سلکسیپاگ — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: سلکسیپاگ
طبقه‌بندی دارویی: آگونیست گیرنده پروستاسیکلین
طبقه‌بندی مکانیسم اثر: آگونیست های گیرنده پروستاسیکلین
راه مصرف: داخل وریدی، خوراکی
تاریخ برچسب: 2026-05-28

موارد مصرف

UPTRAVI یک آگونیست گیرنده پروستاسیکلین است که برای درمان فشار خون شریانی ریوی (PAH، WHO گروه I) نشان داده شده است: در بزرگسالان برای به تاخیر انداختن پیشرفت بیماری و کاهش خطر بستری شدن در بیمارستان برای PAH. (1.1) در کودکان 2 سال و بالاتر. UPTRAVI NT-proBNP را کاهش می دهد و انتظار می رود پیشرفت بیماری را به تاخیر بیندازد و خطر بستری شدن در بیمارستان را برای PAH کاهش دهد. (1.1)

1.1 فشار خون شریانی ریوی بیماران بزرگسال UPTRAVI برای درمان فشار خون شریانی ریوی در بزرگسالان (PAH، WHO گروه I) برای به تاخیر انداختن پیشرفت بیماری و کاهش خطر بستری شدن در بیمارستان برای PAH اندیکاسیون دارد. اثربخشی قرص‌های UPTRAVI در یک مطالعه طولانی‌مدت در بیماران بالغ PAH با علائم کلاس عملکردی II-III WHO مشخص شد. بیماران دارای PAH ایدیوپاتیک و ارثی (58%)، PAH مرتبط با بیماری بافت همبند (29%)، PAH مرتبط با بیماری مادرزادی قلبی با شانت ترمیم شده (10%) بودند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. بیماران اطفال UPTRAVI برای درمان PAH (گروه I WHO) در بیماران کودکان دو سال و بالاتر نشان داده شده است. UPTRAVI NT-proBNP را کاهش می دهد و انتظار می رود پیشرفت بیماری را به تاخیر بیندازد و خطر بستری شدن در بیمارستان را برای PAH کاهش دهد.

دوز و روش مصرف

بیماران بزرگسال: قرص UPTRAVI دوز شروع: 200 میکروگرم خوراکی دو بار در روز. دوز را 200 میکروگرم خوراکی دو بار در روز در فواصل هفتگی تا بالاترین دوز قابل تحمل تا 1600 میکروگرم خوراکی دو بار در روز افزایش دهید. (2.1) بیماران اطفال: برای اطلاع از دوز اولیه توصیه شده، افزایش تیتراسیون و حداکثر دوز مجاز بر اساس دسته وزن بدن، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.1) دوز نگهدارنده بر اساس میزان تحمل تعیین می شود. (2.1) نارسایی متوسط کبدی: شروع دوز یک بار در روز، افزایش دوز شروع یک بار در روز در فواصل هفتگی تا حداکثر مجاز یا بالاترین دوز قابل تحمل. (2.6) بیماران بزرگسال: دوز UPTRAVI برای تزریق با دوز فعلی بیمار از قرص UPTRAVI تعیین می شود. UPTRAVI را برای تزریق از طریق انفوزیون داخل وریدی، دو بار در روز تجویز کنید. (2.2) برای دستورالعمل‌های مربوط به آماده‌سازی و تجویز، اطلاعات کامل تجویز را ببینید. (2.3، 2.4)

2.1 دوز و تجویز توصیه شده برای قرص های روکش شده با فیلم UPTRAVI در بیماران بزرگسال دوز اولیه توصیه شده از قرص های UPTRAVI 200 میکروگرم به صورت خوراکی دو بار در روز است. تحمل ممکن است هنگام مصرف با غذا بهبود یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز را با افزایش 200 میکروگرم خوراکی دو بار در روز، معمولاً در فواصل هفتگی، تا بالاترین دوز قابل تحمل تا 1600 میکروگرم خوراکی دو بار در روز افزایش دهید. اگر بیمار به دوزی برسد که قابل تحمل نباشد، دوز باید به دوز قابل تحمل قبلی کاهش یابد. قرص های UPTRAVI را به طور کامل ببلعید. قرص ها را شکافته یا خرد نکنید. کودکان دو سال و بالاتر دوز اولیه توصیه شده UPTRAVI بر اساس وزن بدن بیمار تعیین می شود و دو بار در روز به صورت خوراکی تجویز می شود. دوزهای شروع توصیه شده UPTRAVI، افزایش تیتراسیون و حداکثر دوزهای مجاز بر اساس دسته بندی وزن بدن در بیماران اطفال در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1: رژیم دوز اطفال وزن بدن (کیلوگرم) دوز شروع توصیه شده افزایش تیتراسیون توصیه شده حداکثر دوز مجاز 9 کیلوگرم تا کمتر از 25 کیلوگرم 100 میکروگرم خوراکی دو بار در روز 100 میکروگرم خوراکی دو بار در روز 800 میکروگرم خوراکی دو بار در روز 25 کیلوگرم تا کمتر از 40 میلی‌گرم کیلوگرم در روز دو بار در روز یا 150 میلی‌گرم در روز 1200 میکروگرم خوراکی دو بار در روز 40 کیلوگرم تا کمتر از 50 کیلوگرم 150 میکروگرم خوراکی دو بار در روز 150 میکروگرم خوراکی دو بار در روز 1600 میکروگرم خوراکی دو بار در روز برای بیماران اطفال با وزن بدن ≥40 کیلوگرم تا کمتر از 50 کیلوگرم ممکن است برای رسیدن به دوزهای 1600 میکروگرم دو بار در روز به دوزهای متعدد قرص نیاز باشد. 50 کیلوگرم و بیشتر 200 میکروگرم خوراکی دو بار در روز 200 میکروگرم خوراکی دو بار در روز 1600 میکروگرم خوراکی دو بار در روز دوز را با افزایشی معادل دوز شروع افزایش دهید (مثلاً 100 میکروگرم، 150 میکروگرم یا 200 میکروگرم در فواصل هفته تا حداکثر دو بار در روز). دوز مجاز برای وزن بدن بیمار (جدول 1 را ببینید). اگر بیمار به دوزی برسد که قابل تحمل یا مدیریت پزشکی نباشد، دوز باید به دوز قابل تحمل قبلی کاهش یابد. تيتر دوز بيشتر را بر اساس تغييرات دسته وزن بدن در طول زمان دوباره ارزيابي كنيد. تحمل ممکن است هنگام مصرف با غذا بهبود یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص های UPTRAVI را به طور کامل ببلعید. قرص ها را شکافته یا خرد نکنید. روش های جایگزین تجویز قرص UPTRAVI 100 میکروگرم و 150 میکروگرم با فیلم برای بیمارانی که نمی توانند قرص ها را به طور کامل ببلعند، قرص های 100 میکروگرم یا 150 میکروگرم UPTRAVI را می توان پراکنده کرد و در آب سیب یا پرتقال مصرف کرد. قرص(ها) را در آب یا شیر پراکنده نکنید. تبلت(ها) را خرد یا شکافته نکنید. حداقل 1 میلی لیتر آب میوه در هر قرص توصیه می شود. آب میوه را به تعداد قرص(های) مورد نیاز در هر برنامه دوز اضافه کنید (جدول 1 را ببینید). 5 دقیقه صبر کنید و سپس هم بزنید تا قرص ها پراکنده شوند. مخلوط را بلافاصله پس از پراکندگی مصرف کنید. قرص هایی که با آبمیوه مخلوط شده اند را برای استفاده بعدی نگهداری نکنید. از طرف دیگر، قرص های UPTRAVI 100 میکروگرم و 150 میکروگرم را می توان با غذاهای نرم مانند ماست، سس سیب یا موز له شده مصرف کرد. به تعداد مورد نیاز قرص را با غذای نرم بپوشانید. بلافاصله مخلوط را مصرف کنید. برای اطمینان از باقی ماندن باقیمانده قرص، غذای نرم بیشتری اضافه کنید و بلافاصله محتویات آن را مصرف کنید. قرص هایی را که با غذای نرم مخلوط شده اند برای استفاده بعدی نگهداری نکنید.

