سلژیلین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• بحران فشار خون ناشی از تیرامین: بیمارانی که EMSAM 9 میلی گرم در 24 ساعت و 12 میلی گرم در هر 24 ساعت دریافت می کنند، باید اصلاحات غذایی توصیه شده را دنبال کنند (5.3).
• افزایش فشار خون مرتبط با داروی همزمان: اگر EMSAM با هر یک از داروهای زیر استفاده می شود فشار خون را کنترل کنید: بوسپیرون، آمفتامین ها، یا فرآورده های سرماخوردگی یا داروهای کاهنده وزن که حاوی آمین های سمپاتومیمتیک هستند (مانند سودوافدرین، فنیل افرین، فنیل پروپانولامین، و افرین پروپانولامین). در صورت بروز بحران فشار خون، EMSAM باید فوراً قطع شود و درمان برای کاهش فشار خون باید فوراً آغاز شود (5.3).
• فعال شدن مانیا/هیپومانیا: بیماران را از نظر اختلال دوقطبی غربال کنید (5.4).
• گرمای خارجی: از قرار دادن محل کاربرد EMSAM در معرض منابع خارجی گرمای مستقیم، مانند پدهای گرمایشی یا پتوهای برقی، لامپ های حرارتی، سونا، جکوزی ها، تخت های آب گرم شده و نور مستقیم خورشید به مدت طولانی خودداری کنید (5.5).

5.1 افکار و رفتارهای خودکشی در نوجوانان و بزرگسالان در تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما داروهای ضد افسردگی (SSRIs و سایر کلاس های ضد افسردگی) که شامل تقریباً 77000 بیمار بزرگسال و بیش از 4400 بیمار کودک می شد، بروز رفتارهای خودکشی در کودکان و بزرگسالان جوان بسیار زیاد بود. بیماران تحت درمان با داروهای ضد افسردگی نسبت به بیماران تحت درمان با دارونما. تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد افکار و رفتارهای خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده در جدول 1 ارائه شده است. در هیچ یک از مطالعات اطفال خودکشی رخ نداده است. در مطالعات بزرگسالان خودکشی وجود داشت، اما تعداد آنها برای رسیدن به نتیجه ای در مورد اثر داروهای ضد افسردگی بر خودکشی کافی نبود. جدول 1: تفاوت خطر تعداد موارد افکار یا رفتارهای خودکشی در کارآزمایی‌های تلفیقی کنترل‌شده با دارونما در مورد داروهای ضدافسردگی در بیماران اطفال و بزرگسالان محدوده سنی (سال) تفاوت دارو و دارونما در تعداد بیماران افکار یا رفتارهای خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده در هر 1000 بیمار بیماران اضافی 18-24 5 بیمار اضافی کاهش در مقایسه با دارونما 25-64 1 بیمار کمتر ≥65 6 بیمار کمتر مشخص نیست که آیا خطر افکار و رفتارهای خودکشی در بیماران اطفال و بزرگسالان جوان به مصرف طولانی‌مدت، یعنی بیش از چهار ماه گسترش می‌یابد. با این حال، شواهد قابل توجهی از کارآزمایی‌های نگهدارنده کنترل‌شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به MDD وجود دارد که نشان می‌دهد داروهای ضدافسردگی عود افسردگی را به تاخیر می‌اندازند. همه بیماران تحت درمان با داروهای ضد افسردگی را از نظر بدتر شدن بالینی و ظهور افکار و رفتارهای خودکشی، به ویژه در چند ماه اولیه درمان دارویی و در زمان‌های تغییر دوز، تحت نظر بگیرید. با اعضای خانواده یا مراقبان بیماران مشورت کنید تا تغییرات رفتاری را تحت نظر داشته باشند و به ارائه دهنده خدمات بهداشتی هشدار دهند. تغییر رژیم درمانی، از جمله احتمالاً قطع EMSAM را در بیمارانی که افسردگی آنها به طور مداوم بدتر است یا افکار یا رفتارهای خودکشی فوری را تجربه می کنند، در نظر بگیرید.

5.2 سندرم سروتونین ایجاد یک سندرم سروتونین بالقوه تهدید کننده زندگی با استفاده همزمان از MAOIها، مانند EMSAM، با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. این واکنش ها همچنین در بیمارانی گزارش شده است که داروهای سروتونرژیک را قطع کرده و سپس MAOI را شروع کرده اند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. علائم سندرم سروتونین ممکن است شامل تغییرات وضعیت روانی (مانند بی قراری، توهم، هذیان، و کما)، بی ثباتی اتونومیک (مانند تاکی کاردی، فشار خون ناپایدار، سرگیجه، دیافورز، گرگرفتگی، گرمازایی)، تغییرات عصبی-عضلانی (مانند لرزش، نارسایی ریژیکولینوس)، نارسایی ریژیکولینوس باشد. تشنج و/یا علائم گوارشی (به عنوان مثال، تهوع، استفراغ، اسهال). بیماران باید از نظر بروز سندرم سروتونین تحت نظر باشند. درمان با EMSAM و هر گونه عوامل سروتونرژیک همزمان باید در صورت بروز حوادث فوق فوراً قطع شود و درمان حمایتی باید آغاز شود.

5.3 افزایش فشار خون ناشی از بحران پرفشاری خون ناشی از تیرامین EMSAM کاتابولیسم آمین های رژیمی مانند تیرامین را مهار می کند و پتانسیل ایجاد بحران فشار خون را به دنبال مصرف غذاها یا نوشیدنی های غنی از تیرامین دارد [به تداخلات دارویی (1.2.2) و داروشناسی مراجعه کنید. بحران های فشار خون، که در برخی موارد ممکن است کشنده باشد، با برخی یا همه علائم زیر مشخص می شود: سردرد پس سری که ممکن است از جلو تابش کند، تپش قلب، سفتی یا درد گردن، حالت تهوع، استفراغ، تعریق (گاهی همراه با تب و گاهی همراه با پوست سرد و لطیف)، گشاد شدن مردمک چشم، و. تاکی کاردی یا برادی کاردی ممکن است وجود داشته باشد و می تواند با درد انقباض قفسه سینه همراه باشد. خونریزی داخل جمجمه در ارتباط با افزایش فشار خون گزارش شده است. به بیماران باید در مورد علائم و نشانه های فشار خون شدید آموزش داده شود و در صورت وجود این علائم یا علائم، فوراً به پزشک مراجعه کنند. در صورت بروز بحران فشار خون، EMSAM باید فوراً قطع شود و درمان برای کاهش فشار خون باید فوراً آغاز شود. تب باید با خنک کننده خارجی کنترل شود. بیماران باید به دقت تحت نظر باشند تا زمانی که علائم تثبیت شوند. برای جلوگیری از بحران فشار خون، بیمارانی که درمان با EMSAM 9 میلی گرم در 24 ساعت یا EMSAM 12 میلی گرم در 24 ساعت دریافت می کنند، باید توصیه های مربوط به رژیم کم تیرامین را که در جدول 5 در زیر اصلاحات غذایی مورد نیاز برای بیمارانی که EMSAM 9 میلی گرم در 24 ساعت و 12 میلی گرم در 24 ساعت مصرف می کنند، شرح داده شده است، دنبال کنند (D7). افزایش فشار خون مرتبط با داروی همزمان کاربامازپین با EMSAM منع مصرف دارد زیرا نشان داده شده است که کاربامازپین به طور قابل توجهی سطح سلژیلین را افزایش می دهد که ممکن است خطر بحران فشار خون را افزایش دهد [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید. استفاده از EMSAM با داروهای آدرنرژیک یا بوسپیرون ممکن است باعث افزایش قابل توجه فشار خون شود. بنابراین، اگر EMSAM با هر یک از داروهای زیر استفاده می‌شود، فشار خون را کنترل کنید: بوسپیرون، آمفتامین‌ها، یا فرآورده‌های سرماخوردگی یا داروهای کاهش‌دهنده وزن که حاوی آمین‌های سمپاتومیمتیک هستند (مانند سودوافدرین، فنیل افرین، فنیل پروپانولامین و افدرین).

5.4 فعال شدن مانیا/هیپومانیا در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی، درمان یک دوره افسردگی با EMSAM یا یک داروی ضد افسردگی دیگر ممکن است یک دوره مختلط/شیدایی را تسریع کند. در طول کارآزمایی‌های فاز III، یک واکنش شیدایی در 8 نفر از 2036 (0.4%) بیمار تحت درمان با EMSAM رخ داد. قبل از شروع درمان با EMSAM، بیماران را از نظر هرگونه سابقه شخصی یا خانوادگی اختلال دوقطبی، مانیا یا هیپومانیا غربال کنید.

5.5 گرمای خارجی اثر حرارت مستقیم اعمال شده به EMSAM بر فراهمی زیستی سلژیلین مطالعه نشده است. با این حال، در تئوری، گرما ممکن است منجر به افزایش میزان سلژیلین جذب شده از EMSAM شود و سطح سرمی سلژیلین را افزایش دهد. به بیماران توصیه می شود که از قرار دادن محل استعمال EMSAM در معرض منابع خارجی گرمای مستقیم مانند پدهای گرمایشی یا پتوهای برقی، لامپ های حرارتی، سونا، جکوزی ها، تخت های آب گرم و نور مستقیم خورشید به مدت طولانی خودداری کنند.

7.1 داروهای سروتونرژیک سمیت جدی، گاهی کشنده، سیستم عصبی مرکزی (CNS) که به عنوان "سندرم سروتونین" نامیده می شود، با ترکیبی از MAOI غیرانتخابی و داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. استفاده از EMSAM با این داروها منع مصرف دارد [منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) را ببینید].

