتین رخ داد. جدول 1: عوارض جانبی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما* گزارش شده در ≥5% از بیماران تحت درمان با ساکساگلیپتین 5 میلی‌گرم و شایع‌تر از بیماران تحت درمان با دارونما درصد بیماران ساکساگلیپتین 5 میلی‌گرم N=882 دارونما N=799 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 6.7 عفونت دستگاه تنفسی 7.6.7. Headache 6.5 5.9 * 5 کارآزمایی کنترل شده با دارونما شامل دو کارآزمایی تک درمانی و یک ترکیب مکمل کارآزمایی درمانی با هر یک از موارد زیر: متفورمین HCl، تیازولیدین دیون، یا گلیبورید. جدول داده های 24 هفته را بدون توجه به نجات گلیسمی نشان می دهد. در بیماران تحت درمان با ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم، سردرد (6.5٪) تنها واکنش نامطلوب گزارش شده با نرخ ≥5٪ و شایع تر از بیماران تحت درمان با دارونما بود. در کارآزمایی الحاقی به TZD، بروز ادم محیطی برای ساکساگلیپتین 5 میلی گرم در مقابل دارونما بیشتر بود (به ترتیب 8.1% و 4.3%). بروز ادم محیطی برای ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم 3.1٪ بود. هیچ یک از عوارض جانبی گزارش شده ادم محیطی منجر به قطع داروی آزمایشی نشد. میزان ادم محیطی برای ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم و ساکساگلیپتین 5 میلی گرم در مقابل دارونما 3.6 درصد و 2 درصد در مقابل 3 درصد به عنوان تک درمانی، 2.1 درصد و 2.1 درصد در مقابل 2.2 درصد به عنوان درمان مکمل متفورمین HCl، و 2.2 درصد در مقابل 2.2 درصد در مقابل 1. گلیبورید میزان بروز شکستگی ها به ترتیب 1 و 0.6 در هر 100 بیمار-سال برای ساکساگلیپتین (تجزیه و تحلیل تلفیقی 2.5 میلی گرم، 5 میلی گرم و 10 میلی گرم) و دارونما بود. دوز 10 میلی گرم ساکساگلیپتین دوز مجاز نیست. میزان بروز حوادث شکستگی در بیمارانی که ساکساگلیپتین دریافت کردند در طول زمان افزایش پیدا نکرد. علیت ثابت نشده است و مطالعات غیر بالینی اثرات نامطلوب ساکساگلیپتین بر استخوان را نشان نداده اند. یک رویداد ترومبوسیتوپنی، مطابق با تشخیص پورپورای ترومبوسیتوپنی ایدیوپاتیک، در برنامه بالینی مشاهده شد. ارتباط این رویداد با ساکساگلیپتین مشخص نیست. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی به ترتیب در 2.2٪، 3.3٪ و 1.8٪ از بیماران دریافت کننده ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم، ساکساگلیپتین 5 میلی گرم و دارونما رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (گزارش شده در حداقل 2 بیمار تحت درمان با ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم یا حداقل 2 بیمار تحت درمان با ساکساگلیپتین 5 میلی گرم) همراه با قطع زودهنگام درمان شامل لنفوپنی (به ترتیب 0.1% و 0.5% در مقابل 0%)، بثورات (0.3% در مقابل 0.2% در مقابل 0% افزایش خون و 0.3%) بود. (0.3٪ و 0٪ در مقابل 0٪)، و کراتین فسفوکیناز خون افزایش یافت. (0.1٪ و 0.2٪ در مقابل 0٪). عوارض جانبی با مصرف همزمان با انسولین در کارآزمایی الحاقی به انسولین [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، بروز عوارض جانبی، از جمله عوارض جانبی جدی و قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی، بین ساکساگلیپتین و دارونما مشابه بود، به جز افت قند خون تایید شده [6]. عوارض جانبی مرتبط با ساکساگلیپتین همراه با متفورمین HCl با رهش فوری در درمان - بیماران ساده لوح مبتلا به دیابت نوع 2 جدول 2 واکنش های نامطلوب گزارش شده را نشان می دهد (بدون در نظر گرفتن ارزیابی محقق از علیت) در ≥5٪ از بیماران فعال 24-یک هفته ای دیگر. ساکساگلیپتین و متفورمین HCl را همزمان تجویز کرد بیماران ساده درمان جدول 2: مصرف همزمان ساکساگلیپتین و متفورمین HCl با رهش فوری در بیماران ساده درمان: عوارض جانبی گزارش شده در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با درمان ترکیبی ساکساگلیپتین 5 میلی گرم به علاوه متفورمین HCl با رهش فوری (و شایع تر از بیمارانی که تنها تحت درمان با متفورمین HCl رهش فوری) تعداد (٪) بیماران (٪) از بیماران 5 میلی گرم HCl + 0 mg دارونما + متفورمین HCl* N=328 سردرد 24 (7.5) 17 (5.2) نازوفارنژیت 22 (6.9) 13 4.0) * متفورمین HCl رهش فوری با دوز شروع 500 میلی گرم در روز شروع شد و تا حداکثر 2000 میلی گرم در روز تیتر شد. در بیمارانی که با ترکیبی از ساکساگلیپتین و متفورمین HCl رهش فوری، چه به عنوان مکمل ساکساگلیپتین به درمان با رهش فوری متفورمین HCl یا به عنوان تجویز همزمان در بیمارانی که تحت درمان قرار نداشتند، درمان شدند، اسهال تنها رویداد مربوط به دستگاه گوارش بود که با بروز سه‌گانه در هر گروه ≥ 5 درصد رخ داد. در کارآزمایی رهش فوری ساکساگلیپتین به متفورمین HCl، بروز اسهال به ترتیب 9.9٪، 5.8٪ و 11.2٪ در گروه ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم، 5 میلی گرم و دارونما بود. هنگامی که ساکساگلیپتین و متفورمین HCl رهش فوری در بیمارانی که درمان نداشتند همزمان تجویز شد، بروز اسهال در گروه ساکساگلیپتین 5 میلی گرم + متفورمین HCl رهش فوری 6.9 درصد و در گروه دارونما + متفورمین HCl فوری 7.3 درصد بود. هیپوگلیسمی در کارآزمایی‌های بالینی ساکساگلیپتین، واکنش‌های نامطلوب هیپوگلیسمی بر اساس همه گزارش‌های هیپوگلیسمی بود. اندازه گیری همزمان گلوکز مورد نیاز نبود یا در برخی بیماران طبیعی بود. بنابراین، نمی توان به طور قطعی تعیین کرد که همه این گزارش ها منعکس کننده هیپوگلیسمی واقعی هستند. بروز هیپوگلیسمی گزارش شده برای ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم و ساکساگلیپتین 5 میلی گرم در مقابل دارونما که به صورت تک درمانی داده می شد به ترتیب 4% و 5.6% در مقابل 4.1% بود. در کارآزمایی رهش فوری متفورمین HCl، بروز هیپوگلیسمی گزارش شده 7.8 درصد با ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم، 5.8 درصد با ساکساگلیپتین 5 میلی گرم، و 5 درصد با دارونما بود. هنگامی که ساکساگلیپتین و متفورمین HCl رهش فوری در بیمارانی که تحت درمان نبودند تجویز شد، بروز هیپوگلیسمی گزارش شده در بیمارانی که ساکساگلیپتین 5 میلی گرم + متفورمین HCl رهش فوری دریافت کردند و در بیمارانی که دارونما + متفورمین HCl فوری دریافت کردند 4 درصد بود. در کارآزمایی کنترل‌شده فعال که درمان اضافی با ساکساگلیپتین 5 میلی‌گرم را با گلی‌پیزید در بیمارانی که به‌اندازه کافی با متفورمین HCl کنترل نمی‌شد، مقایسه کرد، بروز هیپوگلیسمی گزارش‌شده 3 درصد (19 رویداد در 13 بیمار) با ساکساگلیپتین 5 میلی‌گرم در مقابل 36.3 درصد (750 مورد در بیماران glipiz) 3 درصد بود (19 رویداد در 13 بیمار). هیپوگلیسمی علامت دار تایید شده (همراه با گلوکز خون 50 میلی گرم در دسی لیتر) در هیچ یک از بیماران تحت درمان با ساکساگلیپتین و در 35 بیمار تحت درمان با گلیپیزید (8.1٪) گزارش شد (0001/0>p). در کارآزمایی الحاقی ساکساگلیپتین به انسولین، بروز کلی هیپوگلیسمی گزارش شده 18.4 درصد برای ساکساگلیپتین 5 میلی گرم و 19.9 درصد برای دارونما بود. با این حال، بروز هیپوگلیسمی علامت دار تایید شده (همراه با گلوکز خون 50 میلی گرم در دسی لیتر) با ساکساگلیپتین 5 میلی گرم (5.3٪) در مقابل دارونما (3.3٪) بیشتر بود. در بین بیمارانی که از انسولین در ترکیب با متفورمین HCl استفاده می کردند، بروز هیپوگلیسمی علامت دار تایید شده با ساکساگلیپتین 4.8 درصد در مقابل 1.9 درصد با دارونما بود. در کارآزمایی افزودنی ساکساگلیپتین به