Sebetralstat

EKTERLY® برای درمان حملات حاد آنژیوادم ارثی (HAE) در بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر نشان داده شده است. EKTERLY یک مهارکننده کالیکرئین پلاسما است که برای درمان حملات حاد آنژیوادم ارثی (HAE) در بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر نشان داده شده است. (1)

قرص‌ها: 300 میلی‌گرم، قرص‌های زرد، بیضی، دو محدب، روکش‌شده با فیلم که در یک طرف و با علامت «300» در طرف دیگر برجسته شده‌اند. قرص ها: لوگوی برگه 300 میلی گرمی ( 3 ).

هیچ کدام. هیچکدام (4)

مهارکننده‌های قوی و متوسط ​​CYP3A4: از مصرف با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 خودداری کنید. در بیمارانی که از مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​استفاده می کنند، یک دوز 300 میلی گرم مصرف کنید. اگر پاسخ ناکافی باشد، یا اگر علائم بدتر شود یا عود کند، ممکن است دوز دوم 300 میلی گرم حداقل 3 ساعت پس از اولین دوز مصرف شود. (2.2، 7.1، 12.3) القاء کننده های CYP3A4: از استفاده با القا کننده های CYP3A4 متوسط ​​یا قوی خودداری کنید. (2.2، 7.1، 12.3)

7.1 تأثیر سایر داروها بر مهارکننده‌های قوی CYP3A4 EKTERLY از استفاده از EKTERLY با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 خودداری کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. Sebetralstat یک سوبسترای CYP3A4 است. مصرف همزمان سبترالاستات با یک مهار کننده قوی CYP3A4 باعث افزایش قرار گرفتن در معرض سبترالاستات می شود که ممکن است خطر عوارض جانبی سبترالاستات را افزایش دهد. مهارکننده‌های متوسط ​​و ضعیف CYP3A4 در صورت استفاده همزمان با مهارکننده‌های CYP3A4 متوسط، در اولین تشخیص حمله HAE، دوز EKTERLY را به یک دوز 300 میلی‌گرم (یک قرص) خوراکی کاهش دهید. دوز دوم 300 میلی گرم (یک قرص) ممکن است حداقل 3 ساعت پس از اولین دوز مصرف شود، اگر پاسخ ناکافی باشد، یا اگر علائم بدتر شود یا عود کند [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. Sebetralstat یک سوبسترای CYP3A4 است. مصرف همزمان سبترالاستات با یک مهارکننده CYP3A4 متوسط، قرار گرفتن در معرض سبترالاستات را افزایش می دهد که ممکن است خطر عوارض جانبی سبترالاستات را افزایش دهد. هنگامی که EKTERLY با یک مهارکننده ضعیف CYP3A4 استفاده می شود، هیچ تغییر دوز توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. القاء کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A4 استفاده از EKTERLY با القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A4 توصیه نمی شود. Sebetralstat یک سوبسترای CYP3A4 است. مصرف همزمان سبترالاستات با یک القاکننده قوی یا متوسط ​​CYP3A4 باعث کاهش قرار گرفتن در معرض سبترالاستات می شود که ممکن است اثربخشی را کاهش دهد. القا کننده های ضعیف CYP3A4 هنگامی که EKTERLY همزمان با القاء کننده های ضعیف CYP3A4 استفاده می شود، تغییر دوز توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.1 تأثیر سایر داروها بر مهارکننده‌های قوی CYP3A4 EKTERLY از استفاده از EKTERLY با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 خودداری کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. Sebetralstat یک سوبسترای CYP3A4 است. مصرف همزمان سبترالاستات با یک مهار کننده قوی CYP3A4 باعث افزایش قرار گرفتن در معرض سبترالاستات می شود که ممکن است خطر عوارض جانبی سبترالاستات را افزایش دهد. مهارکننده‌های متوسط ​​و ضعیف CYP3A4 در صورت استفاده همزمان با مهارکننده‌های CYP3A4 متوسط، در اولین تشخیص حمله HAE، دوز EKTERLY را به یک دوز 300 میلی‌گرم (یک قرص) خوراکی کاهش دهید. دوز دوم 300 میلی گرم (یک قرص) ممکن است حداقل 3 ساعت پس از اولین دوز مصرف شود، اگر پاسخ ناکافی باشد، یا اگر علائم بدتر شود یا عود کند [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. Sebetralstat یک سوبسترای CYP3A4 است. مصرف همزمان سبترالاستات با یک مهارکننده CYP3A4 متوسط، قرار گرفتن در معرض سبترالاستات را افزایش می دهد که ممکن است خطر عوارض جانبی سبترالاستات را افزایش دهد. هنگامی که EKTERLY با یک مهارکننده ضعیف CYP3A4 استفاده می شود، هیچ تغییر دوز توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. القاء کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A4 استفاده از EKTERLY با القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A4 توصیه نمی شود. Sebetralstat یک سوبسترای CYP3A4 است. مصرف همزمان سبترالاستات با یک القاکننده قوی یا متوسط ​​CYP3A4 باعث کاهش قرار گرفتن در معرض سبترالاستات می شود که ممکن است اثربخشی را کاهش دهد. القا کننده های ضعیف CYP3A4 هنگامی که EKTERLY همزمان با القاء کننده های ضعیف CYP3A4 استفاده می شود، تغییر دوز توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

