سماگلوتاید

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• پانکراتیت حاد: در بیماران تحت درمان با آگونیست های گیرنده GLP-1 از جمله OZEMPIC مشاهده شده است. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت مصرف را قطع کنید. (5.2)
• عوارض رتینوپاتی دیابتی: در یک کارآزمایی بالینی گزارش شده است. بیماران با سابقه رتینوپاتی دیابتی باید تحت نظر باشند. (5.3)
• هرگز یک قلم OZEMPIC را بین بیماران به اشتراک نگذارید، حتی اگر سوزن آن عوض شده باشد. (5.4)
• هیپوگلیسمی: مصرف همزمان با ترشح کننده انسولین یا انسولین ممکن است خطر هیپوگلیسمی، از جمله هیپوگلیسمی شدید را افزایش دهد. کاهش دوز ترشح کننده انسولین یا انسولین ممکن است ضروری باشد. (5.5)
• آسیب حاد کلیه به دلیل کاهش حجم: عملکرد کلیه را در بیمارانی که واکنش های نامطلوبی را گزارش می کنند که می تواند منجر به کاهش حجم شود، کنترل کنید. (5.6)
• عوارض جانبی شدید گوارشی: مصرف با عوارض جانبی گوارشی همراه بوده است، گاهی اوقات شدید. OZEMPIC در بیماران مبتلا به گاستروپارزی شدید توصیه نمی شود. (5.7)
• واکنش های حساسیت مفرط: واکنش های حساسیت مفرط جدی (مانند آنافیلاکسی و آنژیوادم) گزارش شده است. در صورت مشکوک بودن، OZEMPIC را قطع کنید و فوراً به دنبال مشاوره پزشکی باشید. (5.8)
• بیماری حاد کیسه صفرا: در صورت مشکوک بودن به کوله لیتیازیس یا کوله سیستیت، مطالعات کیسه صفرا اندیکاسیون دارد. (5.9)
• آسپیراسیون ریوی در حین بیهوشی عمومی یا آرامبخشی عمیق: در بیمارانی که آگونیست گیرنده GLP-1 دریافت می کنند و تحت عمل جراحی انتخابی قرار می گیرند، گزارش شده است. به بیماران دستور دهید تا ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی را از هر گونه جراحی یا روش های برنامه ریزی شده مطلع کنند. (5.10)

5.1 خطر تومورهای سلول C تیروئید در موش‌ها و موش‌های صحرایی، سماگلوتید باعث افزایش وابسته به دوز و وابسته به مدت درمان در بروز تومورهای سلول C تیروئید (آدنوم و کارسینوم) پس از قرار گرفتن در معرض مادام‌العمر در مواجهه‌های بالینی مرتبط با پلاسما شد [به سم‌شناسی غیر بالینی مراجعه کنید]1. ناشناخته است که آیا OZEMPIC باعث ایجاد تومورهای سلول C تیروئید، از جمله MTC، در انسان می شود، زیرا ارتباط انسانی تومورهای سلول C تیروئید جوندگان ناشی از سماگلوتید مشخص نشده است. مواردی از MTC در بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید، دیگر آگونیست گیرنده GLP-1، در دوره پس از فروش گزارش شده است. داده‌های موجود در این گزارش‌ها برای ایجاد یا حذف یک رابطه علی بین استفاده از آگونیست گیرنده MTC و GLP-1 در انسان کافی نیست. OZEMPIC در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی MTC یا در بیماران مبتلا به MEN 2 منع مصرف دارد. به بیماران در مورد خطر احتمالی MTC با استفاده از OZEMPIC مشاوره داده و آنها را از علائم تومورهای تیروئید (مانند توده در گردن، دیسفاژی، تنگی نفس، گرفتگی صدا مداوم) آگاه کنید. پایش معمول کلسی تونین سرم یا استفاده از سونوگرافی تیروئید برای تشخیص زودهنگام MTC در بیماران تحت درمان با OZEMPIC ارزش نامشخصی دارد. چنین نظارتی ممکن است خطر رویه‌های غیرضروری را افزایش دهد، به دلیل ویژگی کم تست برای کلسیتونین سرم و بروز بالای بیماری تیروئید. افزایش قابل توجه مقدار کلسی تونین سرم ممکن است نشان دهنده MTC باشد و بیماران مبتلا به MTC معمولاً مقادیر کلسی تونین >50 نانوگرم در لیتر دارند. اگر کلسی تونین سرم اندازه گیری شد و افزایش یافت، بیمار باید بیشتر مورد ارزیابی قرار گیرد. بیماران مبتلا به ندول های تیروئیدی که در معاینه فیزیکی یا تصویربرداری گردن مشخص شده اند نیز باید بیشتر مورد ارزیابی قرار گیرند.

5.2 پانکراتیت حاد پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت خونریزی دهنده یا نکروزان کشنده و غیر کشنده، در بیماران تحت درمان با آگونیست های گیرنده GLP-1، از جمله OZEMPIC مشاهده شده است [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید]. پس از شروع OZEMPIC، علائم و نشانه های پانکراتیت حاد، که ممکن است شامل درد مداوم یا شدید شکمی (گاهی به پشت تابش می شود) باشد و ممکن است با تهوع یا استفراغ همراه باشد یا نباشد، به دقت مشاهده کنید. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، OZEMPIC را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید.

5.3 عوارض رتینوپاتی دیابتی در یک کارآزمایی 2 ساله که شامل بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و خطر قلبی عروقی بالا بود، در بیماران تحت درمان با OZEMPIC (3.0٪) در مقایسه با دارونما (1.8٪) حوادث بیشتری از عوارض رتینوپاتی دیابتی رخ داد. افزایش خطر مطلق برای عوارض رتینوپاتی دیابتی در بین بیماران با سابقه رتینوپاتی دیابتی در ابتدا (OZEMPIC 8.2٪، دارونما 5.2٪) بیشتر از بیماران بدون سابقه شناخته شده رتینوپاتی دیابتی (OZEMPIC 0.7٪، دارونما 0.4٪) بود. بهبود سریع در کنترل گلوکز با بدتر شدن موقت رتینوپاتی دیابتی همراه است. اثر کنترل طولانی مدت قند خون با سماگلوتید بر عوارض رتینوپاتی دیابتی مطالعه نشده است. بیماران با سابقه رتینوپاتی دیابتی باید از نظر پیشرفت رتینوپاتی دیابتی تحت نظر باشند.

5.4 هرگز یک قلم OZEMPIC را بین بیماران به اشتراک نگذارید. اشتراک گذاری قلم خطر انتقال پاتوژن های منتقله از خون را به همراه دارد.

5.5 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان داروهای ترشح کننده انسولین یا انسولین بیمارانی که OZEMPIC را همراه با یک ترشح کننده انسولین (به عنوان مثال، سولفونیل اوره) یا انسولین دریافت می کنند، ممکن است در معرض خطر افزایش هیپوگلیسمی، از جمله هیپوگلیسمی شدید باشند [به عوارض جانبی (6.1)، عوارض دارویی (7.7) مراجعه کنید. خطر هیپوگلیسمی ممکن است با کاهش دوز سولفونیل اوره (یا سایر ترشحات انسولین تجویز شده همزمان) یا انسولین کاهش یابد. بیمارانی که از این داروهای همزمان استفاده می کنند را از خطر هیپوگلیسمی آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های هیپوگلیسمی آگاه کنید.

