سپیاپترین

بیماران تحت درمان با SEPHIENCE باید از پروتئین رژیم غذایی و یک رژیم غذایی با Phe محدود استفاده کنند. (2.1) SEPHIENCE را به صورت خوراکی یک بار در روز همراه با غذا تجویز کنید. (2.2) دوز اولیه توصیه شده SEPHIENCE عبارت است از: ( 2.2 ) سن SEPHIENCE (mg/kg) در روز کمتر از 6 ماه 7.5 mg/kg 6 ماه تا کمتر از 1 سال 15 mg/kg 1 سال تا کمتر از 2 سال 30 mg/kg 2 سال و بزرگتر 60 mg/kg اطلاعات تجویز مهم: روزانه 10 mg/kg مخلوط تهیه کنید، 1 mg/kg روزانه را محاسبه کنید. mg/ml) و حجم دقیق دوز تجویز شده (mL) را تجویز کنید. (2.2، 2.3) اطلاعات کامل نسخه را برای دستورالعمل های آماده سازی و تجویز کامل ببینید. (2.3)

2.1 توصیه مهم قبل از درمان SEPHIENCE درمان با SEPHIENCE باید توسط پزشکان آگاه در مدیریت PKU هدایت شود. پاسخ بیوشیمیایی به درمان SEPHIENCE معمولاً نمی‌تواند با آزمایش‌های آزمایشگاهی (مثلاً آزمایش مولکولی) از پیش تعیین شود و باید از طریق ارزیابی درمانی SEPHIENCE تعیین شود [دوز و تجویز (2.2) و مطالعات بالینی (14.1) را ببینید]. قبل از شروع درمان، غلظت پایه خون را به دست آورید. تمام بیماران مبتلا به PKU که تحت درمان با SEPHIENCE قرار می‌گیرند باید از پروتئین رژیمی و رژیم غذایی محدود با Phe استفاده کنند که بر اساس سطح Phe خون باشد. بیماران باید تحت ارزیابی‌های منظم رژیم غذایی، از جمله دریافت پروتئین و Phe، توسط ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی خود قرار گیرند [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

2.2 دوز و نحوه تجویز توصیه شده دوز اولیه توصیه شده SEPHIENCE بر اساس سن بیمار است و یک بار در روز به صورت خوراکی تجویز می شود (جدول 1 را ببینید). SEPHIENCE را با غذا تجویز کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. جدول 1: دوز اولیه توصیه شده SEPHIENCE * در بیماران اطفال و بزرگسالان * برای دوزهای محاسبه شده روزانه کمتر از 1000 میلی گرم، غلظت نهایی مخلوط مایع SEPHIENCE تهیه شده 25 میلی گرم در میلی لیتر است [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. ** mg/kg 60 حداکثر دوز روزانه برای همه بیماران است. سن SEPHIENCE (mg/kg) در روز ** کمتر از 6 ماه mg/kg 7.5 6 ماه تا کمتر از 1 سال 15 mg/kg از 1 سال تا کمتر از 2 سال 30 mg/kg 2 سال و بالاتر 60 mg/kg دوره ارزیابی دوره ارزیابی دوز در بیماران پس از 2 سال دوز شروع می شود. بر اساس سن (جدول 1)، سطوح Phe خون را بررسی کنید تا پاسخ به درمان را در عرض 2 هفته مشخص کنید. اگر Phe خون کاهش نیابد، دوز SEPHIENCE ممکن است به صورت تدریجی بر اساس سطح Phe خون به حداکثر دوز روزانه 60 میلی گرم بر کیلوگرم افزایش یابد. پروتئین موجود در رژیم غذایی و دریافت Phe نباید در طول دوره ارزیابی اصلاح شود. قطع مصرف به دلیل عدم پاسخ بیوشیمیایی در بیمارانی که Phe خون آنها پس از 2 هفته درمان با حداکثر دوز روزانه 60 میلی گرم بر کیلوگرم کاهش نمی یابد، SEPHIENCE را قطع کنید. اصلاح دوز و نظارت بر سطوح Phe خون در طول درمان، و در صورت نیاز، دوز روزانه SEPHIENCE را در محدوده 7.5 mg/kg تا 60 mg/kg و/یا مصرف پروتئین و Phe در رژیم غذایی تغییر دهید تا از کنترل کافی سطح Phe خون اطمینان حاصل کنید. نظارت مکرر Phe خون در جمعیت کودکان توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. دوز فراموش شده یک نوبت فراموش شده باید در اسرع وقت مصرف شود اما 2 دوز نباید در همان روز تجویز شود. برنامه دوز معمولی را روز بعد از سر بگیرید.