7.2 تیرامین EMSAM ظرفیت مهار MAO روده را دارد که مسئول کاتابولیسم تیرامین در غذا و نوشیدنی است. در نتیجه این مهار، مقادیر زیادی تیرامین ممکن است وارد گردش خون سیستمیک شود و باعث افزایش ناگهانی و زیاد فشار خون یا بحران فشار خون شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. برای جلوگیری از این تداخل ممکن است یک رژیم غذایی کم حاوی تیرامین لازم باشد. مطالعاتی برای ارزیابی پتانسیل EMSAM برای مهار متابولیسم تیرامین انجام شده است و به طور کلی، داده‌های EMSAM 6 میلی‌گرم در 24 ساعت از این توصیه حمایت می‌کند که رژیم غذایی اصلاح‌شده در این دوز مورد نیاز نیست. با توجه به اطلاعات محدودتر موجود برای EMSAM 9 میلی‌گرم در 24 ساعت و نتایج حاصل از مطالعه فاز I چالش تیرامین در داوطلبان تغذیه‌شده که EMSAM 12 میلی‌گرم در هر 24 ساعت تجویز می‌شوند، بیمارانی که این دوزها را دریافت می‌کنند باید از اصلاحات غذایی مورد نیاز برای بیمارانی که EMSAM 9 میلی‌گرم در هر 24 ساعت و 12 میلی‌گرم در هر 24 ساعت Pharmac مصرف می‌کنند پیروی کنند. (12.2) ] . اصلاحات غذایی مورد نیاز برای بیمارانی که EMSAM 9 میلی گرم در 24 ساعت و 12 میلی گرم در 24 ساعت مصرف می کنند. از غذاها و نوشیدنی های فهرست شده در جدول 5 باید از اولین روز مصرف EMSAM 9 میلی گرم در 24 ساعت یا 12 میلی گرم در هر 24 ساعت درمان اجتناب شود و باید به مدت 6 تا 4 ساعت بعد از کاهش دوز EMS در هر 24 ساعت از مصرف آنها خودداری شود. قطع EMSAM 9 میلی گرم در هر 24 ساعت یا 12 میلی گرم در 24 ساعت. جدول 5. غذاها و نوشیدنی هایی که باید از آنها پرهیز کرد و آنهایی که قابل قبول هستند [مراجع (15) را ببینید] کلاس غذاها و نوشیدنی های غنی از تیرامین و نوشیدنی ها برای اجتناب از غذاها و نوشیدنی های قابل قبول، حاوی بدون یا کم تیرامین گوشت، طیور، و سالادهای با هوا و تخمیر شده ماهی، (شامل کاسیاتور، سالامی سخت و مورتادلا)؛ شاه ماهی ترشی؛ و هر گونه گوشت، مرغ و ماهی فاسد یا نامناسب نگهداری شده (مثلاً غذاهایی که تغییر رنگ، بو یا کپک زدگی کرده اند). جگر حیوانات فاسد شده یا به درستی نگهداری نشده است گوشت تازه، مرغ و ماهی، از جمله گوشت های فرآوری شده تازه (مانند گوشت ناهار، هات داگ، سوسیس صبحانه، و ژامبون برش خورده پخته شده) سبزیجات غلاف لوبیا (غلاف باقلا) همه سبزیجات دیگر، پنیرهای لبنی، پنیر موکوتیج و پنیر فرآوری شده ماست نوشیدنی ها همه انواع آبجو شیر و آبجو که ندارند پاستوریزه شده است تا تخمیر مداوم امکان پذیر باشد مصرف همزمان الکل با EMSAM توصیه نمی شود. (آبجوها و شراب‌های بطری‌شده و کنسرو شده حاوی تیرامین کم یا اصلاً نیستند.) عصاره مخمر غلیظ متفرقه (مانند مارمیت)، کلم ترش، بیشتر محصولات سویا (از جمله سس سویا و توفو)، مکمل‌های OTC حاوی تیرامین مخمر آبجو، مخمر نانوایی، مخمر پخته شده از سویا در رستوران 7 پنیر کم‌رنگ با شیر تجاری، پنیر چارام. آمین های سمپاتومیمتیک و بوسپیرون استفاده از EMSAM با آمین های سمپاتومیمتیک یا بوسپیرون ممکن است باعث افزایش قابل توجهی در فشار خون شود. بنابراین، اگر EMSAM با هر یک از داروهای زیر استفاده می‌شود، فشار خون را کنترل کنید: بوسپیرون، آمفتامین‌ها، و فرآورده‌های سرماخوردگی یا داروهای کاهش‌دهنده وزن که حاوی آمین‌های سمپاتومیمتیک هستند (مانند سودوافدرین، فنیل افرین، فنیل پروپانول آمین و افدرین).

7.4 اثر سایر داروها بر EMSAM کاربامازپین با MAOIها از جمله سلژیلین منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. هنگامی که EMSAM همزمان با الکل، آلپرازولام، ایبوپروفن، اولانزاپین، ریسپریدون، لووتیروکسین و مهارکننده‌های CYP3A4 (مثلاً کتوکونازول) استفاده می‌شود، نیازی به تنظیم دوز برای EMSAM نیست. هنگامی که EMSAM با الکل، آلپرازولام، ایبوپروفن، الانزاپین، ریسپریدون، لووتیروکسین و کتوکونازول تجویز شد، هیچ تغییر معنی‌داری در مواجهه با سلژیلین مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.5 اثر EMSAM بر سایر داروها استفاده از الکل در حین مصرف EMSAM توصیه نمی شود، حتی اگر نشان داده نشده است که EMSAM باعث افزایش اختلال در مهارت های ذهنی و حرکتی ناشی از الکل (0.75 میلی گرم در کیلوگرم) می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. در صورت استفاده از داروهای سمپاتومیمتیک (مانند فنیل پروپانولامین (PPA) یا سودوافدرین) با EMSAM، فشار خون را کنترل کنید، حتی اگر سلژیلین بر فارماکوکینتیک PPA یا پسودوافدرین تأثیری نداشته باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. هنگامی که این داروها همراه با EMSAM استفاده می شوند، هیچ تنظیم دوز آلپرازولام، ایبوپروفن، لووتیروکسین، الانزاپین، ریسپریدون، وارفارین، یا مهارکننده های قوی CYP3A4 (مانند کتوکونازول) ضروری نیست. EMSAM هیچ اثر بالینی مرتبطی بر فارماکوکینتیک این داروها نداشت.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است.