5.6 آسیب حاد کلیه به دلیل کاهش حجم گزارشات پس از فروش در مورد آسیب حاد کلیه، در برخی موارد که نیاز به همودیالیز دارند، در بیماران تحت درمان با سماگلوتید گزارش شده است. اکثر حوادث گزارش شده در بیمارانی رخ داده است که واکنش های گوارشی منجر به کم آبی بدن مانند تهوع، استفراغ یا اسهال را تجربه کرده اند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. عملکرد کلیه را در بیمارانی که واکنش‌های نامطلوب به OZEMPIC را گزارش می‌کنند که می‌تواند منجر به کاهش حجم شود، به‌ویژه در زمان شروع دوز و افزایش OZEMPIC کنترل کنید.

5.7 عوارض جانبی شدید گوارشی استفاده از OZEMPIC با عوارض جانبی گوارشی همراه بوده است، گاهی اوقات شدید [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. در کارآزمایی‌های بالینی OZEMPIC، عوارض جانبی شدید گوارشی در بین بیمارانی که OZEMPIC (0.5 میلی‌گرم 0.4٪، 1 mg 0.8٪) دریافت می‌کردند بیشتر از دارونما (0٪) گزارش شد. عوارض جانبی شدید گوارشی نیز پس از فروش با آگونیست های گیرنده GLP-1 گزارش شده است. OZEMPIC در بیماران مبتلا به گاستروپارزی شدید توصیه نمی شود.

5.8 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت مفرط جدی (مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم) در بیماران تحت درمان با OZEMPIC گزارش شده است. در صورت بروز واکنش های حساسیت مفرط، مصرف OZEMPIC را قطع کنید. طبق استاندارد مراقبت، فوراً درمان کنید و تا زمانی که علائم و نشانه ها برطرف شوند، تحت نظر باشید. در بیماران با حساسیت قبلی به OZEMPIC استفاده نشود [به موارد منع مصرف (4)، عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. آنافیلاکسی و آنژیوادم با سایر آگونیست های گیرنده GLP-1 گزارش شده است. در بیمار با سابقه آنژیوادم یا آنافیلاکسی با آگونیست گیرنده GLP-1 دیگر احتیاط کنید زیرا مشخص نیست که آیا چنین بیمارانی مستعد آنافیلاکسی با OZEMPIC هستند یا خیر.

5.9 بیماری حاد کیسه صفرا حوادث حاد بیماری کیسه صفرا مانند سنگ کلیه یا کوله سیستیت در کارآزمایی های آگونیست گیرنده GLP-1 و پس از فروش گزارش شده است. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، سنگ‌لیتیازیس به ترتیب در 1.5% و 0.4% از بیماران تحت درمان با OZEMPIC 0.5 میلی‌گرم و 1 میلی‌گرم گزارش شد. کللیتیازیس در بیماران تحت درمان با دارونما گزارش نشده است. در صورت مشکوک بودن به سنگ کلیه، مطالعات کیسه صفرا و پیگیری بالینی مناسب اندیکاسیون دارد.

5.10 آسپیراسیون ریوی در طی بیهوشی عمومی یا آرام بخشی عمیق OZEMPIC تخلیه معده را به تاخیر می اندازد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. گزارش‌های نادری از آسپیراسیون ریوی در بیماران دریافت‌کننده آگونیست‌های گیرنده GLP-1 وجود دارد که تحت جراحی‌های انتخابی یا روش‌هایی که نیاز به بیهوشی عمومی یا آرام‌بخشی عمیق دارند و با وجود رعایت توصیه‌های ناشتا قبل از عمل، محتوای معده باقی‌مانده داشتند. داده‌های موجود برای اطلاع‌رسانی به توصیه‌هایی برای کاهش خطر آسپیراسیون ریوی در طول بیهوشی عمومی یا آرام‌بخشی عمیق در بیمارانی که OZEMPIC مصرف می‌کنند، کافی نیست، از جمله اینکه آیا اصلاح توصیه‌های ناشتا قبل از عمل یا قطع موقت OZEMPIC می‌تواند بروز محتویات معده باقی‌مانده را کاهش دهد. به بیماران آموزش دهید که در صورت مصرف OZEMPIC، قبل از انجام هر گونه جراحی یا روش های برنامه ریزی شده، به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی اطلاع دهند.

5.1 خطر تومورهای سلول C تیروئید در موش‌ها و موش‌های صحرایی، سماگلوتید باعث افزایش وابسته به دوز و وابسته به مدت درمان در بروز تومورهای سلول C تیروئید (آدنوم و کارسینوم) پس از قرار گرفتن در معرض مادام‌العمر در مواجهه‌های بالینی مرتبط با پلاسما شد [به سم‌شناسی غیر بالینی مراجعه کنید]1. ناشناخته است که آیا OZEMPIC باعث ایجاد تومورهای سلول C تیروئید، از جمله MTC، در انسان می شود، زیرا ارتباط انسانی تومورهای سلول C تیروئید جوندگان ناشی از سماگلوتید مشخص نشده است. مواردی از MTC در بیماران تحت درمان با لیراگلوتاید، دیگر آگونیست گیرنده GLP-1، در دوره پس از فروش گزارش شده است. داده‌های موجود در این گزارش‌ها برای ایجاد یا حذف یک رابطه علی بین استفاده از آگونیست گیرنده MTC و GLP-1 در انسان کافی نیست. OZEMPIC در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی MTC یا در بیماران مبتلا به MEN 2 منع مصرف دارد. به بیماران در مورد خطر احتمالی MTC با استفاده از OZEMPIC مشاوره داده و آنها را از علائم تومورهای تیروئید (مانند توده در گردن، دیسفاژی، تنگی نفس، گرفتگی صدا مداوم) آگاه کنید. پایش معمول کلسی تونین سرم یا استفاده از سونوگرافی تیروئید برای تشخیص زودهنگام MTC در بیماران تحت درمان با OZEMPIC ارزش نامشخصی دارد. چنین نظارتی ممکن است خطر رویه‌های غیرضروری را افزایش دهد، به دلیل ویژگی کم تست برای کلسیتونین سرم و بروز بالای بیماری تیروئید. افزایش قابل توجه مقدار کلسی تونین سرم ممکن است نشان دهنده MTC باشد و بیماران مبتلا به MTC معمولاً مقادیر کلسی تونین >50 نانوگرم در لیتر دارند. اگر کلسی تونین سرم اندازه گیری شد و افزایش یافت، بیمار باید بیشتر مورد ارزیابی قرار گیرد. بیماران مبتلا به ندول های تیروئیدی که در معاینه فیزیکی یا تصویربرداری گردن مشخص شده اند نیز باید بیشتر مورد ارزیابی قرار گیرند.