متفورمین HCl به علاوه سولفونیل اوره، بروز کلی هیپوگلیسمی گزارش شده 10.1 درصد برای ساکساگلیپتین 5 میلی گرم و 6.3 درصد برای دارونما بود. هیپوگلیسمی تایید شده در 1.6٪ از بیماران تحت درمان با ساکساگلیپتین و در هیچ یک از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. واکنش‌های حساسیت به ساکساگلیپتین واکنش‌های حساسیت مفرط، مانند کهیر و ادم صورت در آنالیز تلفیقی 5 کارآزمایی تا هفته 24 به ترتیب در 1.5٪، 1.5٪ و 0.4٪ از بیمارانی که ساکساگلیپتین 2.5 میلی‌گرم، ساکساگلیبو، 5 میلی‌گرم و پلاسما دریافت کردند، گزارش شد. هیچ یک از این رویدادها در بیمارانی که ساکساگلیپتین دریافت کردند نیاز به بستری شدن در بیمارستان نداشتند یا توسط محققان به عنوان تهدید کننده زندگی گزارش نشدند. یک بیمار تحت درمان با ساکساگلیپتین در این تجزیه و تحلیل تلفیقی به دلیل کهیر عمومی و ادم صورت قطع شد. نارسایی کلیوی در کارآزمایی SAVOR، عوارض جانبی مربوط به نارسایی کلیوی، از جمله تغییرات آزمایشگاهی (یعنی دو برابر شدن کراتینین سرم در مقایسه با سطح پایه و کراتینین سرم > 6 میلی گرم در دسی لیتر)، در 5.8٪ (483/8280) از بیماران تحت درمان با ساکساگلیپتین (2.2/2/1٪) گزارش شد (25/2/1٪). بیماران تحت درمان با دارونما بیشترین عوارض جانبی گزارش شده شامل اختلال کلیوی (2.1٪ در مقابل 1.9٪)، نارسایی حاد کلیه (1.4٪ در مقابل 1.2٪)، و نارسایی کلیوی (0.8٪ در مقابل 0.9٪) به ترتیب در گروه ساکساگلیپتین در مقابل دارونما بود. از ابتدای شروع درمان تا پایان درمان، میانگین کاهش eGFR 2.5 میلی‌لیتر/دقیقه/73/1 متر مربع برای بیماران تحت درمان با ساکساگلیپتین و کاهش میانگین 4/2 میلی‌لیتر/دقیقه/73/1 مترمربع برای بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. تعداد بیشتری از بیمارانی که با ساکساگلیپتین تصادفی شدند (421/5227، 8.1٪) در مقایسه با بیماران تصادفی شده با دارونما (344/5073، 6.8٪) دارای تغییرات رو به پایین در eGFR از > 50 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع (یعنی، نارسایی کلیوی نرمال یا خفیف m2/m1/m1 ≥0). (یعنی نارسایی کلیوی متوسط یا شدید). نسبت بیماران مبتلا به عوارض جانبی کلیوی با بدتر شدن عملکرد پایه کلیوی و افزایش سن، بدون توجه به تخصیص درمان، افزایش یافت. عفونت ها ساکساگلیپتین در پایگاه داده کارآزمایی بالینی کورکور نشده، کنترل شده برای ساکساگلیپتین تا به امروز، 6 (0.12٪) گزارش سل در بین 4959 بیمار تحت درمان با ساکساگلیپتین (1.1 در هر 1000 بیمار-سال) در مقایسه با هیچ گزارشی از سل در بین 2،86 بیمار تحت درمان با ساکساگلیپتین وجود داشته است. دو مورد از این شش مورد با آزمایشات آزمایشگاهی تایید شد. بقیه موارد اطلاعات محدودی داشتند یا تشخیص احتمالی سل داشتند. هیچ یک از شش مورد در ایالات متحده یا اروپای غربی رخ نداده است. یک مورد در کانادا در یک بیمار اصالتاً اندونزیایی که اخیراً به اندونزی سفر کرده بود، رخ داد. طول مدت درمان با ساکساگلیپتین تا گزارش سل بین 144 تا 929 روز بود. تعداد لنفوسیت های پس از درمان به طور مداوم در محدوده مرجع برای چهار مورد بود. یک بیمار قبل از شروع ساکساگلیپتین لنفوپنی داشت که در طول درمان با ساکساگلیپتین ثابت ماند. در بیمار نهایی، تعداد لنفوسیت های جدا شده کمتر از حد طبیعی تقریباً چهار ماه قبل از گزارش سل بود. هیچ گزارش خود به خودی از سل مرتبط با مصرف ساکساگلیپتین وجود ندارد. علیت ثابت نشده است و تا به امروز موارد بسیار کمی برای تعیین اینکه آیا سل با مصرف ساکساگلیپتین مرتبط است یا خیر وجود دارد. تا به امروز یک مورد عفونت فرصت‌طلب بالقوه در پایگاه داده کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده و کور نشده در یک بیمار تحت درمان با ساکساگلیپتین وجود داشته است که پس از تقریباً 600 روز درمان با ساکساگلیپتین مشکوک به سپسیس کشنده سالمونلای ناشی از مواد غذایی شده بود. هیچ گزارش خود به خودی از عفونت های فرصت طلب مرتبط با مصرف ساکساگلیپتین گزارش نشده است. علائم حیاتی ساکساگلیپتین هیچ تغییر بالینی معنی‌داری در علائم حیاتی در بیمارانی که با ساکساگلیپتین به تنهایی یا همراه با متفورمین HCl درمان می‌شوند مشاهده نشده است. تست‌های آزمایشگاهی تعداد مطلق لنفوسیت‌ها ساکساگلیپتین یک کاهش متوسط ​​وابسته به دوز در تعداد مطلق لنفوسیت‌ها با ساکساگلیپتین مشاهده شد. از میانگین تعداد مطلق لنفوسیت‌های اولیه تقریباً 2200 سلول در میکرولیتر، میانگین کاهش تقریباً 100 و 120 سلول در میکرولیتر با ساکساگلیپتین 5 میلی‌گرم و 10 میلی‌گرم نسبت به دارونما در هفته 24 در یک تجزیه و تحلیل تلفیقی از پنج کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با دارونما مشاهده شد. اثرات مشابهی با تجویز همزمان ساکساگلیپتین 5 میلی گرم و متفورمین HCl در بیمارانی که درمان نداشتند در مقایسه با دارونما و متفورمین HCl مشاهده شد. هیچ تفاوتی برای ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم نسبت به دارونما مشاهده نشد. نسبت بیمارانی که تعداد لنفوسیت آنها ≤750 سلول در میکرولیتر گزارش شده بود به ترتیب 0.5٪، 1.5٪، 1.4٪ و 0.4٪ در گروه ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم، 5 میلی گرم، 10 میلی گرم و دارونما بود. در اکثر بیماران، عود با قرار گرفتن مکرر با ساکساگلیپتین مشاهده نشد، اگرچه برخی از بیماران پس از چالش مجدد کاهش مکرر داشتند که منجر به قطع ساکساگلیپتین شد. کاهش تعداد لنفوسیت ها با عوارض جانبی مرتبط بالینی مرتبط نبود. دوز 10 میلی گرم ساکساگلیپتین دوز مجاز نیست. در کارآزمایی SAVOR میانگین کاهش تقریباً 84 سلول در میکرولیتر با ساکساگلیپتین نسبت به دارونما مشاهده شد. نسبت بیمارانی که کاهش تعداد لنفوسیت‌ها را تجربه کردند تا تعداد ≤750 سلول در میکرولیتر به ترتیب 1.6% (136/8280) و 1% (78/8212) با ساکساگلیپتین و دارونما بود. اهمیت بالینی این کاهش تعداد لنفوسیت ها نسبت به دارونما مشخص نیست. در صورت اندیکاسیون بالینی، مانند موارد عفونت غیر معمول یا طولانی مدت، تعداد لنفوسیت ها باید اندازه گیری شود. اثر ساکساگلیپتین بر تعداد لنفوسیت ها در بیماران مبتلا به ناهنجاری های لنفوسیتی (مانند ویروس نقص ایمنی انسانی) ناشناخته است. غلظت ویتامین B 12 متفورمین HCl در کارآزمایی های بالینی متفورمین به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطح ویتامین B 12 سرم که قبلاً نرمال بود، در حدود 7 درصد از بیماران مشاهده شد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی، عوارض جانبی دیگری در طی استفاده پس از تایید ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش، ساکساگلیپتین یا متفورمین HCl شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. ساکساگلیپتین اختلالات گوارشی: پانکراتیت اختلالات سیستم ایمنی: واکنش‌های حساسیت مفرط شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم و بیماری‌های پوستی لایه بردار اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند: رابدومیولیز، آرترالژی شدید و ناتوان کننده: تیرگی‌های پوستی و زیر پوستی. اختلالات کبدی صفراوی متفورمین HCl: آسیب کبدی کلستاتیک، کبدی و مختلط کبدی

• استفاده در سالمندان: عملکرد کلیه را بیشتر ارزیابی کنید. (8.5)