• افکار و رفتارهای خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• سندرم سروتونین [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].
• افزایش فشار خون [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].
• فعال سازی مانیا/هیپومانیا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].
• گرمای خارجی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].
• عوارض جانبی با بروز 2% یا بیشتر در بین بیماران تحت درمان با EMSAM و بیشتر از دارونما: واکنش محل مصرف، سردرد، بی خوابی، اسهال، خشکی دهان، سوء هاضمه، بثورات، فارنژیت، سینوزیت (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Mylan به شماره 1-877-4-INFO-RX (1-877-446-3679) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. قرار گرفتن در معرض بیمار برنامه توسعه پیش از بازاریابی برای EMSAM شامل قرار گرفتن در معرض سلژیلین در بیماران و/یا افراد عادی از دو گروه مختلف مطالعه بود: 702 فرد سالم در مطالعات فارماکولوژی بالینی/فارماکوکینتیک و 2036 مواجهه از بیماران در کارآزمایی های بالینی اختلال افسردگی اساسی کنترل شده و کنترل نشده. شرایط و مدت درمان با EMSAM متفاوت بود و شامل مطالعات دوسوکور، برچسب باز، دوز ثابت و تیتراسیون دوز در مواجهه‌های کوتاه‌مدت و طولانی‌مدت بود. ایمنی با نظارت بر عوارض جانبی، معاینات فیزیکی، علائم حیاتی، وزن بدن، آنالیزهای آزمایشگاهی و ECG ارزیابی شد. واکنش های نامطلوب در طول قرار گرفتن در معرض در درجه اول توسط تحقیقات عمومی به دست آمد و توسط محققان بالینی ثبت شد. در جداول و جداول بعدی، از اصطلاحات استاندارد COSTART برای طبقه بندی عوارض جانبی گزارش شده استفاده شده است. فراوانی های اعلام شده از واکنش های نامطلوب نشان دهنده نسبت افرادی است که حداقل یک بار، یک واکنش نامطلوب ناشی از درمان از نوع ذکر شده را تجربه کرده اند. واکنشی در صورتی که برای اولین بار رخ دهد یا در حین دریافت درمان پس از ارزیابی پایه بدتر شود، درمان فوری در نظر گرفته می‌شود. عوارض جانبی منجر به قطع درمان در میان 817 بیمار MDD تحت درمان با EMSAM در دوزهای 3 میلی گرم در 24 ساعت (151 بیمار)، 6 میلی گرم در 24 ساعت (550 بیمار) یا 6 میلی گرم در هر 24 ساعت، 9 میلی گرم در هر 24 ساعت، و 12 میلی گرم در هر 24 ساعت، 12 میلی گرم در هر 24 ساعت. در طول هفته، 7.1٪ درمان را به دلیل یک واکنش نامطلوب در مقایسه با 3.6٪ از 668 بیمار دریافت کننده دارونما. تنها واکنش نامطلوب مرتبط با قطع، در حداقل 1٪ از بیماران تحت درمان با EMSAM با سرعت حداقل دو برابر دارونما، واکنش محل استفاده بود (2٪ EMSAM در مقابل 0٪ دارونما). عوارض جانبی که با بروز 2% یا بیشتر در میان بیماران تحت درمان با EMSAM رخ می‌دهند، جدول 2 واکنش‌های نامطلوبی را که با بروز 2% یا بیشتر (به نزدیک‌ترین درصد) در بین 817 بیمار MDD تحت درمان با EMSAM در دوزهای سه‌گانه تا 8 میلی‌گرم در هر 242 ساعت رخ داده‌اند، برشمرده است. هفته ها در مدت زمان واکنش‌های شامل آنهایی هستند که در 2% یا بیشتر از بیماران تحت درمان با EMSAM رخ می‌دهند و بروز آنها در بیماران تحت درمان با EMSAM بیشتر از بروز در بیماران تحت درمان با دارونما بود. یک واکنش نامطلوب با گزارش حداقل 5٪ در گروه EMSAM، و نرخ حداقل دو برابر در گروه دارونما، در مجموعه مطالعات کوتاه مدت و کنترل شده با دارونما همراه بود: واکنش های سایت برنامه (به واکنش های سایت برنامه، در زیر مراجعه کنید). در یکی از این مطالعات که از میانگین دوزهای بالاتر EMSAM نسبت به کل مجموعه مطالعه استفاده کرد، واکنش‌های زیر این معیارها را برآورده کردند: واکنش‌های محل مصرف، بی‌خوابی، اسهال، و فارنژیت. جدول 2. واکنش های نامطلوب درمان اضطراری: بروز در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما برای اختلال افسردگی اساسی با EMSAM واکنش‌های گزارش‌شده توسط حداقل 2 درصد از بیماران تحت درمان با EMSAM شامل واکنش‌های زیر می‌شود، به جز واکنش‌های زیر، که بروز آن در درمان پلاسبو بیشتر یا برابر با EMSAM بود: عفونت، حالت تهوع، سرگیجه، درد، درد شکم، عصبی بودن، کمردرد، آستنی، اضطراب، سندرم آنفولانزا، آسیب تصادفی، خواب آلودگی، رینیت و تپش قلب. سیستم بدن/اصطلاح ترجیحی EMSAM (N = 817) دارونما (N = 668) (% بیمارانی که واکنش را گزارش می دهند) بدن به طور کلی سردرد 18 17 اسهال گوارشی 9 7 سوء هاضمه 4 3 بی خوابی عصبی 12 7 التهاب سینه سینه 3 تنفسی خشک 1 واکنش در محل استعمال پوست 24 12 راش 4 2 واکنش در محل مصرف در مجموعه مطالعات کوتاه مدت اختلال افسردگی اساسی کنترل شده با دارونما، واکنش های محل کاربرد (ASRs) در 24 درصد از بیماران تحت درمان با EMSAM و 12 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است. اکثر ASR ها از نظر شدت خفیف یا متوسط ​​بودند. ASR در 2% از بیماران تحت درمان با EMSAM و هیچ بیمار تحت درمان با دارونما منجر به ترک تحصیل شد. در یکی از این مطالعات که از میانگین دوزهای بالاتر EMSAM استفاده شد، ASR در 40٪ از بیماران تحت درمان با EMSAM و 20٪ از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. اکثر ASR ها در این مطالعه به عنوان اریتم توصیف شدند و بیشتر خود به خود برطرف شدند و نیازی به درمان نداشتند. هنگامی که درمان انجام شد، اغلب شامل آماده سازی پوستی کورتیکواستروئیدها بود. اختلال عملکرد جنسی اگرچه تغییرات در میل جنسی، عملکرد جنسی و رضایت جنسی اغلب به عنوان تظاهرات یک اختلال روانپزشکی رخ می دهد، اما ممکن است نتیجه درمان دارویی نیز باشد. برآوردهای قابل اعتماد از بروز و شدت تجارب ناخوشایند مربوط به میل جنسی، عملکرد و رضایت به سختی بدست می آید، تا حدی به این دلیل که بیماران و پزشکان ممکن است تمایلی به بحث در مورد آنها نداشته باشند. بر این اساس، تخمین‌های بروز تجربه و عملکرد جنسی نامطلوب ذکر شده در برچسب‌گذاری محصول، احتمال وقوع واقعی آن‌ها را دست کم می‌گیرد. جدول 3 نشان می دهد که میزان بروز عوارض جانبی جنسی در بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی با میزان دارونما در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما قابل مقایسه است. جدول 3. بروز عوارض جنسی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما با واکنش نامطلوب EMSAM دارونما EMSAM فقط در مردان (N = 304) (N = 256) انزال غیر طبیعی 1.0% 0.0% کاهش میل جنسی 0.7% Impotence 0.7% Anorga000. 0.2% 0.0% فقط در زنان (N = 513) (N = 412) کاهش میل جنسی 0.0% 0.2% هیچ مطالعه طراحی شده کافی برای بررسی اختلال عملکرد جنسی با درمان EMSAM وجود ندارد. تغییرات علائم حیاتی گروه های EMSAM و دارونما با توجه به (1) میانگین تغییر از پایه در علائم حیاتی (نبض، فشار خون سیستولیک و فشار خون دیاستولیک)، و (2) بروز بیمارانی که معیارهای تغییرات بالقوه بالینی قابل توجهی را از پایه در این متغیرها دارند، مقایسه شدند. در مجموعه مطالعات کوتاه مدت اختلال افسردگی اساسی کنترل شده با دارونما، 3.0 درصد از بیماران تحت درمان با EMSAM و 1.5 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، فشار خون سیستولیک پایینی را تجربه کردند که به عنوان خوانش کمتر یا مساوی 90 میلی‌متر جیوه با تغییر از سطح پایه حداقل 20 میلی‌متر جیوه تعریف می‌شود. در یک مطالعه که از دوزهای متوسط ​​بالاتر EMSAM استفاده کرد، 6.2٪ از بیماران تحت درمان با EMSAM و هیچ بیمار تحت درمان با دارونما، فشار خون سیستولیک پایین را با این معیارها تجربه کردند. در مجموعه کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت اختلال افسردگی اساسی، 9.8 درصد از بیماران تحت درمان با EMSAM و 6.7 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، تغییر ارتواستاتیک قابل‌توجهی در فشار خون را تجربه کردند که به عنوان کاهش حداقل 10 میلی‌متر جیوه در فشار خون متوسط ​​با تغییر وضعیت بدن تعریف می‌شود. تغییرات وزن در مطالعات کنترل شده با دارونما (6 تا 8 هفته)، بروز بیمارانی که حداقل 5 درصد افزایش یا کاهش وزن را تجربه کرده اند در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4. بروز افزایش وزن و کاهش وزن در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما با تغییر وزن EMSAM دارونما EMSAM (N = 757) (N = 614) حداقل 5% افزایش یافت 2.1% 2.4% کاهش حداقل 5% 5.0% 2.8% در این کارآزمایی‌ها، EMS در 1 بیمار دچار تغییر وزن شد. کاهش پوند در مقایسه با افزایش 0.3 پوندی در بیماران تحت درمان با دارونما. تغییرات آزمایشگاهی گروه های EMSAM و دارونما با توجه به (1) میانگین تغییر از پایه در متغیرهای مختلف شیمی سرم، هماتولوژی و آنالیز ادرار، و (2) بروز بیمارانی که معیارهای تغییرات بالقوه بالینی قابل توجهی را نسبت به پایه در این متغیرها دارند، مقایسه شدند. این تجزیه و تحلیل ها هیچ تغییر مهم بالینی در پارامترهای تست آزمایشگاهی مرتبط با EMSAM را نشان نداد. تغییرات الکتروکاردیوگرام الکتروکاردیوگرام (ECG) از گروه های EMSAM (N = 817) و دارونما (N = 668) در مطالعات کنترل شده با توجه به (1) میانگین تغییر از پایه در پارامترهای مختلف ECG، و (2) بروز بیمارانی که معیارهای تغییرات بالینی قابل توجه از پایه را در این متغیرها برآورده می کنند، مقایسه شد. هیچ تغییر معنی دار بالینی در پارامترهای ECG از ابتدای شروع تا ویزیت نهایی برای بیماران در مطالعات کنترل شده مشاهده نشد. سایر واکنش‌های مشاهده‌شده در طول ارزیابی پیش‌بازاریابی EMSAM فهرست زیر شامل واکنش‌ها نمی‌شود: 1) قبلاً در جای دیگری در برچسب گذاری ذکر شده است، 2) که برای آنها رابطه علت و معلولی با دارو از راه دور بود، 3) که به قدری کلی بودند که غیر اطلاعاتی بودند، 4) که در نظر گرفته نمی شدند پیامدهای بالینی قابل توجهی داشته باشند، یا 5) که با سرعتی برابر یا کمتر از دارونما رخ می دادند. سیستم قلبی عروقی: تاکی کاردی. دستگاه گوارش: بی اشتهایی. سیستم عصبی: بی قراری، فراموشی، لرزش، پرش. پوست و ضمائم: خارش.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید EMSAM شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. سیستم عصبی: تشنج و هیپواستزی. سیستم روانپزشکی: گیجی، توهم (بصری) و تنش.

• بارداری: ممکن است باعث آسیب جنین شود (8.1).
• شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود (8.2).
• اطفال: EMSAM در بیماران زیر 12 سال منع مصرف دارد و در بیماران 12 تا 17 سال توصیه نمی شود (4، 8.4).

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود در مورد استفاده از EMSAM در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو در مورد پیامدهای نامطلوب بارداری کافی نیست. در مطالعات رشد جنین و جنین حیوانی، تجویز ترانس درمال سلژیلین به موش‌ها و خرگوش‌ها به ترتیب تا 60 و 64 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) باعث افزایش جزئی در ناهنجاری‌ها در موش‌ها و خرگوش‌ها و کاهش وزن جنین، استخوان‌سازی تاخیری و از دست دادن جنین پس از پلانیم شد. بسیاری از این اثرات در دوز بالا در هر دو موش و خرگوش مشاهده شد. این اثرات به ترتیب در 8 برابر و 16 برابر MRHD در موش و خرگوش مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل از تولد و بعد از زایمان، تجویز ترانس درمال سلژیلین در موش‌ها در دوزهای 8، 24 و 60 برابر MRHD باعث کاهش وزن و بقای توله در دوزهای متوسط ​​و بالا، افزایش تعداد نوزادان مرده در دوز بالا و تاخیر در رشد عصبی-رفتاری و جنسی در تمام دوزهای نوزاد شد. یک اثر پایدار بر عملکرد تولیدمثلی نوزادان متولد شده از مادران تحت درمان با دوز بالا مشهود بود (به داده ها مراجعه کنید). هنگام درمان یک زن باردار با EMSAM، پزشک باید هر دو خطر بالقوه مصرف MAOI، به ویژه خطر بحران فشار خون بالا در دوران بارداری، همراه با فواید ثابت شده درمان افسردگی با داروهای ضد افسردگی را به دقت در نظر بگیرد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و جنین/جنین مرتبط با بیماری یک مطالعه طولی آینده نگر بر روی 201 زن باردار با سابقه افسردگی اساسی انجام شد که یا از داروهای ضد افسردگی استفاده می کردند یا کمتر از 12 هفته قبل از آخرین دوره قاعدگی خود داروهای ضد افسردگی دریافت کرده بودند و در حال بهبودی بودند. زنانی که داروهای ضد افسردگی را در دوران بارداری قطع کردند، در مقایسه با زنانی که در طول بارداری از داروهای ضد افسردگی استفاده کردند، افزایش قابل توجهی در عود افسردگی اساسی خود نشان دادند. داده‌ها داده‌های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی، موش‌ها با سلژیلین ترانس درمال در طول دوره اندام‌زایی با دوزهای 10، 30 و 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (8، 24 و 60 برابر MRHD EMSAM [12 میلی‌گرم در 24 ساعت] بر اساس mg/m 2) تحت درمان قرار گرفتند. در بالاترین دوز، کاهش وزن جنین و افزایش جزئی در ناهنجاری ها، استخوان سازی تاخیری (همچنین در دوز میانی دیده می شود) و از دست دادن جنین پس از لانه گزینی مشاهده شد. غلظت سلژیلین و متابولیت های آن در پلاسمای جنین به طور کلی مشابه پلاسمای مادر بود. در یک مطالعه رشد جنینی، خرگوش ها با سلژیلین ترانس درمال در طول دوره اندامزایی با دوزهای 2.5، 10 و 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (4، 16 و 64 برابر MRHD بر اساس mg/m2) تحت درمان قرار گرفتند. افزایش جزئی در ناهنجاری های احشایی در دوز بالا مشاهده شد. در یک مطالعه رشد پیش از تولد و پس از تولد، موش‌ها با سلژیلین ترانس درمال با دوزهای 10، 30 و 75 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (8، 24 و 60 برابر MRHD بر اساس mg/m2) در روزهای 6 تا 21 بارداری و روزهای 1 تا 21 دوره شیردهی تحت درمان قرار گرفتند. افزایش در از دست دادن پس از لانه گزینی در دوزهای متوسط ​​و بالا و افزایش نوزادان مرده در دوز بالا مشاهده شد. کاهش وزن توله سگ (در طول دوره شیردهی و پس از شیردهی) و بقا (در طول دوره شیردهی)، تاخیر در رشد فیزیکی توله سگ و هیپوپلازی اپیدیدیم و بیضه در دوزهای متوسط ​​و بالا مشاهده شد. تاخیر در رشد عصبی رفتاری و جنسی در تمام دوزها مشاهده شد. اثرات نامطلوب بر عملکرد تولید مثل توله سگ، همانطور که با کاهش در کاشت و اندازه بستر مشهود است، در دوز بالا مشاهده شد. این یافته ها اثرات پایدار بر فرزندان سدهای تحت درمان را نشان می دهد. دوز بدون اثر در این مطالعه برای سمیت رشد ایجاد نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود سلژیلین در شیر انسان، یا در مورد اثرات آن بر تولید شیر یا شیرخوار شیرخوار وجود ندارد. سلژیلین و متابولیت های آن در شیر موش های شیرده وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از EMSAM، از جمله احتمال بروز بحران فشار خون بالا، به خانم توصیه کنید که شیردهی در طول درمان با EMSAM و تا 5 روز پس از دوز نهایی توصیه نمی شود. داده‌ها در یک مطالعه رشد قبل از تولد و پس از تولد که در آن موش‌ها با دوزهای تقریباً 8، 24 و 60 برابر MRHD در روزهای 6 تا 21 حاملگی و روزهای 1 تا 21 دوره شیردهی تحت درمان با سلژیلین ترانس درمال قرار گرفتند، غلظت سلژیلین و متابولیت‌های آن در شیر به ترتیب تقریباً 15 و 5 برابر غلظت پلاسمایی مادر بود.