5.2 پانکراتیت حاد پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت خونریزی دهنده یا نکروزان کشنده و غیر کشنده، در بیماران تحت درمان با آگونیست های گیرنده GLP-1، از جمله OZEMPIC مشاهده شده است [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید]. پس از شروع OZEMPIC، علائم و نشانه های پانکراتیت حاد، که ممکن است شامل درد مداوم یا شدید شکمی (گاهی به پشت تابش می شود) باشد و ممکن است با تهوع یا استفراغ همراه باشد یا نباشد، به دقت مشاهده کنید. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، OZEMPIC را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید.

5.3 عوارض رتینوپاتی دیابتی در یک کارآزمایی 2 ساله که شامل بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و خطر قلبی عروقی بالا بود، در بیماران تحت درمان با OZEMPIC (3.0٪) در مقایسه با دارونما (1.8٪) حوادث بیشتری از عوارض رتینوپاتی دیابتی رخ داد. افزایش خطر مطلق برای عوارض رتینوپاتی دیابتی در بین بیماران با سابقه رتینوپاتی دیابتی در ابتدا (OZEMPIC 8.2٪، دارونما 5.2٪) بیشتر از بیماران بدون سابقه شناخته شده رتینوپاتی دیابتی (OZEMPIC 0.7٪، دارونما 0.4٪) بود. بهبود سریع در کنترل گلوکز با بدتر شدن موقت رتینوپاتی دیابتی همراه است. اثر کنترل طولانی مدت قند خون با سماگلوتید بر عوارض رتینوپاتی دیابتی مطالعه نشده است. بیماران با سابقه رتینوپاتی دیابتی باید از نظر پیشرفت رتینوپاتی دیابتی تحت نظر باشند.

5.4 هرگز یک قلم OZEMPIC را بین بیماران به اشتراک نگذارید. اشتراک گذاری قلم خطر انتقال پاتوژن های منتقله از خون را به همراه دارد.

5.5 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان داروهای ترشح کننده انسولین یا انسولین بیمارانی که OZEMPIC را همراه با یک ترشح کننده انسولین (به عنوان مثال، سولفونیل اوره) یا انسولین دریافت می کنند، ممکن است در معرض خطر افزایش هیپوگلیسمی، از جمله هیپوگلیسمی شدید باشند [به عوارض جانبی (6.1)، عوارض دارویی (7.7) مراجعه کنید. خطر هیپوگلیسمی ممکن است با کاهش دوز سولفونیل اوره (یا سایر ترشحات انسولین تجویز شده همزمان) یا انسولین کاهش یابد. بیمارانی که از این داروهای همزمان استفاده می کنند را از خطر هیپوگلیسمی آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های هیپوگلیسمی آگاه کنید.

5.6 آسیب حاد کلیه به دلیل کاهش حجم گزارشات پس از فروش در مورد آسیب حاد کلیه، در برخی موارد که نیاز به همودیالیز دارند، در بیماران تحت درمان با سماگلوتید گزارش شده است. اکثر حوادث گزارش شده در بیمارانی رخ داده است که واکنش های گوارشی منجر به کم آبی بدن مانند تهوع، استفراغ یا اسهال را تجربه کرده اند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. عملکرد کلیه را در بیمارانی که واکنش‌های نامطلوب به OZEMPIC را گزارش می‌کنند که می‌تواند منجر به کاهش حجم شود، به‌ویژه در زمان شروع دوز و افزایش OZEMPIC کنترل کنید.

5.8 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت مفرط جدی (مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم) در بیماران تحت درمان با OZEMPIC گزارش شده است. در صورت بروز واکنش های حساسیت مفرط، مصرف OZEMPIC را قطع کنید. طبق استاندارد مراقبت، فوراً درمان کنید و تا زمانی که علائم و نشانه ها برطرف شوند، تحت نظر باشید. در بیماران با حساسیت قبلی به OZEMPIC استفاده نشود [به موارد منع مصرف (4)، عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. آنافیلاکسی و آنژیوادم با سایر آگونیست های گیرنده GLP-1 گزارش شده است. در بیمار با سابقه آنژیوادم یا آنافیلاکسی با آگونیست گیرنده GLP-1 دیگر احتیاط کنید زیرا مشخص نیست که آیا چنین بیمارانی مستعد آنافیلاکسی با OZEMPIC هستند یا خیر.

عوارض جانبی جدی زیر در زیر یا در جای دیگری در اطلاعات تجویز توضیح داده شده است:

• خطر تومورهای سلول C تیروئید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• پانکراتیت حاد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• عوارض رتینوپاتی دیابتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• هیپوگلیسمی با استفاده همزمان از ترشح کننده های انسولین یا انسولین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• آسیب حاد کلیه به دلیل کاهش حجم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• عوارض جانبی شدید دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• بیماری حاد کیسه صفرا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• آسپیراسیون ریوی در طی بیهوشی عمومی یا آرام بخشی عمیق [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در 5% از بیماران تحت درمان با OZEMPIC عبارتند از: تهوع، استفراغ، اسهال، درد شکم و یبوست. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Novo Nordisk Inc. به شماره 1-888-693-6742 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا http://www.fda.gov/medwatch 6.1 تماس بگیرید. کارآزمایی‌های یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با میزان آزمایش‌های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ های مشاهده شده در عمل را منعکس نمی کند. مجموعه ای از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما داده های جدول 1 از 2 کارآزمایی کنترل شده با دارونما (1 کارآزمایی تک درمانی و 1 کارآزمایی در ترکیب با انسولین پایه) در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 به دست آمده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. این داده ها منعکس کننده قرار گرفتن در معرض 521 بیمار با OZEMPIC و میانگین مدت قرار گرفتن در معرض OZEMPIC 32.9 هفته است. در گروه‌های درمانی، میانگین سنی بیماران 56 سال، 3.4 درصد 75 سال یا بیشتر و 55 درصد مرد بودند. در این کارآزمایی ها 71 درصد سفیدپوست، 7 درصد سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی و 19 درصد آسیایی بودند. 21 درصد به عنوان قومیت اسپانیایی یا لاتین تبار شناسایی شده اند. در ابتدا، بیماران به طور متوسط ​​8.8 سال دیابت نوع 2 داشتند و میانگین HbA 1c 8.2٪ داشتند. در ابتدا، 8.9 درصد از جمعیت رتینوپاتی را گزارش کردند. عملکرد کلیوی تخمین زده شده در ابتدا نرمال بود (eGFR ≥90 mL/min/1.73m2) در 57.2٪، اختلال خفیف (eGFR 60 تا 90 ml/min/1.73m2) در 35.9٪ و اختلال متوسط (eGFR30/m2/7.30/m2/60) در 6.9 درصد بیماران. مجموعه کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما و فعال نیز بروز واکنش‌های جانبی در مجموعه بزرگ‌تری از بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که در 7 کارآزمایی کنترل قند خون با دارونما و کنترل فعال شرکت داشتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] شامل دو کارآزمایی در بیماران ژاپنی که استفاده از OZEMP یا تک‌درمانی را به عنوان درمان تک‌درمانی یا OZEMP مورد ارزیابی قرار می‌دادند، ارزیابی شد. در این استخر، در مجموع 3150 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 با OZEMPIC به مدت متوسط ​​44.9 هفته تحت درمان قرار گرفتند. در بازوهای درمان، میانگین سنی بیماران 57 سال، 3.2 درصد 75 سال یا بیشتر و 57 درصد مرد بودند. در این کارآزمایی ها، 60 درصد سفیدپوست، 6 درصد سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی و 31 درصد آسیایی بودند. 16٪ از نژاد اسپانیایی یا لاتین تبار شناسایی شده اند. در ابتدا، بیماران به طور متوسط ​​8.2 سال دیابت نوع 2 داشتند و میانگین HbA 1c 8.2٪ داشتند. در ابتدا، 7.8 درصد از جمعیت رتینوپاتی را گزارش کردند. عملکرد کلیوی تخمین زده شده در ابتدا نرمال بود (eGFR ≥90 mL/min/1.73m2) در 63.1٪، اختلال خفیف (eGFR 60 تا 90 ml/min/1.73m2) در 34.3٪، و اختلال متوسط (eGFR30/m2/1.7. در 2.5 درصد از بیماران. عوارض جانبی متداول جدول 1 واکنش های جانبی رایج، به استثنای هیپوگلیسمی، مرتبط با استفاده از OZEMPIC را در مجموعه کارآزمایی های کنترل شده با دارونما نشان می دهد. این عوارض جانبی در OZEMPIC بیشتر از دارونما رخ داد و در حداقل 5٪ از بیماران تحت درمان با OZEMPIC رخ داد. جدول 1. عوارض جانبی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با OZEMPIC با دیابت نوع 2 واکنش نامطلوب دارونما (N=262) % OZEMPIC 0.5 میلی‌گرم (N=260) % OZEMPIC 1 mg. استفراغ 2.3 5 9.2 اسهال 1.9 8.5 8.8 درد شکم 4.6 7.3 5.7 یبوست 1.5 5 3.1 در مجموعه کارآزمایی های کنترل شده با دارونما و فعال و در 2 سال کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی، انواع و فراوانی عوارض جانبی رایج، به استثنای هیپوگلیسمی، مشابه موارد ذکر شده در جدول 1 بود. در یک کارآزمایی بالینی با 959 بیمار تحت درمان با OZEMPIC 1 mg یا OZEMPIC 2 mg به عنوان مکمل متفورمین با یا بدون درمان سولفونیل اوره به مدت 40 هفته، هیچ سیگنال ایمنی جدیدی شناسایی نشد. در کارآزمایی FLOW [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید] در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری مزمن