• نارسایی کبدی: از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خودداری شود. (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدود موجود در مورد قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش یا ساکساگلیپتین در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی و سقط جنین کافی نیست. کارآزمایی‌های منتشر شده با استفاده از متفورمین در دوران بارداری ارتباط واضحی با متفورمین و نقص مادرزادی یا خطر سقط جنین گزارش نکرده‌اند [به داده‌ها مراجعه کنید]. هنگامی که ساکساگلیپتین و متفورمین به طور جداگانه یا در ترکیب به موش‌های باردار و خرگوش در طول دوره ارگانوژنز تجویز شدند، هیچ اثر منفی رشدی مستقل از سمیت مادر مشاهده نشد [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت پیش از بارداری با HbA1c بیشتر از 7 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA1c بیشتر از 10 تا 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس، مرده زایی و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده های حیوانی ساکساگلیپتین در مطالعات رشد جنین و جنین، ساکساگلیپتین به موش های باردار و خرگوش ها در طول دوره اندامزایی، مطابق با سه ماهه اول بارداری انسان، تجویز شد. هیچ اثر نامطلوب رشدی در هر دو گونه در مواجهه با 1503 و 152 برابر دوز بالینی 5 میلی گرم به ترتیب در موش ها و خرگوش ها بر اساس AUC مشاهده نشد. ساکساگلیپتین پس از مصرف دوز در موش های باردار از جفت وارد جنین می شود. در یک مطالعه رشد قبل از تولد و پس از تولد، هیچ اثر نامطلوب رشدی در موش‌های مادری مشاهده نشد که ساکساگلیپتین از روز ششم بارداری تا روز 21 شیردهی با قرار گرفتن در معرض 470 برابر دوز بالینی 5 میلی‌گرم، بر اساس AUC، تجویز شده است. متفورمین HCl متفورمین HCl هنگامی که در موش‌های صحرایی باردار و خرگوش‌های اسپراگ داولی تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، اثر رشد نامطلوبی نداشت. این نشان دهنده قرار گرفتن در معرض حدود 2 و 6 برابر دوز بالینی 2000 میلی گرم بر اساس سطح بدن (mg/m2) برای موش ها و خرگوش ها است. ساکساگلیپتین و متفورمین ساکساگلیپتین و متفورمین تجویز همزمان به موش‌های صحرایی و خرگوش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی منجر به اثرات نامطلوب رشدی در نظر گرفته شده از نظر بالینی در هر دو گونه نشد. دوزهای آزمایش شده در موش‌ها تا 100 و 10 برابر قرار گرفتن در معرض بالینی و دوزهای آزمایش شده در خرگوش‌ها قرار گرفتن در معرض تا 249 و 1 برابر بالینی را نسبت به دوز بالینی 5 میلی‌گرم ساکساگلیپتین و 2000 میلی‌گرم متفورمین فراهم کردند. ناهنجاری‌های اسکلتی جزئی مرتبط با سمیت مادر در موش‌ها مشاهده شد. در خرگوش‌ها، مصرف همزمان در زیرمجموعه‌ای از مادران (12 از 30 مورد) ضعیف بود که منجر به مرگ، مرگ، یا سقط جنین شد. با این حال، در میان مادران زنده‌مانده با نوزادان قابل ارزیابی، مسمومیت مادر به کاهش وزن بدن در طول روزهای 21 تا 29 بارداری محدود شد که با کاهش وزن بدن جنین به میزان 7 درصد و بروز کم استخوان‌سازی تاخیری استخوان هیوئید جنین همراه بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش یا ساکساگلیپتین در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. مطالعات منتشر شده محدود گزارش می دهند که متفورمین در شیر انسان وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. با این حال، اطلاعات کافی در مورد اثرات متفورمین بر روی شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود وجود ندارد و هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات متفورمین بر تولید شیر وجود ندارد. ساکساگلیپتین در شیر موش های شیرده وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی مدت و هر گونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده های انسانی منتشر شده در مطالعات شیردهی بالینی گزارش می دهد که متفورمین در شیر انسان وجود دارد که منجر به دوزهای شیرخوار تقریباً 0.11٪ تا 1٪ از دوز تنظیم شده با وزن مادر و نسبت شیر ​​به پلاسما بین 0.13 و 1 می شود. با این حال، به دلیل حجم نمونه کوچک و داده‌های محدود عوارض جانبی جمع‌آوری‌شده در نوزادان، مطالعات به‌گونه‌ای طراحی نشده بودند که به طور قطعی خطر استفاده از متفورمین در دوران شیردهی را مشخص کنند. داده های حیوانی هیچ مطالعه ای بر روی حیوانات شیرده با ترکیبات ترکیبی قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش انجام نشده است. در مطالعات انجام شده با اجزای جداگانه، ساکساگلیپتین و متفورمین هر دو در شیر موش های شیرده ترشح می شوند. ساکساگلیپتین در شیر موشهای شیرده تقریباً به نسبت 1:1 با غلظت پلاسمایی دارو ترشح می شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش به عنوان مکمل رژیم غذایی و ورزش برای بهبود کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 در بیماران اطفال ثابت نشده است. اطلاعات اطفال توصیف کننده یک مطالعه بالینی که در آن اثربخشی نشان داده نشده است، برای قرص های AstraZeneca AB Kombiglyze XR (ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش) تایید شده است. با این حال، به دلیل حقوق انحصاری بازاریابی AstraZeneca AB، این محصول دارویی با آن اطلاعات برچسب گذاری نشده است.

8.5 مصرف سالمندان قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید با رهش طولانی مدت احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است. عملکرد کلیه را بیشتر در افراد مسن ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ساکساگلیپتین در هفت کارآزمایی بالینی کنترل شده دوسوکور و ایمنی و اثربخشی ساکساگلیپتین، در مجموع 4751 (42%) از 11301 بیمار تصادفی شده با ساکساگلیپتین 65 سال و بالاتر و 1210 (10.7%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران 65 ساله و بیماران مسن تر و بزرگسالان جوان تر مشاهده نشد. متفورمین HCl کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده متفورمین شامل تعداد کافی از بیماران مسن برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی و خطر بالاتر اسیدوز لاکتیک است. عملکرد کلیه را بیشتر در بیماران مسن ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی ساکساگلیپتین در یک کارآزمایی تصادفی 12 هفته ای کنترل شده با دارونما، ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم بر روی 85 بیمار با نارسایی متوسط ​​(n=48) یا شدید (n=18) نارسایی کلیوی یا مرحله نهایی بیماری کلیوی (ESRD) (19 n=1) تجویز شد. بروز عوارض جانبی، از جمله عوارض جانبی جدی و قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی، بین ساکساگلیپتین و دارونما مشابه بود. بروز کلی هیپوگلیسمی گزارش شده 20% در بین بیماران تحت درمان با ساکساگلیپتین 2.5 میلی گرم و 22% در بین بیماران تحت درمان با دارونما بود. چهار بیمار تحت درمان با ساکساگلیپتین (4.7٪) و سه بیمار تحت درمان با دارونما (3.5٪) حداقل یک قسمت از هیپوگلیسمی علامت دار تایید شده (همراه با گلوکز انگشتی ≤50 میلی گرم در دسی لیتر) گزارش کردند. متفورمین HCl متفورمین بطور قابل ملاحظه ای از طریق کلیه دفع می شود و خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک با درجه نارسایی کلیوی افزایش می یابد. قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در نارسایی شدید کلیوی، بیمارانی که میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع دارند، منع مصرف دارند [دوز و نحوه تجویز (2.2)، موارد منع مصرف (1.5 و موارد ضروری) را ببینید. فارماکولوژی (12.3) ].