8.4 استفاده در کودکان استفاده از EMSAM در بیماران کمتر از 12 سال به دلیل احتمال بروز بحران فشار خون منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. داده‌های فارماکوکینتیک محدود با دوزهای کمتر از فرمول‌های موجود تجاری نشان می‌دهد که کودکان زیر 12 سال ممکن است در مقایسه با نوجوانان و بزرگسالان در معرض افزایش سطح سلژیلین قرار بگیرند، که با و بدون اصلاح رژیم غذایی تجویز می‌شود، بنابراین، ممکن است خطر بحران فشار خون افزایش یابد، حتی در کمترین دوز EMSAM. اثربخشی در کودکان 12 تا 17 ساله مبتلا به MDD ثابت نشده است و EMSAM برای استفاده در این محدوده سنی توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. یک کارآزمایی چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، با دوز انعطاف پذیر در 308 نوجوان (سن 12 تا 17 سال) مبتلا به MDD نتوانست اثربخشی EMSAM را نشان دهد. تشخیص اختلال افسردگی اساسی (تک دوره یا عودکننده، متوسط ​​تا شدید) بر اساس معیارهای DSM-IV و برنامه Kiddie برای اختلالات عاطفی و اسکیزوفرنی برای کودکان مدرسه ای (K-SADS) بود. بیماران ثبت‌نام‌شده دارای مقیاس رتبه‌بندی افسردگی کودکان بودند که در بازدید غربالگری ≥ 45 تجدیدنظر شده بود. شرکت‌کنندگان کارآزمایی به‌صورت تصادفی 1:1 به EMSAM یا دارونمای مشابه بدون تیتراسیون اجباری به مدت 12 هفته تقسیم شدند. درمان فعال شامل سیستم ترانس درمال EMSAM با دوز 6 میلی گرم در 24 ساعت، 9 میلی گرم در 24 ساعت یا 12 میلی گرم در 24 ساعت بود. نقطه پایانی کارآمدی اولیه، تفاوت در نمره کل در مقیاس بازبینی شده رتبه بندی افسردگی کودکان (CDRS-R) از ابتدای مطالعه تا پایان مطالعه (EOS) (هفته 12) بود. هیچ تفاوتی در اثر بر روی نمره کل CDRS-R در هفته 12 (EOS) بین تیمارها مشاهده نشد. میانگین کاهش نمره کل CDRS-R در افراد تحت درمان با EMSAM 21.4 و در افرادی که درمان با دارونما دریافت کردند، 21.5 بود. نقاط پایانی ایمنی شامل معاینه فیزیکی، الکتروکاردیوگرام 12 لید، تعداد تنفس، دما، فشار خون و ضربان قلب در حالت خوابیده و ایستاده، ارزیابی محل استفاده و عوارض جانبی بود. به طور کلی، یافته‌های ایمنی مشابه آنچه در کارآزمایی‌های EMSAM در بزرگسالان مشاهده شد، بود. عوارض جانبی اورژانسی درمان گزارش شده توسط حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با EMSAM با نرخی حداقل دو برابر میزان دارونما، بی خوابی (6٪، 3٪) و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (7٪)، 3٪ بود.

8.5 استفاده در سالمندان دوز توصیه شده EMSAM برای بیماران مسن (65 سال و بالاتر) 6 میلی گرم در هر 24 ساعت در روز است. تأثیر سن بر فارماکوکینتیک یا متابولیسم سلژیلین پس از تجویز EMSAM به طور سیستماتیک ارزیابی نشده است. یکصد و نود و هشت (198) سالمند (65 سال و بالاتر) در مطالعات بالینی با EMSAM 6 میلی گرم در 24 ساعت تا 12 میلی گرم در 24 ساعت شرکت کردند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر وجود نداشت. در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت افسردگی کنترل‌شده با دارونما، به نظر می‌رسد که بیماران 50 ساله و بالاتر در معرض خطر بیشتری برای بثورات پوستی قرار دارند (4.4٪ EMSAM در مقابل. 0٪ دارونما) نسبت به بیماران جوان تر (3.4٪ EMSAM در مقابل 2.4٪ دارونما).

8.6 جنسیت نیازی به تنظیم دوز EMSAM بر اساس جنسیت نیست. هیچ تفاوت جنسیتی در فارماکوکینتیک یا متابولیسم سلژیلین در طول تجویز EMSAM مشاهده نشده است.

8.7 کاهش عملکرد کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (امتیاز Child-Pugh 5-6) یا نارسایی متوسط ​​کبد (Child-Pugh 7-9 امتیاز) نیازی به تنظیم دوز EMSAM نیست. پس از تجویز یکبار EMSAM 6 میلی گرم در 24 ساعت در هشت بیمار با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط، هیچ تفاوتی در متابولیسم یا رفتار فارماکوکینتیک سلژیلین یا متابولیت های آن در مقایسه با داده های افراد عادی مشاهده نشد. EMSAM در بیماران با نارسایی شدید کبدی (امتیاز Child-Pugh 10-15) مورد مطالعه قرار نگرفته است.

8.8 کاهش عملکرد کلیه، در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کلیوی (eGFR 60-89 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، نارسایی متوسط کلیوی (eGFR 30-59 میلی لیتر در دقیقه/1.73 m 29/1-29 m215) یا با نارسایی شدید کلیوی، نیازی به تنظیم دوز EMSAM نیست. میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع). داده های حاصل از یک مطالعه تک دوز که فارماکوکینتیک EMSAM 6 میلی گرم در 24 ساعت را در 12 بیمار مبتلا به نارسایی کلیوی بررسی می کرد، نشان می دهد که نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید بر فارماکوکینتیک سلژیلین پس از مصرف پوستی تأثیر نمی گذارد. EMSAM در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی (eGFR < 15 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع یا نیاز به دیالیز) مورد مطالعه قرار نگرفته است.

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثر سلژیلین (ماده دارویی EMSAM) به عنوان یک ضد افسردگی به طور کامل شناخته نشده است، اما فرض می شود که با تقویت فعالیت انتقال دهنده عصبی مونوآمین در سیستم عصبی مرکزی (CNS) ناشی از مهار برگشت ناپذیر آنزیم مونوآمین اکسیداز (MAOO) مرتبط است.