کلیوی، جمع‌آوری داده‌های ایمنی به عوارض جانبی جدی محدود شد و دسته‌های از پیش تعریف‌شده عوارض جانبی بدون توجه به جدیت انتخاب شد. هیچ عارضه جانبی جدی یا شدید جدیدی در این کارآزمایی شناسایی نشد. عوارض جانبی گوارشی در مجموعه کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، عوارض جانبی گوارشی در بین بیماران دریافت‌کننده OZEMPIC بیشتر از دارونما رخ داد (دارونما 15.3٪، OZEMPIC 0.5 میلی‌گرم 32.7٪، OZEMPIC 1 میلی‌گرم 36.4٪). اکثر گزارشات تهوع، استفراغ و/یا اسهال در طول افزایش دوز رخ داده است. تعداد بیشتری از بیماران دریافت کننده OZEMPIC 0.5 میلی گرم (3.1٪) و OZEMPIC 1 mg (3.8٪) نسبت به بیماران دریافت کننده دارونما (0.4٪) درمان را به دلیل عوارض جانبی گوارشی قطع کردند. در کارآزمایی با OZEMPIC 1 میلی گرم و 2 میلی گرم، عوارض جانبی گوارشی بیشتر در بیماران دریافت کننده OZEMPIC 2 میلی گرم (34٪) در مقابل OZEMPIC 1 میلی گرم (30.8٪) رخ داد. علاوه بر واکنش‌های جدول 1، عوارض جانبی گوارشی زیر با فرکانس کمتر از 5% با OZEMPIC همراه بود (فرکانس‌های ذکر شده به ترتیب به‌عنوان: دارونما؛ 0.5 میلی‌گرم؛ 1 میلی‌گرم): سوء هاضمه (1.9٪، 3.5٪، 2.7٪)، برآمدگی (7.8٪، 0٪، 1.2٪). 0.4٪، 1.5٪، بیماری ریفلاکس معده به مری (0٪، 1.9٪، 1.5٪)، و گاستریت (0.8٪، 0.8٪، 0.4٪). سایر واکنش های نامطلوب هیپوگلیسمی جدول 2 بروز حوادث مربوط به هیپوگلیسمی را با تعاریف مختلف در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما خلاصه می کند. جدول 2. عوارض جانبی هیپوگلیسمی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 دارونما OZEMPIC 0.5 میلی‌گرم OZEMPIC 1 میلی‌گرم مونوتراپی (30 هفته) N=129 N=127 N=130 شدید † 0% 0% 0% 0%oglumatic آستانه) 0% 1.6% 3.8% شدید † یا قند خون تایید شده علامت دار (≤56 میلی گرم در دسی لیتر آستانه گلوکز) 1.6% 0% 0% افزودنی به انسولین پایه با یا بدون متفورمین (30 هفته) N=132 N=132 N=131 شدید † 0% 0% 1.5% علامتدار مستند (≤70 میلی گرم در دسی لیتر آستانه گلوکز) 15.2% 16.7% 29.8% † Glumpcomatic شدید † یا خونی تایید شده mg/dL آستانه گلوکز) 5.3% 8.3% 10.7% † واکنش های نامطلوب هیپوگلیسمی «شدید» دوره هایی هستند که نیاز به کمک شخص دیگری دارند. هنگامی که OZEMPIC همراه با سولفونیل اوره استفاده می شد، هیپوگلیسمی بیشتر بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. هیپوگلیسمی شدید در 0.8٪ و 1.2٪ از بیماران زمانی که OZEMPIC 0.5 میلی گرم و 1 میلی گرم، به ترتیب، با سولفونیل اوره تجویز شد رخ داد. هیپوگلیسمی علامت دار ثبت شده در 17.3% و 24.4% از بیماران زمانی که OZEMPIC 0.5 میلی گرم و 1 میلی گرم، به ترتیب با سولفونیل اوره تجویز شد، رخ داد. هنگامی که OZEMPIC 0.5 میلی گرم و 1 میلی گرم، به ترتیب، با سولفونیل اوره تجویز شد، هیپوگلیسمی علامت دار شدید یا تایید شده با قند خون در 6.5٪ و 10.4٪ از بیماران رخ داد. واکنش‌های محل تزریق در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، واکنش‌های محل تزریق (به عنوان مثال، ناراحتی در محل تزریق، اریتم) در 0.2 درصد از بیماران تحت درمان با OZEMPIC گزارش شد. افزایش آمیلاز و لیپاز در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، بیمارانی که در معرض OZEMPIC قرار گرفتند، میانگین افزایش آمیلاز 13 درصد و لیپاز 22 درصد را نسبت به پایه داشتند. این تغییرات در بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده نشد. پانکراتیت حاد در کارآزمایی‌های کنترل قند خون، پانکراتیت حاد با قضاوت در 7 بیمار تحت درمان با OZEMPIC (0.3 مورد در هر 100 سال بیمار) در مقابل 3 مورد در بیماران تحت درمان با مقایسه (0.2 مورد در هر 100 سال بیمار) تأیید شد. کللیتیازیس در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، کللیتیازیس به ترتیب در 1.5% و 0.4% از بیماران تحت درمان با OZEMPIC 0.5 میلی‌گرم و 1 میلی‌گرم گزارش شد. کللیتیازیس در بیماران تحت درمان با دارونما گزارش نشده است. افزایش ضربان قلب در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما، OZEMPIC 0.5 میلی گرم و 1 میلی گرم منجر به افزایش میانگین ضربان قلب 2 تا 3 ضربه در دقیقه شد. میانگین کاهش ضربان قلب 0.3 ضربه در دقیقه در بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. خستگی، دیسژئوزی و سرگیجه سایر عوارض جانبی با فراوانی بیش از 0.4 درصد با OZEMPIC همراه بود شامل خستگی، دیسگوزی و سرگیجه.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید سماگلوتاید، ماده فعال OZEMPIC گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. دستگاه گوارش: پانکراتیت حاد و پانکراتیت نکروزان که گاهی منجر به مرگ می شود. ایلئوس، انسداد روده، یبوست شدید از جمله نهفتگی مدفوع حساسیت مفرط: آنافیلاکسی، آنژیوادم، بثورات پوستی، کهیر کبدی صفراوی: کوله سیستیت، کوله سیستکتومی نورولوژیک: دیسستزی، سردرد ریوی: آسپیراسیون ریوی در بیمارانی که آگونیست های گیرنده GLP-1 دریافت می کنند و تحت اعمال جراحی انتخابی یا روش هایی که نیاز به بیهوشی عمومی یا آرام بخشی عمیق دارند، رخ داده است. کلیه: آسیب حاد کلیه پوست و بافت زیر جلدی: آلوپسی