2.3 دستورالعمل های آماده سازی و مصرف دوزهای کمتر از 1000 میلی گرم (تجویز بر اساس غلظت 25 میلی گرم در میلی لیتر) تعداد بسته های SEPHIENCE و حجم مورد نیاز آب یا آب سیب را برای رسیدن به غلظت 25 میلی گرم در میلی لیتر مخلوط تعیین کنید (جدول 2 را ببینید). جدول 2: تعداد بسته های SEPHIENCE و حجم برای تهیه مخلوط SEPHIENCE 25 میلی گرم در میلی لیتر برای دوزهای کمتر از 1000 میلی گرم اختصارات: میلی گرم، میلی گرم. میلی لیتر، میلی لیتر a برای دوزهای محاسبه شده روزانه کمتر از 1000 میلی گرم، برای تعیین تعداد بسته های SEPHIENCE، دوز را تا نزدیکترین 250 میلی گرم گرد کنید و هر بسته 250 میلی گرمی را با 9 میلی لیتر آب یا آب سیب آماده کنید. دوز روزانه (میلی گرم) تعداد بسته های 1000 میلی گرمی تعداد بسته های 250 میلی گرمی حجم آب یا آب سیب (میلی لیتر) 250 میلی گرم یا کمتر 0 1 9 میلی لیتر 251 میلی گرم تا 500 میلی گرم 0 2 18 میلی لیتر 501 میلی گرم 501 میلی گرم تا 750 میلی گرم 750 میلی گرم 0 9 تا 750 میلی گرم 36 میلی لیتر حجم دوز تجویز شده را با دقت 0.2 میلی لیتر محاسبه کنید. دوز روزانه محاسبه شده (میلی گرم) را بر غلظت نهایی (25 میلی گرم در میلی لیتر) مخلوط مایع SEPHIENCE برای دوزهای کمتر از 1000 میلی گرم تقسیم کنید. حجم دوز تجویز شده (mL) = دوز محاسبه شده SEPHIENCE (میلی گرم)) 25 میلی گرم در میلی لیتر مخلوط مایع تهیه کنید. کل محتوای هر بسته SEPHIENCE را در ظرفی با اندازه مناسب باز کرده و خالی کنید و با حجم مورد نیاز آب یا آب سیب در جدول 2 مخلوط کنید. محتویات را به مدت 30 ثانیه یا بیشتر هم بزنید تا مخلوط به طور یکنواخت مخلوط شود. با استفاده از یک سرنگ مدرج دوز خوراکی، حجم دوز تجویز شده را با دقت 0.2 میلی لیتر برسانید. حجم دوز تجویز شده (mL) را تجویز کنید. بلافاصله مدیریت کنید. اگر ذرات در سرنگ باقی مانده اند، آب یا آب سیب اضافی بریزید و بلافاصله محتویات آن را مصرف کنید. اگر هنوز ذرات باقی مانده اند، این کار را تکرار کنید. قسمت استفاده نشده مخلوط SEPHIENCE را که در ظرف باقی مانده است دور بریزید. پس از تجویز مقدار دوز تجویز شده، غذای اضافی مصرف کنید. دوزهای 1000 میلی گرم یا بیشتر (تجویز در بسته کامل) تعداد بسته های SEPHIENCE و حجم مورد نیاز آب، آب سیب، مربای توت فرنگی یا سس سیب را تعیین کنید (جدول 3 را ببینید). جدول 3: تعداد بسته‌های SEPHIENCE و حجم برای تهیه مخلوط SEPHIENCE برای دوزهای 1000 میلی‌گرمی یا بیشتر اختصارات: میلی‌گرم، میلی‌گرم. میلی لیتر، میلی لیتر؛ قاشق غذاخوری، قاشق غذاخوری a برای دوزهای محاسبه شده روزانه 1000 میلی گرم یا