سلومتینیب

• کپسول KOSELUGO: دوز توصیه شده 25 میلی گرم بر متر مربع است که به طور کامل بلعیده می شود، دو بار در روز با غذا یا بدون غذا مصرف می شود (جدول 1 را ببینید). (2.1، 2.2)
• گرانول های خوراکی KOSELUGO: دوز توصیه شده معادل 25 میلی گرم بر متر مربع است که روی غذای نرم پاشیده یا با آن مخلوط می شود و دو بار در روز به صورت خوراکی مصرف می شود (جدول 2 را ببینید). (2.1، 2.2)
• نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B): دوز توصیه شده 20 میلی گرم در متر مربع خوراکی دو بار در روز است (جدول 6 و 7 را ببینید). (2.2، 2.4)
• نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C): دوز توصیه شده مشخص نشده است. (2.4، 8.6)
• مهارکننده‌های قوی یا متوسط ​​CYP3A4 یا فلوکونازول: اگر نمی‌توان از مصرف همزمان با مهارکننده‌های CYP3A4 یا فلوکونازول قوی یا متوسط ​​اجتناب کرد، دوز KOSELUGO را کاهش دهید (جدول 8 و 9 را ببینید). (2.5)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده از کپسول های KOSELUGO (به جدول 1 مراجعه کنید) و گرانول های خوراکی KOSELUGO (به جدول 2 مراجعه کنید) برای بیماران بزرگسال و کودکان یک سال و بالاتر، بر اساس سطح بدن، 25 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز است. جدول 1 دوز توصیه شده: سطح بدن کپسول KOSELUGO دوز توصیه شده کپسول KOSELUGO برای بیماران با BSA کمتر از 0.55 متر مربع مشخص نشده است. کپسول KOSELUGO 0.55 - 0.69 m 2 20 mg صبح و 10 mg در عصر 0.70 - 0.89 m 2 20 mg دو بار در روز 0.90 - 1.09 m 2 25 mg دو بار در روز 1.10 - 1.29 mg دو بار در روز 1.10 - 1.29 mg دو بار در روز روزانه 1.50 - 1.69 m 2 40 mg دو بار در روز 1.70 - 1.89 m 2 45 mg دو بار در روز ≥ 1.90 m 2 50 mg دو بار در روز جدول 2 دوز توصیه شده: سطح بدن گرانول خوراکی KOSELUGO دوز توصیه شده گرانول خوراکی KOSELUGO برای بیماران با BSA کمتر از 0.40 متر مربع مشخص نشده است. گرانول خوراکی KOSELUGO 0.40 - 0.59 m 2 12.5 mg دو بار در روز 0.60 - 0.69 m 2 15 mg دو بار در روز 0.70 - 0.89 m 2 20 mg دو بار در روز 0.90 - 1.09 m 2 25 mg 2 بار در روز 1.2 25 mg 2 بار در روز 1.20 mg - 1.49 m 2 35 mg دو بار در روز 1.50 - 1.69 m 2 40 mg دو بار در روز 1.70 - 1.89 m 2 45 mg دو بار در روز ≥ 1.90 m 2 50 mg دو بار در روز 2.2 تجویز KOSELUGO در دو شکل دارویی موجود است: کپسول KOSELUGO و گرانول خوراکی KOSELUGO. برای بیمارانی که در بلع کامل کپسول مشکل دارند، گرانول خوراکی KOSELUGO تجویز کنید. کپسول KOSELUGO

• کپسول های KOSELUGO را برای بیمارانی که می توانند یک کپسول کامل را ببلعند تجویز کنید.
• کپسول های KOSELUGO را به طور کامل قورت دهید. کپسول های KOSELUGO را باز نکنید، نجوید یا خرد نکنید.
• کپسول KOSELUGO ممکن است با یا بدون غذا تجویز شود. گرانول خوراکی KOSELUGO گرانول خوراکی KOSELUGO را برای بیمارانی که در بلع کامل کپسول مشکل دارند تجویز کنید. گرانول های خوراکی KOSELUGO را روی مقدار کمی (حدود 1 تا 3 قاشق چایخوری) ماست صاف یا پوره میوه حاوی میوه های زیر بپاشید یا با آن مخلوط کنید: سیب، موز، گلابی یا توت فرنگی و ظرف 30 دقیقه پس از آماده سازی مصرف کنید. اگر ظرف 30 دقیقه پس از آماده سازی مصرف نشد، دور ریخته و دوز جدید تهیه کنید. اگر یک دوز در 30 دقیقه پس از آماده سازی به طور جزئی مصرف شده است، باقیمانده دوز را دور بیندازید و دوز جدیدی تهیه نکنید، دفعه بعد سعی کنید دوز را در 30 دقیقه کامل کنید. گرانول های خوراکی KOSELUGO باید دارای جریان آزاد باشند. اگر گرانول های خوراکی در پوسته کپسول جمع شده یا گیر کرده اند، از آن استفاده نکنید. به بیمار یا مراقب خود دستور دهید در صورت وقوع این اتفاق با داروخانه خود تماس بگیرند. پوسته های خالی کپسول را پس از استفاده دور بریزید. پوسته کپسول گرانول خوراکی KOSELUGO را قورت ندهید، نجوید یا حل نکنید. گرانول های خوراکی KOSELUGO را نجوید یا خرد نکنید. گرانول های خوراکی را به مایعات اضافه نکنید. گرانول های خوراکی KOSELUGO را در گریپ فروت یا هر آب میوه، پوره میوه یا مربای حاوی پرتقال سویا مخلوط نکنید. دوز فراموش شده اگر یک دوز از کپسول های KOSELUGO یا گرانول های خوراکی KOSELUGO فراموش شد، آن دوز را جبران کنید، مگر اینکه دوز بعدی ظرف 6 ساعت موعد دریافت شود. استفراغ اگر پس از مصرف یک دوز کپسول KOSELUGO یا گرانول خوراکی KOSELUGO استفراغ رخ داد، از مصرف دوز اضافی خودداری کنید. دوز بعدی را در زمان برنامه ریزی شده منظم مصرف کنید.