شایع ترین واکنش نامطلوب (بروز ≥2%) سردرد است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با KalVista Pharmaceuticals، Inc. به شماره 1-855-258-4782 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی EKTERLY بر اساس داده های یک کارآزمایی بالینی متقاطع دوسوکور، تصادفی، کنترل شده با دارونما، سه طرفه (KONFIDENT) است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در KONFIDENT، در مجموع 110 بیمار 12 ساله و بالاتر مبتلا به HAE، 264 حمله را درمان کردند. در جامعه ایمنی، 93 بیمار 600 میلی گرم EKTERLY، 86 بیمار 300 میلی گرم EKTERLY و 83 بیمار دارونما دریافت کردند. در حالی که EKTERLY 300 mg در KONFIDENT گنجانده شده بود، داده های ایمنی بر اساس دوز توصیه شده EKTERLY 600 mg است. جدول 3 واکنش(های) نامطلوب را با بروز ≥2% در بیماران تحت درمان با 600 میلی گرم EKTERLY و شایع تر از دارونما نشان می دهد. جدول 3: واکنش(های) نامطلوب با EKTERLY با بروز ≥2٪ و شایعتر از دارونما در بیماران مبتلا به آنژیوادم ارثی (KONFIDENT) یک (1) بیمار که برای تجویز دارونما تعیین شده بود، در واقع EKTERLY 600 میلی گرم دریافت کرد. نتایج ایمنی با درمان واقعی ارائه شده است. واکنش نامطلوب EKTERLY 600 میلی گرم (N = 93) دارونما (N = 83) a n (%) n (%) سردرد 3 (3.2) 1 (1.2)

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی EKTERLY بر اساس داده های یک کارآزمایی بالینی متقاطع دوسوکور، تصادفی، کنترل شده با دارونما، سه طرفه (KONFIDENT) است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در KONFIDENT، در مجموع 110 بیمار 12 ساله و بالاتر مبتلا به HAE، 264 حمله را درمان کردند. در جامعه ایمنی، 93 بیمار 600 میلی گرم EKTERLY، 86 بیمار 300 میلی گرم EKTERLY و 83 بیمار دارونما دریافت کردند. در حالی که EKTERLY 300 mg در KONFIDENT گنجانده شده بود، داده های ایمنی بر اساس دوز توصیه شده EKTERLY 600 mg است. جدول 3 واکنش(های) نامطلوب را با بروز ≥2% در بیماران تحت درمان با 600 میلی گرم EKTERLY و شایع تر از دارونما نشان می دهد. جدول 3: واکنش(های) نامطلوب با EKTERLY با بروز ≥2٪ و شایعتر از دارونما در بیماران مبتلا به آنژیوادم ارثی (KONFIDENT) یک (1) بیمار که برای تجویز دارونما تعیین شده بود، در واقع EKTERLY 600 میلی گرم دریافت کرد. نتایج ایمنی با درمان واقعی ارائه شده است. واکنش نامطلوب EKTERLY 600 میلی گرم (N = 93) دارونما (N = 83) a n (%) n (%) سردرد 3 (3.2) 1 (1.2)

تماس با خط کمک کنترل مسمومیت (1-800-222-1222) یا سم شناس پزشکی برای توصیه های مدیریت مصرف بیش از حد را در نظر بگیرید.