12.2 فارماکودینامیک MAO به صورت دو ایزوآنزیم وجود دارد که به آنها MAO-A و MAO-B گفته می شود. سلژیلین در مقایسه با MAO-A تمایل بیشتری به MAO-B دارد. با این حال، در دوزهای ضد افسردگی، سلژیلین هر دو ایزوآنزیم را مهار می کند. در یک مدل حیوانی in vivo که برای آزمایش فعالیت ضد افسردگی (تست شنا اجباری) استفاده می‌شود، سلژیلین که توسط سیستم ترانس درمال تجویز می‌شود، فقط در دوزهایی که فعالیت MAO-A و MAO-B را در مغز مهار می‌کند، خواص ضدافسردگی نشان می‌دهد. در CNS، MAO-A و MAO-B نقش مهمی در کاتابولیسم آمین های انتقال دهنده عصبی مانند نوراپی نفرین، دوپامین و سروتونین و همچنین تعدیل کننده های عصبی مانند فنیل اتیلامین دارند. اتصال گیرنده در سنجش های اتصال گیرنده آزمایشگاهی، سلژیلین میل ترکیبی را برای گیرنده α2B آدرنرژیک نوترکیب انسانی (Ki = 0.3 mcM) نشان داده است. هیچ تمایلی [Ki بیشتر از 10 میکرومولار] در گیرنده‌های دوپامین، β3 آدرنرژیک، گلوتامات، موسکارینی M1-M5، نیکوتین، یا گیرنده/سایت‌های رولیپرام مشاهده نشد. تداخل با تیرامین سلژیلین (ماده دارویی EMSAM) یک مهار کننده برگشت ناپذیر مونوآمین اکسیداز (MAO)، یک آنزیم درون سلولی در همه جا است. MAO به صورت دو ایزوآنزیم وجود دارد که به آنها MAO-A و MAO-B گفته می شود. سلژیلین تمایل بیشتری به MAO-B نشان می دهد. با این حال، با افزایش غلظت سلژیلین، این انتخاب با مهار وابسته به دوز MAO-A از بین می رود. MAO روده ای عمدتاً از نوع A است، در حالی که در مغز هر دو ایزوآنزیم وجود دارد. MAO نقش فیزیولوژیکی حیاتی در پایان دادن به فعالیت بیولوژیکی آمین های درون زا و اگزوژن دارد. علاوه بر نقش آنها در کاتابولیسم مونوآمین ها در CNS، MAO ها در کاتابولیسم آمین های برون زا که در انواع غذاها و داروها یافت می شوند نیز مهم هستند. MAO در دستگاه گوارش (عمدتاً نوع A) از آمین‌های برون‌زا با اثرات وازوپرسور مانند تیرامین محافظت می‌کند، که اگر دست نخورده جذب شود می‌تواند باعث بحران فشار خون، به اصطلاح «واکنش پنیر» شود. اگر مقدار زیادی تیرامین به صورت سیستمیک جذب شود، توسط نورون‌های آدرنرژیک جذب شده و باعث آزاد شدن نوراپی نفرین از مکان‌های ذخیره‌سازی عصبی و در نتیجه افزایش فشار خون می‌شود. در حالی که بیشتر غذاها حاوی مقادیر ناچیز یا بدون تیرامین هستند، برخی محصولات غذایی ممکن است حاوی مقادیر زیادی تیرامین باشند که نشان دهنده خطر بالقوه برای بحران فشار خون است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. برای تعریف خطر بحران‌های فشار خون بالا با استفاده از EMSAM، چندین مطالعه فاز I چالش تیرامین هم با و هم بدون غذا انجام شد. چهارده مطالعه چالش تیرامین شامل 214 فرد سالم (محدوده سنی 18 تا 65 سال؛ 31 فرد بالای 50 سال) برای تعیین اثرات فشاردهنده تیرامین خوراکی با درمان همزمان EMSAM (6 میلی‌گرم در 24 ساعت تا 12 میلی‌گرم در هر 24 ساعت)، اندازه‌گیری شده به عنوان دوز مورد نیاز برای افزایش فشار خون در 30 میلی‌گرم انجام شد. (TYR30). مطالعات با و بدون تجویز همزمان غذا انجام شد. مطالعات انجام شده با غذا بیشتر مربوط به عملکرد بالینی است زیرا تیرامین معمولاً در غذا مصرف می شود. یک وعده غذایی با تیرامین بالا حاوی 40 میلی گرم تیرامین در نظر گرفته می شود. یک مطالعه با استفاده از طرح متقاطع در 13 نفر، دوزهای پرسور تیرامین (TYR30) را پس از تجویز EMSAM 6 میلی گرم در 24 ساعت و سلژیلین خوراکی (5 میلی گرم دو بار در روز) به مدت 9 روز بررسی کرد. میانگین دوزهای پرسور (TYR30) کپسول‌های تیرامین بدون غذا به ترتیب 338 میلی‌گرم و 385 میلی‌گرم در افراد تحت درمان با EMSAM و سلژیلین خوراکی بود. مطالعه دیگری با استفاده از طرح متقاطع در 10 نفر، دوزهای پرسور تیرامین را پس از تجویز EMSAM 6 میلی گرم در 24 ساعت یا ترانیل سیپرومین 30 میلی گرم در روز به مدت 10 روز بررسی کرد. میانگین دوزهای پرسور (TYR30) کپسول‌های تیرامین که بدون غذا تجویز می‌شد در افراد تحت درمان با EMSAM 6 میلی‌گرم در 24 ساعت 270 میلی‌گرم و در افراد تحت درمان با ترانیل سیپرومین 10 میلی‌گرم بود. در سومین مطالعه متقاطع، تیرامین بدون غذا به 12 نفر داده شد. میانگین دوز پرسور تیرامین (TYR30) پس از تجویز EMSAM 6 میلی گرم در 24 ساعت برای 9 و 33 روز به ترتیب 292 میلی گرم و 204 میلی گرم بود. کمترین دوز پرسور 50 میلی گرم در یک آزمودنی در گروه 33 روزه بود. دوزهای پرسور تیرامین نیز در 11 نفر پس از درمان طولانی مدت با EMSAM 12 میلی گرم در 24 ساعت مورد مطالعه قرار گرفت. در روزهای 30، 60 و 90، میانگین دوز پرسور (TYR30) تیرامین بدون غذا به ترتیب 95 میلی گرم، 72 میلی گرم و 88 میلی گرم بود. کمترین دوز پرسور بدون غذا 25 میلی گرم در سه آزمودنی در روز 30 در حالی که در EMSAM 12 میلی گرم در 24 ساعت بود. هشت نفر از این مطالعه، با میانگین دوز پرسور تیرامین 64 میلی‌گرم در 90 روز، متعاقباً تیرامین را همراه با غذا تجویز کردند که منجر به میانگین دوز پرسور 172 میلی‌گرم (2.7 برابر میانگین دوز پرسور مشاهده‌شده بدون غذا، p کمتر از 0.003) شد. به استثنای یک مطالعه (N = 153)، برنامه توسعه بالینی فاز III بدون نیاز به رژیم غذایی اصلاح شده انجام شد (N = 2553، 1606 در 6 میلی گرم در 24 ساعت، و 947 در 9 میلی گرم در 24 ساعت یا 12 میلی گرم در 24 ساعت). هیچ بحران فشار خون در هیچ یک از بیماران دریافت کننده EMSAM گزارش نشد. به طور کلی، داده‌های مربوط به EMSAM 6 میلی‌گرم در 24 ساعت از این توصیه حمایت می‌کند که رژیم غذایی اصلاح‌شده در این دوز مورد نیاز نیست. با توجه به اطلاعات محدودتر موجود برای EMSAM 9 میلی گرم در 24 ساعت و نتایج حاصل از مطالعه فاز I چالش تیرامین در داوطلبان تغذیه شده که EMSAM 12 میلی گرم در هر 24 ساعت تجویز می شود، بیمارانی که این دوزها را دریافت می کنند باید اصلاحات غذایی مورد نیاز برای بیمارانی که EMSAM 9 میلی گرم در هر 24 ساعت و 12 میلی گرم در هر 24 ساعت و 12 میلی گرم مصرف می کنند را دنبال کنند. (5.3) ] .

12.3 فارماکوکینتیک جذب بدنبال استفاده از پوست EMSAM در انسان، 25% تا 30% از محتوای سلژیلین به طور متوسط ​​طی 24 ساعت (حدود 10% تا 40%) به صورت سیستمی تحویل داده می شود. در نتیجه، میزان جذب دارو ممکن است 1/3 بیشتر از مقادیر متوسط ​​6 تا 12 میلی گرم در 24 ساعت باشد. در مقایسه با دوز خوراکی، به دلیل متابولیسم گسترده اولین پاس، دوز ترانس درمال منجر به قرار گرفتن در معرض قابل توجهی بالاتر با سلژیلین با قرار گرفتن در معرض قابل توجهی کمتر برای همه متابولیت ها می شود. در یک مطالعه 10 روزه با تجویز روزانه EMSAM بر روی داوطلبان مرد و زن سالم، غلظت سلژیلین پلاسما در حالت پایدار نشان داد که پروفایل غلظت سلژیلین در زمان استفاده از EMSAM در قسمت بالایی تنه یا بالای ران قابل مقایسه است و جذب از این دو محل تجویز معادل بود. توزیع پس از کاربرد پوستی سلژیلین نشاندار شده با رادیواکتیو در حیوانات آزمایشگاهی، سلژیلین به سرعت در تمام بافت های بدن توزیع می شود. سلژیلین به سرعت در سد خونی مغزی نفوذ می کند. در انسان، سلژیلین تقریباً 90٪ در محدوده غلظت 2 تا 500 نانوگرم در میلی لیتر به پروتئین پلاسما متصل می شود. سلژیلین در پوست جمع نمی شود. متابولیسم In vivo سلژیلین جذب شده از طریق پوست (از طریق EMSAM) در پوست انسان متابولیزه نمی شود و متابولیسم گسترده ای در اولین گذر انجام نمی دهد. سلژیلین به طور گسترده توسط چندین سیستم آنزیمی وابسته به CYP 450 متابولیزه می شود (به متابولیسم آزمایشگاهی مراجعه کنید). سلژیلین در ابتدا از طریق N-dealkylation یا N-depropargylation متابولیزه می شود و به ترتیب N-desmethylselegiline یا R(-)-metamftamine را تشکیل می دهد. هر دوی این متابولیت ها می توانند بیشتر به R(-)-آمفتامین متابولیزه شوند. این متابولیت‌ها همگی انانتیومرهای چرخشی (l-) هستند و هیچ تبدیل زیستی راسمیک به شکل راست چرخشی (یعنی S(+)-آمفتامین یا S(+)-متامفتامین) رخ نمی‌دهد. R(-)-مت آمفتامین و R(-)-آمفتامین عمدتاً بدون تغییر در ادرار دفع می شوند. متابولیسم آزمایشگاهی مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان داد که چندین آنزیم وابسته به CYP 450 در متابولیسم سلژیلین و متابولیت های آن نقش دارند. به نظر می رسد که CYP2B6، CYP2C9، CYP3A4 و CYP3A5 آنزیم های کمک کننده اصلی در تشکیل R(-)-متامفتامین از سلژیلین هستند، با CYP2A6 که نقشی جزئی دارد. به نظر می رسد که CYP2A6، CYP2B6، CYP3A4 و CYP3A5 در تشکیل R(-)-آمفتامین از N-desmethylselegiline نقش دارند. پتانسیل سلژیلین یا N-desmethylselegiline برای مهار مسیرهای آنزیمی وابسته به CYP 450 نیز در شرایط آزمایشگاهی با میکروزوم های کبد انسان مورد بررسی قرار گرفت. هر بستر در محدوده غلظت 2.5 تا 250 میکرومولار مورد بررسی قرار گرفت. مطابق با مهار رقابتی، هر دو سلژیلین و N-desmethylselegiline باعث مهار وابسته به غلظت CYP2D6 در 10 تا 250 میکرومولار و CYP3A4 و CYP3A5 در 25 تا 250 میکرومولار شدند. CYP2C19 و CYP2B6 نیز در غلظت‌های mcM 100 یا بیشتر مهار شدند. تمام اثرات بازدارنده سلژیلین و N-desmethylselegiline در غلظت هایی رخ می دهد که چندین مرتبه بزرگتر از غلظت هایی است که از نظر بالینی مشاهده می شود (بالاترین غلظت پیش دوز مشاهده شده در دوز 12 میلی گرم در 24 ساعت در حالت پایدار 0.046 mcM بود) [به تداخلات دارویی مراجعه کنید. دفع تقریباً 10٪ و 2٪ از دوز نشاندار شده رادیویی که به صورت پوستی به عنوان محلول DMSO استفاده می شود، به ترتیب در ادرار و مدفوع بازیابی شد و حداقل 63٪ از دوز جذب نشده باقی ماند. 25 درصد باقیمانده دوز مشخص نشده بود. دفع ادراری سلژیلین بدون تغییر 0.1٪ از دوز اعمال شده را تشکیل می دهد و بقیه دوز بازیافت شده در ادرار متابولیت هستند. کلیرانس سیستمیک سلژیلین پس از تزریق داخل وریدی 1.4 لیتر در دقیقه و میانگین نیمه عمر سلژیلین و سه متابولیت آن، R(-)-N-desmethylselegiline، R(-)-آمفتامین و R(-)-متامفتامین، بین 18 تا 25 ساعت بود. زیرگروه های جمعیت سن EMSAM نباید در بیماران کمتر از 18 سال استفاده شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. طبقه‌بندی داده‌های مواجهه پس از درمان با EMSAM نشان داد که غلظت پلاسمایی سلژیلین قبل از دوز در حالت پایدار در کودکان کمتر از 12 سال در مقایسه با نوجوانان بالای 12 سال که در جدول 6 نشان داده شده است، بالاتر بود (0.12=p). غلظت پایین سلژیلین در حالت ثابت همراه با تجویز EMSAM 15 میلی‌گرم/15 سانتی‌متر مربع روزانه به مدت 7 روز. تداخلات الکل فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک الکل (0.75 میلی گرم در کیلوگرم) به تنهایی یا در ترکیب با EMSAM 6 میلی گرم در هر 24 ساعت به مدت 7 روز درمان در 16 داوطلب سالم مورد بررسی قرار گرفت. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک الکل یا فارماکوکینتیک سلژیلین در طول مصرف همزمان مشاهده نشد. اگرچه نشان داده نشده است که EMSAM باعث افزایش اختلال در مهارت‌های ذهنی و حرکتی ناشی از الکل (0.75 میلی‌گرم در کیلوگرم) شود و خواص فارماکوکینتیک الکل را تغییر دهد، باید به بیماران توصیه شود که هنگام مصرف EMSAM استفاده از الکل توصیه نمی‌شود [به تداخلات دارویی (7.4) و (7.5) مراجعه کنید. آلپرازولام در افرادی که EMSAM 6 میلی گرم در 24 ساعت به مدت 7 روز دریافت کرده بودند، مصرف همزمان با آلپرازولام (15 میلی گرم در روز)، یک سوبسترای CYP3A4 و CYP3A5، بر فارماکوکینتیک آلپرازولام یا سلژیلین تأثیری نداشت [به تداخلات دارویی (7.5) و] مراجعه کنید. کاربامازپین کاربامازپین یک القاء کننده آنزیم است و به طور معمول باعث کاهش قرار گرفتن در معرض دارو می شود. با این حال، تقریباً 2 برابر افزایش مواجهه سیستمیک سلژیلین و متابولیت های آن، ال-آمفتامین و ال-متامفتامین پس از مصرف یکبار EMSAM 6 میلی گرم در 24 ساعت در افرادی که کاربامازپین (400 میلی گرم در روز) به مدت 14 روز دریافت کرده بودند، مشاهده شد. تغییرات در غلظت سلژیلین پلاسما تقریباً 2 برابر و در بین جمعیت مورد متغیر متغیر بود. چنین افزایش‌هایی ممکن است خطر بروز بحران فشار خون را در هنگام استفاده از کاربامازپین با EMSAM در هر دوزی افزایش دهد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و تداخل دارویی (7.4) مراجعه کنید. ایبوپروفن در افرادی که EMSAM 6 میلی گرم در 24 ساعت به مدت 11 روز دریافت کرده بودند، تجویز ترکیبی با سوبسترای CYP2C9 ایبوپروفن (تک دوز 800 میلی گرم) بر فارماکوکینتیک سلژیلین یا ایبوپروفن تأثیری نداشت [به تداخلات دارویی (7.4) و (7.5) مراجعه کنید]. کتوکونازول درمان هفت روزه با کتوکونازول (200 میلی گرم در روز)، یک مهارکننده قوی CYP3A4، بر فارماکوکینتیک حالت پایدار سلژیلین در افرادی که EMSAM 6 میلی گرم در 24 ساعت به مدت 7 روز دریافت کردند و هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک کتوآزول مشاهده نشد، تأثیری نداشت. و (7.5) ] . لووتیروکسین در افراد سالمی که EMSAM 6 میلی گرم در 24 ساعت به مدت 10 روز دریافت کرده بودند، تجویز تک دوز با لووتیروکسین (150 میکروگرم) فارماکوکینتیک سلژیلین یا لووتیروکسین را تغییر نداد [به تداخلات دارویی (7.4) و (7.5) مراجعه کنید. اولانزاپین در افرادی که EMSAM 6 میلی گرم در هر 24 ساعت به مدت 10 روز دریافت کرده بودند، تجویز همزمان با اولانزاپین، سوبسترای CYP1A2، CYP2D6، و احتمالاً CYP2A6، بر فارماکوکینتیک سلژیلین یا اولانزاپین تأثیری نداشت (4). . فنیل پروپانولامین (PPA) در افرادی که EMSAM 6 میلی گرم در 24 ساعت به مدت 9 روز دریافت کرده بودند، تجویز همزمان با PPA (25 میلی گرم هر 4 ساعت به مدت 24 ساعت) بر فارماکوکینتیک PPA تأثیری نداشت. بروز افزایش قابل توجه فشار خون با تجویز همزمان EMSAM و PPA نسبت به PPA به تنهایی، نشان دهنده یک تداخل دارویی احتمالی است [به تداخلات دارویی (7.4) و (7.5) مراجعه کنید]. سودوافدرین EMSAM 6 میلی گرم در 24 ساعت به مدت 10 روز، تجویز همزمان با سودوافدرین (60 میلی گرم، 3 بار در روز) بر فارماکوکینتیک سودوافدرین تأثیری نداشت. هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در فشار خون در طول تجویز پسودوافدرین به تنهایی یا در ترکیب با EMSAM وجود نداشت [به تداخلات دارویی (7.4) و (7.5) مراجعه کنید]. ریسپریدون در افرادی که EMSAM 6 میلی گرم در هر 24 ساعت به مدت 10 روز دریافت کرده بودند، تجویز همزمان با ریسپریدون (2 میلی گرم در روز به مدت 7 روز)، یک سوبسترا برای CYP2D6، بر فارماکوکینتیک سلژیلین یا ریسپریدون تأثیری نداشت [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.5) و] (7.5). وارفارین وارفارین سوبسترای مسیرهای متابولیسم CYP2C9 و CYP3A4 است. در داوطلبان سالمی که با Coumadin® (وارفارین سدیم) تا سطوح بالینی ضد انعقاد (INR 1.5 تا 2) تیتر شده بودند، تجویز همزمان با EMSAM 6 میلی گرم در 24 ساعت به مدت 7 روز بر فارماکوکینتیک انانتیومرهای وارفارین منفرد تأثیری نداشت. EMSAM اثرات فارماکودینامیک بالینی وارفارین را که با سطوح INR، فاکتور VII یا فاکتور X اندازه‌گیری می‌شود، تغییر نداد [به تداخلات دارویی (7.4) و (7.5) مراجعه کنید].