2.2 دوز توصیه شده برای تزریق UPTRAVI در بزرگسالان از UPTRAVI برای تزریق در بیماران بزرگسالی که به طور موقت قادر به درمان خوراکی نیستند استفاده کنید. UPTRAVI را برای تزریق دو بار در روز از طریق انفوزیون داخل وریدی با دوزی که مطابق با دوز فعلی قرص UPTRAVI بیمار است، تجویز کنید (جدول 2 را ببینید). UPTRAVI را برای تزریق به صورت انفوزیون داخل وریدی 80 دقیقه ای تجویز کنید.

2.3 دستورالعمل های آماده سازی UPTRAVI برای تزریق UPTRAVI برای تزریق را قبل از انفوزیون داخل وریدی به دنبال روش های آسپتیک بازسازی و رقیق کنید. دوز و حجم کل محلول UPTRAVI بازسازی شده مورد نیاز را تعیین کنید (جدول 2 را ببینید). آماده سازی کارتن UPTRAVI برای تزریق را از یخچال خارج کنید و اجازه دهید تقریباً 30 تا 60 دقیقه بماند تا به دمای اتاق برسد (20 تا 25 درجه سانتی گراد [68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت]). ویال باید همیشه از نور محافظت شود. اطمینان حاصل کنید که پوشش محافظ دور برچسب تمام ویال را می پوشاند. برای بررسی محتویات داخل ویال، پوشش محافظ نور پشت شیشه را جدا کنید. باید سفید تا تقریباً سفید کیک شکسته یا مواد پودر شده به نظر برسد. فورا پوشش محافظ نور روی ویال را ببندید. UPTRAVI را برای تزریق با استفاده از یک سرنگ پلی پروپیلن با 8.6 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP بازسازی کنید و به آرامی داخل ویال UPTRAVI با جریانی که به سمت دیواره داخلی ویال هدایت می شود تزریق کنید تا غلظت 225 میکروگرم در میلی لیتر از selexipag به دست آید. مستند تاریخ و زمان اولین سوراخ. انفوزیون کامل را ظرف 4 ساعت پس از اولین سوراخ انجام دهید. ویال را به آرامی برعکس کنید و این کار را تکرار کنید تا پودر کاملا حل شود. تکان نخورید. ویال را با جدا کردن پوشش محافظ نور دور برچسب برای تغییر رنگ بازرسی کنید. محلول بازسازی شده باید شفاف، بی رنگ و عاری از مواد خارجی باشد. اگر محلول بازسازی شده تغییر رنگ داده، کدر یا حاوی ذرات قابل مشاهده است، از آن استفاده نکنید. Image Image Dilution UPTRAVI برای تزریق باید فقط در ظروف شیشه ای رقیق شود. 100 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP را خارج کرده و به یک ظرف شیشه ای استریل خالی منتقل کنید. با استفاده از یک سرنگ پلی پروپیلن با اندازه مناسب، حجم مورد نیاز محلول بازسازی شده (جدول 2 را برای حجم انتقال بازسازی شده مشاهده کنید) از ویال UPTRAVI خارج کنید و در ظرف شیشه ای حاوی 100 میلی لیتر 0.9% تزریق کلرید سدیم، USP رقیق کنید تا دوز نهایی مورد نظر را بدست آورید. محلول تزریق UPTRAVI رقیق شده را با وارونگی ملایم ظرف شیشه ای 5 بار مخلوط کنید. تکان نخورید. محلول تزریق UPTRAVI رقیق شده را همیشه از نور محافظت کنید. از زمان اولین سوراخ شدن ویال یک انقضای 4 ساعته تعیین کنید و ظرف شیشه ای را کاملا با پوشش محافظ نور بپیچید. محلول انفوزیون UPTRAVI باید در دمای اتاق (20 تا 25 درجه سانتیگراد [68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت]) نگهداری شود و باید ظرف 4 ساعت از اولین سوراخ درپوش ویال (از جمله زمان انفوزیون) انفوزیون شود. فرآورده های دارویی تزریقی باید از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز به صورت چشمی بررسی شوند. محلول تزریق UPTRAVI رقیق شده باید شفاف و بی رنگ باشد. در صورت مشاهده ذرات معلق را دور بریزید. ویال های تزریقی UPTRAVI یک دوز هستند و برای تزریق یکبار مصرف می شوند. تمام محصول بازسازی شده باقیمانده باید دور ریخته شود. جدول 2: جدول دوز UPTRAVI داخل وریدی بر اساس قرص های فعلی UPTRAVI دوز قرص UPTRAVI (mcg) برای دوز دو بار در روز دوز UPTRAVI داخل وریدی متناظر (mcg) برای دوز دو بار در روز حجم انتقال بازسازی شده (ml) برای رقت 200 225 1 406706 200 1 900 4 1,000 1,125 5 1,200 1,350 6 1,400 1,575 7 1,600 1,800 8 2.4 دستورالعمل های اجرایی برای UPTRAVI برای تزریق با انفوزیون داخل وریدی به مدت 80 دقیقه و با استفاده از مجموعه انفوزیون ساخته شده از پلی وینیل کلرید بدون DEHP (PVC)، لوله میکرو سوراخ دار بدون لاتکس طبیعی محافظت شده از نور. از فیلتر برای مدیریت استفاده نکنید. پس از خالی شدن ظرف شیشه ای محلول انفوزیون، انفوزیون را با همان سرعت با تزریق کلرید سدیم 0.9% ادامه دهید تا محلول باقیمانده برای انفوزیون در خط داخل وریدی تخلیه شود تا اطمینان حاصل شود که کل محلول انفوزیون تزریق شده است.

2.5 قطع و وقفه اگر یک دوز UPTRAVI فراموش شود، بیماران باید یک نوبت فراموش شده را در اسرع وقت مصرف کنند، مگر اینکه دوز بعدی ظرف 6 ساعت آینده باشد. اگر درمان به مدت 3 روز یا بیشتر فراموش شد، UPTRAVI را با دوز کمتر شروع کنید و سپس دوباره تیتر کنید.

2.6 تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز UPTRAVI برای بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس Child-Pugh A) لازم نیست. برای بیماران بزرگسال و کودکان با نارسایی متوسط کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B)، دوز شروع قرص UPTRAVI (200 میکروگرم برای بزرگسالان و طبق طبقه بندی وزن بدن برای بیماران اطفال تعیین می شود) را به یک بار در روز کاهش دهید. افزایش در افزایش برابر با دوز شروع یک بار در روز در فواصل هفتگی، همانطور که قابل تحمل است [به دوز و نحوه تجویز (2.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. از مصرف UPTRAVI در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) خودداری کنید.

2.7 تنظیم دوز با مصرف همزمان مهارکننده‌های CYP2C8 متوسط هنگامی که همزمان با مهارکننده‌های CYP2C8 متوسط (مانند کلوپیدوگرل، دفراسیروکس و تری فلونومید) در بیماران بزرگسال و اطفال تجویز می‌شود، دوز UPTRAVI را به یک بار در روز کاهش دهید. فارماکولوژی (12.3) ] .