2.3 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی کاهش دوز توصیه شده برای عوارض جانبی کپسول KOSELUGO و گرانول خوراکی KOSELUGO به ترتیب در جداول 3 و 4 ارائه شده است. جدول 3 کاهش دوز توصیه شده برای کپسول های KOSELUGO برای واکنش های نامطلوب سطح بدن کاهش دوز اول (mg/دوز) کاهش دوز دوم (mg/دوز) صبح عصر صبح عصر 0.55 - 0.69 m 2 10 10 100.8 100 mg یک بار در روز 10 10 0.90 - 1.09 m 2 25 10 10 10 1.10 - 1.29 m 2 25 20 20 10 1.30 - 1.49 m 2 25 25 25 10 1.50 - 221.60 - 1.60 m3 1.89 متر 2 35 30 25 20 ≥ 1.90 m 2 35 35 25 25 کپسول KOSELUGO را در بیمارانی که قادر به تحمل دو کاهش دوز نیستند، برای همیشه قطع کنید. جدول 4 کاهش دوز توصیه شده برای گرانول های خوراکی KOSELUGO برای عوارض جانبی سطح بدن کاهش دوز اول (mg/دوز) کاهش دوز دوم (mg/دوز) صبح عصر صبح عصر 0.40 - 0.59 m 2 10 10.6 -505 10 10.6 -505. 12.5 12.5 10 10 0.70 - 0.89 m 2 15 15 12.5 12.5 0.90 - 1.09 m 2 20 20 15 15 1.10 - 1.29 m 2 22.5 12.5 22.5 - 22.5 . 25 25 25 10 1.50 - 1.69 متر 2 30 30 25 20 1.70 - 1.89 m 2 35 30 25 20 ≥ 1.90 m 2 35 35 25 25 در بیمارانی که قادر به تحمل دو کاهش دوز نیستند، مصرف گرانول خوراکی KOSELUGO را برای همیشه قطع کنید. اصلاحات دوز توصیه شده کپسول های KOSELUGO و گرانول های خوراکی KOSELUGO برای عوارض جانبی در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5 اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی شدت واکنش نامطلوب اصلاحات دوز توصیه شده برای کپسول های KOSELUGO و گرانول های خوراکی KOSELUGO اختلال عملکرد بطن چپ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]

• کاهش بدون علامت در کسر جهشی بطن چپ (LVEF) 10٪ یا بیشتر از سطح پایه و کمتر از سطح پایین تر از توقف طبیعی تا زمان بهبودی. با دوز کاهش یافته از سرگیری کنید.
• کاهش علامتی LVEF
• درجه 3 یا 4 کاهش LVEF را برای همیشه قطع کنید. سمیت چشمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• جداشدگی اپیتلیال رنگدانه شبکیه (RPED) تا زمان رفع قطعی متوقف شود. با دوز کاهش یافته از سرگیری کنید.
• انسداد ورید شبکیه (RVO) برای همیشه قطع شود. مسمومیت دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• درجه 3 اسهال را تا بهبود به درجه 0 یا 1 متوقف کنید. با همان دوز از سر بگیرید. در صورت عدم بهبودی در عرض 3 روز، مصرف را برای همیشه قطع کنید.
• اسهال درجه 4 برای همیشه قطع شود.
• کولیت درجه 3 یا 4 برای همیشه قطع شود. مسمومیت پوست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• درجه 3 یا 4 تا بهبودی خودداری کنید. با دوز کاهش یافته از سرگیری کنید. افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• درجه 4 افزایش CPK
• هر گونه افزایش CPK و میالژی را تا زمانی که به درجه 0 یا 1 بهبود یابد، متوقف کنید. با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. در صورت عدم بهبودی در عرض 3 هفته، برای همیشه قطع کنید.
• رابدومیولیز برای همیشه قطع شود. سایر واکنش های نامطلوب [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]
• غیر قابل تحمل درجه 2
• درجه 3 KOSELUGO را تا زمانی که به درجه 0 یا 1 بهبود نیابد متوقف کنید. با دوز کاهش یافته از سرگیری کنید.
• درجه 4 KOSELUGO را تا زمانی که به درجه 0 یا 1 بهبود نیابد متوقف کنید. با دوز کاهش یافته از سرگیری کنید. توقف را در نظر بگیرید. * معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب موسسه ملی سرطان نسخه 4.03.

2.4 دوز توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نارسایی شدید کبدی دوز توصیه شده KOSELUGO برای استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) ثابت نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی متوسط ​​کبدی دوز توصیه شده کپسول های KOSELUGO (به جدول 6 مراجعه کنید) و گرانول های خوراکی KOSELUGO (به جدول 7 مراجعه کنید) برای بیماران اطفال 1 سال یا بیشتر با نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) بر اساس سطح بدن است. 20 mg/m2 خوراکی دو بار در روز، تا زمان پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول [به مقدار و نحوه مصرف (2.2) مراجعه کنید]. جدول 6 دوز توصیه شده کپسول های KOSELUGO برای نارسایی کبدی متوسط سطح بدن نارسایی کبدی متوسط (Child-Pugh B) (میلی گرم/دوز) صبح عصر 0.55 – 0.69 m 2 10 10 0.70 – 020.890. 1.09 m 2 20 20 1.10 - 1.29 m 2 25 25 1.30 - 1.49 m 2 30 25 1.50 - 1.69 m 2 35 30 1.70 - 1.89 m 2 35 35 0 4 0 ≥ T دوز توصیه شده گرانول خوراکی KOSELUGO برای نارسایی کبدی متوسط ناحیه سطح بدن نارسایی کبدی متوسط (کودک-پوگ B) (میلی گرم/دوز) صبح عصر 0.40 - 0.59 m 2 10 10 0.60 - 0.69 m 2 12.5 12.5 12.5 - 20.7 0.7 0.90 - 1.09 m 2 20 1.10 - 1.29 m 2 25 25 1.30 - 1.49 m 2 30 25 1.50 - 1.69 m 2 35 30 1.70 - 1.89 m 2 49 ≥ 1.89 m 2 2.5 تغییر دوز برای تداخلات دارویی مهارکننده های قوی یا متوسط CYP3A4 یا فلوکونازول از مصرف همزمان مهارکننده های CYP3A4 قوی یا متوسط ​​یا فلوکونازول با KOSELUGO خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان با مهارکننده های CYP3A4 قوی یا متوسط ​​یا فلوکونازول اجتناب کرد، دوز KOSELUGO را همانطور که در جدول 8 (کپسول های KOSELUGO) و جدول 9 (گرانول های خوراکی KOSELUGO) توصیه شده است، کاهش دهید. پس از قطع مصرف مهارکننده قوی یا متوسط ​​CYP3A4 یا فلوکونازول برای نیمه عمر 3 دفعی، دوز KOSELUGO را که قبل از شروع مهارکننده یا فلوکونازول مصرف شده بود، از سر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. جدول 8 دوز توصیه شده کپسول های KOSELUGO برای مصرف همزمان با مهارکننده های قوی یا متوسط CYP3A4 یا سطح بدن فلوکونازول اگر دوز فعلی 25 میلی گرم بر متر مربع دو بار در روز است، به 20 میلی گرم بر متر مربع دو بار در روز کاهش دهید (میلی گرم در متر مربع دو بار در روز، اگر دوز فعلی 25 میلی گرم در متر است) به 25 دوز کاهش دهید. mg/m2 دو بار در روز (mg/دوز) صبح عصر صبح عصر 0.55 - 0.69 m 2 10 10 10 mg یک بار در روز 0.70 – 0.89 m 2 20 10 10 10 0.90 - 1.09 m 2 20 20 20 10 1.10 - 1.29 m 2 25 25 25 10 1.30 - 1.49 m 2 30 25 139 250 30 25 25 1.70 - 1.89 m 2 35 35 30 25 ≥ 1.90 m 2 40 40 30 30 جدول 9 دوز توصیه شده گرانول های خوراکی KOSELUGO برای مصرف همزمان با اندام های شدید یا متوسط ​​دارای اندام های عفونی 4conoly یا CYP دوز فعلی 25 میلی گرم بر متر مربع دو بار در روز است، به 20 کاهش دهید mg/m 2 دو بار در روز (mg/dose) اگر دوز فعلی 20 mg/m 2 دو بار در روز است، به mg/m2 15 دو بار در روز (mg/dose) کاهش دهید. 7.5 0.70 - 0.89 m 2 15 15 10 10 0.90 - 1.09 m 2 20 20 15 15 1.10 - 1.29 m 2 25 25 25 10 1.30 - 1.49 - 1.49 m 2 201. 1.69 m 2 35 30 25 25 1.70 - 1.89 m 2 35 35 30 25 ≥ 1.90 m 2 40 40 30 30