بیشتر، دوز را به نزدیکترین 250 میلی گرم گرد کنید تا تعداد بسته های SEPHIENCE مورد نیاز تعیین شود. ب برای هر بسته 1000 میلی گرمی، 2 قاشق غذاخوری (30 میلی لیتر) آب، آب سیب، مربای توت فرنگی یا سس سیب اضافه کنید و سپس مقدار اضافی 2 قاشق غذاخوری (30 میلی لیتر) را برای حداکثر سه بسته 250 میلی گرمی اضافه کنید و سپس مخلوط کنید. دوز روزانه (میلی گرم) تعداد بسته های 1000 میلی گرمی تعداد بسته های 250 میلی گرمی حجم آب، آب سیب، مربای توت فرنگی یا سس سیب b 1000 میلی گرم تا 1124 میلی گرم 1 0 2 قاشق غذاخوری یا 30 میلی لیتر 1125 میلی گرم 4 میلی گرم یا 1125 میلی لیتر 4 میلی گرم تا 1، 1، 4 میلی گرم 1375 میلی گرم تا 1624 میلی گرم 1 2 1625 میلی گرم تا 1874 میلی گرم 1 3 1875 میلی گرم تا 2124 میلی گرم 2,874 mg 2 3 2,875 mg تا 3,124 mg 3 0 3,125 mg تا 3,374 mg 3 1 8 قاشق غذاخوری یا 120 میلی لیتر 3,375 میلی گرم تا 3,624 میلی گرم 3 2 3,625 میلی گرم تا 3,874 میلی گرم 3 3 3,875 میلی گرم تا 4,124 میلی گرم 4 0 4, 4, 4 قاشق غذاخوری یا 150 میلی لیتر 4,375 میلی گرم تا 4,624 میلی گرم 4 2 4,625 میلی گرم تا 4,874 میلی گرم 4 3 4,875 میلی گرم تا 5,124 میلی گرم 5,625 mg تا 5,874 mg 5 3 5,875 mg تا 6,124 mg 6 0 مخلوط غذای مایع یا نرم تهیه کنید. کل محتوای هر بسته SEPHIENCE را باز کرده و در یک ظرف خالی کنید. در جدول 3 با مقدار لازم آب، آب سیب، مربای توت فرنگی یا سس سیب مخلوط کنید. هنگام مخلوط کردن SEPHIENCE با آب یا آب سیب یا 60 ثانیه یا بیشتر هنگام مخلوط کردن SEPHIENCE با مربای توت فرنگی یا سس سیب، محتویات را به مدت 30 ثانیه یا بیشتر هم بزنید تا مخلوط یکنواخت شود. دوز را تجویز کنید. بلافاصله کل مخلوط را مصرف کنید. اگر ذرات در ظرف باقی مانده اند، آب یا آب اضافی را به ظرف اضافه کنید و بلافاصله محتویات را مصرف کنید. اگر هنوز ذرات باقی مانده اند، این کار را تکرار کنید. پس از مصرف کل مخلوط، غذای اضافی مصرف کنید.

2.4 دستورالعمل نگهداری برای مخلوط مواد غذایی مایع و نرم اگر مخلوط مایع یا غذای نرم SEPHIENCE بلافاصله استفاده نمی شود، مخلوط را بپوشانید و در دمای اتاق کنترل شده بین 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) تا 6 ساعت یا در یخچال بین 2 تا 6 درجه فارنهایت (3 تا 36 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. 24 ساعت. اگر مخلوط غذای مایع یا نرم ذخیره شده است، قبل از تجویز دوز تجویز شده، به ترتیب حداقل 30 یا 60 ثانیه هم بزنید. مخلوط SEPHIENCE استفاده نشده را پس از 6 ساعت در دمای اتاق کنترل شده یا پس از 24 ساعت در یخچال دور بریزید.