8.7 نارسایی کبدی استفاده از متفورمین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با برخی از موارد اسیدوز لاکتیک همراه است. قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش قرص ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش حاوی دو داروی ضد قند خون است: ساکساگلیپتین، یک دی پپتیدیل-پپتیداز-4 (DPP4، و بیگ 4، met. ساکساگلیپتین افزایش غلظت هورمون های اینکرتین مانند پپتید-1 شبه گلوکاگون (GLP-1) و پلی پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز (GIP) در پاسخ به وعده های غذایی از روده کوچک در جریان خون آزاد می شود. این هورمون‌ها باعث ترشح انسولین از سلول‌های بتای پانکراس به روشی وابسته به گلوکز می‌شوند، اما در عرض چند دقیقه توسط آنزیم DPP4 غیرفعال می‌شوند. GLP-1 همچنین ترشح گلوکاگون از سلول های آلفا پانکراس را کاهش می دهد و تولید گلوکز کبدی را کاهش می دهد. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، غلظت GLP-1 کاهش می یابد اما پاسخ انسولین به GLP-1 حفظ می شود. ساکساگلیپتین یک مهارکننده رقابتی DPP4 است که غیرفعال شدن هورمون های اینکرتین را کند می کند و در نتیجه غلظت آنها در جریان خون را افزایش می دهد و غلظت گلوکز ناشتا و پس از غذا را به روشی وابسته به گلوکز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 کاهش می دهد. متفورمین HCl متفورمین تحمل گلوکز را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بهبود می بخشد و گلوکز پلاسمای پایه و بعد از غذا را کاهش می دهد. متفورمین تولید گلوکز کبدی را کاهش می دهد، جذب روده ای گلوکز را کاهش می دهد و با افزایش جذب و استفاده محیطی گلوکز، حساسیت به انسولین را بهبود می بخشد. بر خلاف سولفونیل اوره ها، متفورمین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 یا افراد سالم هیپوگلیسمی ایجاد نمی کند، مگر در شرایط غیر معمول [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] و باعث هیپرانسولینمی نمی شود. با متفورمین درمانی، ترشح انسولین بدون تغییر باقی می‌ماند در حالی که سطح انسولین ناشتا و پاسخ انسولین پلاسما در طول روز ممکن است در واقع کاهش یابد.

12.2 فارماکودینامیک ساکساگلیپتین در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2، تجویز ساکساگلیپتین فعالیت آنزیم DPP4 را برای یک دوره 24 ساعته مهار می کند. پس از یک بار گلوکز خوراکی یا یک وعده غذایی، این مهار DPP4 منجر به افزایش 2 تا 3 برابری در سطوح در گردش GLP-1 و GIP فعال، کاهش غلظت گلوکاگون و افزایش ترشح انسولین وابسته به گلوکز از سلول‌های بتای پانکراس شد. افزایش انسولین و کاهش گلوکاگون با کاهش غلظت گلوکز ناشتا و کاهش گردش گلوکز به دنبال بار گلوکز خوراکی یا یک وعده غذایی همراه بود. الکتروفیزیولوژی قلب ساکساگلیپتین در یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با پلاسبو، متقاطع 4 طرفه، با استفاده از موکسی فلوکساسین در 40 فرد سالم، ساکساگلیپتین با طولانی شدن معنی دار بالینی فاصله QTc یا ضربان قلب در دوزهای روزانه تا 40 میلی گرم MRHD (8 بار) ارتباطی نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش هم ارزی زیستی و اثر غذایی قرص های ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش تحت رژیم غذایی کم کالری مشخص شد. رژیم کم کالری شامل 324 کیلوکالری با ترکیب وعده غذایی که حاوی 1/11 درصد پروتئین، 5/10 درصد چربی و 4/78 درصد کربوهیدرات بود. نتایج مطالعات هم ارزی زیستی در افراد سالم نشان داد که قرص های ترکیبی ساکساگلیپتین و متفورمین هیدروکلراید طولانی رهش با تجویز همزمان دوزهای متناظر ساکساگلیپتین (ONGLYZA®) و متفورمین HCl طولانی رهش به عنوان قرص های منفرد تحت شرایط تغذیه معادل زیستی هستند. ساکساگلیپتین فارماکوکینتیک ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن، 5-هیدروکسی ساکساگلیپتین در افراد سالم و در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه بود. مقادیر Cmax و AUC ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن به طور متناسب در محدوده دوز 2.5 تا 400 میلی گرم افزایش یافت. پس از یک دوز خوراکی 5 میلی گرمی ساکساگلیپتین برای افراد سالم، میانگین مقادیر AUC پلاسما برای ساکساگلیپتین و متابولیت فعال آن 78 نانوگرم بود.

• ساعت در میلی لیتر و 214 نانوگرم
• h/mL, respectively. The corresponding plasma C max values were 24 ng/mL and 47 ng/mL, respectively. The average variability (%CV) for AUC and C max for both saxagliptin and its active metabolite was less than 25%. No appreciable accumulation of either saxagliptin or its active metabolite was observed with repeated once-daily dosing at any dose level. No dose- and time-dependence were observed in the clearance of saxagliptin and its active metabolite over 14 days of once-daily dosing with saxagliptin at doses ranging from 2.5 to 400 mg. Metformin HCl Metformin extended-release C max is achieved with a median value of 7 hours and a range of 4 to 8 hours. At steady state, the AUC and C max are less than dose proportional for metformin extended-release within the range of 500 to 2,000 mg. After repeated administration of metformin extended-release, metformin did not accumulate in plasma. Metformin is excreted unchanged in the urine and does not undergo hepatic metabolism. Peak plasma levels of metformin extended-release tablets are approximately 20% lower compared to the same dose of metformin immediate-release tablets, however, the extent of absorption (as measured by AUC) is similar between extended-release tablets and immediate-release tablets. Absorption Saxagliptin The median time to maximum concentration (T max ) following the 5 mg once daily dose was 2 hours for saxagliptin and 4 hours for its active metabolite. Metformin HCl Following a single oral dose of metformin extended-release, C max is achieved with a median value of 7 hours and a range of 4 to 8 hours. Effect of Food Saxagliptin Administration with a high-fat meal resulted in an increase in T max of saxagliptin by approximately 20 minutes as compared to fasted conditions. There was a 27% increase in the AUC of saxagliptin when given with a meal as compared to fasted conditions. Food has no significant effect on the pharmacokinetics of saxagliptin when administered as saxagliptin and metformin hydrochloride extended-release combination tablets. Metformin HCl Although the extent of metformin absorption (as measured by AUC) from the metformin extended-release tablet increased by approximately 50% when given with food, there was no effect of food on C max and T max of metformin. Both high and low fat meals had the same effect on the pharmacokinetics of metformin extended-release. Food has no significant effect on the pharmacokinetics of metformin when administered as saxagliptin and metformin hydrochloride extended-release combination tablets. Distribution Saxagliptin The in vitro protein binding of saxagliptin and its active metabolite in human serum is negligible. Therefore, changes in blood protein levels in various disease states (e.g., renal or hepatic impairment) are not expected to alter the disposition of saxagliptin. Metformin HCl Distribution studies with extended-release metformin have not been conducted; however, the apparent volume of distribution (V/F) of metformin following single oral doses of immediate-release metformin 850 mg averaged 654 ± 358 L. Metformin is negligibly bound to plasma proteins, in contrast to sulfonylureas, which are more than 90% protein bound. Metformin partitions into erythrocytes, most likely as a function of time. Metformin is negligibly bound to plasma proteins and is, therefore, less likely to interact with highly protein-bound drugs such as salicylates, sulfonamides, chloramphenicol, and probenecid, as compared to the sulfonylureas, which are extensively bound to serum proteins. Elimination Metabolism Saxagliptin The metabolism of saxagliptin is primarily mediated by cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). The major metabolite of saxagliptin is also a DPP4 inhibitor, which is one-half as potent as saxagliptin. Therefore, strong CYP3A4/5 inhibitors and inducers will alter the pharmacokinetics of saxagliptin and its active metabolite [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Metformin HCl Intravenous single-dose studies in healthy subjects demonstrate that metformin is excreted unchanged in the urine and does not undergo hepatic metabolism (no metabolites have been identified in humans) or biliary excretion. Metabolism studies with extended-release metformin tablets have not been conducted. Excretion Saxagliptin Saxagliptin is eliminated by both renal and hepatic pathways. Following a single 50 mg dose of 14 C-saxagliptin, 24%, 36%, and 75% of the dose was excreted in the urine as saxagliptin, its active metabolite, and total radioactivity, respectively. The average renal clearance of saxagliptin (~230 mL/min) was greater than the average estimated glomerular filtration rate (~120 mL/min), suggesting