اشکال و قدرت‌های دارویی

UPTRAVI در ارائه های زیر موجود است: قرص‌های پوشش‌دار 100 میکروگرم سلکسی‌پاگ [قرص زرد روشن با برجسته‌کردن 1، 3 میلی‌متر قطر] 150 میکروگرم selexipag [قرص قرمز بدون برجستگی، قطر 3 میلی‌متر] 200 میکروگرم سلکسی‌پاگ [قرص زرد روشن با برجسته‌کردن با 2، 7 میلی‌متر مکعب، قرص با قطر 2، 7 میلی‌متر مکعب، 40 7 میلی‌متر قطر] 600 میکروگرم سلکسی‌پاگ [قرص بنفش روشن با برجسته‌سازی شده با قطر 6، 7 میلی‌متر] 800 میکروگرم سلکسی‌پاگ [قرص سبز برجسته با 8، 7 میلی‌متر قطر] 1000 میکروگرم سلکسیپاگ [قرص نارنجی با برجسته‌سازی 10، 7 میلی‌متر قطر] 1200 میکروگرم سلکسی‌پاگ [قرص بنفش تیره برجسته‌شده با قطر 12، 7 میلی‌متر] 1400 میکروگرم سلکسی‌پاگ [قرص زرد تیره، 7 میلی‌گرم، 1 قرص، 4 میلی‌گرم] selexipag [قرص قهوه ای برجسته با قطر 16، 7 میلی متر] UPTRAVI برای تزریق 1800 میکروگرم selexipag [پودر لیوفیلیزه شده سفید تا تقریباً سفید کیک شکسته یا مواد پودری، عرضه شده در یک ویال شیشه ای 10 میلی لیتری] قرص: 100 میکروگرم، 150 میکروگرم، 200 میکروگرم، 400 میکروگرم، 600 میکروگرم، 800 میکروگرم، 1000 میکروگرم، 1،200، mcg40، mcg. ( 3 ) برای تزریق: 1800 میکروگرم selexipag به عنوان پودر لیوفیلیزه در یک ویال تک دوز برای بازسازی و رقیق سازی. (3)

موارد منع مصرف

حساسیت به ماده فعال یا هر یک از مواد کمکی. استفاده همزمان از مهارکننده های قوی CYP2C8 (به عنوان مثال، جمفیبروزیل) [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مصرف همزمان با مهارکننده های قوی CYP2C8. (4، 7.1، 12.3) حساسیت مفرط به ماده فعال یا هر یک از مواد کمکی. (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی ادم ریوی در بیماران مبتلا به بیماری انسداد وریدی ریه. در صورت تایید، درمان را قطع کنید. (5.1)

5.1 ادم ریوی با بیماری انسداد سیاهرگ ریه در صورت بروز علائم ادم ریوی، احتمال ابتلا به بیماری انسداد سیاهرگ ریه را در نظر بگیرید. در صورت تایید، UPTRAVI را قطع کنید.

تداخلات دارویی

مهارکننده های CYP2C8 متوسط (مانند کلوپیدوگرل، دفراسیروکس و تری فلونوماید) قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال UPTRAVI را افزایش می دهند. دوز UPTRAVI را به یک بار در روز کاهش دهید. (2.7، 7.1، 12.3) القا کننده های CYP2C8 (به عنوان مثال، ریفامپین) قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال را کاهش می دهند. دوز UPTRAVI را تا دو برابر افزایش دهید. (7.2، 12.3)

7.1 مهارکننده های CYP2C8 مصرف همزمان با جمفیبروزیل، یک مهارکننده قوی CYP2C8، قرار گرفتن در معرض selexipag را دو برابر کرد و قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال را تقریبا 11 برابر افزایش داد. تجویز همزمان UPTRAVI با مهارکننده های قوی CYP2C8 (مانند جمفیبروزیل) منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مصرف همزمان قرص UPTRAVI با کلوپیدوگرل، یک مهارکننده متوسط CYP2C8، هیچ اثر مرتبطی بر مواجهه با selexipag نداشت و قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال را تقریباً 2.7 برابر افزایش داد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز UPTRAVI را به یک بار در روز در بیماران بزرگسال و کودکان تحت مهارکننده CYP2C8 متوسط کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید].

7.2 القاء کننده های CYP2C8 مصرف همزمان با یک القا کننده آنزیم های CYP2C8 و UGT 1A3 و 2B7 (ریفامپین) قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال را به نصف کاهش داد. در صورت مصرف همزمان با ریفامپین، UPTRAVI را تا دو برابر افزایش دهید. با قطع ریفامپین UPTRAVI را کاهش دهید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی

عوارض جانبی در بیماران بزرگسال و اطفال که بیشتر (≥5%) در UPTRAVI در مقایسه با دارونما رخ می دهد عبارتند از: سردرد، اسهال، درد فک، حالت تهوع، میالژی، استفراغ، درد در اندام ها، و گرگرفتگی. واکنش جانبی اضافی که در بیماران اطفال بیشتر (≥5٪) در UPTRAVI در مقایسه با دارونما رخ می دهد، درد شکم است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Actelion با شماره 1-800-526-7736 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. قرص‌های UPTRAVI بیماران بزرگسال ایمنی قرص‌های UPTRAVI در یک مطالعه طولانی‌مدت کنترل‌شده با دارونما که روی 1156 بیمار بزرگسال مبتلا به PAH علامت‌دار (مطالعه GRIPHON) ثبت‌نام کرده بود، ارزیابی شده است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. قرار گرفتن در معرض UPTRAVI در این کارآزمایی تا 4.2 سال با میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 1.4 سال بود. جدول 3 عوارض جانبی را در قرص های UPTRAVI بیشتر از دارونما به میزان بیش از 3 درصد نشان می دهد. جدول 3: عوارض جانبی UPTRAVI Placebo واکنش نامطلوب N=575 N=577 سردرد 65% 32% اسهال 42% 18% درد فک 26% 6% تهوع 33% 18% درد عضلانی 16% 6% استفراغ 18% 18% خلفی 2% 9% درد 5% آرترالژی 11% 8% کم خونی 8% 5% کاهش اشتها 6% 3% بثورات پوستی 11% 8% این عوارض جانبی در مرحله تیتراسیون دوز شایعتر است. پرکاری تیروئید در 1% (8=n) از بیمارانی که قرص UPTRAVI مصرف می کردند و در هیچ یک از بیمارانی که دارونما مصرف می کردند، مشاهده شد. بیماران کودکان دو سال و بالاتر ایمنی قرص های UPTRAVI در یک مطالعه طولانی مدت، فاز 3، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (SALTO) مورد ارزیابی قرار گرفته است، که در آن در مجموع 138 بیمار کودک با PAH علامت دار ≥2 تا کمتر از 18 سال، به صورت تصادفی 1:1 برای دریافت هر یک از گروه ها مورد بررسی قرار گرفتند. (14.2) ] . قرار گرفتن در معرض UPTRAVI در این مطالعه تا 4.1 سال با میانگین مدت قرار گرفتن در معرض 1.5 سال بود. مشخصات ایمنی در بیماران اطفال با آنچه در بزرگسالان مبتلا به PAH مشاهده شد مطابقت داشت. در مقایسه با بزرگسالان، فراوانی بیشتری از استفراغ مشاهده شد (39٪ در UPTRAVI در مقابل 19٪ در دارونما). علاوه بر این، درد شکمی در 15 درصد از بیماران اطفال تحت UPTRAVI و در 6 درصد با دارونما مشاهده شد. بیماران اطفال تحت درمان با UPTRAVI افزایش متوسط کمتری در وزن و قد بدن را در مقایسه با گروه دارونما تجربه کردند. میانگین تغییر در وزن Z-score از پایه در هفته 48 در بیماران اطفال تحت درمان با UPTRAVI (54=n) 0.31- بود در مقایسه با 0.09- در گروه دارونما (n=61). و در هفته 96 در بیماران اطفال تحت درمان با UPTRAVI (32 نفر) 0.46- بود در مقایسه با 0.12- در گروه دارونما (n=35). میانگین تغییر در امتیاز Z قد نسبت به ابتدای هفته در 48 هفته در بیماران اطفال تحت درمان با UPTRAVI (54 نفر) -0.16 در مقایسه با -0.04 در گروه دارونما (n=61) بود. و در هفته 96 در بیماران اطفال تحت درمان با UPTRAVI (32 نفر) 30/0- بود در مقایسه با 05/0- در گروه دارونما (35 نفر). هنگام درمان بیماران کودکان با UPTRAVI، رشد را کنترل کنید. UPTRAVI برای تزریق واکنش های محل تزریق (اریتم/قرمزی محل تزریق، درد و تورم) با UPTRAVI برای تزریق در بیماران بزرگسال گزارش شده است. ناهنجاری های آزمایش آزمایشگاهی هموگلوبین در یک مطالعه فاز 3 کنترل شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به PAH، میانگین تغییرات مطلق هموگلوبین در ویزیت های منظم در مقایسه با سطح پایه از 0.34- تا 0.02- گرم در دسی لیتر در گروه UPTRAVI در مقایسه با 0.05- تا 0.25 گرم در دسی لیتر در گروه دارونما بود. کاهش غلظت هموگلوبین به کمتر از 10 گرم در دسی لیتر در 8.6 درصد از بیماران تحت درمان با قرص UPTRAVI و 5.0 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد. تست‌های عملکرد تیروئید در یک مطالعه فاز 3 کنترل‌شده با دارونما در بیماران بزرگسال مبتلا به PAH، کاهش (تا 0.3- MU/L از میانه پایه 2.5 MU/L) در هورمون محرک تیروئید (TSH) در اکثر بازدیدها در گروه UPTRAVI مشاهده شد. در گروه دارونما، تغییر کمی در مقادیر میانه آشکار بود. هیچ تغییر میانگینی در تری یدوتیرونین یا تیروکسین در هر دو گروه مشاهده نشد.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید UPTRAVI شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات عروقی: افت فشار خون علامت دار