خلاصه خطر داده‌ای در مورد EKTERLY در زنان باردار وجود ندارد تا خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را ارزیابی کند. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز خوراکی سبترالاستات به موش‌ها و خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی، هیچ شواهدی مبنی بر آسیب جنین با قرار گرفتن در معرض دوز تا حدود 15 و 11 برابر، به ترتیب، در معرض قرار گرفتن انسان در حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی (MRHD) تا 1200 میلی‌گرم (بر اساس ناحیه زیر منحنی [AUC]) ایجاد نکرد. Sebetralstat باعث افزایش تلفات جنینی و ناهنجاری‌های جنینی در موش‌ها با قرار گرفتن در معرض 60 برابر MRHD شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی با موش‌های باردار که از راه خوراکی در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 17 حاملگی مصرف شد، سبترالاستات باعث افزایش وابسته به دوز در بروز ناهنجاری‌های بیرونی و احشایی شد که به‌عنوان شکاف کام و نقایص سپتوم بطنی (نقایص جنینی و افزایش مرگ و میر جنینی و افزایش سپتوم جنینی) توصیف می‌شود. عدد متوسط جنین های زنده، و از دست دادن پس از لانه گزینی در مواجهه ای که 60 برابر MRHD بود (بر اساس AUC با دوز مادری 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز)). سمیت مادر، همانطور که با کاهش افزایش وزن بدن مشهود است، در مواجهه 60 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوز خوراکی مادر 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده شد. هیچ سمیت جنینی یا مادری در مواجهه تا 15 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوز خوراکی مادر 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد جنینی با خرگوش‌های باردار که از راه خوراکی در طول دوره اندام‌زایی از روزهای 6 تا 18 حاملگی مصرف می‌شد، سمیت مادر با کاهش افزایش وزن بدن در مواجهه 11 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوز مادر 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) مشهود شد. در مواجهه 2 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) هیچ اثر جانبی روی سمیت مادر مشاهده نشد. در مواجهه 11 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوز خوراکی مادر 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) هیچ اثر نامطلوبی بر سمیت جنین مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل از تولد و پس از تولد با موش‌های باردار که از راه خوراکی در طول دوره‌های حاملگی و شیردهی از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی مصرف شده بود، سبترالستات هیچ تأثیری بر رشد و نمو فرزندان در مواجهه 40 برابر MRHD (بر اساس AUC با دوز خوراکی 450 میلی‌گرم در روز مادر) نداشت.

ایمنی و اثربخشی EKTERLY برای درمان حملات حاد آنژیوادم ارثی (HAE) در کودکان 12 ساله و بالاتر ثابت شده است. استفاده از EKTERLY برای این نشانه توسط شواهدی از یک مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده (KONFIDENT) در بزرگسالان و بیماران کودکان 12 سال و بالاتر با تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی (PK) اضافی از بزرگسالان و بیماران کودکان 12 ساله و بالاتر، که تفاوت بالینی قابل توجهی را در وزن بدن یا سن PK نشان نداد، تأیید شده است. نتایج تجزیه و تحلیل زیرگروه برای بیماران کودکان 12 سال و بالاتر با نتایج مطالعه برای بیماران بزرگسال مطابقت داشت [به واکنش های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی EKTERLY در کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است.

مطالعات بالینی EKTERLY شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران بالغ جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

ماده فعال EKTERLY سبترالاستات، یک مهارکننده کالیکرئین پلاسما است. نام شیمیایی sebetralstat N-[(3-fluoro-4-methoxypyridin-2-yl) methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-oxo-1,2-dihydropyridin-1-yl) methyl]phenyl}methyl)-1H-pyrazamide-4- است. ساختار شیمیایی سبترالاستات عبارت است از: فرمول مولکولی C 26 H 26 FN 5 O 4 و وزن مولکولی 491.5 است. Sebetralstat یک پودر کریستالی سفید تا مایل به سفید است. کمی در اتانول، استون و ایزوپروپانول محلول است و عملاً در آب نامحلول است. EKTERLY به صورت قرص های پوشش دار 300 میلی گرمی برای مصرف خوراکی عرضه می شود. هر قرص حاوی ماده فعال سبترالاستات است. ترکیبات غیرفعال شامل سدیم کراسکارملوز، گلیسرول مونو و دیکاپری لوکاپرات، صمغ گوار/گوار گالاکتومانان، هیپروملوز، اکسید آهن سیاه، اکسید آهن زرد، کوپلیمر پیوند پلی وینیل الکل ماکروگل، استئارات منیزیم، مالتودکسترینیل تری گلی‌کلوز، مالتودکسترینیل، پلی‌وینیل‌سل، میکروگلی‌کلوز، مالتودکسترینیل، میکروگلیکولوسل‌ها الکل، پوویدون، تالک و دی اکسید تیتانیوم. ساختار مول