some active renal excretion. A total of 22% of the administered radioactivity was recovered in feces representing the fraction of the saxagliptin dose excreted in bile and/or unabsorbed drug from the gastrointestinal tract. Following a single oral dose of saxagliptin 5 mg to healthy subjects, the mean plasma terminal half-life (t 1/2 ) for saxagliptin and its active metabolite was 2.5 and 3.1 hours, respectively. Metformin HCl Renal clearance is approximately 3.5 times greater than creatinine clearance, which indicates that tubular secretion is the major route of metformin elimination. Following oral administration, approximately 90% of the absorbed drug is eliminated via the renal route within the first 24 hours, with a plasma elimination half-life of approximately 6.2 hours. In blood, the elimination half-life is approximately 17.6 hours, suggesting that the erythrocyte mass may be a compartment of distribution. Specific Populations G eriatric Patients Saxagliptin No dosage adjustment is recommended based on age alone. Elderly subjects (65 to 80 years) had 23% and 59% higher geometric mean C max and geometric mean AUC values, respectively, for saxagliptin than young subjects (18 to 40 years). Differences in active metabolite pharmacokinetics between elderly and young subjects generally reflected the differences observed in saxagliptin pharmacokinetics. The difference between the pharmacokinetics of saxagliptin and the active metabolite in young and elderly subjects is likely due to multiple factors including declining renal function and metabolic capacity with increasing age. Age was not identified as a significant covariate on the apparent clearance of saxagliptin and its active metabolite in the population pharmacokinetic analysis. Metformin HCl Limited data from controlled pharmacokinetic studies of metformin in healthy elderly subjects suggest that total plasma clearance of metformin is decreased, the half-life is prolonged, and C max is increased, compared to healthy young subjects. From these data, it appears that the change in metformin pharmacokinetics with aging is primarily accounted for by a change in renal function. Male and Female Patients Saxagliptin No dosage adjustment is recommended based on gender. There were no differences observed in saxagliptin pharmacokinetics between males and females. Compared to males, females had approximately 25% higher exposure values for the active metabolite than males, but this difference is unlikely to be of clinical relevance. Gender was not identified as a significant covariate on the apparent clearance of saxagliptin and its active metabolite in the population pharmacokinetic analysis. Metformin HCl Metformin pharmacokinetic parameters did not differ significantly between healthy subjects and patients with type 2 diabetes mellitus when analyzed according to gender (males=19, females=16). Similarly, in controlled clinical studies in patients with type 2 diabetes mellitus, the antihyperglycemic effect of metformin was comparable in males and females. Racial or Ethnic Groups Saxagliptin No dosage adjustment is recommended based on race. The population pharmacokinetic analysis compared the pharmacokinetics of saxagliptin and its active metabolite in 309 White subjects with 105 subjects of other races (consisting of six racial groups). No significant difference in the pharmacokinetics of saxagliptin and its active metabolite were detected between these two populations. Metformin HCl No studies of metformin pharmacokinetic parameters according to race have been performed. In controlled clinical studies of metformin in patients with type 2 diabetes mellitus, the antihyperglycemic effect was comparable in Whites (n=249), Blacks or African American (n=51), and Hispanics or Latino ethnicity (n=24). Patients with Renal Impairment Saxagliptin A single-dose, open-label trial was conducted to evaluate the pharmacokinetics of saxagliptin (10 mg dose) in subjects with varying degrees of chronic renal impairment compared to subjects with normal renal function. The 10 mg dosage is not an approved dosage. The degree of renal impairment did not affect C max of saxagliptin or its metabolite. In subjects with moderate renal impairment with eGFR 30 to less than 45 mL/min/1.73 m 2 , severe renal impairment (eGFR 15 to less than 30 mL/min/1.73 m 2 ) and ESRD patient on hemodialysis, the AUC values of saxagliptin or its active metabolite were >2 fold higher than AUC values in subjects with normal renal function. Metformin HCl In patients with decreased renal function, the plasma and blood half-life of metformin is prolonged and the renal clearance is decreased [see Contraindications ( 4 ) and Warnings and Precautions ( 5.1 )]. Patients with Hepatic Impairment No pharmacokinetic studies of metformin have been conducted in patients with hepatic impairment. Body Mass Index Saxagliptin No dosage adjustment is recommended based on body mass index (BMI) which was not identified as a significant covariate on the apparent clearance of saxagliptin or its active metabolite in the population pharmacokinetic analysis. Drug Interaction Studies Specific pharmacokinetic drug interaction studies with saxagliptin and metformin hydrochloride extended-release tablets have not been performed, although such studies have been conducted with the individual saxagliptin and metformin components. In Vitro Assessment of Drug Interactions In in vitro studies, saxagliptin and its active metabolite did not inhibit CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, or 3A4, or induce CYP1A2, 2B6, 2C9, or 3A4. Therefore, saxagliptin is not expected to alter the metabolic clearance of coadministered drugs that are metabolized by these enzymes. Saxagliptin is a P-glycoprotein (P-gp) substrate, but is not a significant inhibitor or inducer of P-gp. In Vivo Assessment of Drug Interactions Table 3: Effect of Coadministered Drug on Systemic Exposures of Saxagliptin and its Active Metabolite, 5-hydroxy Saxagliptin Coadministered Drug Dosage of Coadministered Drug * Dosage of Saxagliptin * Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No Effect = 1.00 AUC † C max No dosing adjustments required for the following: Metformin 1,000 mg 100 mg saxagliptin 5-hydroxy saxagliptin 0.98 0.99 0.79 0.88 Glyburide 5 mg 10 mg saxagliptin 5-hydroxy saxagliptin 0.98 ND 1.08 ND Pioglitazone ‡ 45 mg QD for 10 days 10 mg QD for 5 days saxagliptin 5-hydroxy saxagliptin 1.11 ND 1.11 ND Digoxin 0.25 mg q6h first day followed by q12h second day followed by QD for 5 days 10 mg QD for 7 days saxagliptin 5-hydroxy saxagliptin 1.05 1.06 0.99 1.02 Dapagliflozin 10 mg single dose 5 mg single dose saxagliptin 5-hydroxy saxagliptin ↓1% ↑9% ↓7% ↑6% Simvastatin 40 mg QD for 8 days 10 mg QD for 4 days saxagliptin 5-hydroxy saxagliptin 1.12 1.02 1.21 1.08 Diltiazem 360 mg LA QD for 9 days 10 mg saxagliptin 5-hydroxy saxagliptin 2.09 0.66 1.63 0.57 Rifampin § 600 mg QD for 6 days 5 mg saxagliptin 5-hydroxy saxagliptin 0.24 1.03 0.47 1.39 Omeprazole 40 mg QD for 5 days 10 mg saxagliptin 5-hydroxy saxagliptin 1.13 ND 0.98 ND Aluminum hydroxide + magnesium hydroxide + simethicone aluminum hydroxide: 2,400 mg magnesium hydroxide: 2,400 mg simethicone: 240 mg 10 mg saxagliptin 5-hydroxy saxagliptin 0.97 ND 0.74 ND Famotidine 40 mg 10 mg saxagliptin 5-hydroxy saxagliptin 1.03 ND 1.14 ND Limit saxagliptin and metformin hydrochloride extended-release tablets dose to 2.5 mg/1,000 mg once daily when coadministered with strong CYP3A4/5 inhibitors [see Drug Interactions ( 7.1 ) and Dosage and Administration ( 2.2 )] : Ketoconazole 200 mg BID for 9 days 100 mg saxagliptin 5-hydroxy saxagliptin 2.45 0.12 1.62 0.05 Ketoconazole 200 mg BID for 7 days 20 mg saxagliptin 5-hydroxy saxagliptin 3.67 ND 2.44 ND * Single dose unless otherwise noted. The 10 mg saxagliptin dose is not an approved dosage. † AUC = AUC(INF) for drugs given as single dose and AUC = AUC(TAU) for drugs given in multiple doses. ‡ Results exclude one patient. § The plasma dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) activity inhibition over a 24-hour dose interval was not affected by rifampin. ND=not determined; QD=once daily; q6h=every 6 hours; q12h=every 12 hours; BID=twice daily; LA=long acting. Table 4: Effect of Saxagliptin on Systemic Exposures of Coadministered Drugs Coadministered Drug Dosage of Coadministered