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• اختلال عملکرد بطن چپ: کسر جهشی را قبل از شروع درمان، هر 3 ماه در طول سال اول، سپس هر 6 ماه پس از آن و مطابق با اندیکاسیون بالینی ارزیابی کنید. بر اساس شدت واکنش نامطلوب، مصرف KOSELUGO را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا برای همیشه قطع کنید. (2.3، 5.1)
• سمیت چشمی: ارزیابی های چشمی را قبل از شروع KOSELUGO، در فواصل منظم در طول درمان و برای تغییرات بینایی جدید یا بدتر انجام دهید. KOSELUGO را برای انسداد ورید شبکیه (RVO) برای همیشه قطع کنید. KOSELUGO را برای جداشدگی اپیتلیال رنگدانه شبکیه (RPED) خودداری کنید، با ارزیابی‌های توموگرافی انسجام نوری تا زمان رفع مانیتور کنید و با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. ( 2.3 , 5.2 )
• مسمومیت گوارشی: به بیماران توصیه کنید بلافاصله پس از اولین قسمت مدفوع شل، داروی ضد اسهال را شروع کنند و مصرف مایعات را افزایش دهند. بر اساس شدت واکنش نامطلوب، مصرف KOSELUGO را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا برای همیشه قطع کنید. ( 2.3 , 5.3 )
• سمیت پوستی: برای بثورات پوستی شدید نظارت کنید. بر اساس شدت واکنش نامطلوب، مصرف KOSELUGO را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا برای همیشه قطع کنید. ( 2.3 , 5.4 )
• افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK): افزایش CPK و رابدومیولیز ممکن است رخ دهد. CPK سرم را قبل از شروع KOSELUGO، به صورت دوره‌ای در طول درمان و مطابق با اندیکاسیون بالینی دریافت کنید. در صورت افزایش CPK، رابدومیولیز یا علل دیگر را ارزیابی کنید. بر اساس شدت واکنش نامطلوب، مصرف KOSELUGO را متوقف کنید، دوز را کاهش دهید یا برای همیشه قطع کنید. ( 2.3 , 5.5 )
• افزایش سطح ویتامین E و افزایش خطر خونریزی (کپسول های KOSELUGO): کپسول های KOSELUGO حاوی ویتامین E هستند و مصرف روزانه ویتامین E که بیش از حد توصیه شده یا ایمن است، ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهد. در بیمارانی که همزمان آنتاگونیست های ویتامین K یا داروهای ضد پلاکتی مصرف می کنند، خطر خونریزی افزایش می یابد. گرانول خوراکی KOSELUGO حاوی ویتامین E نیست (5.6)
• مسمومیت جنینی- جنینی: می تواند به جنین آسیب برساند. به بیماران بالقوه باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید (5.7، 8.1، 8.3).

5.1 اختلال عملکرد بطن چپ KOSELUGO می تواند باعث کاردیومیوپاتی شود، که به عنوان کاهش کسری جهشی بطن چپ (LVEF) ≥ 10٪ کمتر از سطح پایه تعریف می شود. KOSELUGO در بیماران با سابقه بیماری قلبی مهم بالینی یا LVEF کمتر از 55٪ قبل از درمان مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیماران اطفال در گروه ایمنی کودکان NF1 PN (N = 134) [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، کاهش درجه 2 LVEF [کاهش درجه 2 LVEF (40٪ تا 50٪؛ 10 تا 19٪ کاهش از سطح پایه)]، بر اساس عوارض جانبی 7٪ از بیماران گزارش شده، رخ داد. کاهش LVEF ≥ 20% در 0.7% بیماران رخ داد و منجر به قطع دوز و کاهش دوز شد. کاهش LVEF در 75 درصد از این بیماران برطرف شد. زمان متوسط ​​تا اولین شروع حداکثر کاهش LVEF درجه CTCAE تقریباً 12 ماه بود (مدت زمان متوسط ​​تقریباً 3 ماه). بیماران بزرگسال در مطالعه KOMET بزرگسالان NF1 PN (N = 71) [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، درجه 2 کاهش LVEF [کاهش درجه 2 LVEF (40٪ تا 50٪). 10 تا 19 درصد کاهش نسبت به پایه)]، بر اساس نتایج اکوکاردیوگرافی، در 14 درصد از بیماران قابل ارزیابی رخ داد. کاهش LVEF منجر به قطع دوز در 1.4٪ از بیماران شد. زمان متوسط ​​تا اولین شروع حداکثر کاهش LVEF درجه CTCAE تقریباً 4 ماه بود (مدت زمان متوسط ​​تقریباً 4 ماه). کسر جهشی را قبل از شروع درمان، هر 3 ماه در طول سال اول درمان، هر 6 ماه پس از آن، و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، با اکوکاردیوگرافی ارزیابی کنید. KOSELUGO را بر اساس شدت واکنش نامطلوب خودداری کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. در بیمارانی که KOSELUGO را به دلیل کاهش LVEF قطع می کنند، هر 3 تا 6 هفته یک بار اکوکاردیوگرام یا MRI قلب انجام دهید تا زمانی که بهبود یابد. پس از رفع کاهش LVEF به بیش از یا مساوی LLN سازمانی، هر 2 تا 3 ماه یا طبق دستور متخصص قلب، اکوکاردیوگرام یا MRI قلب بگیرید.