مصرف بیش از حد

موارد جداگانه ای از مصرف بیش از حد در بزرگسالان با قرص UPTRAVI تا 3200 میکروگرم گزارش شده است. تهوع خفیف و گذرا تنها پیامد گزارش شده بود. در صورت مصرف بیش از حد، اقدامات حمایتی باید در صورت لزوم انجام شود. بعید است که دیالیز موثر باشد زیرا selexipag و متابولیت فعال آن بسیار به پروتئین متصل هستند.

مصرف در گروه‌های خاص

مادران شیرده: UPTRAVI یا شیردهی را قطع کنید. (8.2) نارسایی شدید کبدی: از مصرف خودداری کنید. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده با UPTRAVI در زنان باردار وجود ندارد. مطالعات تولید مثل حیوانی انجام شده با selexipag هیچ اثر بالینی مرتبطی بر رشد و بقای جنین نشان نداد. کاهش جزئی در وزن بدن مادر و همچنین وزن جنین مشاهده شد که موش‌های باردار در طول اندام‌زایی با دوز selexipag در معرض متابولیت فعال تقریباً 47 برابر بیش‌ترین دوز توصیه‌شده در انسان قرار گرفتند. هیچ پیامد رشد نامطلوبی با تجویز خوراکی selexipag به خرگوش های باردار در طول اندام زایی در مواجهه با متابولیت فعال تا 50 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان مشاهده نشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری در بیماران مبتلا به فشار خون شریانی ریوی، بارداری با افزایش میزان عوارض و مرگ و میر مادر و جنین، از جمله نارسایی قلبی، سکته، سقط خود به خود، محدودیت رشد داخل رحمی، زایمان زودرس و زایمان زودرس همراه است. داده های حیوانی موش های باردار با selexipag با استفاده از دوزهای خوراکی 2، 6 و 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تا 47 برابر قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال در حداکثر دوز خوراکی توصیه شده برای انسان 1600 میکروگرم دو بار در روز در ناحیه ای زیر منحنی [AUC] بر اساس 7 روز ارگانی) در طول دوره 7 روزگی) تحت درمان قرار گرفتند. سلکسیپاگ در این مطالعه اثرات نامطلوبی بر رشد جنین نداشت. کاهش جزئی در وزن بدن جنین به موازات کاهش جزئی وزن بدن مادر در دوز بالا مشاهده شد. خرگوش های آبستن با selexipag با استفاده از دوزهای خوراکی 3، 10 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم (تا 50 برابر قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال در حداکثر دوز خوراکی توصیه شده انسان 1600 میکروگرم دو بار در روز بر اساس AUC) در طول دوره اندامزایی (روزهای 6 تا 6 بارداری) تحت درمان قرار گرفتند. سلکسیپاگ در این مطالعه اثرات نامطلوبی بر رشد جنین نداشت. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، موش‌های باردار از روز هفتم بارداری تا روز 20 شیردهی با دوزهای خوراکی 2، 6 و 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تا 35 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال در حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی 1600 میکروگرم در AUC دو بار در روز) با selexipag تحت درمان قرار گرفتند. درمان با selexipag در این مطالعه در هیچ دوزی اثرات نامطلوب رشدی ایجاد نکرد.

8.2 شیردهی مشخص نیست که آیا UPTRAVI در شیر انسان وجود دارد یا خیر. Selexipag یا متابولیت های آن در شیر موش ها وجود داشت. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان وجود دارد و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده، شیردهی را قطع کنید یا UPTRAVI را قطع کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی UPTRAVI برای درمان PAH در کودکان 2 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از UPTRAVI برای این اندیکاسیون توسط شواهدی از یک مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان با داده های فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک و ایمنی اضافی در بیماران کودکان 2 سال و بالاتر (N=132) پشتیبانی می شود [به واکنش های جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.2.3) و 1 مراجعه کنید. مشخصات ایمنی مشاهده شده در بیماران اطفال با بزرگسالان مطابقت داشت. فراوانی استفراغ و درد شکمی در بیماران کودکان تحت درمان با UPTRAVI در مقایسه با بزرگسالان تحت درمان با UPTRAVI مشاهده شد. بیماران اطفال تحت درمان با UPTRAVI افزایش متوسط کمتری در وزن و قد بدن در مقایسه با دارونما تجربه کردند. هنگام درمان بیماران اطفال با UPTRAVI، رشد را کنترل کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی UPTRAVI در کودکان کمتر از 2 سال ثابت نشده است. با توجه به مطالعات غیر بالینی که خطر انواژیناسیون در سگ های جوان و حساسیت شناخته شده به انواژیناسیون گوارشی در کودکان خردسال را نشان می دهد، درمان با UPTRAVI در کودکان زیر 2 سال مورد مطالعه قرار نگرفت. داده‌های سمیت حیوانی در سگ‌های جوان، انواژیناسیون ناشی از اثرات مربوط به پروستاسیکلین بر تحرک روده به‌طور پراکنده مشاهده شد. حاشیه های ایمنی اقتباس شده برای قدرت گیرنده پروستاسیکلین برای متابولیت فعال 2 برابر (بر اساس قرار گرفتن در معرض کل) در رابطه با قرار گرفتن در معرض درمانی انسان بود. این یافته در مطالعات سمیت موش یا موش رخ نداد.

8.5 استفاده در سالمندان از 1368 نفر در مطالعات بالینی قرص UPTRAVI، 248 نفر 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 19 نفر 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر را نمی‌توان رد کرد.

8.6 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (کلاس A Child-Pugh) نیازی به تنظیم رژیم دوز نیست. یک رژیم یک بار در روز در بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به نارسایی متوسط کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B) به دلیل مواجهه بیشتر با selexipag و متابولیت فعال آن توصیه می شود. هیچ تجربه ای با UPTRAVI در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) وجود ندارد. از مصرف UPTRAVI در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی خودداری کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی در بیمارانی که میزان فیلتراسیون گلومرولی آنها ≥15 میلی لیتر در دقیقه تخمین زده می شود، نیازی به تنظیم رژیم دوز نیست. هیچ تجربه بالینی با UPTRAVI در بیماران تحت دیالیز یا در بیمارانی با نرخ فیلتراسیون گلومرولی کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه وجود ندارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