Drug* Dosage of Saxagliptin* Geometric Mean Ratio (ratio with/without saxagliptin) No Effect = 1.00 AUC † C max No dosing adjustments required for the following: Metformin 1,000 mg 100 mg metformin 1.20 1.09 Glyburide 5 mg 10 mg glyburide 1.06 1.16 Pioglitazone ‡ 45 mg QD for 10 days 10 mg QD for 5 days pioglitazone hydroxy-pioglitazone 1.08 ND 1.14 ND Digoxin 0.25 mg q6h first day followed by q12h second day followed by QD for 5 days 10 mg QD for 7 days digoxin 1.06 1.09 Simvastatin 40 mg QD for 8 days 10 mg QD for 4 days simvastatin simvastatin acid 1.04 1.16 0.88 1.00 Diltiazem 360 mg LA QD for 9 days 10 mg diltiazem 1.10 1.16 Ketoconazole 200 mg BID for 9 days 100 mg ketoconazole 0.87 0.84 Ethinyl estradiol and norgestimate ethinyl estradiol 0.035 mg and norgestimate 0.250 mg for 21 days 5 mg QD for 21 days ethinyl estradiol norelgestromin norgestrel 1.07 1.10 1.13 0.98 1.09 1.17 * Single dose unless otherwise noted. The 10 mg saxagliptin dose is not an approved dosage. † AUC = AUC(INF) for drugs given as single dose and AUC = AUC(TAU) for drugs given in multiple doses. ‡ Results include all patients. ND=not determined; QD=once daily; q6h=every 6 hours; q12h=every 12 hours; BID=twice daily; LA=long acting. Table 5: Effect of Coadministered Drug on Plasma Metformin Systemic Exposure Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug* Dose of Metformin* Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No Effect = 1.00 AUC † C max No dosing adjustments required for the following: Glyburide 5 mg 850 mg metformin 0.91 ‡ 0.93 ‡ Furosemide 40 mg 850 mg metformin 1.09 ‡ 1.22 ‡ Nifedipine 10 mg 850 mg metformin 1.16 1.21 Propranolol 40 mg 850 mg metformin 0.90 0.94 Ibuprofen 400 mg 850 mg metformin 1.05 ‡ 1.07 ‡ Drugs that are eliminated by renal tubular secretion may increase the accumulation of metformin [see Drug Interactions (7.3)]. Cimetidine 400 mg 850 mg metformin 1.40 1.61 * All metformin and coadministered drugs were given as single doses. † AUC = AUC(INF). ‡ Ratio of arithmetic means. Table 6: Effect of Metformin on Coadministered Drug Systemic Exposure Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug * Dose of Metformin * Geometric Mean Ratio (ratio with/without metformin) No Effect = 1.00 AUC † C max No dosing adjustments required for the following: Glyburide 5 mg 850 mg glyburide 0.78 ‡ 0.63 ‡ Furosemide 40 mg 850 mg furosemide 0.87 ‡ 0.69 ‡ Nifedipine 10 mg 850 mg nifedipine 1.10 § 1.08 Propranolol 40 mg 850 mg propranolol 1.01 § 1.02 Ibuprofen 400 mg 850 mg ibuprofen 0.97 ¶ 1.01 ¶ Cimetidine 400 mg 850 mg cimetidine 0.95 § 1.01 * All metformin and coadministered drugs were given as single doses. † AUC = AUC(INF) unless otherwise noted. ‡ Ratio of arithmetic means, p-value of difference <0.05. § AUC(0-24 hr) reported. ¶ Ratio of arithmetic means.

Saxagliptin and Metformin Hydrochloride Extended-release Tablets Bioequivalence and food effect of saxagliptin and metformin hydrochloride extended-release tablets was characterized under low calorie diet. The low calorie diet consisted of 324 kcal with meal composition that contained 11.1% protein, 10.5% fat, and 78.4% carbohydrate. The results of bioequivalence studies in healthy subjects demonstrated that saxagliptin and metformin hydrochloride extended-release combination tablets are bioequivalent to coadministration of corresponding doses of saxagliptin (ONGLYZA ® ) and metformin HCl extended-release as individual tablets under fed conditions. Saxagliptin The pharmacokinetics of saxagliptin and its active metabolite, 5-hydroxy saxagliptin were similar in healthy subjects and in patients with type 2 diabetes mellitus. The C max and AUC values of saxagliptin and its active metabolite increased proportionally in the 2.5 to 400 mg dose range. Following a 5 mg single oral dose of saxagliptin to healthy subjects, the mean plasma AUC values for saxagliptin and its active metabolite were 78 ng

• h/mL and 214 ng
• h/mL, respectively. The corresponding plasma C max values were 24 ng/mL and 47 ng/mL, respectively. The average variability (%CV) for AUC and C max for both saxagliptin and its active metabolite was less than 25%. No appreciable accumulation of either saxagliptin or its active metabolite was observed with repeated once-daily dosing at any dose level. No dose- and time-dependence were observed in the clearance of saxagliptin and its active metabolite over 14 days of once-daily dosing with saxagliptin at doses ranging from 2.5 to 400 mg. Metformin HCl Metformin extended-release C max is achieved with a median value of 7 hours and a range of 4 to 8 hours. At steady state, the AUC and C max are less than dose proportional for metformin extended-release within the range of 500 to 2,000 mg. After repeated administration of metformin extended-release, metformin did not accumulate in plasma. Metformin is excreted unchanged in the urine and does not undergo hepatic metabolism. Peak plasma levels of metformin extended-release tablets are approximately 20% lower compared to the same dose of metformin immediate-release tablets, however, the extent of absorption (as measured by AUC) is similar between extended-release tablets and immediate-release tablets. Absorption Saxagliptin The median time to maximum concentration (T max ) following the 5 mg once daily dose was 2 hours for saxagliptin and 4 hours for its active metabolite. Metformin HCl Following a single oral dose of metformin extended-release, C max is achieved with a median value of 7 hours and a range of 4 to 8 hours. Effect of Food Saxagliptin Administration with a high-fat meal resulted in an increase in T max of saxagliptin by approximately 20 minutes as compared to fasted conditions. There was a 27% increase in the AUC of saxagliptin when given with a meal as compared to fasted conditions. Food has no significant effect on the pharmacokinetics of saxagliptin when administered as saxagliptin and metformin hydrochloride extended-release combination tablets. Metformin HCl Although the extent of metformin absorption (as measured by AUC) from the metformin extended-release tablet increased by approximately 50% when given with food, there was no effect of food on C max and T max of metformin. Both high and low fat meals had the same effect on the pharmacokinetics of metformin extended-release. Food has no significant effect on the pharmacokinetics of metformin when administered as saxagliptin and metformin hydrochloride extended-release combination tablets. Distribution Saxagliptin The in vitro protein binding of saxagliptin and its active metabolite in human serum is negligible. Therefore, changes in blood protein levels in various disease states (e.g., renal or hepatic impairment) are not expected to alter the disposition of saxagliptin. Metformin HCl Distribution studies with extended-release metformin have not been conducted; however, the apparent volume of distribution (V/F) of metformin following single oral doses of immediate-release metformin 850 mg averaged 654 ± 358 L. Metformin is negligibly bound to plasma proteins, in contrast to sulfonylureas, which are more than 90% protein bound. Metformin partitions into erythrocytes, most likely as a function of time. Metformin is negligibly bound to plasma proteins and is, therefore, less likely to interact with highly protein-bound drugs such as salicylates, sulfonamides, chloramphenicol, and probenecid, as compared to the sulfonylureas, which are extensively bound to serum proteins. Elimination Metabolism Saxagliptin The metabolism of saxagliptin is primarily mediated by cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5). The major metabolite of saxagliptin is also a DPP4 inhibitor, which is one-half as potent as saxagliptin. Therefore, strong CYP3A4/5 inhibitors and inducers will alter the pharmacokinetics of saxagliptin and its active metabolite [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Metformin HCl Intravenous single-dose studies in healthy subjects demonstrate that metformin is excreted unchanged in the urine and does not undergo hepatic metabolism (no metabolites have been identified in humans) or biliary excretion. Metabolism studies with extended-release metformin tablets have not been conducted. Excretion Saxagliptin Saxagliptin is eliminated by both renal and hepatic pathways. Following a single 50 mg dose of 14 C-saxagliptin, 24%, 36%, and 75% of