12.1 مکانیسم عمل SEPHIENCE پیش ساز عامل آنزیمی تتراهیدروبیوپترین (BH 4) است که PAH را فعال می کند.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در دوز توصیه شده SEPHIENCE 60 میلی گرم بر کیلوگرم خوراکی یک بار در روز، طولانی شدن فاصله QTc از نظر بالینی قابل توجه مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک پس از تجویز خوراکی، سپیاپترین در 2 ساعت پس از درمان به حداکثر غلظت در پلاسما رسید و به متابولیت فعال دارویی BH 4 تبدیل شد که در معرض سپیاپترین عموماً کمتر از 2٪ از BH 4 قرار گرفت (جدول 5). هیچ تجمعی برای BH 4 به دنبال دوز مکرر یک بار در روز تا 60 میلی گرم بر کیلوگرم در داوطلبان سالم بالغ وجود نداشت. هنگامی که با یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری در داوطلبان سالم بالغ تجویز شد، قرار گرفتن در معرض BH 4 کمتر از دوز متناسب (با شیب های 0.87 و 0.84 برای C max و AUC 0-آخر، به ترتیب) در محدوده دوز 5 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم (به نسبت 5.9 میلی گرم بر کیلوگرم و کمتر از 10.5 نسبت دوز) افزایش یافت. 0.3189 برای C max و AUC 0-آخر، به ترتیب) در محدوده دوز 20 تا 60 mg/kg. فارماکوکینتیک سپیاپترین و متابولیت فعال آن BH 4 پس از تجویز خوراکی سپیاپترین با دوز 60 میلی گرم بر کیلوگرم همراه با غذا در بیماران بزرگسال مبتلا به PKU در جدول 5 خلاصه شده است. جدول 5: خلاصه ای از پارامترهای فارماکوکینتیک سپیاپترین و BH 4 پس از تجویز خوراکی سپیاپترین به میزان 60 میلی گرم بر کیلوگرم همراه با غذا در بیماران بزرگسال (سن 17 سال) با PKU یک سپیاپترین با محدودیت Phe در رژیم غذایی تجویز شد. NC: محاسبه نشده است. غلظت پلاسمایی سپیاپترین تا 12 ساعت پس از مصرف به سرعت به زیر حد پایین تر کاهش می یابد و AUCinf برای اکثر بیماران قابل برآورد نبود. آنالیت T max (ساعت) میانه (محدوده) C max (ng/mL) میانگین (SD) AUC inf ng*hr/mL) میانگین (SD) AUC 24 (ng*hr/ml) میانگین (SD) Sepiapterin N نتایج 29 2 (0.5، 6.1) 29.9 NC (29.1) 29.1. (18.3) BH 4 N نتایج 30 4 (2, 8) 30 432 (177) 19 3,626 (1267) 30 3,618 (1,699) زمان جذب حداکثر غلظت پلاسما (Tmax) سپیاپترین تقریباً 3 ساعت یا 1 تا تجویز است. سپیاپترین پلاسما به سرعت به BH 4 متابولیزه می شود و حداکثر غلظت BH 4 تقریباً 4 ساعت پس از تجویز خوراکی سپیاپترین به دست می آید. اثر تجویز غذای SEPHIENCE با غذا منجر به افزایش مواجهه با سپیاپترین و BH 4 می شود. هنگامی که SEPHIENCE با دوز 20 یا 60 میلی گرم بر کیلوگرم روزانه همراه با یک وعده غذایی کم چرب در افراد بالغ سالم تجویز شد، مواجهه با BH 4 برای C max 169 تا 172 درصد و برای AUC 0-24 ساعت در مقایسه با تجویز در شرایط ناشتا، 162 تا 173 درصد بیشتر بود. هنگامی که سپیاپترین با دوز 20 یا 60 میلی گرم بر کیلوگرم همراه با یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری تجویز شد، مواجهه با BH 4 برای Cmax 221% تا 226% و برای AUC 0-24 ساعت در مقایسه با تجویز تحت شرایط ناشتا و تجویز، 221% تا 226% بیشتر بود. توزیع میانگین سپیاپترین اتصال به پروتئین پلاسمای انسانی 15.4 درصد در حضور 0.1 درصد دی تیوتریتول (DTT) در محدوده غلظت 0.1 تا 10 میکرومولار بود. میانگین BH4 اتصال پروتئین پلاسمای انسانی بین 24.1٪ و 41.3٪ در محدوده غلظت 2 تا 15 میکرومولار در حضور 0.5٪ β-مرکاپتواتانول بود. حجم توزیع ظاهری سپیاپترین را نمی توان به طور قابل اعتماد تخمین زد زیرا سپیاپترین پس از مصرف خوراکی به BH 4 تبدیل می شود و غلظت پلاسمایی معمولاً تا 12 ساعت پس از مصرف به زیر حد پایین تر از مقدار کمی کاهش می یابد. حجم توزیع ظاهری BH 4 11433 (5790) L در بیماران بزرگسال مبتلا به PKU است. افزایش BH 4 در مایع مغزی نخاعی پس از تجویز خوراکی سپیاپترین 60 میلی گرم بر کیلوگرم QD به مدت 7 روز در افراد بالغ سالم مشاهده شد. دفع پس از مصرف خوراکی، سپیاپترین به سرعت جذب شده و به BH 4 تبدیل می شود. غلظت پلاسمایی سپیاپترین به طور قابل ملاحظه ای کمتر از BH 4 است و به سرعت تا زیر حد کمیت معمولاً 12 ساعت پس از دوز کاهش می یابد. نیمه عمر نهایی BH 4 تقریباً 5 ساعت و کلیرانس ظاهری 1498 (848) L/h در بیماران بزرگسال مبتلا به PKU است. متابولیسم Sepiapterin توسط SR/carbonyl reductase (CR) و DHFR در یک فرآیند یک طرفه 2 مرحله ای متابولیزه می شود تا متابولیت فعال دارویی BH 4 را تشکیل دهد. BH 4 بیشتر به صورت غیر آنزیمی یا آنزیمی توسط هیدروکسیلازهای آمینو اسید معطر متابولیزه می شود، مانند PAH، تیروزین هیدروکسیلاز (TH)، تریپتوفان هیدروکسیلاز (TPH)، پترین-4α-کاربینول آمین دهیدراتاز (PCD)، دی هیدروپتریدین ردوکتاز (اکسیدین اکسیدین) و اکسیدین اکسیدین (DHPR) سنتاز (NOS) در بافت های مختلف. متابولیسم گسترده سپیاپترین در انسان به دنبال یک دوز خوراکی 14 C-sepiapterin مشاهده شد. سپیاپترین جذب شده به متابولیت فعال BH 4 تبدیل شد، با C max و AUC 0-24h سپیاپترین معمولاً کمتر از 2٪ از BH4 است. دفع پس از یک دوز خوراکی 4000 میلی گرم سپیاپترین نشاندار شده رادیویی در افراد بالغ سالم، میانگین 6.7٪ در ادرار و 26.2٪ در مدفوع با بهبودی کلی 32.9٪ در 240 ساعت بازیابی شد. بازیابی کل جرم کم احتمالاً به دلیل تشکیل متابولیت های فرار در روده انسان است. سپیاپترین یک جزء جزئی در ادرار بود و یکی از اجزای رادیواکتیو برجسته در مدفوع بود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک سپیاپترین بر اساس سن (محدوده 0.5 تا 61 سال)، جنس (زن 52٪، مرد 48٪)، نژاد/قومیت (سفیدپوست 74٪، آسیایی 16٪، سایر یا نامشخص 7٪) یا BC3oAlskae ژنتیکی سرخپوستان آمریکایی یا BC3oAlaskae NBC مشاهده نشد. p.Gln141Lys). تأثیر نارسایی کلیوی، نارسایی کبدی یا بارداری بر فارماکوکینتیک سپیاپترین یا BH 4 ناشناخته است. بیماران اطفال