بارداری

خلاصه خطر هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده با UPTRAVI در زنان باردار وجود ندارد. مطالعات تولید مثل حیوانی انجام شده با selexipag هیچ اثر بالینی مرتبطی بر رشد و بقای جنین نشان نداد. کاهش جزئی در وزن بدن مادر و همچنین وزن جنین مشاهده شد که موش‌های باردار در طول اندام‌زایی با دوز selexipag در معرض متابولیت فعال تقریباً 47 برابر بیش‌ترین دوز توصیه‌شده در انسان قرار گرفتند. هیچ پیامد رشد نامطلوبی با تجویز خوراکی selexipag به خرگوش های باردار در طول اندام زایی در مواجهه با متابولیت فعال تا 50 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز توصیه شده برای انسان مشاهده نشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری در بیماران مبتلا به فشار خون شریانی ریوی، بارداری با افزایش میزان عوارض و مرگ و میر مادر و جنین، از جمله نارسایی قلبی، سکته، سقط خود به خود، محدودیت رشد داخل رحمی، زایمان زودرس و زایمان زودرس همراه است. داده های حیوانی موش های باردار با selexipag با استفاده از دوزهای خوراکی 2، 6 و 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تا 47 برابر قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال در حداکثر دوز خوراکی توصیه شده برای انسان 1600 میکروگرم دو بار در روز در ناحیه ای زیر منحنی [AUC] بر اساس 7 روز ارگانی) در طول دوره 7 روزگی) تحت درمان قرار گرفتند. سلکسیپاگ در این مطالعه اثرات نامطلوبی بر رشد جنین نداشت. کاهش جزئی در وزن بدن جنین به موازات کاهش جزئی وزن بدن مادر در دوز بالا مشاهده شد. خرگوش های آبستن با selexipag با استفاده از دوزهای خوراکی 3، 10 و 30 میلی گرم بر کیلوگرم (تا 50 برابر قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال در حداکثر دوز خوراکی توصیه شده انسان 1600 میکروگرم دو بار در روز بر اساس AUC) در طول دوره اندامزایی (روزهای 6 تا 6 بارداری) تحت درمان قرار گرفتند. سلکسیپاگ در این مطالعه اثرات نامطلوبی بر رشد جنین نداشت. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، موش‌های باردار از روز هفتم بارداری تا روز 20 شیردهی با دوزهای خوراکی 2، 6 و 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تا 35 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال در حداکثر دوز توصیه‌شده انسانی 1600 میکروگرم در AUC دو بار در روز) با selexipag تحت درمان قرار گرفتند. درمان با selexipag در این مطالعه در هیچ دوزی اثرات نامطلوب رشدی ایجاد نکرد.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی UPTRAVI برای درمان PAH در کودکان 2 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از UPTRAVI برای این اندیکاسیون توسط شواهدی از یک مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان با داده های فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک و ایمنی اضافی در بیماران کودکان 2 سال و بالاتر (N=132) پشتیبانی می شود [به واکنش های جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.2.3) و 1 مراجعه کنید. مشخصات ایمنی مشاهده شده در بیماران اطفال با بزرگسالان مطابقت داشت. فراوانی استفراغ و درد شکمی در بیماران کودکان تحت درمان با UPTRAVI در مقایسه با بزرگسالان تحت درمان با UPTRAVI مشاهده شد. بیماران اطفال تحت درمان با UPTRAVI افزایش متوسط کمتری در وزن و قد بدن در مقایسه با دارونما تجربه کردند. هنگام درمان بیماران اطفال با UPTRAVI، رشد را کنترل کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی UPTRAVI در کودکان کمتر از 2 سال ثابت نشده است. با توجه به مطالعات غیر بالینی که خطر انواژیناسیون در سگ های جوان و حساسیت شناخته شده به انواژیناسیون گوارشی در کودکان خردسال را نشان می دهد، درمان با UPTRAVI در کودکان زیر 2 سال مورد مطالعه قرار نگرفت. داده‌های سمیت حیوانی در سگ‌های جوان، انواژیناسیون ناشی از اثرات مربوط به پروستاسیکلین بر تحرک روده به‌طور پراکنده مشاهده شد. حاشیه های ایمنی اقتباس شده برای قدرت گیرنده پروستاسیکلین برای متابولیت فعال 2 برابر (بر اساس قرار گرفتن در معرض کل) در رابطه با قرار گرفتن در معرض درمانی انسان بود. این یافته در مطالعات سمیت موش یا موش رخ نداد.

مصرف در سالمندان

از 1368 نفر در مطالعات بالینی قرص های UPTRAVI، 248 نفر 65 سال و بالاتر و 19 نفر 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر را نمی‌توان رد کرد.

توضیحات

UPTRAVI حاوی selexipag، آگونیست گیرنده پروستاسیکلین است. نام شیمیایی selexipag 2-{4-[(5،6-diphenylpyrazin-2-yl)(isopropyl)amino]butoxy}-N-(methylsulfonyl) acetamide است. فرمول مولکولی آن C 26 H 32 N 4 O 4 S و وزن مولکولی 496.62 است. Selexipag دارای فرمول ساختاری زیر است: Selexipag یک پودر کریستالی زرد کم رنگ است که عملاً در آب نامحلول است. در حالت جامد selexipag بسیار پایدار است، رطوبت سنجی نیست و حساس به نور نیست. قرص UPTRAVI ® (selexipag): بسته به قدرت دوز، هر قرص روکش دار گرد برای تجویز خوراکی حاوی 100، 150، 200، 400، 600، 800، 1000، 1200، 1400 یا 1600 میکروگرم لکسی است. این قرص ها شامل مواد غیرفعال زیر است: نشاسته ذرت، D-مانیتول، هیدروکسی پروپیل سلولز، سلولز هیدروکسی پروپیل کم جایگزین و استئارات منیزیم. قرص ها با یک ماده پوششی حاوی موم کارنائوبا، هیپروملوز، پروپیلن گلیکول، دی اکسید تیتانیوم، همراه با مخلوط هایی از اکسید آهن سیاه، اکسید آهن قرمز و/یا اکسید آهن زرد پوشیده شده اند. مواد پوششی قرص 100 میکروگرم و 150 میکروگرم نیز حاوی تالک است. UPTRAVI® (selexipag) برای تزریق: حاوی 1800 میکروگرم selexipag در هر ویال است. UPTRAVI برای تزریق شامل مواد غیرفعال زیر است: گلیسین (180 میلی گرم)، اسید فسفریک (3.53 میلی گرم)، پلی سوربات 20 (10.8 میلی گرم) و هیدروکسید سدیم (برای تنظیم pH). UPTRAVI برای تزریق در ویال‌های شیشه‌ای شفاف نوع I 10 میلی‌لیتری ارائه می‌شود که توسط یک درپوش و مهر و موم آلومینیومی جداکننده بسته شده است. ساختار شیمیایی