MAO به صورت دو ایزوآنزیم وجود دارد که به آنها MAO-A و MAO-B گفته می شود. سلژیلین در مقایسه با MAO-A تمایل بیشتری به MAO-B دارد. با این حال، در دوزهای ضد افسردگی، سلژیلین هر دو ایزوآنزیم را مهار می کند. در یک مدل حیوانی in vivo که برای آزمایش فعالیت ضد افسردگی (تست شنا اجباری) استفاده می‌شود، سلژیلین که توسط سیستم ترانس درمال تجویز می‌شود، فقط در دوزهایی که فعالیت MAO-A و MAO-B را در مغز مهار می‌کند، خواص ضدافسردگی نشان می‌دهد. در CNS، MAO-A و MAO-B نقش مهمی در کاتابولیسم آمین های انتقال دهنده عصبی مانند نوراپی نفرین، دوپامین و سروتونین و همچنین تعدیل کننده های عصبی مانند فنیل اتیلامین دارند. اتصال گیرنده در سنجش های اتصال گیرنده آزمایشگاهی، سلژیلین میل ترکیبی را برای گیرنده α2B آدرنرژیک نوترکیب انسانی (Ki = 0.3 mcM) نشان داده است. هیچ تمایلی [Ki بیشتر از 10 میکرومولار] در گیرنده‌های دوپامین، β3 آدرنرژیک، گلوتامات، موسکارینی M1-M5، نیکوتین، یا گیرنده/سایت‌های رولیپرام مشاهده نشد. تداخل با تیرامین سلژیلین (ماده دارویی EMSAM) یک مهار کننده برگشت ناپذیر مونوآمین اکسیداز (MAO)، یک آنزیم درون سلولی در همه جا است. MAO به صورت دو ایزوآنزیم وجود دارد که به آنها MAO-A و MAO-B گفته می شود. سلژیلین تمایل بیشتری به MAO-B نشان می دهد. با این حال، با افزایش غلظت سلژیلین، این انتخاب با مهار وابسته به دوز MAO-A از بین می رود. MAO روده ای عمدتاً از نوع A است، در حالی که در مغز هر دو ایزوآنزیم وجود دارد. MAO نقش فیزیولوژیکی حیاتی در پایان دادن به فعالیت بیولوژیکی آمین های درون زا و اگزوژن دارد. علاوه بر نقش آنها در کاتابولیسم مونوآمین ها در CNS، MAO ها در کاتابولیسم آمین های برون زا که در انواع غذاها و داروها یافت می شوند نیز مهم هستند. MAO در دستگاه گوارش (عمدتاً نوع A) از آمین‌های برون‌زا با اثرات وازوپرسور مانند تیرامین محافظت می‌کند، که اگر دست نخورده جذب شود می‌تواند باعث بحران فشار خون، به اصطلاح «واکنش پنیر» شود. اگر مقدار زیادی تیرامین به صورت سیستمیک جذب شود، توسط نورون‌های آدرنرژیک جذب شده و باعث آزاد شدن نوراپی نفرین از مکان‌های ذخیره‌سازی عصبی و در نتیجه افزایش فشار خون می‌شود. در حالی که بیشتر غذاها حاوی مقادیر ناچیز یا بدون تیرامین هستند، برخی محصولات غذایی ممکن است حاوی مقادیر زیادی تیرامین باشند که نشان دهنده خطر بالقوه برای بحران فشار خون است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. برای تعریف خطر بحران‌های فشار خون بالا با استفاده از EMSAM، چندین مطالعه فاز I چالش تیرامین هم با و هم بدون غذا انجام شد. چهارده مطالعه چالش تیرامین شامل 214 فرد سالم (محدوده سنی 18 تا 65 سال؛ 31 فرد بالای 50 سال) برای تعیین اثرات فشاردهنده تیرامین خوراکی با درمان همزمان EMSAM (6 میلی‌گرم در 24 ساعت تا 12 میلی‌گرم در هر 24 ساعت)، اندازه‌گیری شده به عنوان دوز مورد نیاز برای افزایش فشار خون در 30 میلی‌گرم انجام شد. (TYR30). مطالعات با و بدون تجویز همزمان غذا انجام شد. مطالعات انجام شده با غذا بیشتر مربوط به عملکرد بالینی است زیرا تیرامین معمولاً در غذا مصرف می شود. یک وعده غذایی با تیرامین بالا حاوی 40 میلی گرم تیرامین در نظر گرفته می شود. یک مطالعه با استفاده از طرح متقاطع در 13 نفر، دوزهای پرسور تیرامین (TYR30) را پس از تجویز EMSAM 6 میلی گرم در 24 ساعت و سلژیلین خوراکی (5 میلی گرم دو بار در روز) به مدت 9 روز بررسی کرد. میانگین دوزهای پرسور (TYR30) کپسول‌های تیرامین بدون غذا به ترتیب 338 میلی‌گرم و 385 میلی‌گرم در افراد تحت درمان با EMSAM و سلژیلین خوراکی بود. مطالعه دیگری با استفاده از طرح متقاطع در 10 نفر، دوزهای پرسور تیرامین را پس از تجویز EMSAM 6 میلی گرم در 24 ساعت یا ترانیل سیپرومین 30 میلی گرم در روز به مدت 10 روز بررسی کرد. میانگین دوزهای پرسور (TYR30) کپسول‌های تیرامین که بدون غذا تجویز می‌شد در افراد تحت درمان با EMSAM 6 میلی‌گرم در 24 ساعت 270 میلی‌گرم و در افراد تحت درمان با ترانیل سیپرومین 10 میلی‌گرم بود. در سومین مطالعه متقاطع، تیرامین بدون غذا به 12 نفر داده شد. میانگین دوز پرسور تیرامین (TYR30) پس از تجویز EMSAM 6 میلی گرم در 24 ساعت برای 9 و 33 روز به ترتیب 292 میلی گرم و 204 میلی گرم بود. کمترین دوز پرسور 50 میلی گرم در یک آزمودنی در گروه 33 روزه بود. دوزهای پرسور تیرامین نیز در 11 نفر پس از درمان طولانی مدت با EMSAM 12 میلی گرم در 24 ساعت مورد مطالعه قرار گرفت. در روزهای 30، 60 و 90، میانگین دوز پرسور (TYR30) تیرامین بدون غذا به ترتیب 95 میلی گرم، 72 میلی گرم و 88 میلی گرم بود. کمترین دوز پرسور بدون غذا 25 میلی گرم در سه آزمودنی در روز 30 در حالی که در EMSAM 12 میلی گرم در 24 ساعت بود. هشت نفر از این مطالعه، با میانگین دوز پرسور تیرامین 64 میلی‌گرم در 90 روز، متعاقباً تیرامین را همراه با غذا تجویز کردند که منجر به میانگین دوز پرسور 172 میلی‌گرم (2.7 برابر میانگین دوز پرسور مشاهده‌شده بدون غذا، p کمتر از 0.003) شد. به استثنای یک مطالعه (N = 153)، برنامه توسعه بالینی فاز III بدون نیاز به رژیم غذایی اصلاح شده انجام شد (N = 2553، 1606 در 6 میلی گرم در 24 ساعت، و 947 در 9 میلی گرم در 24 ساعت یا 12 میلی گرم در 24 ساعت). هیچ بحران فشار خون در هیچ یک از بیماران دریافت کننده EMSAM گزارش نشد. به طور کلی، داده‌های مربوط به EMSAM 6 میلی‌گرم در 24 ساعت از این توصیه حمایت می‌کند که رژیم غذایی اصلاح‌شده در این دوز مورد نیاز نیست. با توجه به اطلاعات محدودتر موجود برای EMSAM 9 میلی گرم در 24 ساعت و نتایج حاصل از مطالعه فاز I چالش تیرامین در داوطلبان تغذیه شده که EMSAM 12 میلی گرم در هر 24 ساعت تجویز می شود، بیمارانی که این دوزها را دریافت می کنند باید اصلاحات غذایی مورد نیاز برای بیمارانی که EMSAM 9 میلی گرم در هر 24 ساعت و 12 میلی گرم در هر 24 ساعت و 12 میلی گرم مصرف می کنند را دنبال کنند. (5.3) ] .