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. مجموعه ای از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما داده های جدول 1 از 2 کارآزمایی کنترل شده با دارونما (1 کارآزمایی تک درمانی و 1 کارآزمایی در ترکیب با انسولین پایه) در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 به دست آمده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. این داده ها منعکس کننده قرار گرفتن در معرض 521 بیمار با OZEMPIC و میانگین مدت قرار گرفتن در معرض OZEMPIC 32.9 هفته است. در گروه‌های درمانی، میانگین سنی بیماران 56 سال، 3.4 درصد 75 سال یا بیشتر و 55 درصد مرد بودند. در این کارآزمایی ها 71 درصد سفیدپوست، 7 درصد سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی و 19 درصد آسیایی بودند. 21 درصد به عنوان قومیت اسپانیایی یا لاتین تبار شناسایی شده اند. در ابتدا، بیماران به طور متوسط ​​8.8 سال دیابت نوع 2 داشتند و میانگین HbA 1c 8.2٪ داشتند. در ابتدا، 8.9 درصد از جمعیت رتینوپاتی را گزارش کردند. عملکرد کلیوی تخمین زده شده در ابتدا نرمال بود (eGFR ≥90 mL/min/1.73m2) در 57.2٪، اختلال خفیف (eGFR 60 تا 90 ml/min/1.73m2) در 35.9٪ و اختلال متوسط (eGFR30/m2/7.30/m2/60) در 6.9 درصد بیماران. مجموعه کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما و فعال نیز بروز واکنش‌های جانبی در مجموعه بزرگ‌تری از بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که در 7 کارآزمایی کنترل قند خون با دارونما و کنترل فعال شرکت داشتند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] شامل دو کارآزمایی در بیماران ژاپنی که استفاده از OZEMP یا تک‌درمانی را به عنوان درمان تک‌درمانی یا OZEMP مورد ارزیابی قرار می‌دادند، ارزیابی شد. در این استخر، در مجموع 3150 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 با OZEMPIC به مدت متوسط ​​44.9 هفته تحت درمان قرار گرفتند. در بازوهای درمان، میانگین سنی بیماران 57 سال، 3.2 درصد 75 سال یا بیشتر و 57 درصد مرد بودند. در این کارآزمایی ها، 60 درصد سفیدپوست، 6 درصد سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی و 31 درصد آسیایی بودند. 16٪ از نژاد اسپانیایی یا لاتین تبار شناسایی شده اند. در ابتدا، بیماران به طور متوسط ​​8.2 سال دیابت نوع 2 داشتند و میانگین HbA 1c 8.2٪ داشتند. در ابتدا، 7.8 درصد از جمعیت رتینوپاتی را گزارش کردند. عملکرد کلیوی تخمین زده شده در ابتدا نرمال بود (eGFR ≥90 mL/min/1.73m2) در 63.1٪، اختلال خفیف (eGFR 60 تا 90 ml/min/1.73m2) در 34.3٪، و اختلال متوسط (eGFR30/m2/1.7. در 2.5 درصد از بیماران. عوارض جانبی متداول جدول 1 واکنش های جانبی رایج، به استثنای هیپوگلیسمی، مرتبط با استفاده از OZEMPIC را در مجموعه کارآزمایی های کنترل شده با دارونما نشان می دهد. این عوارض جانبی در OZEMPIC بیشتر از دارونما رخ داد و در حداقل 5٪ از بیماران تحت درمان با OZEMPIC رخ داد. جدول 1. عوارض جانبی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با OZEMPIC با دیابت نوع 2 واکنش نامطلوب دارونما (N=262) % OZEMPIC 0.5 میلی‌گرم (N=260) % OZEMPIC 1 mg. استفراغ 2.3 5 9.2 اسهال 1.9 8.5 8.8 درد شکم 4.6 7.3 5.7 یبوست 1.5 5 3.1 در مجموعه کارآزمایی های کنترل شده با دارونما و فعال و در 2 سال کارآزمایی پیامدهای قلبی عروقی، انواع و فراوانی عوارض جانبی رایج، به استثنای هیپوگلیسمی، مشابه موارد ذکر شده در جدول 1 بود. در یک کارآزمایی بالینی با 959 بیمار تحت درمان با OZEMPIC 1 mg یا OZEMPIC 2 mg به عنوان مکمل متفورمین با یا بدون درمان سولفونیل اوره به مدت 40 هفته، هیچ سیگنال ایمنی جدیدی شناسایی نشد. در کارآزمایی FLOW [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید] در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری مزمن کلیوی، جمع‌آوری داده‌های ایمنی به عوارض جانبی جدی محدود شد و دسته‌های از پیش تعریف‌شده عوارض جانبی بدون توجه به جدیت انتخاب شد. هیچ عارضه جانبی جدی یا شدید جدیدی در این کارآزمایی شناسایی نشد. عوارض جانبی گوارشی در مجموعه کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، عوارض جانبی گوارشی در بین بیماران دریافت‌کننده OZEMPIC بیشتر از دارونما رخ داد (دارونما 15.3٪، OZEMPIC 0.5 میلی‌گرم 32.7٪، OZEMPIC 1 میلی‌گرم 36.4٪). اکثر گزارشات تهوع، استفراغ و/یا اسهال در طول افزایش دوز رخ داده است. تعداد بیشتری از بیماران دریافت کننده OZEMPIC 0.5 میلی گرم (3.1٪) و OZEMPIC 1 mg (3.8٪) نسبت به بیماران دریافت کننده دارونما (0.4٪) درمان را به دلیل عوارض جانبی گوارشی قطع کردند. در کارآزمایی با OZEMPIC 1 میلی گرم و 2 میلی گرم، عوارض جانبی گوارشی بیشتر در بیماران دریافت کننده OZEMPIC 2 میلی گرم (34٪) در مقابل OZEMPIC 1 میلی گرم (30.8٪) رخ داد. علاوه بر واکنش‌های جدول 1، عوارض جانبی گوارشی زیر با فرکانس کمتر از 5% با OZEMPIC همراه بود (فرکانس‌های ذکر شده به ترتیب به‌عنوان: دارونما؛ 0.5 میلی‌گرم؛ 1 میلی‌گرم): سوء هاضمه (1.9٪، 3.5٪، 2.7٪)، برآمدگی (7.8٪، 0٪، 1.2٪). 0.4٪، 1.5٪، بیماری ریفلاکس معده به مری (0٪، 1.9٪، 1.5٪)، و گاستریت (0.8٪، 0.8٪، 0.4٪). سایر واکنش های نامطلوب هیپوگلیسمی جدول 2 بروز حوادث مربوط به هیپوگلیسمی را با تعاریف مختلف در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما خلاصه می کند. جدول 2. عوارض جانبی هیپوگلیسمی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 دارونما OZEMPIC 0.5 میلی‌گرم OZEMPIC 1 میلی‌گرم مونوتراپی (30 هفته) N=129 N=127 N=130 شدید † 0% 0% 0% 0%oglumatic آستانه) 0% 1.6% 3.8% شدید † یا قند خون تایید شده علامت دار (≤56 میلی گرم در دسی لیتر آستانه گلوکز) 1.6% 0% 0% افزودنی به انسولین پایه با یا بدون متفورمین (30 هفته) N=132 N=132 N=131 شدید † 0% 0% 1.5% علامتدار مستند (≤70 میلی گرم در دسی لیتر آستانه گلوکز) 15.2% 16.7% 29.8% † Glumpcomatic شدید † یا خونی تایید شده mg/dL آستانه گلوکز) 5.3% 8.3% 10.7% † واکنش های نامطلوب هیپوگلیسمی «شدید» دوره هایی هستند که نیاز به کمک شخص دیگری دارند. هنگامی که OZEMPIC همراه با سولفونیل اوره استفاده می شد، هیپوگلیسمی بیشتر بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. هیپوگلیسمی شدید در 0.8٪ و 1.2٪ از بیماران زمانی که OZEMPIC 0.5 میلی گرم و 1 میلی گرم، به ترتیب، با سولفونیل اوره تجویز شد رخ داد. هیپوگلیسمی علامت دار ثبت شده در 17.3% و 24.4% از بیماران زمانی که OZEMPIC 0.5 میلی گرم و 1 میلی گرم، به ترتیب با سولفونیل اوره تجویز شد، رخ داد. هنگامی که OZEMPIC 0.5 میلی گرم و 1 میلی گرم، به ترتیب، با سولفونیل اوره تجویز شد، هیپوگلیسمی علامت دار شدید یا تایید شده با قند خون در 6.5٪ و 10.4٪ از بیماران رخ داد. واکنش‌های محل تزریق در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، واکنش‌های محل تزریق (به عنوان مثال، ناراحتی در محل تزریق، اریتم) در 0.2 درصد از بیماران تحت درمان با OZEMPIC گزارش شد. افزایش آمیلاز و لیپاز در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، بیمارانی که در معرض OZEMPIC قرار گرفتند، میانگین افزایش آمیلاز 13 درصد و لیپاز 22 درصد را نسبت به پایه داشتند. این تغییرات در بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده نشد. پانکراتیت حاد در کارآزمایی‌های کنترل قند خون، پانکراتیت حاد با قضاوت در 7 بیمار تحت درمان با OZEMPIC (0.3 مورد در هر 100 سال بیمار) در مقابل 3 مورد در بیماران تحت درمان با مقایسه (0.2 مورد در هر 100 سال بیمار) تأیید شد. کللیتیازیس در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، کللیتیازیس به ترتیب در 1.5% و 0.4% از بیماران تحت درمان با OZEMPIC 0.5 میلی‌گرم و 1 میلی‌گرم گزارش شد. کللیتیازیس در بیماران تحت درمان با دارونما گزارش نشده است. افزایش ضربان قلب در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما، OZEMPIC 0.5 میلی گرم و 1 میلی گرم منجر به افزایش میانگین ضربان قلب 2 تا 3 ضربه در دقیقه شد. میانگین کاهش ضربان قلب 0.3 ضربه در دقیقه در بیماران تحت درمان با دارونما مشاهده شد. خستگی، دیسژئوزی و سرگیجه سایر عوارض جانبی با فراوانی بیش از 0.4 درصد با OZEMPIC همراه بود شامل خستگی، دیسگوزی و سرگیجه.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید سماگلوتاید، ماده فعال OZEMPIC گزارش شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. دستگاه گوارش: پانکراتیت حاد و پانکراتیت نکروزان که گاهی منجر به مرگ می شود. ایلئوس، انسداد روده، یبوست شدید از جمله نهفتگی مدفوع حساسیت مفرط: آنافیلاکسی، آنژیوادم، بثورات پوستی، کهیر کبدی صفراوی: کوله سیستیت، کوله سیستکتومی نورولوژیک: دیسستزی، سردرد ریوی: آسپیراسیون ریوی در بیمارانی که آگونیست های گیرنده GLP-1 دریافت می کنند و تحت اعمال جراحی انتخابی یا روش هایی که نیاز به بیهوشی عمومی یا آرام بخشی عمیق دارند، رخ داده است. کلیه: آسیب حاد کلیه پوست و بافت زیر جلدی: آلوپسی