the dose was excreted in the urine as saxagliptin, its active metabolite, and total radioactivity, respectively. The average renal clearance of saxagliptin (~230 mL/min) was greater than the average estimated glomerular filtration rate (~120 mL/min), suggesting some active renal excretion. A total of 22% of the administered radioactivity was recovered in feces representing the fraction of the saxagliptin dose excreted in bile and/or unabsorbed drug from the gastrointestinal tract. Following a single oral dose of saxagliptin 5 mg to healthy subjects, the mean plasma terminal half-life (t 1/2 ) for saxagliptin and its active metabolite was 2.5 and 3.1 hours, respectively. Metformin HCl Renal clearance is approximately 3.5 times greater than creatinine clearance, which indicates that tubular secretion is the major route of metformin elimination. Following oral administration, approximately 90% of the absorbed drug is eliminated via the renal route within the first 24 hours, with a plasma elimination half-life of approximately 6.2 hours. In blood, the elimination half-life is approximately 17.6 hours, suggesting that the erythrocyte mass may be a compartment of distribution. Specific Populations G eriatric Patients Saxagliptin No dosage adjustment is recommended based on age alone. Elderly subjects (65 to 80 years) had 23% and 59% higher geometric mean C max and geometric mean AUC values, respectively, for saxagliptin than young subjects (18 to 40 years). Differences in active metabolite pharmacokinetics between elderly and young subjects generally reflected the differences observed in saxagliptin pharmacokinetics. The difference between the pharmacokinetics of saxagliptin and the active metabolite in young and elderly subjects is likely due to multiple factors including declining renal function and metabolic capacity with increasing age. Age was not identified as a significant covariate on the apparent clearance of saxagliptin and its active metabolite in the population pharmacokinetic analysis. Metformin HCl Limited data from controlled pharmacokinetic studies of metformin in healthy elderly subjects suggest that total plasma clearance of metformin is decreased, the half-life is prolonged, and C max is increased, compared to healthy young subjects. From these data, it appears that the change in metformin pharmacokinetics with aging is primarily accounted for by a change in renal function. Male and Female Patients Saxagliptin No dosage adjustment is recommended based on gender. There were no differences observed in saxagliptin pharmacokinetics between males and females. Compared to males, females had approximately 25% higher exposure values for the active metabolite than males, but this difference is unlikely to be of clinical relevance. Gender was not identified as a significant covariate on the apparent clearance of saxagliptin and its active metabolite in the population pharmacokinetic analysis. Metformin HCl Metformin pharmacokinetic parameters did not differ significantly between healthy subjects and patients with type 2 diabetes mellitus when analyzed according to gender (males=19, females=16). Similarly, in controlled clinical studies in patients with type 2 diabetes mellitus, the antihyperglycemic effect of metformin was comparable in males and females. Racial or Ethnic Groups Saxagliptin No dosage adjustment is recommended based on race. The population pharmacokinetic analysis compared the pharmacokinetics of saxagliptin and its active metabolite in 309 White subjects with 105 subjects of other races (consisting of six racial groups). No significant difference in the pharmacokinetics of saxagliptin and its active metabolite were detected between these two populations. Metformin HCl No studies of metformin pharmacokinetic parameters according to race have been performed. In controlled clinical studies of metformin in patients with type 2 diabetes mellitus, the antihyperglycemic effect was comparable in Whites (n=249), Blacks or African American (n=51), and Hispanics or Latino ethnicity (n=24). Patients with Renal Impairment Saxagliptin A single-dose, open-label trial was conducted to evaluate the pharmacokinetics of saxagliptin (10 mg dose) in subjects with varying degrees of chronic renal impairment compared to subjects with normal renal function. The 10 mg dosage is not an approved dosage. The degree of renal impairment did not affect C max of saxagliptin or its metabolite. In subjects with moderate renal impairment with eGFR 30 to less than 45 mL/min/1.73 m 2 , severe renal impairment (eGFR 15 to less than 30 mL/min/1.73 m 2 ) and ESRD patient on hemodialysis, the AUC values of saxagliptin or its active metabolite were >2 fold higher than AUC values in subjects with normal renal function. Metformin HCl In patients with decreased renal function, the plasma and blood half-life of metformin is prolonged and the renal clearance is decreased [see Contraindications ( 4 ) and Warnings and Precautions ( 5.1 )]. Patients with Hepatic Impairment No pharmacokinetic studies of metformin have been conducted in patients with hepatic impairment. Body Mass Index Saxagliptin No dosage adjustment is recommended based on body mass index (BMI) which was not identified as a significant covariate on the apparent clearance of saxagliptin or its active metabolite in the population pharmacokinetic analysis. Drug Interaction Studies Specific pharmacokinetic drug interaction studies with saxagliptin and metformin hydrochloride extended-release tablets have not been performed, although such studies have been conducted with the individual saxagliptin and metformin components. In Vitro Assessment of Drug Interactions In in vitro studies, saxagliptin and its active metabolite did not inhibit CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, or 3A4, or induce CYP1A2, 2B6, 2C9, or 3A4. Therefore, saxagliptin is not expected to alter the metabolic clearance of coadministered drugs that are metabolized by these enzymes. Saxagliptin is a P-glycoprotein (P-gp) substrate, but is not a significant inhibitor or inducer of P-gp. In Vivo Assessment of Drug Interactions Table 3: Effect of Coadministered Drug on Systemic Exposures of Saxagliptin and its Active Metabolite, 5-hydroxy Saxagliptin Coadministered Drug Dosage of Coadministered Drug * Dosage of Saxagliptin * Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No Effect = 1.00 AUC † C max No dosing adjustments required for the following: Metformin 1,000 mg 100 mg saxagliptin 5-hydroxy saxagliptin 0.98 0.99 0.79 0.88 Glyburide 5 mg 10 mg saxagliptin 5-hydroxy saxagliptin 0.98 ND 1.08 ND Pioglitazone ‡ 45 mg QD for 10 days 10 mg QD for 5 days saxagliptin 5-hydroxy saxagliptin 1.11 ND 1.11 ND Digoxin 0.25 mg q6h first day followed by q12h second day followed by QD for 5 days 10 mg QD for 7 days saxagliptin 5-hydroxy saxagliptin 1.05 1.06 0.99 1.02 Dapagliflozin 10 mg single dose 5 mg single dose saxagliptin 5-hydroxy saxagliptin ↓1% ↑9% ↓7% ↑6% Simvastatin 40 mg QD for 8 days 10 mg QD for 4 days saxagliptin 5-hydroxy saxagliptin 1.12 1.02 1.21 1.08 Diltiazem 360 mg LA QD for 9 days 10 mg saxagliptin 5-hydroxy saxagliptin 2.09 0.66 1.63 0.57 Rifampin § 600 mg QD for 6 days 5 mg saxagliptin 5-hydroxy saxagliptin 0.24 1.03 0.47 1.39 Omeprazole 40 mg QD for 5 days 10 mg saxagliptin 5-hydroxy saxagliptin 1.13 ND 0.98 ND Aluminum hydroxide + magnesium hydroxide + simethicone aluminum hydroxide: 2,400 mg magnesium hydroxide: 2,400 mg simethicone: 240 mg 10 mg saxagliptin 5-hydroxy saxagliptin 0.97 ND 0.74 ND Famotidine 40 mg 10 mg saxagliptin 5-hydroxy saxagliptin 1.03 ND 1.14 ND Limit saxagliptin and metformin hydrochloride extended-release tablets dose to 2.5 mg/1,000 mg once daily when coadministered with strong CYP3A4/5 inhibitors [see Drug Interactions ( 7.1 ) and Dosage and Administration ( 2.2 )] : Ketoconazole 200 mg BID for 9 days 100 mg saxagliptin 5-hydroxy saxagliptin 2.45 0.12 1.62 0.05 Ketoconazole 200 mg BID for 7 days 20 mg saxagliptin 5-hydroxy saxagliptin 3.67 ND 2.44 ND * Single dose unless otherwise noted. The 10 mg saxagliptin dose is not an approved dosage. † AUC = AUC(INF) for drugs given as single dose and AUC = AUC(TAU) for drugs given in multiple doses. ‡ Results exclude one patient. § The plasma dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) activity inhibition over a 24-hour dose interval was