5.2 مسمومیت چشمی KOSELUGO می تواند باعث مسمومیت چشمی شود، از جمله انسداد ورید شبکیه (RVO)، جدا شدن اپیتلیال رنگدانه شبکیه (RPED)، رتینوپاتی سروزی مرکزی (CSR)، و تاری دید. بیماران اطفال در استخر ایمنی کودکان NF1 PN (N = 134) [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، تاری دید، فتوفوبیا، آب مروارید، فشار خون چشم و پارگی شبکیه در 13 درصد از بیماران اطفال دریافت کننده KOSELUGO رخ داد. تاری دید منجر به قطع دوز در 1.5 درصد از بیماران شد. سمیت چشمی در 72 درصد از این بیماران برطرف شد. درجه 1 مایع زیر شبکیه گذرا بدون علامت در 6٪ بیماران مشاهده شد، هیچ یک نیاز به تغییر دوز نداشت و از این 88٪ برطرف شد. رتینوپاتی درجه 1 در 0.7٪ از بیماران رخ داد و همه وقایع بدون تغییر دوز برطرف شدند. RPED در جمعیت کودکان در طول درمان با KOSELUGO منفرد رخ داد و منجر به قطع دائمی آن شد. بیماران بزرگسال در مطالعه KOMET بزرگسالان NF1 PN (N = 71) [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، تاری دید و شناورهای زجاجیه در 6٪ از بیماران دریافت کننده KOSELUGO رخ داد. سمیت های جدی چشمی از جمله RVO و RPED، در یک جمعیت تایید نشده از بیماران بالغ با انواع تومورهای متعدد که KOSELUGO را به عنوان یک دارو یا در ترکیب با سایر عوامل ضد سرطان دریافت کردند، رخ داد. تجربه پس از بازاریابی در تجربه پس از بازاریابی [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]، مواردی از RPED/CSR رخ داد. قبل از شروع KOSELUGO، در فواصل منظم در طول درمان و برای تغییرات بینایی جدید یا بدتر، ارزیابی های جامع چشمی را انجام دهید. KOSELUGO را در بیماران مبتلا به RVO برای همیشه قطع کنید. KOSELUGO را در بیماران مبتلا به RPED خودداری کنید، هر 3 هفته یکبار ارزیابی های توموگرافی انسجام نوری را تا زمان بهبودی پیگیری کنید و KOSELUGO را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. برای سایر مسمومیت های چشمی، مصرف KOSELUGO را بر اساس شدت عارضه نامطلوب خودداری کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.3 مسمومیت گوارشی KOSELUGO می تواند مسمومیت های گوارشی از جمله اسهال و کولیت ایجاد کند. بیماران اطفال در گروه ایمنی کودکان NF1 PN (N = 134) [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، اسهال در 59٪ بیمارانی که KOSELUGO دریافت کردند، از جمله درجه 3 در 10٪ از بیماران رخ داد. اسهال منجر به قطع دائمی در 0.7٪ از بیماران رخ داد. اسهال منجر به قطع دوز در 10% بیماران رخ داد. زمان متوسط ​​تا اولین شروع حداکثر اسهال درجه CTCAE تقریباً 2 ماه و مدت زمان متوسط ​​آن 5 روز بود. کولیت در یک جمعیت تایید نشده از بیماران اطفال با انواع تومورهای متعدد که KOSELUGO را به عنوان یک دارو دریافت کرده بودند رخ داد. بیماران بزرگسال در مطالعه KOMET بزرگسالان NF1 PN (N = 71) [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، اسهال در 42٪ بیمارانی که KOSELUGO دریافت کرده بودند رخ داد. اسهال منجر به قطع دوز در 1.4٪ از بیماران رخ داد. زمان متوسط ​​تا اولین شروع حداکثر اسهال درجه CTCAE تقریباً 1 ماه و مدت زمان متوسط ​​آن 7 روز بود. مسمومیت های جدی گوارشی، از جمله سوراخ شدن، کولیت، ایلئوس، و انسداد روده، در یک جمعیت تایید نشده از بیماران بالغ با انواع تومورهای متعدد که KOSELUGO را به عنوان یک دارو یا در ترکیب با سایر عوامل ضد سرطان دریافت کردند، رخ داد. به بیماران توصیه کنید که بلافاصله پس از اولین قسمت مدفوع شل و شکل نیافته داروی ضد اسهال (مانند لوپرامید) را شروع کنند و در طول دوره های اسهال مصرف مایعات را افزایش دهند. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم KOSELUGO را بر اساس شدت واکنش نامطلوب قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.4 سمیت پوستی KOSELUGO می تواند باعث ایجاد بثورات شدید، از جمله درماتیت آکنه فرم شود. بیماران اطفال در گروه ایمنی کودکان NF1 PN (N = 134) [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، بثورات پوستی در 68٪ بیمارانی که KOSELUGO دریافت کردند رخ داد. شایع ترین بثورات شامل درماتیت آکنه فرم (47%) و بثورات ماکولوپاپولار (31%) بود. خارش (30٪)، آلوپسی (26٪) و اگزما (24٪) در بیمارانی که KOSELUGO دریافت کردند رخ داد. بثورات درجه 3 در 5 درصد از بیماران رخ داد. راش منجر به قطع دوز در 8 درصد از بیماران و کاهش دوز در 3.7 درصد از بیماران شد. بیماران بزرگسال در مطالعه KOMET بزرگسالان NF1 PN (N = 71) [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، راش در 85٪ از بیمارانی که KOSELUGO دریافت کردند رخ داد. شایع ترین بثورات شامل درماتیت آکنه فرم (66%) بود. آلوپسی (18٪) و خارش (10٪) در بیمارانی که KOSELUGO دریافت کردند رخ داد. بثورات درجه 3 در 4.2 درصد از بیماران رخ داد. راش منجر به قطع دوز در 2.8 درصد از بیماران، کاهش دوز در 2.8 درصد از بیماران و قطع دائمی در 2.8 درصد از بیماران شد. سایر مسمومیت های پوستی، از جمله سندرم شدید اریترودیستزی کف دست- کف پا، در جمعیت تایید نشده ای از بیماران بالغ با انواع تومورهای متعدد که KOSELUGO را به عنوان یک دارو یا در ترکیب با سایر عوامل ضد سرطان دریافت کردند، رخ داد. برای بثورات پوستی شدید نظارت کنید. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم KOSELUGO را بر اساس شدت واکنش نامطلوب قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.5 افزایش کراتین فسفوکیناز KOSELUGO می تواند باعث افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK)، میالژی و رابدومیولیز شود. بیماران اطفال در گروه ایمنی کودکان NF1 PN (N = 134) [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK)، بر اساس داده های آزمایشگاهی، در 73٪ از بیمارانی که KOSELUGO دریافت کردند، از جمله درجه 3 یا 4 در 8٪ بیماران رخ داد. افزایش CPK منجر به قطع دوز و کاهش دوز در 4٪ از بیماران شد. افزایش CPK همزمان با میالژی در 5٪ از بیماران رخ داد، از جمله یک بیمار که برای همیشه KOSELUGO را برای میالژی قطع کرد. بزرگسالان در مطالعه KOMET بزرگسالان NF1 PN (N = 71) [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]، افزایش کراتین فسفوکیناز (CPK)، بر اساس داده های آزمایشگاهی، در 70٪ بیمارانی که KOSELUGO دریافت کردند، از جمله درجه 3 یا 4 در 7٪ از بیماران رخ داد. افزایش CPK منجر به قطع دوز و کاهش دوز به ترتیب در 4.2٪ و 2.8٪ از بیماران شد. افزایش CPK همزمان با میالژی در 1.4 درصد بیماران رخ داد. رابدومیولیز در یک جمعیت بالغ تایید نشده که KOSELUGO را به عنوان یک دارو دریافت کرده بودند رخ داد. CPK سرم را قبل از شروع KOSELUGO، به صورت دوره‌ای در طول درمان و مطابق با اندیکاسیون بالینی دریافت کنید. در صورت افزایش CPK، بیماران را از نظر رابدومیولیز یا علل دیگر ارزیابی کنید. خودداری کنید، دوز را کاهش دهید، یا به طور دائم KOSELUGO را بر اساس شدت واکنش نامطلوب قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.6 افزایش سطح ویتامین E و افزایش خطر خونریزی (کپسول های KOSELUGO) کپسول های KOSELUGO می توانند باعث افزایش سطح ویتامین E و افزایش خطر خونریزی شوند. کپسول های KOSELUGO حاوی ویتامین E هستند (کپسول های 10 میلی گرمی حاوی 32 میلی گرم ویتامین E به عنوان ماده کمکی، D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS) هستند؛ در حالی که کپسول های KOSELUGO 25 mg حاوی 36 میلی گرم ویتامین E به عنوان TPGS هستند. ویتامین E می‌تواند تجمع پلاکتی را مهار کرده و با عوامل انعقادی وابسته به ویتامین K مقابله کند. مصرف روزانه ویتامین E که بیش از حد توصیه