زنان و مردان با پتانسیل باروری: OZEMPIC را در زنان حداقل 2 ماه قبل از بارداری برنامه ریزی شده به دلیل دوره طولانی تخلیه سماگلوتید قطع کنید. (8.3)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های محدودی در مورد استفاده از سماگلوتید در زنان باردار وجود دارد تا خطر مرتبط با دارو را برای پیامدهای رشد نامطلوب اعلام کند. ملاحظات بالینی در مورد خطرات دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). بر اساس مطالعات تولید مثل حیوانی، ممکن است خطرات بالقوه ای برای جنین در اثر قرار گرفتن در معرض سماگلوتید در دوران بارداری وجود داشته باشد. OZEMPIC باید در دوران بارداری فقط در صورتی استفاده شود که منافع بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. در موش‌های باردار سماگلوتاید در طول اندام‌زایی تجویز شد، مرگ و میر جنینی، ناهنجاری‌های ساختاری و تغییرات رشد در مواجهه بالینی مادر بر اساس AUC رخ داد. در خرگوش‌ها و میمون‌های سینومولگوس که سماگلوتید در طول اندام‌زایی تجویز کردند، تلفات اولیه بارداری یا ناهنجاری‌های ساختاری در مواجهه بالینی (خرگوش) و ≥2 برابر MRHD (میمون) مشاهده شد. این یافته ها با کاهش وزن بدن مادر در هر دو گونه حیوانی همزمان بود (به داده ها مراجعه کنید). در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. خطر پس زمینه تخمین زده شده برای نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA 1c > 7 قبل از بارداری 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA 1c > 10 قبل از بارداری 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. ملاحظات بالینی خطر مرتبط با بیماری مادر و/یا جنین/جنین هیپوگلیسمی و هایپرگلیسمی در دوران بارداری در بیماران مبتلا به دیابت قبل از بارداری بیشتر رخ می دهد. دیابت کنترل نشده در دوران بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده‌های حیوانی در یک مطالعه ترکیبی باروری و رشد جنینی در موش‌های صحرایی، دوزهای زیر جلدی 0.01، 0.03 و 0.09 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (0.06-، 0.2- و 0.6 برابر MRHD) در طول 2 هفته قبل از جفت‌گیری و به مدت 4 هفته قبل و تا جفت‌گیری به نرها داده شد. اندام زایی تا روز 17 بارداری در حیوانات والدین، کاهش با واسطه دارویی در افزایش وزن بدن و مصرف غذا در تمام سطوح دوز مشاهده شد. در فرزندان، کاهش رشد و جنین‌ها با ناهنجاری‌های احشایی (رگ‌های خونی قلب) و اسکلتی (استخوان‌های جمجمه، مهره‌ها، دنده‌ها) در مواجهه با انسان مشاهده شد. در یک مطالعه رشد جنینی در خرگوش‌های باردار، دوزهای زیر جلدی 0.0010، 0.0025 یا 0.0075 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (0.02-، 0.2- و 1.2 برابر MRHD) در طول رشد ارگانوژنز در افزایش وزن بدن مادران و کاهش وزن از نظر دارویی در طول روز ششم بارداری تا 6 مورد استفاده قرار گرفت. مصرف در تمام سطوح دوز مشاهده شد. تلفات اولیه حاملگی و افزایش بروز ناهنجاری‌های کوچک احشایی (کلیه، کبد) و اسکلتی (استرنبرا) جنین در مواجهه‌های بالینی مرتبط با مقدار ≥0.0025 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. در یک مطالعه رشد جنینی در میمون‌های باردار سینومولگوس، دوزهای زیر جلدی 0.015، 0.075 و 0.15 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار در هفته (0.5-، 3- و 8 برابر MRHD) در طول اندام‌زایی، از روز 16/50 حاملگی تا 50/5 حاملگی تجویز شد. کاهش وزن اولیه بدن مادر با واسطه دارویی و کاهش وزن بدن و کاهش مصرف غذا با بروز ناهنجاری های پراکنده (مهره ها، استرنبرا، دنده ها) در 0.075 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در هفته (بیش از 3 برابر قرار گرفتن در معرض انسان) همزمان بود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در میمون‌های سینومولگوس باردار، دوزهای زیر جلدی 0.015، 0.075 و 0.15 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار در هفته (0.3-، 2- و 4 برابر MRHD) از روز 16 تا 140 بارداری تجویز شد. کاهش وزن اولیه مشخص شده توسط مادر با واسطه دارویی و کاهش افزایش وزن بدن و مصرف غذا با افزایش تلفات اولیه بارداری همزمان شد و منجر به زایمان فرزندان کمی کوچکتر با mg/kg ≥0.075 دو بار در هفته شد (2 برابر قرار گرفتن در معرض انسان).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود سماگلوتید در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. سماگلوتید در شیر موش‌های شیرده وجود داشت، اما به دلیل تفاوت‌های خاص گونه‌ها در فیزیولوژی شیردهی، ارتباط بالینی این داده‌ها مشخص نیست (به داده‌ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به OZEMPIC و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از OZEMPIC یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها در موش های شیرده، سماگلوتید در شیر در سطوح 3 تا 12 برابر کمتر از پلاسمای مادر مشاهده شد.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری OZEMPIC را در زنان حداقل 2 ماه قبل از بارداری برنامه ریزی شده به دلیل دوره طولانی تخلیه سماگلوتید قطع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی OZEMPIC در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در مجموعه کارآزمایی‌های کنترل قند خون با دارونما و کنترل فعال، 744 (23.6%) بیمار تحت درمان با OZEMPIC 65 سال و بالاتر و 102 بیمار تحت درمان با OZEMPIC (3.2%) 75 سال و بالاتر بودند. در SUSTAIN 6، کارآزمایی پیامد قلبی عروقی، 788 (48%) بیمار تحت درمان با OZEMPIC 65 سال و بالاتر و 157 بیمار تحت درمان با OZEMPIC (9.6%) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز OZEMPIC برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه نمی شود. در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی از جمله نارسایی کلیه، هیچ تغییر مرتبط بالینی در فارماکوکینتیک سماگلوتید (PK) مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز OZEMPIC برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود. در یک مطالعه بر روی افراد با درجات مختلف نارسایی کبدی، هیچ تغییر بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک سماگلوتید (PK) مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز OZEMPIC برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه نمی شود. در افراد مبتلا به نارسایی کلیوی از جمله نارسایی کلیه، هیچ تغییر مرتبط بالینی در فارماکوکینتیک سماگلوتید (PK) مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز OZEMPIC برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود. در یک مطالعه بر روی افراد با درجات مختلف نارسایی کبدی، هیچ تغییر بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک سماگلوتید (PK) مشاهده نشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 Mechanism of Action Semaglutide is a GLP-1 analogue with 94% sequence homology to human GLP-1. Semaglutide acts as a GLP-1 receptor agonist that selectively binds to and activates the GLP-1 receptor, the target for native GLP-1. GLP-1 is a physiological hormone that has multiple actions on glucose, mediated by the GLP-1 receptors. The principal mechanism of protraction resulting in the long half-life of semaglutide is albumin binding, which results in decreased renal clearance and protection from metabolic degradation. Furthermore, semaglutide is stabilized against degradation by the DPP-4 enzyme. Semaglutide reduces blood glucose through a mechanism where it stimulates insulin secretion and lowers glucagon secretion, both in a glucose-dependent manner. Thus, when blood glucose is high, insulin secretion is stimulated, and glucagon secretion is inhibited. The mechanism of blood glucose lowering also involves a minor delay in gastric emptying in the early postprandial phase. The mechanism of kidney-related risk reduction has not been established.