not affected by rifampin. ND=not determined; QD=once daily; q6h=every 6 hours; q12h=every 12 hours; BID=twice daily; LA=long acting. Table 4: Effect of Saxagliptin on Systemic Exposures of Coadministered Drugs Coadministered Drug Dosage of Coadministered Drug* Dosage of Saxagliptin* Geometric Mean Ratio (ratio with/without saxagliptin) No Effect = 1.00 AUC † C max No dosing adjustments required for the following: Metformin 1,000 mg 100 mg metformin 1.20 1.09 Glyburide 5 mg 10 mg glyburide 1.06 1.16 Pioglitazone ‡ 45 mg QD for 10 days 10 mg QD for 5 days pioglitazone hydroxy-pioglitazone 1.08 ND 1.14 ND Digoxin 0.25 mg q6h first day followed by q12h second day followed by QD for 5 days 10 mg QD for 7 days digoxin 1.06 1.09 Simvastatin 40 mg QD for 8 days 10 mg QD for 4 days simvastatin simvastatin acid 1.04 1.16 0.88 1.00 Diltiazem 360 mg LA QD for 9 days 10 mg diltiazem 1.10 1.16 Ketoconazole 200 mg BID for 9 days 100 mg ketoconazole 0.87 0.84 Ethinyl estradiol and norgestimate ethinyl estradiol 0.035 mg and norgestimate 0.250 mg for 21 days 5 mg QD for 21 days ethinyl estradiol norelgestromin norgestrel 1.07 1.10 1.13 0.98 1.09 1.17 * Single dose unless otherwise noted. The 10 mg saxagliptin dose is not an approved dosage. † AUC = AUC(INF) for drugs given as single dose and AUC = AUC(TAU) for drugs given in multiple doses. ‡ Results include all patients. ND=not determined; QD=once daily; q6h=every 6 hours; q12h=every 12 hours; BID=twice daily; LA=long acting. Table 5: Effect of Coadministered Drug on Plasma Metformin Systemic Exposure Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug* Dose of Metformin* Geometric Mean Ratio (ratio with/without coadministered drug) No Effect = 1.00 AUC † C max No dosing adjustments required for the following: Glyburide 5 mg 850 mg metformin 0.91 ‡ 0.93 ‡ Furosemide 40 mg 850 mg metformin 1.09 ‡ 1.22 ‡ Nifedipine 10 mg 850 mg metformin 1.16 1.21 Propranolol 40 mg 850 mg metformin 0.90 0.94 Ibuprofen 400 mg 850 mg metformin 1.05 ‡ 1.07 ‡ Drugs that are eliminated by renal tubular secretion may increase the accumulation of metformin [see Drug Interactions (7.3)]. Cimetidine 400 mg 850 mg metformin 1.40 1.61 * All metformin and coadministered drugs were given as single doses. † AUC = AUC(INF). ‡ Ratio of arithmetic means. Table 6: Effect of Metformin on Coadministered Drug Systemic Exposure Coadministered Drug Dose of Coadministered Drug * Dose of Metformin * Geometric Mean Ratio (ratio with/without metformin) No Effect = 1.00 AUC † C max No dosing adjustments required for the following: Glyburide 5 mg 850 mg glyburide 0.78 ‡ 0.63 ‡ Furosemide 40 mg 850 mg furosemide 0.87 ‡ 0.69 ‡ Nifedipine 10 mg 850 mg nifedipine 1.10 § 1.08 Propranolol 40 mg 850 mg propranolol 1.01 § 1.02 Ibuprofen 400 mg 850 mg ibuprofen 0.97 ¶ 1.01 ¶ Cimetidine 400 mg 850 mg cimetidine 0.95 § 1.01 * All metformin and coadministered drugs were given as single doses. † AUC = AUC(INF) unless otherwise noted. ‡ Ratio of arithmetic means, p-value of difference <0.05. § AUC(0-24 hr) reported. ¶ Ratio of arithmetic means.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Lactic Acidosis The risks of lactic acidosis due to the metformin component, its symptoms and conditions that predispose to its development, as noted in Warnings and Precautions ( 5.1 ), should be explained to patients. Patients should be advised to discontinue saxagliptin and metformin hydrochloride extended-release tablets immediately and to promptly notify their health care provider if unexplained hyperventilation, myalgia, malaise, unusual somnolence, dizziness, slow or irregular heartbeat, sensation of feeling cold (especially in the extremities), or other nonspecific symptoms occur. Gastrointestinal symptoms are common during initiation of metformin treatment and may occur during initiation of saxagliptin and metformin hydrochloride extended-release tablets therapy; however, patients should consult their physician if they develop unexplained symptoms. Although gastrointestinal symptoms that occur after stabilization are unlikely to be drug related, such an occurrence of symptoms should be evaluated to determine if it may be due to lactic acidosis or other serious disease. Patients should be counseled against excessive alcohol intake while receiving saxagliptin and metformin hydrochloride extended-release tablets. Patients should be informed about the importance of regular testing of renal function and hematological parameters when receiving treatment with saxagliptin and metformin hydrochloride extended-release tablets. Instruct patients to inform their doctor that they are taking saxagliptin and metformin hydrochloride extended-release tablets prior to any surgical or radiological procedure, as temporary discontinuation of saxagliptin and metformin hydrochloride extended-release tablets may be required until renal function has been confirmed to be normal [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Pancreatitis Inform patients that acute pancreatitis has been reported during post-marketing use of saxagliptin. Educate patients that persistent severe abdominal pain, sometimes radiating to the back, which may or may not be accompanied by vomiting, is the hallmark symptom of acute pancreatitis. Instruct patients to promptly discontinue saxagliptin and metformin hydrochloride extended-release tablets and contact their health care provider if persistent severe abdominal pain occurs [see Warnings and Precautions ( 5.2 )]. Heart Failure Inform patients of the signs and symptoms of heart failure. Before initiating saxagliptin and metformin hydrochloride extended-release tablets, ask patients if they have a history of heart failure or other risk factors for heart failure including moderate to severe renal impairment. Instruct patients to contact their health care provider as soon as possible if they experience symptoms of heart failure, including increasing shortness of breath, rapid increase in weight or swelling of the feet [see Warnings and Precautions ( 5.3 )]. Hypoglycemia with Concomitant Use with Insulin or Insulin Secretagogues Inform patients that hypoglycemia can occur, particularly when insulin or an insulin secretagogue is used in combination with saxagliptin and metformin hydrochloride extended-release tablets. Educate patients about the risks, symptoms and appropriate management of hypoglycemia [see Warnings and Precautions ( 5.5 )]. Hypersensitivity Reactions Patients should be informed that serious allergic (hypersensitivity) reactions, such as angioedema, anaphylaxis, and exfoliative skin conditions, have been reported during post-marketing use of saxagliptin. If symptoms of these allergic reactions (such as rash, skin flaking or peeling, urticaria, swelling of the skin, or swelling of the face, lips, tongue, and throat that may cause difficulty in breathing or swallowing) occur, patients must stop taking saxagliptin and metformin hydrochloride extended-release tablets and seek medical advice promptly [see Warnings and Precautions ( 5.6 )]. Severe and Disabling Arthralgia Inform patients that severe and disabling joint pain may occur with this class of drugs. The time to onset of symptoms can range from one day to years. Instruct patients to seek medical advice if severe joint pain occurs [see Warnings and Precautions ( 5.7 )]. Bullous Pemphigoid Inform patients that bullous pemphigoid may occur with this class of drugs. Instruct patients to seek medical advice if blisters or erosions occur [see Warnings and Precautions ( 5.8 )] . Administration Instructions Patients should be informed that saxagliptin and metformin hydrochloride extended-release tablets must be swallowed whole and not crushed or chewed, and that the inactive ingredients may occasionally be eliminated in the feces as a soft mass that may resemble the original tablet. Missed Dose If a dose is missed, advise patients to take saxagliptin and metformin hydrochloride extended-release tablets as soon as they remember unless it is time for their next dose. Instruct patients not to take two doses of saxagliptin and metformin hydrochloride extended-release tablets at the same time. *The brands listed are trademarks of their respective owners and are not trademarks of Dr. Reddy’s Laboratories Limited. Rx only Distributor: Dr. Reddy’s Laboratories Inc., Princeton, NJ 08540 Made in India Revised: 06/2026