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر Selexipag یک آگونیست گیرنده پروستاسیکلین (گیرنده IP) است که از نظر ساختاری از پروستاسیکلین متمایز است. Selexipag توسط کربوکسیل استراز 1 هیدرولیز می شود تا متابولیت فعال خود را تولید کند که تقریباً 37 برابر قوی تر از selexipag است. Selexipag و متابولیت فعال برای گیرنده IP در مقابل سایر گیرنده های پروستانوئید (EP 1-4، DP، FP و TP) انتخابی هستند.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در حداکثر دوز قابل تحمل 1600 میکروگرم قرص UPTRAVI دو بار در روز، UPTRAVI فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند. تجمع پلاکتی هر دو selexipag و متابولیت فعال آن باعث مهار وابسته به غلظت تجمع پلاکتی در شرایط آزمایشگاهی با IC50 به ترتیب 5.5 میکرومولار و 0.21 میکرومولار شدند. با این حال، در غلظت‌های مرتبط بالینی، اثری بر پارامترهای آزمایش تجمع پلاکتی وجود نداشت، همانطور که پس از تجویز دوزهای متعدد قرص UPTRAVI در افراد سالم از 400 تا 1800 میکروگرم دو بار در روز مشاهده شد. همودینامیک ریوی یک مطالعه بالینی فاز 2 NS-304/-02 متغیرهای همودینامیک را پس از 17 هفته درمان خوراکی در بیماران بزرگسال مبتلا به PAH WHO عملکردی کلاس II-III و همزمان دریافت کننده آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین (ERAs) و/یا فسفودی استراز نوع 5) ارزیابی کرد. بیمارانی که قرص‌های UPTRAVI را با دوز جداگانه (200 میکروگرم دو بار در روز افزایش تا 800 میکروگرم دو بار در روز) تیتر می‌کردند (N=33) به کاهش میانگین آماری قابل‌توجهی در مقاومت عروق ریوی 30.3% (95% افزایش فاصله اطمینان 27% در card 1-4) دست یافتند. (اثر درمان متوسط) 0.41 L/min/m2 (95% فاصله اطمینان (CI): 0.10، 0.71) در مقایسه با دارونما (N=10). یک مطالعه بالینی فاز 2 NS304P-P2-1 متغیرهای همودینامیک را در 6 بیمار کودک ژاپنی با کلاس عملکردی II-III PAH WHO ارزیابی کرد. میانگین سنی 9.2 سال (محدوده 3 تا 13 سال) بود. پنج بیمار PAH ایدیوپاتیک و 1 بیمار بیماری مادرزادی قلبی پس از عمل داشتند. سه بیمار ساده درمان بودند، در حالی که 3 بیمار درمان ترکیبی پس زمینه را دریافت کردند. UPTRAVI مانند مطالعه SALTO تیتر و دوز مصرف شد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. میانگین کاهش 5.55 واحد چوب در متر مربع (95% فاصله اطمینان (CI): 12.76-، 1.67) در شاخص مقاومت عروق ریوی در هفته 16 به دست آمد. تداخل دارویی در یک مطالعه بر روی افراد بالغ سالم، قرص UPTRAVI (400 میکروگرم دو بار در روز) تأثیری بر اثر فارماکودینامیک وارفارین بر نسبت نرمال شده بین‌المللی نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک selexipag و متابولیت فعال آن عمدتاً در افراد سالم مورد مطالعه قرار گرفته است. فارماکوکینتیک selexipag و متابولیت فعال، پس از تجویز خوراکی تک دوز و چند دوز، متناسب با دوز تا یک دوز واحد 800 میکروگرم و دوزهای متعدد تا 1800 میکروگرم دو بار در روز بود. فارماکوکینتیک selexipag و متابولیت فعال، پس از تجویز داخل وریدی چند دوز، متناسب با دوز در محدوده دوز آزمایش شده از 450 تا 1800 میکروگرم دو بار در روز بود. در افراد سالم، تنوع مواجهه بین آزمودنی ها (ناحیه زیر منحنی در فاصله زمانی دوز، AUC) در حالت پایدار پس از مصرف خوراکی برای selexipag و متابولیت فعال به ترتیب 43% و 39% بود. تنوع در مواجهه درون آزمودنی برای selexipag و متابولیت فعال به ترتیب 24% و 19% بود. مواجهه با selexipag و متابولیت فعال در حالت پایدار در بیماران PAH و افراد سالم مشابه بود. فارماکوکینتیک selexipag و متابولیت فعال در بیماران PAH تحت تأثیر شدت بیماری قرار نگرفت و با گذشت زمان تغییری نکرد. قرص های UPTRAVI مربوطه و دوزهای تزریقی UPTRAVI (جدول 2) مواجهه مشابهی با متابولیت فعال در بیماران PAH در حالت پایدار ایجاد می کنند، در حالی که قرار گرفتن در معرض selexipag پس از تجویز داخل وریدی تقریباً دو برابر بیشتر از مصرف خوراکی است. هم در افراد سالم و هم در بیماران PAH، پس از تجویز خوراکی، مواجهه در حالت پایدار با متابولیت فعال تقریباً 3 تا 4 برابر سلکسیپاگ است. جذب فراهمی زیستی مطلق سلکسیپاگ خوراکی تقریباً 49 درصد است. پس از تجویز خوراکی، حداکثر غلظت مشاهده شده در پلاسمای سلکسیپاگ و متابولیت فعال آن به ترتیب در عرض 1-3 ساعت و 3-4 ساعت به دست می آید. قرار گرفتن در معرض مشابهی در بیماران مطالعه اطفال پس از مصرف قرص کامل با آب، مصرف با غذای نرم و پراکندگی در آب سیب یا پرتقال مشاهده شد. اثر غذا در حضور غذا، جذب selexipag طولانی شد و در نتیجه زمان رسیدن به اوج غلظت (Tmax) و 30٪ کمتر از حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) به تاخیر افتاد. قرار گرفتن در معرض selexipag و متابولیت فعال (AUC) در حضور غذا تغییر قابل توجهی نداشت. توزیع حجم توزیع selexipag در حالت پایدار 11.7 لیتر است. سلکسیپاگ و متابولیت فعال آن بسیار به پروتئین های پلاسما متصل می شوند (تقریباً 99٪ در کل و به همان میزان به آلبومین و گلیکوپروتئین آلفا1-اسید). متابولیسم Selexipag به متابولیت فعال خود (اسید کربوکسیلیک آزاد) در کبد و روده توسط کربوکسیل استرازها هیدرولیز می شود. متابولیسم اکسیداتیو که عمدتاً توسط CYP2C8 و به میزان کمتری توسط CYP3A4 کاتالیز می شود، منجر به تشکیل محصولات هیدروکسیله و دالکیله می شود. UGT1A3 و UGT2B7 در گلوکورونیداسیون متابولیت فعال نقش دارند. به جز متابولیت فعال، هیچ یک از متابولیت های در گردش در پلاسمای انسان بیش از 3٪ از کل مواد مرتبط با دارو نیست. حذف حذف selexipag عمدتاً از طریق متابولیسم با میانگین نیمه عمر نهایی 0.8-2.5 ساعت است. نیمه عمر نهایی متابولیت فعال 6.2-13.5 ساعت است. سلکسیپاگ پس از تکرار دو بار در روز تجمع نمی یابد. با تکرار دو بار در روز تجمع متابولیت فعال حداقلی وجود دارد که نشان می دهد نیمه عمر موثر در محدوده 3-4 ساعت است. کلیرانس کل بدن سلکسیپاگ 17.9 لیتر در ساعت است. دفع در یک مطالعه بر روی افراد سالم با selexipag نشاندار شده با رادیواکتیو، تقریباً 93٪ مواد دارویی رادیواکتیو از طریق مدفوع و تنها 12٪ در ادرار دفع شد. نه selexipag و نه متابولیت فعال آن در ادرار یافت نشد. جمعیت های خاص هیچ اثر بالینی مرتبط جنسی، نژاد، سن یا وزن بدن بر فارماکوکینتیک سلکسیپاگ و متابولیت فعال آن در افراد سالم یا بیماران PAH مشاهده نشده است. بیماران اطفال در بیماران اطفال 2 تا 17 ساله مبتلا به PAH، رژیم دوز تنظیم شده با وزن بدن اعمال شده در مطالعات بالینی منجر به مواجهه ترکیبی با selexipag و متابولیت فعال آن قابل مقایسه با آنچه در بیماران بالغ PAH مشاهده شده است [نگاه کنید به دوز و تجویز (2.1) و مطالعات بالینی (14.2)]. بیماران سالمند متغیرهای فارماکوکینتیک (Cmax و AUC) در افراد بالغ و مسن تا سن 75 سال مشابه بود. هیچ تاثیری از سن بر فارماکوکینتیک selexipag و متابولیت فعال در بیماران PAH وجود نداشت. نارسایی کبدی در افراد با نارسایی کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh کلاس A) یا متوسط (کلاس Child-Pugh کلاس B)، مواجهه با selexipag 2 و 4 برابر در افراد سالم بود. قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال سلکسیپاگ در افراد مبتلا به نارسایی خفیف کبدی تقریباً بدون تغییر باقی ماند و در افراد با نارسایی متوسط کبدی دو برابر شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بر اساس مدل‌سازی فارماکوکینتیک داده‌های یک مطالعه در افراد مبتلا به نارسایی کبدی، انتظار می‌رود قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال در حالت ثابت در افراد دارای نارسایی کبدی متوسط (کلاس Child-Pugh B) پس از یک رژیم یک‌بار در روز مشابه با افراد سالمی باشد که یک رژیم دو بار در روز دریافت می‌کنند. قرار گرفتن در معرض selexipag در حالت ثابت در این بیماران در طول یک رژیم یک بار در روز، تقریباً 2 برابر آن چیزی است که در افراد سالم مشاهده می شود که یک رژیم دو بار در روز دریافت می کنند. نارسایی کلیوی افزایش 40 تا 70 درصدی مواجهه (حداکثر غلظت پلاسما و ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما) با selexipag و متابولیت فعال آن در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی ≥15 میلی‌لیتر در دقیقه و کمتر از 30 میلی‌لیتر در دقیقه استفاده) مشاهده شد. مطالعات تداخل دارویی مطالعات تداخل دارویی در افراد بالغ با استفاده از قرص UPTRAVI انجام شده است. مطالعات آزمایشگاهی Selexipag توسط کربوکسیل استرازها به متابولیت فعال خود هیدرولیز می شود. Selexipag و متابولیت فعال آن هر دو تحت متابولیسم اکسیداتیو عمدتاً توسط CYP2C8 و به میزان کمتری توسط CYP3A4 قرار می گیرند. گلوکورونیداسیون متابولیت فعال توسط UGT1A3 و UGT2B7 کاتالیز می شود. Selexipag و متابولیت فعال آن سوبستراهای OATP1B1 و OATP1B3 هستند. Selexipag سوبسترای P-gp است و متابولیت فعال سوبسترای ناقل پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است. Selexipag و متابولیت فعال آن آنزیم‌های سیتوکروم P450 و پروتئین‌ها را در غلظت‌های مرتبط بالینی مهار یا القا نمی‌کنند. نتایج مطالعات تداخل دارویی in vivo در شکل‌های 1 و 2 ارائه شده است. شکل 2 اثر UPTRAVI بر سایر داروها شکل 1 شکل 2