Sebetralstat یک مهارکننده رقابتی و برگشت پذیر کالیکرئین پلاسما است. کالیکرئین پلاسما یک پروتئاز سرین است که برادی کینین آزاد کننده کینینوژن با وزن مولکولی بالا (HK) را می شکافد که نفوذپذیری عروق را از طریق فعال شدن گیرنده های برادی کینین افزایش می دهد که باعث ادم می شود. Sebetralstat از برش HK جلوگیری می کند و تولید برادی کینین را کاهش می دهد و در نتیجه علائم بالینی حمله حاد و اپیزودیک HAE را درمان می کند. Sebetralstat همچنین مکانیسم بازخورد مثبت سیستم کینین کالیکرئین را توسط کالیکرئین پلاسما مهار می کند و در نتیجه فاکتور XIIa و تولید اضافی کالیکرئین پلاسما را کاهش می دهد.

مهار وابسته به غلظت کالیکرئین پلاسما، که به عنوان کاهش از پایه فعالیت آنزیم خاص اندازه گیری شد، در سنجش های اکتشافی مشاهده شد. پس از تجویز یک دوز خوراکی 600 میلی گرمی سبترالاستات به افراد سالم، بیش از 90 درصد از میانگین مهار فعالیت کالیکرئین پلاسما در 30 دقیقه پس از دوز مشاهده شد و تا حدود 6 ساعت پس از مصرف دوز حفظ شد. الکتروفیزیولوژی قلب بزرگترین میانگین افزایش فاصله QTc 10.4 میلی ثانیه (فاصله اطمینان بالای = 15.3 میلی ثانیه) پس از تجویز سبترالاستات (2.5 برابر حداکثر دوز توصیه شده) در افراد سالم بود. افزایش فاصله QTc وابسته به غلظت بود.

پس از یک دوز خوراکی 600 میلی گرم سبترالاستات در افراد مبتلا به HAE، میانگین هندسی (CV%) C max 6080 نانوگرم در میلی لیتر (40%) و AUC 0-inf 17600 نانوگرم است.