شده یا ایمن باشد، ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهد. اگر مصرف روزانه ویتامین E (شامل مقدار ویتامین E در KOSELUGO و مکمل) از حد توصیه شده یا ایمن فراتر رود، ویتامین E مکمل توصیه نمی شود. افزایش خطر خونریزی در بیماران ممکن است در بیمارانی که آنتاگونیست های ویتامین K یا آنتاگونیست های ضد پلاکتی را با کپسول های KOSELUGO تجویز می کنند، رخ دهد. مانیتور کردن خونریزی در این بیماران. در بیمارانی که آنتاگونیست ویتامین K مصرف می کنند، نظارت بر نسبت نرمال شده بین المللی (INR) را افزایش دهید. ارزیابی‌های ضد انعقادی، از جمله INR یا زمان پروترومبین را بیشتر انجام دهید و دوز آنتاگونیست‌های ویتامین K یا عوامل ضد پلاکت را در صورت لزوم تنظیم کنید. گرانول های خوراکی KOSELUGO حاوی ویتامین E نیستند [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.7 سمیت جنینی- جنینی بر اساس یافته‌های آزمایش‌های بالینی، مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، KOSELUGO می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب به جنین شود. در KOMET، یک سقط خود به خودی سه ماهه اول در یک بیمار دریافت کننده KOSELUGO گزارش شد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز سلومتینیب به موش ها در طول اندام زایی باعث کاهش وزن جنین، نقایص ساختاری نامطلوب و اثرات بر بقای جنین و جنین در مواجهه های تقریبی > 5 برابر مواجهه انسان با دوز بالینی 25 میلی گرم بر متر مربع دو بار در روز شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با KOSELUGO و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با KOSELUGO و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز از روش های پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• اختلال عملکرد بطن چپ [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• سمیت چشمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• مسمومیت دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• مسمومیت پوست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• افزایش کراتین فسفوکیناز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در بیماران اطفال (≥ 40%) عبارتند از: استفراغ، اسهال، افزایش کراتین فسفوکیناز، خشکی پوست، پارونیشیا، تهوع، درماتیت آکنه‌اکسی و تب. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی در بیماران بزرگسال (≥ 40%) بثورات پوستی (همه)، درماتیت آکنه فرم و اسهال است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AstraZeneca 1-800-236-9933 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. مخزن ایمنی کودکان NF1 PN که در هشدارها و اقدامات احتیاطی توضیح داده شده است، قرار گرفتن در معرض KOSELUGO را با دوز توصیه شده در 134 بیمار کودک در SPRINKLE (N = 36) (NCT05309668)، SPRINT فاز I (N = 21SPRINT) (NCT36) منعکس می کند. (N = 50) [مطالعات بالینی (14.1) را ببینید]، و فاز اول مطالعه اثر غذا (N = 24) (NCT05101148). در میان بیماران اطفال، مدت قرار گرفتن در معرض KOSELUGO 12 ماه یا بیشتر (80%)، بیش از 2 سال (44%)، یا بیش از 3 سال (37%) بود. شایع ترین عوارض جانبی در بیماران اطفال (≥ 40%) استفراغ، اسهال، افزایش کراتین فسفوکیناز، خشکی پوست، پارونیشیا، تهوع، درماتیت آکنه فرم و تب است. در مطالعه KOMET بزرگسالان NF1 PN، 71 بیمار بزرگسال KOSELUGO را با دوز توصیه شده دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. در میان بیماران بزرگسال، مدت قرار گرفتن در معرض KOSELUGO در دوره تصادفی 6 ماه یا بیشتر (92٪) و 11 ماه یا بیشتر (66٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی در بیماران بزرگسال (≥ 40%) بثورات پوستی (همه)، درماتیت آکنه فرم و اسهال است. نوروفیبروماتوز نوع 1 (NF1) با نوروفیبروم های پلکسی فرم غیرقابل عمل (PN) کودکان 2-18 سال (SPRINT فاز II Stratum 1) ایمنی KOSELUGO در SPRINT Phase II Stratum 1 ارزیابی شد [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.1)]. بیماران واجد شرایط 2 تا 18 سال مبتلا به نوروفیبروماتوز نوع 1 (NF1) بودند که دارای نوروفیبروم های پلکسی فرم غیرقابل جراحی (PN) بودند که باعث عوارض قابل توجهی می شد. بیماران برای LVEF غیرطبیعی، فشار خون کنترل نشده (فشار خون ≥ صدک 95 برای سن، قد و جنس)، هرگونه سابقه فعلی یا گذشته RVO یا RPED، فشار داخل چشمی > 21 میلی‌متر جیوه (یا حد بالای نرمال تنظیم‌شده بر اساس سن)، گلوکوم کنترل‌نشده و ناتوانی در گلوکوم کامل حذف شدند. بیماران KOSELUGO 25 mg/m 2 خوراکی دو بار در روز دریافت کردند (N = 50). در بین این بیماران، 88 درصد به مدت 12 ماه یا بیشتر و 66 درصد بیش از 2 سال در معرض قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 24 درصد از بیمارانی که KOSELUGO دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی که در 2 یا چند بیمار رخ داد، کم خونی، هیپوکسی و اسهال بود. قطع دائمی به دلیل یک واکنش جانبی در 12٪ از بیمارانی که KOSELUGO دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی KOSELUGO شامل افزایش کراتینین خون، افزایش وزن، اسهال، پارونیشیا، تومور بدخیم غلاف عصبی محیطی، آسیب حاد کلیه و زخم پوستی بود. قطع دوز و کاهش دوز به دلیل عوارض جانبی به ترتیب در 80% و 24% از بیمارانی که KOSELUGO دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع یا کاهش دوز در ≥ 5% از بیماران داشتند عبارت بودند از استفراغ، پارونیشیا، اسهال، حالت تهوع، درد شکم، بثورات پوستی، عفونت پوستی، بیماری شبه آنفلوانزا، تب و افزایش وزن. شایع ترین واکنش های جانبی (≥ 40%) عبارت بودند از استفراغ، بثورات پوستی (همه)، درد شکمی، اسهال، حالت تهوع، خشکی پوست، خستگی، درد اسکلتی عضلانی، تب، راش آکنه شکل، استوماتیت، سردرد، پارونیشیا و خارش. جدول 10 واکنش های نامطلوب را در لایه 1 فاز II SPRINT نشان می دهد. جدول 10 عوارض جانبی (≥ 20%) در بیمارانی که KOSELUGO را در SPRINT فاز دوم لایه 1 واکنش نامطلوب دریافت کردند KOSELUGO (50 = N) همه درجات (%) درجه ≥ 3 (%) * استفراغ گوارشی 82 6 درد شکمی شامل درد شکمی؛ درد شکم بالا 76 0 اسهال 70 16 تهوع 66 2 استوماتیت استوماتیت شامل استوماتیت می شود. زخم دهان 50 0 یبوست 34 0 بثورات پوستی و بافت زیر جلدی (همه) راش (همه) شامل درماتیت آکنه فرم است. بثورات ماکولو پاپولار؛ اریتم؛ بثورات پوستی؛ کهیر؛ کهیر؛ بثورات لایه بردار؛ بثورات خارش دار؛ راش اریتماتوز 80 6 پوست خشک 60 0 راش آکنه ای فرم راش (آکنه فرم) شامل درماتیت آکنه فرم 50 4 پارونیشیا پارونیشیا شامل پارونیشیا. عفونت ناخن 48 6 خارش 46 0 درماتیت درماتیت شامل درماتیت است. درماتیت آتوپیک؛ پوشک درماتیت؛ اگزما؛ درماتیت سبورئیک؛ تحریک پوست 36 4 تغییرات مو تغییرات مو شامل آلوپسی است. تغییر رنگ مو 32 0 بافت عضلانی و اسکلتی و پیوندی درد اسکلتی عضلانی درد اسکلتی عضلانی شامل درد در اندام است. کمر درد؛ درد گردن؛ درد اسکلتی عضلانی 58 0 خستگی عمومی خستگی شامل خستگی است. کسالت 56 0 پیرکسی 56 8 ادم ادم شامل تورم محیطی است. ادم؛ ادم موضعی 20 0 سردرد سیستم عصبی 48 2 اپیستاکسی تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن 28 0 هماچوری سیستم کلیوی و ادراری 22 2 پروتئین اوری 22 0 متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 22 سینه سینه 20 کاهش اشتها 20 0 عفونت عفونت پوست عفونت پوست شامل عفونت پوست می شود. آبسه؛ سلولیت؛ زرد زخم عفونت پوستی استافیلوکوکی 20 2 * همه وقایع درجه 3 بودند. عوارض جانبی مرتبط بالینی که کمتر از 20 درصد بیماران رخ داده اند عبارتند از:

• چشم: اختلال بینایی و مایع زیر شبکیه.
• اختلالات گوارشی: خشکی دهان.
• اختلالات عمومی: ادم صورت، از جمله ادم اطراف چشم و ادم صورت.
• متابولیسم و ​​تغذیه: افزایش وزن.
• کلیه و سیستم ادراری: آسیب حاد کلیه.
• تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: تنگی نفس، از جمله تنگی نفس ناشی از فعالیت و تنگی نفس در حالت استراحت.
• Vascular: hypertension. Table 11 presents the laboratory abnormalities in SPRINT Phase II Stratum 1. Table 11 Select Laboratory Abnormalities (≥ 15%) Worsening from Baseline in Patients Who Received KOSELUGO in SPRINT Phase II Stratum 1 Laboratory Abnormality KOSELUGO All Grades (%) The denominator used to calculate the rate varied from 39 to 49 based on the number of patients with a baseline value and at least one post-treatment value. Grade ≥ 3 (%) Chemistry Increased creatine phosphokinase (CPK) 79 7 Includes one Grade 4 increased CPK and one Grade 4 increased potassium. Decreased albumin 51 0 Increased aspartate aminotransferase (AST) 41 2 Increased alanine aminotransferase (ALT) 35 4 Increased lipase 32 5 Increased potassium 27 4 Decreased potassium 18 2 § Increased alkaline phosphatase 18 0 Increased amylase 18 0 Increased sodium 18 0 Decreased sodium 16 0 Hematology Decreased hemoglobin 41 4 Decreased neutrophils 33 4 Decreased lymphocytes 20 2 Adults ≥ 18 years of Age (KOMET) The safety of KOSELUGO was evaluated in KOMET [see Clinical Studies (14.1) ] . Eligible patients were 18 years of age or older with NF1 who had symptomatic, inoperable PN. Patients were excluded for abnormal LVEF, uncontrolled hypertension, any current or past history of RVO or RPED/CSR, intraocular pressure > 21 mmHg (or upper limit of normal adjusted by age), uncontrolled glaucoma, and inability to swallow whole capsules. Among the patients (N = 137) who have received KOSELUGO, the median duration of KOSELUGO treatment was 11 months with a range of 10 days to 31 months. Serious adverse reactions occurred in 14% of patients who received KOSELUGO. Serious adverse reactions occurring in more than one patient included cellulitis (2.8%). Permanent discontinuation due to an adverse reaction occurred in 13% of patients who received KOSELUGO. Adverse reactions resulting in permanent discontinuation of KOSELUGO included dermatitis acneiform, cellulitis, nausea, wound, neurofibrosarcoma, neurofibrosarcoma recurrent, psychiatric decompensation, ulcerative keratitis, and nail disorder. Dosage interruptions and dose reductions due to adverse reactions occurred in 27% and 14% of patients who received KOSELUGO, respectively. Adverse reactions requiring a dosage reduction in 2 or more patients were paronychia, increased CPK, increased ALT, increased AST, rash, and alopecia. Adverse reactions requiring a dosage interruption in 2 or more patients were increased CPK, rash, headache, abdominal pain, nausea, and COVID‑19. The most common adverse reactions (≥ 40%) were rash (all), rash (acneiform), and diarrhea. Table 12 presents the adverse reactions in the KOMET study. The 12 cycle (48 weeks) randomization period for KOSELUGO versus placebo was followed by a single arm treatment period where all patients received KOSELUGO (placebo patients crossed over to KOSELUGO at end of the randomized period). No new adverse reactions were identified during the open-label period. Table 12 Adverse Reactions (≥ 20%) in Patients Who Received KOSELUGO Compared with Placebo in KOMET Adverse Reactions Randomized to KOSELUGO * (N = 71) Randomized to Placebo * (N = 74) All Grades (%) Grades ≥ 3 (%) All Grades (%) Grades ≥ 3 (%) Skin and Subcutaneous Tissue Rash (all) Rash (all): acne, dermatitis, dermatitis acneiform, erythema, exfoliative rash, rash, rash erythematous, rash follicular, rash maculo-papular, rash pruritic, rash pustular, urticaria, rash macular, and rash papular. 85 4.2 23 0 Rash acneiform Rash acneiform: acne and dermatitis acneiform 66 2.8 11 0 Musculoskeletal and Connective Tissue Musculoskeletal pain Musculoskeletal pain: arthralgia, back pain, musculoskeletal chest pain, musculoskeletal discomfort, musculoskeletal pain, musculoskeletal stiffness, myalgia, neck pain, non-cardiac chest pain, and pain in extremity. 23 0 22 0 Gastrointestinal Diarrhea 42 0 12 0 Vomiting 25 0 8 0 Nausea 25 0 16 0 General Edema Edema: localized edema, edema, edema peripheral, and peripheral swelling. 21 0 1.4 0 Fatigue Fatigue: asthenia and fatigue. 24 0 14 0 * ADRs of patients during the 12 Cycle (48 weeks) randomization period. Clinically relevant adverse reactions in < 20% of patients who received KOSELUGO versus placebo based on reported adverse reactions included hair changes (18% vs 11%), paronychia (13% vs 4%), pyrexia (7% vs 4%), stomatitis (18% vs 5%), and skin infection (6% vs 1%), respectively. Decreased ejection fraction in patients who received KOSELUGO versus placebo based on reported echocardiogram results occurred in 14% and 11% of patients, respectively. Table 13 presents the laboratory abnormalities in the KOMET study. Table 13 Select Laboratory Abnormalities (≥ 15%) That Worsened from Baseline in Patients Who Received KOSELUGO with a Difference Between Arms of > 10% Compared to Placebo in KOMET Laboratory Abnormalities Randomized to KOSELUGO * (N = 71) Randomized to Placebo * (N = 74) All Grades (%) Grades ≥ 3 (%) All Grades (%) Grades ≥ 3 (%) Chemistry Increase creatine phosphokinase 70 7 15 1.4 Increased aspartate aminotransferase (AST) 48 2.9 12 0 Increased alanine aminotransferase (ALT) 39 4.3 14 0 Decreased albumin 24 1.4 6 0 Increased alkaline phosphatase 17 1.4 7 0 Increased amylase 17 1.4 5 0 Decreased magnesium 16 0 5 0 Hematology Decreased hemoglobin 24 0 14 0 * Lab abnormalities of patients during the 12 Cycle (48 weeks) randomization period. Pediatrics > 1 year of Age on KOSELUGO Granules (SPRINKLE) The safety of KOSELUGO oral granules was evaluated in SPRINKLE (NCT05309668), a dose-finding and activity estimating, single-arm, multicenter study in 36 pediatric patients ages 1 year to less than 7 years with a clinical diagnosis of NF1- related symptomatic, inoperable PN. The study evaluated the pharmacokinetics (PK), safety, efficacy, and tolerability of KOSELUGO oral granules. Study patients were to receive KOSELUGO oral granules for 25 cycles at a dose equivalent to 25 mg/m 2 BSA twice daily until disease progression or unacceptable toxicity. The median age was approximately 4 years (range: 1 to 7 years), 61% were male, 61% were White, 14% were Asian and 3% were Black or African American. In the SPRINKLE study, the median duration of KOSELUGO oral granules treatment in pediatric patients with neurofibromatosis type 1 (NF1) plexiform neurofibromas (PN) was 11 months (range: 3-25 months). Serious adverse reactions occurred in 6% of patients who received KOSELUGO oral granules. Serious adverse reactions occurred in 1 patient each and included pyrexia, gastroenteritis and upper respiratory infection. A total of 31% of patients had an adverse reaction leading to a dosage interruption. Adverse reactions requiring a dosage interruption in ≥ 5% of patients were pyrexia, vomiting, diarrhea, upper respiratory infection, gastroenteritis and eczema. The most common adverse reactions (≥ 40%) were pyrexia, dry skin, and paronychia. The observed safety profile of KOSELUGO oral granules in the SPRINKLE study was consistent with the known safety profile of KOSELUGO capsules.