12.2 Pharmacodynamics Semaglutide lowers fasting and postprandial blood glucose and reduces body weight. All pharmacodynamic evaluations were performed after 12 weeks of treatment (including dose escalation) at steady state with semaglutide 1 mg. Fasting and Postprandial Glucose Semaglutide reduces fasting and postprandial glucose concentrations. In patients with type 2 diabetes, treatment with semaglutide 1 mg resulted in reductions in glucose in terms of absolute change from baseline and relative reduction compared to placebo of 29 mg/dL (22%) for fasting glucose, 74 mg/dL (36%) for 2-hour postprandial glucose, and 30 mg/dL (22%) for mean 24-hour glucose concentration (see Figure 1 ). Figure 1. Mean 24-hour Plasma Glucose Profiles (standardized meals) in Patients with Type 2 Diabetes before (Baseline) and after 12 Weeks of Treatment with Semaglutide or Placebo Insulin Secretion Both first-and second-phase insulin secretion are increased in patients with type 2 diabetes treated with OZEMPIC compared with placebo. Glucagon Secretion Semaglutide lowers the fasting and postprandial glucagon concentrations. In patients with type 2 diabetes, treatment with semaglutide resulted in the following relative reductions in glucagon compared to placebo, fasting glucagon (8%), postprandial glucagon response (14 to 15%), and mean 24-hour glucagon concentration (12%). Glucose dependent insulin and glucagon secretion Semaglutide lowers high blood glucose concentrations by stimulating insulin secretion and lowering glucagon secretion in a glucose-dependent manner. With semaglutide, the insulin secretion rate in patients with type 2 diabetes was similar to that of healthy subjects (see Figure 2 ). Figure 2. Mean Insulin Secretion Rate Versus Glucose Concentration in Patients with Type 2 Diabetes during Graded Glucose Infusion before (Baseline) and after 12 Weeks of Treatment with Semaglutide or Placebo and in Untreated Healthy Subjects During induced hypoglycemia, semaglutide did not alter the counter regulatory responses of increased glucagon compared to placebo and did not impair the decrease of C-peptide in patients with type 2 diabetes. Gastric emptying Semaglutide causes a delay of early postprandial gastric emptying, thereby reducing the rate at which glucose appears in the circulation postprandially. Cardiac electrophysiology (QTc) The effect of semaglutide on cardiac repolarization was tested in a thorough QTc trial. Semaglutide does not prolong QTc intervals at doses up to 1.5 mg at steady-state. Figure 1. Mean 24-hour Plasma Glucose Profiles Figure 2. Mean Insulin Secretion 12.3 Pharmacokinetics Absorption Absolute bioavailability of semaglutide is 89%. Maximum concentration of semaglutide is reached 1 to 3 days post dose. Similar exposure is achieved with subcutaneous administration of semaglutide in the abdomen, thigh, or upper arm. In patients with type 2 diabetes, semaglutide exposure increases in a dose-proportional manner for once-weekly doses of 0.5 mg, 1 mg and 2 mg. Steady-state exposure is achieved following 4 to 5 weeks of once-weekly administration. In patients with type 2 diabetes, the mean population-PK estimated steady-state concentrations following once-weekly subcutaneous administration of 0.5 mg and 1 mg semaglutide were approximately 65 ng/mL and 123 ng/mL, respectively. In the trial comparing semaglutide 1 mg and 2 mg, the mean steady state concentrations were 111.1 ng/mL and 222.1 ng/mL, respectively. Distribution The mean apparent volume of distribution of semaglutide following subcutaneous administration in patients with type 2 diabetes is approximately 12.5 L. Semaglutide is extensively bound to plasma albumin (>99%). Elimination The apparent clearance of semaglutide in patients with type 2 diabetes is approximately 0.05 L/h. With an elimination half-life of approximately 1 week, semaglutide will be present in the circulation for about 5 weeks after the last dose. Metabolism The primary route of elimination for semaglutide is metabolism following proteolytic cleavage of the peptide backbone and sequential beta-oxidation of the fatty acid sidechain. Excretion The primary excretion routes of semaglutide-related material are via the urine and feces. Approximately 3% of the dose is excreted in the urine as intact semaglutide. Specific Populations Based on a population pharmacokinetic analysis, age, sex, race, and ethnicity, and renal impairment do not have a clinically meaningful effect on the pharmacokinetics of semaglutide. The exposure of semaglutide decreases with an increase in body weight. However, semaglutide doses of 0.5 mg and 1 mg provide adequate systemic exposure over the body weight range of 40 to 198 kg evaluated in the clinical trials. The effects of intrinsic factors on the pharmacokinetics of semaglutide are shown in Figure 3 . Figure 3. Impact of Intrinsic Factors on Semaglutide Exposure Semaglutide exposure (C avg ) relative to reference subject profile: non-Hispanic/non-Latino, White, female below 65 years, body weight 85 kg, with normal renal function. Population PK model also included maintenance dose and injection site as covariates. Body weight test categories (55 and 127 kg) represent the 5% and 95% percentiles in the dataset. Abbreviations: C avg : average semaglutide concentration. CI: Confidence interval. Patients with Renal impairment - Renal impairment does not impact the pharmacokinetics of semaglutide in a clinically relevant manner. This was shown in a study with a single dose of 0.5 mg semaglutide in patients with different degrees of renal impairment (mild, moderate, severe, or kidney failure) compared with subjects with normal renal function. This was also shown for subjects with both type 2 diabetes and renal impairment based on data from clinical studies ( Figure 3 ). Patients with Hepatic impairment - Hepatic impairment does not have any impact on the exposure of semaglutide. The pharmacokinetics of semaglutide were evaluated in patients with different degrees of hepatic impairment (mild, moderate, severe) compared with subjects with normal hepatic function in a study with a single-dose of 0.5 mg semaglutide. Pediatric Patients - Semaglutide has not been studied in pediatric patients. Drug Interaction Studies In vitro studies have shown very low potential for semaglutide to inhibit or induce CYP enzymes, and to inhibit drug transporters. The delay of gastric emptying with semaglutide may influence the absorption of concomitantly administered oral medicinal products [see Drug Interactions ( 7.2 )] . The potential effect of semaglutide on the absorption of co-administered oral medications was studied in trials at semaglutide 1 mg steady-state exposure. No clinically relevant drug-drug interaction with semaglutide ( Figure 4 ) was observed based on the evaluated medications; therefore, no dose adjustment is required when co-administered with semaglutide. In a separate study, no apparent effect on the rate of gastric emptying was observed with semaglutide 2.4 mg. Figure 4. Impact of Semaglutide on the Exposure of Coadministered Oral Medications Relative exposure in terms of AUC and C max for each medication when given with semaglutide compared to without semaglutide. Metformin and oral contraceptive drug (ethinylestradiol/levonorgestrel) were assessed at steady state. Warfarin (S-warfarin/R-warfarin), digoxin and atorvastatin were assessed after a single dose. Abbreviations: AUC: area under the curve. C max : maximum concentration. CI: confidence interval. figure_3 Figure 4. Impact of Semaglutid 12.6 Immunogenicity The observed incidence of anti-drug antibodies is highly dependent on the sensitivity and specificity of the assay. Differences in assay methods preclude meaningful comparisons of the incidence of anti-drug antibodies (ADAs) in the studies described below with the incidence of ADAs in other studies, including those of semaglutide or of other semaglutide products. Across the placebo- and active-controlled glycemic control trials, 32 out of 3,150 (1%) OZEMPIC-treated patients developed ADAs to the active ingredient in OZEMPIC (i.e., semaglutide). Of the 32 semaglutide- treated patients that developed semaglutide ADAs, 19 patients (0.6% of the overall population) developed antibodies cross-reacting with native GLP-1. The in vitro neutralizing activity of the antibodies is uncertain at this time.