• h/mL (36%). Following administration of a second oral dose of 600 mg sebetralstat 3 hours after the first dose, C max increases 10% and AUC 0-inf increases 90% when compared to those observed following a single dose. No clinically relevant differences in sebetralstat pharmacokinetics were observed between healthy subjects and patients with HAE. Absorption After a single oral dose of 600 mg sebetralstat, the median time to peak plasma concentration is approximately 1 hour. Effect of Food No clinically relevant differences in sebetralstat pharmacokinetics were observed following administration of a high-fat meal (900-1,000 calories in total – 500-600, 250 and 150 calories from fat, carbohydrate and protein respectively). Distribution The estimated typical apparent volume of distribution (Vz/F) for sebetralstat is 70.1 L (95% CI: 64.8, 75.4). Sebetralstat plasma protein binding is 77% in vitro . Elimination Following administration of a single oral dose of 600 mg sebetralstat, the mean (SD) elimination half-life of sebetralstat ranged from 5.3 (2.3) to 8.9 (5.1) hours. The estimated typical apparent clearance (CL/F) is 30.7 L/h (95% CI: 29.1, 32.2). Metabolism Sebetralstat is primarily metabolized by CYP3A4 and to a lesser extent by CYP2C8. Excretion Following administration of a single oral dose of 600 mg radiolabeled sebetralstat to healthy male subjects, approximately 63% of the dose was recovered in feces (12.5% as unchanged sebetralstat) and 32% in urine (8.7% as unchanged sebetralstat). Specific Populations No clinically relevant differences in the pharmacokinetics of sebetralstat were observed based on body weight (45-135 kg), age (19-68 years), sex, race (71% White, 17% Black, 11% Asian), and mild renal impairment (eGFR 60-89 mL/min/1.73 m 2 ). The effect of moderate and severe renal impairment (eGFR <60 mL/min/1.73 m 2 ) on sebetralstat pharmacokinetics is unknown. Patients with Hepatic Impairment The pharmacokinetics of sebetralstat were evaluated in subjects with mild (Child-Pugh Class A) and moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment following administration of a single 600 mg dose. In subjects with mild hepatic impairment C max was increased by 7% and AUC increased by 16% compared to subjects with normal hepatic function. In subjects with moderate hepatic impairment C max was increased by 63% and AUC was increased by 100% compared to subjects with normal hepatic function. The effect of severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) on sebetralstat pharmacokinetics is unknown [ see Use in Specific Populations ( 8.6 ) ] . Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches Strong CYP3A4 Inhibitors : Sebetralstat C max increased 2.4-fold and AUC 0-inf increased 5.2-fold following concomitant administration with itraconazole (a strong CYP3A4 inhibitor) 200 mg once daily for 6 days [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Moderate CYP3A4 Inhibitors : Sebetralstat C max increased 1.8-fold and AUC 0-inf increased 2-fold following concomitant administration with verapamil (a moderate CYP3A4 inhibitor) 240 mg once daily for 6 days [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Strong CYP3A4 Inducers : Sebetralstat C max decreased by 66% and AUC 0-inf decreased by 83% following concomitant administration with phenytoin (a strong CYP3A4 inducer) 100 mg three times daily for 15 days [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Moderate CYP3A4 Inducers : Sebetralstat C max decreased by 63% and AUC 0-inf decreased by 79% following concomitant administration with efavirenz (a moderate CYP3A4 inducer) 600 mg once daily for 14 days [see Drug Interactions ( 7.1 )] . Acid-Reducing Agents : Sebetralstat C max is estimated to decrease by up to 56% and AUC 0-inf is estimated to decrease by up to 30% at pH 6 relative to pH 0.5. Other Drugs : No clinically significant differences in sebetralstat pharmacokinetics were observed when administered concomitantly with quinidine (P-gp inhibitor), eltrombopag (BCRP inhibitor), cimetidine (evaluated as a weak CYP3A4 inhibitor), or modafinil (weak CYP3A4 inducer). In Vitro Studies CYP450 Enzymes : Sebetralstat is a substrate of CYP3A4 and CYP2C8, and is not a substrate of CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, or CYP2E1. Sebetralstat is an inhibitor of CYP2C9 and CYP3A4. Sebetralstat did not inhibit CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, or CYP2D6. Transporter Systems : Sebetralstat is a substrate of P-gp and BCRP, and is not a substrate of OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, or MATE1. Sebetralstat is an inhibitor of BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K, and BSEP. Sebetralstat did not inhibit P-gp or OAT1.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis A 6-month carcinogenicity study in rasH2-Tg transgenic mice was conducted to assess the carcinogenic potential of sebetralstat. Sebetralstat demonstrated no tumorigenic potential in a study with male and female mice that received oral doses up to 200 mg/kg/day and 300 mg/kg/day, respectively. Mutagenesis Sebetralstat was not mutagenic or clastogenic in the following assays: in vitro bacterial reverse mutation (Ames) test, in vitro chromosomal aberration assay in human peripheral blood lymphocytes, and in vivo rat micronucleus assay. Impairment of Fertility Fertility and reproductive performance were unaffected in male or female rats that received sebetralstat by the oral route at dose levels up to 600 mg/kg/day (approximately 38 times the MRHD in adults on an AUC basis).

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise patients to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Dosage Modification for Strong and Moderate CYP3A4 Inhibitors Advise patients not to use EKTERLY with strong CYP3A4 inhibitors [see Drug Interactions ( 7.1 ) and Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . When used concomitantly with moderate CYP3A4 inhibitors, advise patients to reduce dose to one tablet of 300 mg (total dose 300 mg) at the earliest recognition of an HAE attack. A second dose of 300 mg (one tablet) may be taken at least 3 hours after the first dose if response is inadequate, or if symptoms worsen or recur [see Dosage and Administration ( 2.2 ), Drug Interactions ( 7.1 ) and Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . Recommended Dosage in Patients with Hepatic Impairment Advise patients with severe hepatic impairment to avoid use of EKTERLY. In patients with moderate hepatic impairment, advise patients to take one tablet of 300 mg (total dose 300 mg) at earliest recognition of an HAE attack. A second dose of 300 mg (one tablet) may be taken at least 3 hours after the first dose if response is inadequate, or if symptoms worsen or recur [see Use in Specific Populations ( 8.6 ) and Clinical Pharmacology ( 12.3 )] . For more information, visit www.EKTERLY.com EKTERLY ® is a registered trademark of KalVista Pharmaceuticals Limited. Distributed by: KalVista Pharmaceuticals, Inc. 200 Crossing Boulevard Framingham, MA 01702