فارماکوکینتیک سپیاپترین و BH 4 به دنبال تجویز خوراکی سپیاپترین با دوز 60 میلی گرم بر کیلوگرم همراه با غذا در بیماران PKU بالای 2 سال در جدول 6 خلاصه شده است. جدول 6: خلاصه ای از پارامترهای فارماکوکینتیک سپیاپترین و BH 4 پس از تجویز خوراکی سپیاپترین به میزان 60 میلی گرم بر کیلوگرم همراه با غذا در بیماران اطفال 2 سال ≥ با PKU یک سپیاپترین با محدودیت Phe در رژیم غذایی تجویز شد. آنالیت T max (ساعت) میانه (محدوده) C max (ng/mL) میانگین (SD) AUC inf ng*hr/mL) میانگین (SD) AUC 24 (ng*hr/ml) میانگین (SD) Sepiapterin N نتایج 19 1.05 (0.5، 4.85) 19.1 NA (19.1) NA (15.1) BH 4 N نتایج 21 4 (1.9، 8) 21 350 (191.9) 16 3466 (1792) 21 3023 (1637) فارماکوکینتیک سپیاپترین در بیماران اطفال جوانتر از 2 سال ارزیابی نشده است. مطالعات تداخل دارویی هر دو سپیاپترین و BH4 یک سوبسترا و مهارکننده پروتئین مقاوم به سرطان پستان انتقال دهنده جریان (BCRP) در شرایط آزمایشگاهی بودند. مصرف همزمان کورکومین، یک مهارکننده BCRP، و سپیاپترین در افراد بالغ سالم منجر به افزایش میانگین AUC و C max BH 4 تقریباً 20 تا 24 درصد پس از یک دوز واحد شد. در افراد بالغ سالم، تجویز خوراکی سپیاپترین و روزوواستاتین، یک سوبسترای BCRP، تأثیری بر مواجهه با روزوواستاتین نداشت. فارماکوکینتیک سپیاپترین و BH 4 به دنبال مصرف خوراکی سپیاپترین ممکن است تحت تأثیر مهارکننده های SR و/یا DHFR قرار گیرد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. سپیاپترین ممکن است در دسترس بودن تیروزین، پیش ساز لوودوپا را افزایش دهد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].

پس از تجویز خوراکی، سپیاپترین در 2 ساعت پس از درمان به حداکثر غلظت در پلاسما رسید و به متابولیت فعال دارویی BH 4 تبدیل شد که در معرض سپیاپترین عموماً کمتر از 2٪ از BH 4 قرار گرفت (جدول 5). هیچ تجمعی برای BH 4 به دنبال دوز مکرر یک بار در روز تا 60 میلی گرم بر کیلوگرم در داوطلبان سالم بالغ وجود نداشت. هنگامی که با یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری در داوطلبان سالم بالغ تجویز شد، قرار گرفتن در معرض BH 4 کمتر از دوز متناسب (با شیب های 0.87 و 0.84 برای C max و AUC 0-آخر، به ترتیب) در محدوده دوز 5 تا 20 میلی گرم بر کیلوگرم (به نسبت 5.9 میلی گرم بر کیلوگرم و کمتر از 10.5 نسبت دوز) افزایش یافت. 0.3189 برای C max و AUC 0-آخر، به ترتیب) در محدوده دوز 20 تا 60 mg/kg. فارماکوکینتیک سپیاپترین و متابولیت فعال آن BH 4 پس از تجویز خوراکی سپیاپترین با دوز 60 میلی گرم بر کیلوگرم همراه با غذا در بیماران بزرگسال مبتلا به PKU در جدول 5 خلاصه شده است. جدول 5: خلاصه ای از پارامترهای فارماکوکینتیک سپیاپترین و BH 4 پس از تجویز خوراکی سپیاپترین به میزان 60 میلی گرم بر کیلوگرم همراه با غذا در بیماران بزرگسال (سن 17 سال) با PKU یک سپیاپترین با