جذب پس از استفاده از پوست EMSAM در انسان، 25% تا 30% از محتوای سلژیلین به طور متوسط ​​در طی 24 ساعت به صورت سیستمی تحویل داده می شود (حدود 10% تا 40%). در نتیجه، میزان جذب دارو ممکن است 1/3 بیشتر از مقادیر متوسط ​​6 تا 12 میلی گرم در 24 ساعت باشد. در مقایسه با دوز خوراکی، به دلیل متابولیسم گسترده اولین پاس، دوز ترانس درمال منجر به قرار گرفتن در معرض قابل توجهی بالاتر با سلژیلین با قرار گرفتن در معرض قابل توجهی کمتر برای همه متابولیت ها می شود. در یک مطالعه 10 روزه با تجویز روزانه EMSAM بر روی داوطلبان مرد و زن سالم، غلظت سلژیلین پلاسما در حالت پایدار نشان داد که پروفایل غلظت سلژیلین در زمان استفاده از EMSAM در قسمت بالایی تنه یا بالای ران قابل مقایسه است و جذب از این دو محل تجویز معادل بود. توزیع پس از کاربرد پوستی سلژیلین نشاندار شده با رادیواکتیو در حیوانات آزمایشگاهی، سلژیلین به سرعت در تمام بافت های بدن توزیع می شود. سلژیلین به سرعت در سد خونی مغزی نفوذ می کند. در انسان، سلژیلین تقریباً 90٪ در محدوده غلظت 2 تا 500 نانوگرم در میلی لیتر به پروتئین پلاسما متصل می شود. سلژیلین در پوست جمع نمی شود. متابولیسم In vivo سلژیلین جذب شده از طریق پوست (از طریق EMSAM) در پوست انسان متابولیزه نمی شود و متابولیسم گسترده ای در اولین گذر انجام نمی دهد. سلژیلین به طور گسترده توسط چندین سیستم آنزیمی وابسته به CYP 450 متابولیزه می شود (به متابولیسم آزمایشگاهی مراجعه کنید). سلژیلین در ابتدا از طریق N-dealkylation یا N-depropargylation متابولیزه می شود و به ترتیب N-desmethylselegiline یا R(-)-metamftamine را تشکیل می دهد. هر دوی این متابولیت ها می توانند بیشتر به R(-)-آمفتامین متابولیزه شوند. این متابولیت‌ها همگی انانتیومرهای چرخشی (l-) هستند و هیچ تبدیل زیستی راسمیک به شکل راست چرخشی (یعنی S(+)-آمفتامین یا S(+)-متامفتامین) رخ نمی‌دهد. R(-)-مت آمفتامین و R(-)-آمفتامین عمدتاً بدون تغییر در ادرار دفع می شوند. متابولیسم آزمایشگاهی مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبد انسان نشان داد که چندین آنزیم وابسته به CYP 450 در متابولیسم سلژیلین و متابولیت های آن نقش دارند. به نظر می رسد که CYP2B6، CYP2C9، CYP3A4 و CYP3A5 آنزیم های کمک کننده اصلی در تشکیل R(-)-متامفتامین از سلژیلین هستند، با CYP2A6 که نقشی جزئی دارد. به نظر می رسد که CYP2A6، CYP2B6، CYP3A4 و CYP3A5 در تشکیل R(-)-آمفتامین از N-desmethylselegiline نقش دارند. پتانسیل سلژیلین یا N-desmethylselegiline برای مهار مسیرهای آنزیمی وابسته به CYP 450 نیز در شرایط آزمایشگاهی با میکروزوم های کبد انسان مورد بررسی قرار گرفت. هر بستر در محدوده غلظت 2.5 تا 250 میکرومولار مورد بررسی قرار گرفت. مطابق با مهار رقابتی، هر دو سلژیلین و N-desmethylselegiline باعث مهار وابسته به غلظت CYP2D6 در 10 تا 250 میکرومولار و CYP3A4 و CYP3A5 در 25 تا 250 میکرومولار شدند. CYP2C19 و CYP2B6 نیز در غلظت‌های mcM 100 یا بیشتر مهار شدند. تمام اثرات بازدارنده سلژیلین و N-desmethylselegiline در غلظت هایی رخ می دهد که چندین مرتبه بزرگتر از غلظت هایی است که از نظر بالینی مشاهده می شود (بالاترین غلظت پیش دوز مشاهده شده در دوز 12 میلی گرم در 24 ساعت در حالت پایدار 0.046 mcM بود) [به تداخلات دارویی مراجعه کنید. دفع تقریباً 10٪ و 2٪ از دوز نشاندار شده رادیویی که به صورت پوستی به عنوان محلول DMSO استفاده می شود، به ترتیب در ادرار و مدفوع بازیابی شد و حداقل 63٪ از دوز جذب نشده باقی ماند. 25 درصد باقیمانده دوز مشخص نشده بود. دفع ادراری سلژیلین بدون تغییر 0.1٪ از دوز اعمال شده را تشکیل می دهد و بقیه دوز بازیافت شده در ادرار متابولیت هستند. کلیرانس سیستمیک سلژیلین پس از تزریق داخل وریدی 1.4 لیتر در دقیقه و میانگین نیمه عمر سلژیلین و سه متابولیت آن، R(-)-N-desmethylselegiline، R(-)-آمفتامین و R(-)-متامفتامین، بین 18 تا 25 ساعت بود. زیرگروه های جمعیت سن EMSAM نباید در بیماران کمتر از 18 سال استفاده شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. طبقه‌بندی داده‌های مواجهه پس از درمان با EMSAM نشان داد که غلظت پلاسمایی سلژیلین قبل از دوز در حالت پایدار در کودکان کمتر از 12 سال در مقایسه با نوجوانان بالای 12 سال که در جدول 6 نشان داده شده است، بالاتر بود (0.12=p). غلظت پایین سلژیلین در حالت ثابت همراه با تجویز EMSAM 15 میلی‌گرم/15 سانتی‌متر مربع روزانه به مدت 7 روز. تداخلات الکل فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک الکل (0.75 میلی گرم در کیلوگرم) به تنهایی یا در ترکیب با EMSAM 6 میلی گرم در هر 24 ساعت به مدت 7 روز درمان در 16 داوطلب سالم مورد بررسی قرار گرفت. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک یا فارماکودینامیک الکل یا فارماکوکینتیک سلژیلین در طول مصرف همزمان مشاهده نشد. اگرچه نشان داده نشده است که EMSAM باعث افزایش اختلال در مهارت‌های ذهنی و حرکتی ناشی از الکل (0.75 میلی‌گرم در کیلوگرم) شود و خواص فارماکوکینتیک الکل را تغییر دهد، باید به بیماران توصیه شود که هنگام مصرف EMSAM استفاده از الکل توصیه نمی‌شود [به تداخلات دارویی (7.4) و (7.5) مراجعه کنید. آلپرازولام در افرادی که EMSAM 6 میلی گرم در 24 ساعت به مدت 7 روز دریافت کرده بودند، مصرف همزمان با آلپرازولام (15 میلی گرم در روز)، یک سوبسترای CYP3A4 و CYP3A5، بر فارماکوکینتیک آلپرازولام یا سلژیلین تأثیری نداشت [به تداخلات دارویی (7.5) و] مراجعه کنید. کاربامازپین کاربامازپین یک القاء کننده آنزیم است و به طور معمول باعث کاهش قرار گرفتن در معرض دارو می شود. با این حال، تقریباً 2 برابر افزایش مواجهه سیستمیک سلژیلین و متابولیت های آن، ال-آمفتامین و ال-متامفتامین پس از مصرف یکبار EMSAM 6 میلی گرم در 24 ساعت در افرادی که کاربامازپین (400 میلی گرم در روز) به مدت 14 روز دریافت کرده بودند، مشاهده شد. تغییرات در غلظت سلژیلین پلاسما تقریباً 2 برابر و در بین جمعیت مورد متغیر متغیر بود. چنین افزایش‌هایی ممکن است خطر بروز بحران فشار خون را در هنگام استفاده از کاربامازپین با EMSAM در هر دوزی افزایش دهد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و تداخل دارویی (7.4) مراجعه کنید. ایبوپروفن در افرادی که EMSAM 6 میلی گرم در 24 ساعت به مدت 11 روز دریافت کرده بودند، تجویز ترکیبی با سوبسترای CYP2C9 ایبوپروفن (تک دوز 800 میلی گرم) بر فارماکوکینتیک سلژیلین یا ایبوپروفن تأثیری نداشت [به تداخلات دارویی (7.4) و (7.5) مراجعه کنید]. کتوکونازول درمان هفت روزه با کتوکونازول (200 میلی گرم در روز)، یک مهارکننده قوی CYP3A4، بر فارماکوکینتیک حالت پایدار سلژیلین در افرادی که EMSAM 6 میلی گرم در 24 ساعت به مدت 7 روز دریافت کردند و هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک کتوآزول مشاهده نشد، تأثیری نداشت. و (7.5) ] . لووتیروکسین در افراد سالمی که EMSAM 6 میلی گرم در 24 ساعت به مدت 10 روز دریافت کرده بودند، تجویز تک دوز با لووتیروکسین (150 میکروگرم) فارماکوکینتیک سلژیلین یا لووتیروکسین را تغییر نداد [به تداخلات دارویی (7.4) و (7.5) مراجعه کنید. اولانزاپین در افرادی که EMSAM 6 میلی گرم در هر 24 ساعت به مدت 10 روز دریافت کرده بودند، تجویز همزمان با اولانزاپین، سوبسترای CYP1A2، CYP2D6، و احتمالاً CYP2A6، بر فارماکوکینتیک سلژیلین یا اولانزاپین تأثیری نداشت (4). . فنیل پروپانولامین (PPA) در افرادی که EMSAM 6 میلی گرم در 24 ساعت به مدت 9 روز دریافت کرده بودند، تجویز همزمان با PPA (25 میلی گرم هر 4 ساعت به مدت 24 ساعت) بر فارماکوکینتیک PPA تأثیری نداشت. بروز افزایش قابل توجه فشار خون با تجویز همزمان EMSAM و PPA نسبت به PPA به تنهایی، نشان دهنده یک تداخل دارویی احتمالی است [به تداخلات دارویی (7.4) و (7.5) مراجعه کنید]. سودوافدرین EMSAM 6 میلی گرم در 24 ساعت به مدت 10 روز، تجویز همزمان با سودوافدرین (60 میلی گرم، 3 بار در روز) بر فارماکوکینتیک سودوافدرین تأثیری نداشت. هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در فشار خون در طول تجویز پسودوافدرین به تنهایی یا در ترکیب با EMSAM وجود نداشت [به تداخلات دارویی (7.4) و (7.5) مراجعه کنید]. ریسپریدون در افرادی که EMSAM 6 میلی گرم در هر 24 ساعت به مدت 10 روز دریافت کرده بودند، تجویز همزمان با ریسپریدون (2 میلی گرم در روز به مدت 7 روز)، یک سوبسترا برای CYP2D6، بر فارماکوکینتیک سلژیلین یا ریسپریدون تأثیری نداشت [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.5) و] (7.5). وارفارین وارفارین سوبسترای مسیرهای متابولیسم CYP2C9 و CYP3A4 است. در داوطلبان سالمی که با Coumadin® (وارفارین سدیم) تا سطوح بالینی ضد انعقاد (INR 1.5 تا 2) تیتر شده بودند، تجویز همزمان با EMSAM 6 میلی گرم در 24 ساعت به مدت 7 روز بر فارماکوکینتیک انانتیومرهای وارفارین منفرد تأثیری نداشت. EMSAM اثرات فارماکودینامیک بالینی وارفارین را که با سطوح INR، فاکتور VII یا فاکتور X اندازه‌گیری می‌شود، تغییر نداد [به تداخلات دارویی (7.4) و (7.5) مراجعه کنید].