6.2 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during post approval use of KOSELUGO. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

• Eye disorders: RPED/CSR including detachment of retinal pigment epithelium, central serous chorioretinopathy, serous retinal detachment, serous retinopathy, and retinal detachment [see Warnings and Precautions (5.2) ] .

12.1 Mechanism of Action Selumetinib is an inhibitor of mitogen-activated protein kinase kinases 1 and 2 (MEK1/2). MEK1/2 proteins are upstream regulators of the extracellular signal-related kinase (ERK) pathway. Both MEK and ERK are critical components of the RAS-regulated RAF-MEK-ERK pathway, which is often activated in different types of cancers. In genetically modified mouse models of NF1 that generate neurofibromas that recapitulate the genotype and phenotype of human NF1, oral dosing of selumetinib inhibited ERK phosphorylation, and reduced neurofibroma numbers, volume, and proliferation.

12.2 Pharmacodynamics The exposure-response relationship and time course of pharmacodynamic response for the safety and effectiveness of KOSELUGO have not been fully characterized. Cardiac Electrophysiology At a dose 1.5-times the maximum recommended dose, clinically significant QTc interval prolongation was not observed.

12.3 Pharmacokinetics Selumetinib pharmacokinetics were observed at steady state in adult and pediatric patients with NF1 and are presented as mean (CV%) unless otherwise indicated. The maximum plasma concentration (C max ) is 792 (49) ng/mL and systemic exposure (AUC) is 2141 (55) ng

• h/mL following KOSELUGO 25 mg/m 2 twice daily. Selumetinib AUC and C max increases in a dose proportional manner over a dose range from 20 mg/m 2 to 30 mg/m 2 (0.8 to 1.2 times the recommended dose). Selumetinib accumulation range is 1.2-1.5 fold following administration of KOSELUGO at 25 mg/m 2 . At the recommended dosage of 25 mg/m 2 of KOSELUGO oral granules (sprinkled on smooth yogurt, smooth fruit sauce, smooth fruit puree, or smooth fruit jam) twice daily in pediatric patients (> 1 year old to < 7 years old), the AUC 0-24h following the first dose of KOSELUGO oral granules was within the range of that in patients administered KOSELUGO capsules. No clinically relevant differences in the pharmacokinetics of selumetinib were observed following administration of a single-dose of either the granule or capsule dosage forms of KOSELUGO at equivalent dosages, under fasted and fed conditions, in healthy adults. Absorption Selumetinib absolute oral bioavailability is 62%. Selumetinib median (min, max) time to maximum plasma concentrations (Tmax) is 1.5 (0.22, 6.0) hours. Effect of Food No clinically significant differences in selumetinib pharmacokinetics were observed following administration of low fat (400-500 calories) or high-fat (800-1000 calories) meal. Distribution Selumetinib apparent volume of distribution across a dose range of 20 mg/m 2 to 30 mg/m 2 (0.8 to 1.2 times the recommended dosage) ranges from 40 L-3710 L (66). The plasma protein binding is 98.4% (primarily albumin). Elimination Selumetinib elimination half-life is 9 (28) hours with an apparent (oral) clearance of 16 (44) L/hr/m 2 . Metabolism Selumetinib is primarily metabolized by CYP3A4 and to a lesser extent by CYP2C19, CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1, and CYP3A5. Selumetinib also undergoes glucuronidation by UGT1A1 and UGT1A3. It is estimated that 56% of the observed intrinsic clearance of selumetinib can be attributed to CYP metabolism and about 29% to direct glucuronidation by UGT enzymes. The active metabolite, N desmethyl selumetinib, is generated by CYP2C19 and CYP1A2 with additional contribution by CYP2C9 and CYP2A6, and it is metabolized through the same routes as selumetinib. N-desmethyl selumetinib represents < 10% of selumetinib levels in human plasma, but is approximately 3- to 5- times more potent than the parent compound, contributing to about 21% to 35% of the overall pharmacologic activity. Excretion After a single oral dose of radiolabeled selumetinib 75 mg (1.5-times the recommended dose) to healthy adults, 59% of the dose was recovered in feces (19% as unchanged) and 33% in urine (< 1% as parent). Specific Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of selumetinib or N-desmethyl selumetinib were observed based on age (1-79 years) race [White (56%), Asian (22%), Black (19%)]. Pediatric Patients No clinically significant differences in the pharmacokinetics of selumetinib or N-desmethyl selumetinib were observed between the pediatric (aged 1 to < 17 years) and adult patients. Patients with Renal Impairment No clinically significant differences in selumetinib exposures were observed in patients with end stage renal disease (CLcr < 15 mL/min) who required dialysis. CLcr was estimated using the Cockroft-Gault formula. Patients with Hepatic Impairment Dose normalized total AUC increased by 1.6-fold in patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) and in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C). Selumetinib unbound AUC increased by 1.4-fold in patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B), and 3.2-fold in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C). Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches Strong or Moderate CYP3A4 Inhibitors: Selumetinib AUC increased by 1.5-fold and C max by 1.2-fold following concomitant administration of itraconazole (strong CYP3A4 inhibitor). Concomitant use of erythromycin (moderate CYP3A4 inhibitor) is predicted to increase selumetinib AUC by 1.4-fold and C max by 1.2-fold. Fluconazole: Selumetinib AUC increased by 1.5 fold and C max by 1.3 fold following concomitant administration of fluconazole (strong CYP2C19 inhibitor and moderate CYP3A4 inhibitor). Strong or Moderate CYP3A4 Inducers: Selumetinib AUC decreased by 51% and C max by 26% following concomitant administration of rifampicin (strong CYP3A4 inducer). Concomitant use of efavirenz (moderate CYP3A4 inducer) is predicted to decrease selumetinib AUC by 38% and C max by 22%. In Vitro Studies CYP Enzymes: Selumetinib does not inhibit CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, or CYP2E1. Selumetinib does not induce CYP3A4, CYP1A2, or CYP2B6. Transporter Systems: Selumetinib does not inhibit BCRP, P-glycoprotein (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, or MATE2K. Selumetinib is a substrate of BCRP and P-gp.