مکانیسم اثر

Selexipag یک آگونیست گیرنده پروستاسیکلین (گیرنده IP) است که از نظر ساختاری از پروستاسیکلین متمایز است. Selexipag توسط کربوکسیل استراز 1 هیدرولیز می شود تا متابولیت فعال خود را تولید کند که تقریباً 37 برابر قوی تر از selexipag است. Selexipag و متابولیت فعال برای گیرنده IP در مقابل سایر گیرنده های پروستانوئید (EP 1-4، DP، FP، و TP) انتخابی هستند.

فارماکودینامیک

الکتروفیزیولوژی قلب در حداکثر دوز قابل تحمل 1600 میکروگرم قرص UPTRAVI دو بار در روز، UPTRAVI فاصله QT را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند. تجمع پلاکتی هر دو selexipag و متابولیت فعال آن باعث مهار وابسته به غلظت تجمع پلاکتی در شرایط آزمایشگاهی با IC50 به ترتیب 5.5 میکرومولار و 0.21 میکرومولار شدند. با این حال، در غلظت‌های مرتبط بالینی، اثری بر پارامترهای آزمایش تجمع پلاکتی وجود نداشت، همانطور که پس از تجویز دوزهای متعدد قرص UPTRAVI در افراد سالم از 400 تا 1800 میکروگرم دو بار در روز مشاهده شد. همودینامیک ریوی یک مطالعه بالینی فاز 2 NS-304/-02 متغیرهای همودینامیک را پس از 17 هفته درمان خوراکی در بیماران بزرگسال مبتلا به PAH WHO عملکردی کلاس II-III و همزمان دریافت کننده آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین (ERAs) و/یا فسفودی استراز نوع 5) ارزیابی کرد. بیمارانی که قرص‌های UPTRAVI را با دوز جداگانه (200 میکروگرم دو بار در روز افزایش تا 800 میکروگرم دو بار در روز) تیتر می‌کردند (N=33) به کاهش میانگین آماری قابل‌توجهی در مقاومت عروق ریوی 30.3% (95% افزایش فاصله اطمینان 27% در card 1-4) دست یافتند. (اثر درمان متوسط) 0.41 L/min/m2 (95% فاصله اطمینان (CI): 0.10، 0.71) در مقایسه با دارونما (N=10). یک مطالعه بالینی فاز 2 NS304P-P2-1 متغیرهای همودینامیک را در 6 بیمار کودک ژاپنی با کلاس عملکردی II-III PAH WHO ارزیابی کرد. میانگین سنی 9.2 سال (محدوده 3 تا 13 سال) بود. پنج بیمار PAH ایدیوپاتیک و 1 بیمار بیماری مادرزادی قلبی پس از عمل داشتند. سه بیمار ساده درمان بودند، در حالی که 3 بیمار درمان ترکیبی پس زمینه را دریافت کردند. UPTRAVI مانند مطالعه SALTO تیتر و دوز مصرف شد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. میانگین کاهش 5.55 واحد چوب در متر مربع (95% فاصله اطمینان (CI): 12.76-، 1.67) در شاخص مقاومت عروق ریوی در هفته 16 به دست آمد. تداخل دارویی در یک مطالعه بر روی افراد بالغ سالم، قرص UPTRAVI (400 میکروگرم دو بار در روز) تأثیری بر اثر فارماکودینامیک وارفارین بر نسبت نرمال شده بین‌المللی نداشت.