17 اطلاعات مشاوره بیمار به برچسب زدن بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو و دستورالعمل استفاده) مراجعه کنید. به بیماران و مراقبان آنها در مورد مزایا و خطرات مرتبط با درمان با EMSAM توصیه کنید و آنها را در مورد استفاده مناسب از آن راهنمایی کنید. به بیماران و مراقبان آنها توصیه کنید که راهنمای دارویی را بخوانند و به آنها در درک محتوای آن کمک کنید. متن کامل راهنمای دارو در انتهای این سند تجدید چاپ شده است. بیماران باید در مورد مسائل زیر آگاه شوند و در صورت بروز این موارد در حین مصرف EMSAM به پزشک خود اطلاع دهند. خطر خودکشی: به بیماران و مراقبان توصیه کنید که به دنبال ظهور افکار و رفتار خودکشی باشند، به ویژه در اوایل درمان و زمانی که دوز بالا یا پایین تنظیم می شود [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی در جعبه (5.1) مراجعه کنید]. واکنش های تیرامین: به بیماران باید توصیه شود که از خوردن غذاها و نوشیدنی های غنی از تیرامین در زمانی که EMSAM 9 میلی گرم در 24 ساعت یا EMSAM 12 میلی گرم در هر 24 ساعت استفاده می کنند و به مدت 2 هفته پس از قطع EMSAM در این دوزها به دلیل خطر واکنش تیرامین باید خودداری کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی، (5.3) بین داروها مراجعه کنید. فارماکولوژی (12.2) ] . همچنین باید به بیماران توصیه شود که از مکمل های غذایی حاوی تیرامین خودداری کنند. باید به بیماران آموزش داده شود که فوراً وقوع علائم حاد زیر را گزارش کنند: سردرد شدید، سفتی گردن، تپش قلب یا تپش قلب، یا سایر علائم ناگهانی یا غیرعادی. داروی همزمان: به بیماران توصیه کنید در صورت مصرف یا برنامه‌ریزی برای استفاده از داروهای نسخه‌ای یا بدون نسخه، از جمله گیاهان دارویی، به دلیل احتمال بروز تداخلات خطرناک، به پزشک خود اطلاع دهند. به بیماران آموزش دهید که EMSAM را با داروهایی که منع مصرف دارند یا در عرض دو هفته پس از قطع چنین دارویی (5 هفته برای فلوکستین) مصرف نکنند. مصرف داروی منع مصرف نباید ظرف دو هفته پس از قطع EMSAM شروع شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. عملکرد روانی حرکتی: نشان داده نشده است که EMSAM عملکرد روانی حرکتی را مختل کند. با این حال، هر داروی روانگردان ممکن است به طور بالقوه قضاوت، تفکر، یا مهارت های حرکتی را مختل کند. بیماران باید در مورد کار با ماشین آلات خطرناک، از جمله اتومبیل، هشدار داده شوند، تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که درمان EMSAM به توانایی آنها برای شرکت در چنین فعالیت هایی آسیب نمی رساند. الکل: به بیماران باید گفت که اگرچه نشان داده نشده است که EMSAM باعث افزایش اختلال در مهارت های ذهنی و حرکتی ناشی از الکل می شود، اما مصرف همزمان EMSAM و الکل در بیماران افسرده توصیه نمی شود. کودکان: به بیماران توصیه کنید که EMSAM نباید در کودکان کمتر از 12 سال استفاده شود زیرا خطر افزایش شدید فشار خون افزایش می یابد. همچنین، به بیماران باید توصیه شود که EMSAM برای استفاده در کودکان 12 تا 17 ساله توصیه نمی شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. بارداری: به زن باردار در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. شیردهی: به زن توصیه کنید که در طول درمان با درمان EMSAM و تا 5 روز پس از دوز نهایی، شیردهی توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. نحوه استفاده از EMSAM دستورالعمل های دقیق در راهنمای دارو ارائه شده است. تجویز کنندگان باید موارد زیر را به بیماران آموزش دهند:

• EMSAM باید روی پوست خشک و دست نخورده بالای تنه (زیر گردن و بالای کمر)، بالای ران یا سطح خارجی بازو اعمال شود. برای جلوگیری از استفاده مجدد در همان محل در روزهای متوالی، باید یک محل برنامه جدید با هر سیستم ترانس پوستی جدید انتخاب شود. سیستم های ترانس درمال باید تقریباً در زمان مشخصی هر روز اعمال شوند.
• سیستم ترانس درمال را روی ناحیه‌ای از پوست که مودار، چرب، تحریک‌شده، شکسته، زخم یا پینه‌دار نیست، بمالید. سیستم ترانس درمال را در جایی که لباس شما تنگ است قرار ندهید، که می تواند باعث ساییدگی سیستم ترانس درمال شود.
• پس از اینکه محل سیستم ترانس درمال خود را انتخاب کردید، ناحیه مورد نظر را به آرامی و به طور کامل با صابون و آب گرم بشویید. آنقدر بشویید تا تمام صابون پاک شود. محل را با یک حوله خشک تمیز خشک کنید.
• درست قبل از اعمال سیستم ترانس درمال، آن را با پاره کردن بریدگی ها از کیسه خارج کنید (از قیچی استفاده نکنید). نیمی از آستر رها را بردارید و دور بیندازید. سعی کنید سمت باز (سمت چسبنده) سیستم ترانس درمال را لمس نکنید، زیرا ممکن است دارو روی انگشتان شما جدا شود.
• قسمت چسبنده سیستم ترانس درمال را محکم به محل پوستی که تازه شسته و خشک شده فشار دهید. نیمه دوم لاینر را بردارید و قسمت چسبنده باقی مانده را محکم روی پوست خود فشار دهید. مطمئن شوید که سیستم ترانس درمال روی پوست صاف است (در سیستم ترانس درمال نباید برآمدگی یا چین وجود داشته باشد) و به طور ایمن چسبیده است. مطمئن شوید که لبه ها به سطح پوست چسبیده اند.
• پس از اعمال سیستم ترانس درمال، دست‌های خود را به‌خوبی با آب و صابون بشویید تا هرگونه دارویی که ممکن است روی آن‌ها نفوذ کرده باشد، پاک شود. تا قبل از شستن دست ها به چشمان خود دست نزنید.
• پس از 24 ساعت، سیستم ترانس درمال خود را به آرامی و با احتیاط خارج کنید تا به پوست آسیب نرسانید.
• اگر سیستم ترانس درمال روی پوست شما خیلی چسبنده است و به چیزی نیاز دارید که به شما کمک کند آن را از بین ببرید:
• به آرامی محل را با آب گرم و صابون ملایم بشویید.
• ممکن است برای کمک به برداشتن سیستم ترانس درمال به مقدار کمی محصول مبتنی بر روغن (ژله نفتی، روغن زیتون یا روغن معدنی) نیاز باشد. روغن را به آرامی در زیر لبه های سیستم ترانس درمال بمالید و پخش کنید.
• اگر پس از برداشتن سیستم ترانس درمال، چسب (چسب) باقی ماند، یک محصول یا لوسیون مبتنی بر روغن را روی پوست خود بمالید. این کار به آرامی شل شده و چسب باقیمانده را از بین می برد.
• سیستم ترانس درمال مورد استفاده EMSAM را از وسط تا کنید و آن را محکم به هم فشار دهید تا قسمت چسبنده به خودش بچسبد.
• سیستم ترانس درمال تا شده را فوراً در یک ظرف درب دار دور بیندازید تا کودکان و حیوانات خانگی نتوانند به آن دسترسی پیدا کنند.
• سیستم های ترانس درمال EMSAM استفاده نشده را که از نسخه باقی مانده است به محض اینکه دیگر مورد نیاز نیستند، با خیال راحت دور بیندازید.
• دست های خود را با آب و صابون بشویید.
• اگر سیستم ترانس درمال شما سقوط کرد، یک سیستم ترانس درمال جدید را در یک سایت جدید اعمال کنید و برنامه قبلی خود را از سر بگیرید.
• فقط یک سیستم ترانس درمال EMSAM باید در یک زمان پوشیده شود.
• سیستم ترانس درمال EMSAM را به قسمت های کوچکتر برش ندهید. مارک های ذکر شده علائم تجاری صاحبان مربوطه هستند.