Selumetinib pharmacokinetics were observed at steady state in adult and pediatric patients with NF1 and are presented as mean (CV%) unless otherwise indicated. The maximum plasma concentration (C max ) is 792 (49) ng/mL and systemic exposure (AUC) is 2141 (55) ng

• h/mL following KOSELUGO 25 mg/m 2 twice daily. Selumetinib AUC and C max increases in a dose proportional manner over a dose range from 20 mg/m 2 to 30 mg/m 2 (0.8 to 1.2 times the recommended dose). Selumetinib accumulation range is 1.2-1.5 fold following administration of KOSELUGO at 25 mg/m 2 . At the recommended dosage of 25 mg/m 2 of KOSELUGO oral granules (sprinkled on smooth yogurt, smooth fruit sauce, smooth fruit puree, or smooth fruit jam) twice daily in pediatric patients (> 1 year old to < 7 years old), the AUC 0-24h following the first dose of KOSELUGO oral granules was within the range of that in patients administered KOSELUGO capsules. No clinically relevant differences in the pharmacokinetics of selumetinib were observed following administration of a single-dose of either the granule or capsule dosage forms of KOSELUGO at equivalent dosages, under fasted and fed conditions, in healthy adults. Absorption Selumetinib absolute oral bioavailability is 62%. Selumetinib median (min, max) time to maximum plasma concentrations (Tmax) is 1.5 (0.22, 6.0) hours. Effect of Food No clinically significant differences in selumetinib pharmacokinetics were observed following administration of low fat (400-500 calories) or high-fat (800-1000 calories) meal. Distribution Selumetinib apparent volume of distribution across a dose range of 20 mg/m 2 to 30 mg/m 2 (0.8 to 1.2 times the recommended dosage) ranges from 40 L-3710 L (66). The plasma protein binding is 98.4% (primarily albumin). Elimination Selumetinib elimination half-life is 9 (28) hours with an apparent (oral) clearance of 16 (44) L/hr/m 2 . Metabolism Selumetinib is primarily metabolized by CYP3A4 and to a lesser extent by CYP2C19, CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1, and CYP3A5. Selumetinib also undergoes glucuronidation by UGT1A1 and UGT1A3. It is estimated that 56% of the observed intrinsic clearance of selumetinib can be attributed to CYP metabolism and about 29% to direct glucuronidation by UGT enzymes. The active metabolite, N desmethyl selumetinib, is generated by CYP2C19 and CYP1A2 with additional contribution by CYP2C9 and CYP2A6, and it is metabolized through the same routes as selumetinib. N-desmethyl selumetinib represents < 10% of selumetinib levels in human plasma, but is approximately 3- to 5- times more potent than the parent compound, contributing to about 21% to 35% of the overall pharmacologic activity. Excretion After a single oral dose of radiolabeled selumetinib 75 mg (1.5-times the recommended dose) to healthy adults, 59% of the dose was recovered in feces (19% as unchanged) and 33% in urine (< 1% as parent). Specific Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of selumetinib or N-desmethyl selumetinib were observed based on age (1-79 years) race [White (56%), Asian (22%), Black (19%)]. Pediatric Patients No clinically significant differences in the pharmacokinetics of selumetinib or N-desmethyl selumetinib were observed between the pediatric (aged 1 to < 17 years) and adult patients. Patients with Renal Impairment No clinically significant differences in selumetinib exposures were observed in patients with end stage renal disease (CLcr < 15 mL/min) who required dialysis. CLcr was estimated using the Cockroft-Gault formula. Patients with Hepatic Impairment Dose normalized total AUC increased by 1.6-fold in patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) and in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C). Selumetinib unbound AUC increased by 1.4-fold in patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B), and 3.2-fold in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C). Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches Strong or Moderate CYP3A4 Inhibitors: Selumetinib AUC increased by 1.5-fold and C max by 1.2-fold following concomitant administration of itraconazole (strong CYP3A4 inhibitor). Concomitant use of erythromycin (moderate CYP3A4 inhibitor) is predicted to increase selumetinib AUC by 1.4-fold and C max by 1.2-fold. Fluconazole: Selumetinib AUC increased by 1.5 fold and C max by 1.3 fold following concomitant administration of fluconazole (strong CYP2C19 inhibitor and moderate CYP3A4 inhibitor). Strong or Moderate CYP3A4 Inducers: Selumetinib AUC decreased by 51% and C max by 26% following concomitant administration of rifampicin (strong CYP3A4 inducer). Concomitant use of efavirenz (moderate CYP3A4 inducer) is predicted to decrease selumetinib AUC by 38% and C max by 22%. In Vitro Studies CYP Enzymes: Selumetinib does not inhibit CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, or CYP2E1. Selumetinib does not induce CYP3A4, CYP1A2, or CYP2B6. Transporter Systems: Selumetinib does not inhibit BCRP, P-glycoprotein (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, or MATE2K. Selumetinib is a substrate of BCRP and P-gp.