فارماکوکینتیک

فارماکوکینتیک selexipag و متابولیت فعال آن عمدتاً در افراد سالم مورد مطالعه قرار گرفته است. فارماکوکینتیک selexipag و متابولیت فعال، پس از تجویز خوراکی تک دوز و چند دوز، متناسب با دوز تا یک دوز واحد 800 میکروگرم و دوزهای متعدد تا 1800 میکروگرم دو بار در روز بود. فارماکوکینتیک selexipag و متابولیت فعال، پس از تجویز داخل وریدی چند دوز، متناسب با دوز در محدوده دوز آزمایش شده از 450 تا 1800 میکروگرم دو بار در روز بود. در افراد سالم، تنوع مواجهه بین آزمودنی ها (ناحیه زیر منحنی در فاصله زمانی دوز، AUC) در حالت پایدار پس از مصرف خوراکی برای selexipag و متابولیت فعال به ترتیب 43% و 39% بود. تنوع در مواجهه درون آزمودنی برای selexipag و متابولیت فعال به ترتیب 24% و 19% بود. مواجهه با selexipag و متابولیت فعال در حالت پایدار در بیماران PAH و افراد سالم مشابه بود. فارماکوکینتیک selexipag و متابولیت فعال در بیماران PAH تحت تأثیر شدت بیماری قرار نگرفت و با گذشت زمان تغییری نکرد. قرص های UPTRAVI مربوطه و دوزهای تزریقی UPTRAVI (جدول 2) مواجهه مشابهی با متابولیت فعال در بیماران PAH در حالت پایدار ایجاد می کنند، در حالی که قرار گرفتن در معرض selexipag پس از تجویز داخل وریدی تقریباً دو برابر بیشتر از مصرف خوراکی است. هم در افراد سالم و هم در بیماران PAH، پس از تجویز خوراکی، مواجهه در حالت پایدار با متابولیت فعال تقریباً 3 تا 4 برابر سلکسیپاگ است. جذب فراهمی زیستی مطلق سلکسیپاگ خوراکی تقریباً 49 درصد است. پس از تجویز خوراکی، حداکثر غلظت مشاهده شده در پلاسمای سلکسیپاگ و متابولیت فعال آن به ترتیب در عرض 1-3 ساعت و 3-4 ساعت به دست می آید. قرار گرفتن در معرض مشابهی در بیماران مطالعه اطفال پس از مصرف قرص کامل با آب، مصرف با غذای نرم و پراکندگی در آب سیب یا پرتقال مشاهده شد. اثر غذا در حضور غذا، جذب selexipag طولانی شد و در نتیجه زمان رسیدن به اوج غلظت (Tmax) و 30٪ کمتر از حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) به تاخیر افتاد. قرار گرفتن در معرض selexipag و متابولیت فعال (AUC) در حضور غذا تغییر قابل توجهی نداشت. توزیع حجم توزیع selexipag در حالت پایدار 11.7 لیتر است. سلکسیپاگ و متابولیت فعال آن بسیار به پروتئین های پلاسما متصل می شوند (تقریباً 99٪ در کل و به همان میزان به آلبومین و گلیکوپروتئین آلفا1-اسید). متابولیسم Selexipag به متابولیت فعال خود (اسید کربوکسیلیک آزاد) در کبد و روده توسط کربوکسیل استرازها هیدرولیز می شود. متابولیسم اکسیداتیو که عمدتاً توسط CYP2C8 و به میزان کمتری توسط CYP3A4 کاتالیز می شود، منجر به تشکیل محصولات هیدروکسیله و دالکیله می شود. UGT1A3 و UGT2B7 در گلوکورونیداسیون متابولیت فعال نقش دارند. به جز متابولیت فعال، هیچ یک از متابولیت های در گردش در پلاسمای انسان بیش از 3٪ از کل مواد مرتبط با دارو نیست. حذف حذف selexipag عمدتاً از طریق متابولیسم با میانگین نیمه عمر نهایی 0.8-2.5 ساعت است. نیمه عمر نهایی متابولیت فعال 6.2-13.5 ساعت است. سلکسیپاگ پس از تکرار دو بار در روز تجمع نمی یابد. با تکرار دو بار در روز تجمع متابولیت فعال حداقلی وجود دارد که نشان می دهد نیمه عمر موثر در محدوده 3-4 ساعت است. کلیرانس کل بدن سلکسیپاگ 17.9 لیتر در ساعت است. دفع در یک مطالعه بر روی افراد سالم با selexipag نشاندار شده با رادیواکتیو، تقریباً 93٪ مواد دارویی رادیواکتیو از طریق مدفوع و تنها 12٪ در ادرار دفع شد. نه selexipag و نه متابولیت فعال آن در ادرار یافت نشد. جمعیت های خاص هیچ اثر بالینی مرتبط جنسی، نژاد، سن یا وزن بدن بر فارماکوکینتیک سلکسیپاگ و متابولیت فعال آن در افراد سالم یا بیماران PAH مشاهده نشده است. بیماران اطفال در بیماران اطفال 2 تا 17 ساله مبتلا به PAH، رژیم دوز تنظیم شده با وزن بدن اعمال شده در مطالعات بالینی منجر به مواجهه ترکیبی با selexipag و متابولیت فعال آن قابل مقایسه با آنچه در بیماران بالغ PAH مشاهده شده است [نگاه کنید به دوز و تجویز (2.1) و مطالعات بالینی (14.2)]. بیماران سالمند متغیرهای فارماکوکینتیک (Cmax و AUC) در افراد بالغ و مسن تا سن 75 سال مشابه بود. هیچ تاثیری از سن بر فارماکوکینتیک selexipag و متابولیت فعال در بیماران PAH وجود نداشت. نارسایی کبدی در افراد با نارسایی کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh کلاس A) یا متوسط (کلاس Child-Pugh کلاس B)، مواجهه با selexipag 2 و 4 برابر در افراد سالم بود. قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال سلکسیپاگ در افراد مبتلا به نارسایی خفیف کبدی تقریباً بدون تغییر باقی ماند و در افراد با نارسایی متوسط کبدی دو برابر شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بر اساس مدل‌سازی فارماکوکینتیک داده‌های یک مطالعه در افراد مبتلا به نارسایی کبدی، انتظار می‌رود قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال در حالت ثابت در افراد دارای نارسایی کبدی متوسط (کلاس Child-Pugh B) پس از یک رژیم یک‌بار در روز مشابه با افراد سالمی باشد که یک رژیم دو بار در روز دریافت می‌کنند. قرار گرفتن در معرض selexipag در حالت ثابت در این بیماران در طول یک رژیم یک بار در روز، تقریباً 2 برابر آن چیزی است که در افراد سالم مشاهده می شود که یک رژیم دو بار در روز دریافت می کنند. نارسایی کلیوی افزایش 40 تا 70 درصدی مواجهه (حداکثر غلظت پلاسما و ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما) با selexipag و متابولیت فعال آن در افراد مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی ≥15 میلی‌لیتر در دقیقه و کمتر از 30 میلی‌لیتر در دقیقه استفاده) مشاهده شد. مطالعات تداخل دارویی مطالعات تداخل دارویی در افراد بالغ با استفاده از قرص UPTRAVI انجام شده است. مطالعات آزمایشگاهی Selexipag توسط کربوکسیل استرازها به متابولیت فعال خود هیدرولیز می شود. Selexipag و متابولیت فعال آن هر دو تحت متابولیسم اکسیداتیو عمدتاً توسط CYP2C8 و به میزان کمتری توسط CYP3A4 قرار می گیرند. گلوکورونیداسیون متابولیت فعال توسط UGT1A3 و UGT2B7 کاتالیز می شود. Selexipag و متابولیت فعال آن سوبستراهای OATP1B1 و OATP1B3 هستند. Selexipag سوبسترای P-gp است و متابولیت فعال سوبسترای ناقل پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) است. Selexipag و متابولیت فعال آن آنزیم‌های سیتوکروم P450 و پروتئین‌ها را در غلظت‌های مرتبط بالینی مهار یا القا نمی‌کنند. نتایج مطالعات تداخل دارویی in vivo در شکل‌های 1 و 2 ارائه شده است. شکل 2 اثر UPTRAVI بر سایر داروها شکل 1 شکل 2

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در سرطانزایی باروری: در مطالعات سرطان‌زایی 2 ساله، تجویز خوراکی مزمن selexipag هیچ شواهدی از پتانسیل سرطان‌زایی را در موش‌ها با دوز 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و موش‌ها با دوز 500 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز نشان نداد که منجر به قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال بیش از 25 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز خوراکی توصیه‌شده در روز، 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بود. جهش زایی: Selexipag و متابولیت فعال بر اساس شواهد کلی از مطالعات سمیت ژنتیکی انجام شده ژنوتوکسیک نیستند. باروری: در موش‌هایی که با selexipag به صورت خوراکی تجویز شدند، دوز بدون تأثیر برای تأثیر بر باروری 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بود که منجر به قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال تقریباً 175 برابر بیشتر از قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز خوراکی توصیه شده 1600 میکروگرم دو بار در روز بر اساس AUC شد.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. به بیماران اطلاع دهید تا در اسرع وقت یک نوبت فراموش شده را مصرف کنند، مگر اینکه دوز بعدی ظرف 6 ساعت آینده باشد. نه اینکه قرص ها را شکافته یا خرد کنید. برای پیروی از دستورالعمل‌های روش‌های جایگزین تجویز برای بیمارانی که نمی‌توانند قرص‌ها را به طور کامل ببلعند [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

شرایط نگهداری

در دمای 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار بین 15 درجه سانتیگراد تا 30 درجه سانتیگراد (59 درجه فارنهایت و 86 درجه فارنهایت) مجاز است [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید]. ذخیره سازی توصیه شده برای قرص های UPTRAVI 100 میکروگرم و 150 میکروگرم: برای محافظت در برابر رطوبت در بسته بندی اصلی نگهداری و توزیع شود. دور از دسترس کودکان نگهداری شود. UPTRAVI® (selexipag) برای تزریق، برای استفاده داخل وریدی، در یک ویال شیشه‌ای 10 میلی‌لیتری نوع I که توسط یک درپوش بسته شده و با یک دکمه آلومینیومی بسته شده است، حاوی 1800 میکروگرم selexipag [NDC 66215-718-01] عرضه می‌شود. UPTRAVI® (selexipag) برای تزریق در کارتن های حاوی 1 ویال تک دوز موجود است. شرایط نگهداری UPTRAVI برای تزریق: ویال شیشه ای حاوی کارتن اصلی را تا زمان استفاده در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کنید تا از نور محافظت شود.