محدودیت Phe در رژیم غذایی تجویز شد. NC: محاسبه نشده است. غلظت پلاسمایی سپیاپترین تا 12 ساعت پس از مصرف به سرعت به زیر حد پایین تر کاهش می یابد و AUCinf برای اکثر بیماران قابل برآورد نبود. آنالیت T max (ساعت) میانه (محدوده) C max (ng/mL) میانگین (SD) AUC inf ng*hr/mL) میانگین (SD) AUC 24 (ng*hr/ml) میانگین (SD) Sepiapterin N نتایج 29 2 (0.5، 6.1) 29.9 NC (29.1) 29.1. (18.3) BH 4 N نتایج 30 4 (2, 8) 30 432 (177) 19 3,626 (1267) 30 3,618 (1,699) زمان جذب حداکثر غلظت پلاسما (Tmax) سپیاپترین تقریباً 3 ساعت یا 1 تا تجویز است. سپیاپترین پلاسما به سرعت به BH 4 متابولیزه می شود و حداکثر غلظت BH 4 تقریباً 4 ساعت پس از تجویز خوراکی سپیاپترین به دست می آید. اثر تجویز غذای SEPHIENCE با غذا منجر به افزایش مواجهه با سپیاپترین و BH 4 می شود. هنگامی که SEPHIENCE با دوز 20 یا 60 میلی گرم بر کیلوگرم روزانه همراه با یک وعده غذایی کم چرب در افراد بالغ سالم تجویز شد، مواجهه با BH 4 برای C max 169 تا 172 درصد و برای AUC 0-24 ساعت در مقایسه با تجویز در شرایط ناشتا، 162 تا 173 درصد بیشتر بود. هنگامی که سپیاپترین با دوز 20 یا 60 میلی گرم بر کیلوگرم همراه با یک وعده غذایی پرچرب و پرکالری تجویز شد، مواجهه با BH 4 برای Cmax 221% تا 226% و برای AUC 0-24 ساعت در مقایسه با تجویز تحت شرایط ناشتا و تجویز، 221% تا 226% بیشتر بود. توزیع میانگین سپیاپترین اتصال به پروتئین پلاسمای انسانی 15.4 درصد در حضور 0.1 درصد دی تیوتریتول (DTT) در محدوده غلظت 0.1 تا 10 میکرومولار بود. میانگین BH4 اتصال پروتئین پلاسمای انسانی بین 24.1٪ و 41.3٪ در محدوده غلظت 2 تا 15 میکرومولار در حضور 0.5٪ β-مرکاپتواتانول بود. حجم توزیع ظاهری سپیاپترین را نمی توان به طور قابل اعتماد تخمین زد زیرا سپیاپترین پس از مصرف خوراکی به BH 4 تبدیل می شود و غلظت پلاسمایی معمولاً تا 12 ساعت پس از مصرف به زیر حد پایین تر از مقدار کمی کاهش می یابد. حجم توزیع ظاهری BH 4 11433 (5790) L در بیماران بزرگسال مبتلا به PKU است. افزایش BH 4 در مایع مغزی نخاعی پس از تجویز خوراکی سپیاپترین 60 میلی گرم بر کیلوگرم QD به مدت 7 روز در افراد بالغ سالم مشاهده شد. دفع پس از مصرف خوراکی، سپیاپترین به سرعت جذب شده و به BH 4 تبدیل می شود. غلظت پلاسمایی سپیاپترین به طور قابل ملاحظه ای کمتر از BH 4 است و به سرعت تا زیر حد کمیت معمولاً 12 ساعت پس از دوز کاهش می یابد. نیمه عمر نهایی BH 4 تقریباً 5 ساعت و کلیرانس ظاهری 1498 (848) L/h در بیماران بزرگسال مبتلا به PKU است. متابولیسم Sepiapterin توسط SR/carbonyl reductase (CR) و DHFR در یک فرآیند یک طرفه 2 مرحله ای متابولیزه می شود تا متابولیت فعال دارویی BH 4 را تشکیل دهد. BH 4 بیشتر به صورت غیر آنزیمی یا آنزیمی توسط هیدروکسیلازهای آمینو اسید معطر متابولیزه می شود، مانند PAH، تیروزین هیدروکسیلاز (TH)، تریپتوفان هیدروکسیلاز (TPH)، پترین-4α-کاربینول آمین دهیدراتاز (PCD)، دی هیدروپتریدین ردوکتاز (اکسیدین اکسیدین) و اکسیدین اکسیدین (DHPR) سنتاز (NOS) در بافت های مختلف. متابولیسم گسترده سپیاپترین در انسان به دنبال یک دوز خوراکی 14 C-sepiapterin مشاهده شد. سپیاپترین جذب شده به متابولیت فعال BH 4 تبدیل شد، با C max و AUC 0-24h سپیاپترین معمولاً کمتر از 2٪ از BH4 است. دفع پس از یک دوز خوراکی 4000 میلی گرم سپیاپترین نشاندار شده رادیویی در افراد بالغ سالم، میانگین 6.7٪ در ادرار و 26.2٪ در مدفوع با بهبودی کلی 32.9٪ در 240 ساعت بازیابی شد. بازیابی کل جرم کم احتمالاً به دلیل تشکیل متابولیت های فرار در روده انسان است. سپیاپترین یک جزء جزئی در ادرار بود و یکی از اجزای رادیواکتیو برجسته در مدفوع بود. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک سپیاپترین بر اساس سن (محدوده 0.5 تا 61 سال)، جنس (زن 52٪، مرد 48٪)، نژاد/قومیت (سفیدپوست 74٪، آسیایی 16٪، سایر یا نامشخص 7٪) یا BC3oAlskae ژنتیکی سرخپوستان آمریکایی یا BC3oAlaskae NBC مشاهده نشد. p.Gln141Lys). تأثیر نارسایی کلیوی، نارسایی کبدی یا بارداری بر فارماکوکینتیک سپیاپترین یا BH 4 ناشناخته است. بیماران اطفال فارماکوکینتیک سپیاپترین و BH 4 به دنبال تجویز خوراکی سپیاپترین با دوز 60 میلی گرم بر کیلوگرم همراه با غذا در بیماران PKU بالای 2 سال در جدول 6 خلاصه شده است. جدول 6: خلاصه ای از پارامترهای فارماکوکینتیک سپیاپترین و BH 4 پس از تجویز خوراکی سپیاپترین به میزان 60 میلی گرم بر کیلوگرم همراه با غذا در بیماران اطفال 2 سال ≥ با PKU یک سپیاپترین با محدودیت Phe در رژیم غذایی تجویز شد. آنالیت T max (ساعت) میانه (محدوده) C max (ng/mL) میانگین (SD) AUC inf ng*hr/mL) میانگین (SD) AUC 24 (ng*hr/ml) میانگین (SD) Sepiapterin N نتایج 19 1.05 (0.5، 4.85) 19.1 NA (19.1) NA (15.1) BH 4 N نتایج 21 4 (1.9، 8) 21 350 (191.9) 16 3466 (1792) 21 3023 (1637) فارماکوکینتیک سپیاپترین در بیماران اطفال جوانتر از 2 سال ارزیابی نشده است. مطالعات تداخل دارویی هر دو سپیاپترین و BH4 یک سوبسترا و مهارکننده پروتئین مقاوم به سرطان پستان انتقال دهنده جریان (BCRP) در شرایط آزمایشگاهی بودند. مصرف همزمان کورکومین، یک مهارکننده BCRP، و سپیاپترین در افراد بالغ سالم منجر به افزایش میانگین AUC و C max BH 4 تقریباً 20 تا 24 درصد پس از یک دوز واحد شد. در افراد بالغ سالم، تجویز خوراکی سپیاپترین و روزوواستاتین، یک سوبسترای BCRP، تأثیری بر مواجهه با روزوواستاتین نداشت. فارماکوکینتیک سپیاپترین و BH 4 به دنبال مصرف خوراکی سپیاپترین ممکن است تحت تأثیر مهارکننده های SR و/یا DHFR قرار گیرد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. سپیاپترین ممکن است در دسترس بودن تیروزین، پیش ساز لوودوپا را افزایش دهد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید].